Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
13(:~(1633
La présente invention est relative à un nouveau
procédé de préparation de 5,6-dihydroxyindoles.
Le 5,6-dihydroxyindole est bien connu dans l'état
de la technique pour jouer un role prépondérant dans la
mélanogénèse. Il interviendrait dans le processus de la
formation des eumélanines à partir de la 3,4-dihydroxy-
phénylalanine [J. Biol. Chem. 172,83 (1948); Nature 276,627
(1978)].
Le 5,6-dihydroxyindole a été décrit et utilisé
dans des compositions tinctoriales pour la teinture des
fibres kératiniques et en particulier des cheveux humains.
Ceci fait notamment l'objet des brevets français Nos.
1.133.594, 1.264.707, 2,390.158 au nom de la Demanderesse et
No. 2.536.993.
Les procédés de préparation connus ne permettent
pas de préparer ce composé de manière satisfaisante, tout au
moins à une échelle industrielle à partir de matières
premières peu chères.
Les procédés de préparation du 5,6-dihydroxyindole
couramment cités mettent en oeuvre le 2,B-dinitrostyrène
disubstitué en position 4 et 5, et répondant à la formule:
R ~ CH=C~-NO2
R ~ NO2
dans laquelle R désigne un groupement acétoxy, benzyloxy ou
hydroxy.
--1--
13u~633
Le 5,6-dihydroxyindole est prepare à partir de ces '
composes par des procedes comportant une ou deux etapes.
Les procedes en une etape mettent en oeuvre une
reduction cyclisan~e par l'hydrogène en presence d'un
catalyseur tel que le palladium sur charbon dans le cas où R
designe un groupement hydroxy.
Les procedes connus à deux etapes sont essen-
tiellement les suivants:
Dans un premier temps, par reduction cyclisante,
on prepare le 5,6-diacetoxyindole et le 5,6-dibenzyl-
oxyindole. Dans le cas du 5,6-dibenzyloxyindole la réduction
cyclisante est effectuée par le fer en presence d'acide
acétique. Dans un deuxième temps, le 5,6-dihydroxyindole est
obtenu:
- soit par désacétylation du 5,6-diacétoxyindole.
Cette opération effectuée en milieu alcalin ne permet pas
d'obtenir le composé attendu dans de bonnes conditions,
compte tenu de son oxydabilité et ceci malgré la présence
d'antioxydant tel que : Na2S204,
- soit par débenzylation du 5,6-dibenzyloxindole
sous pression d'hydrogène en présence de catalyseur tel que
le palladium sur charbon. J.C.S. 2223 (1948); J. of
heterocyclic compounds 2, 387 (1965).
L'ordre des étapes peut etre inversé, on peut en
effet dans un premier temps préparer le 4,5-dihydroxy 2,~ -
dinitrostyrène:
- soi-t par désacétylation du 4,5-diacetoxy 2,~ -
dinitrostyrène,
'''~ ! .
~ i
~3(~(~633 .
..
- soit par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2,~-
dinitros-tyrène, dans ce cas la debenzylation est effectuee
par l'acide trifluoroacetique. Dans un deuxième temps le
5,6-dihydroxyindole est obtenu à par-tir du 4,5-dihydroxy 2,~- -
dinitrostyrène comme indique ci-dessus (brevet américain No.
4.595.765).
L'utilisation des composes de formule (I) à titre
de produit de depart, presente cependant d'autres problèmes.
Les préparations de ces composés sont, soit longues et
délicates à mettre en oeuvre, sur des quantités importantes,
à partir du pipéronal qui est le compose industriel le plus
couramment envisage, soit effectuees à partir d'un compose
industriel plus onéreux, le 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
On peut citer à ce sujet les procedes decrits dans
J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of
heterocycl. Compounds 2,387 (1965); J.O.C. 45,2750 (1980); le
brevet americain No. 4.595.765; Synthetic Communications 15,
321-329 (1985).
Les differents procedés de l'état de la technique
de préparation du 5,6-dihydroxyindole mettent en oeuvre sept
à huit étapes lorsque le composé est prepare à partir du
pipéronal, soit cinq étapes lorsqu'il est préparé à partir du
4,5-dihydroxybenzaldehyde.
La Demanderesse a decouvert un procedé de
preparation du 5,6-dihydroxyindole et de son derivé 3-alkylé
a partir d'un compose chimique nouveau, répondant à la
formule:
R''
R'O ~ CHCN
R'O ~ NO2
-
~3~633
dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un
groupement benzyle éventuellement substitué, et R" désigne un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en
Cl-C4. Dans le cas où le groupement R' est un groupement
benzyle, il n'est pas nécessaire d'opérer en deux étapes
comme dans le cas du composé (I) dans lequel R désigne un
groupement benzyloxy.
L'invention a donc pour objet un procédé de
préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son désiré 3-alkylé
lG mettant en oeuvre comme intermédiaire de synthèse le composé
répondant à la formule (II) ci-dessus.
L'invention vise également par les intermédiaires
de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou
son dérivé 3-alkylé et répondant en particulier à la formule
(II).
Le procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole
ou de son dérivé 3-alkylé est essentiellement caractérisé par
le fait que l'on soumet un composé répondant à la formule
(II) ci-dessus à l'action de l'hydrogène sous pression, ou à
une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et
en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
L'actlon de l'hydrogène est effectuée sous une
pression comprise de préférence entre 105 et 106 Pascals et
plus préférablement entre 4xlOS et 5x105 Pascals.
Le catalyseur d'hydrogénation peut être
constitué par exemple par du palladium ou du rhodium sur un
support tel que du charbon.
Les solvants ou mélanges de so~vants utilisés ne
participent pas à la réaction et sont choisis par exemple
parmi les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro-
13(~ 633
panol; les esters tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopro-
pyle, ou bien encore parmi le diméthylformamide, le
tétrahydrofuranne, le dioxanne, le d:iglyme. On peut également
utiliser ces solvants en mélange avec de l'eau.
La température de réaction est de préférence
comprise entre 50 et 150~, et en particulier entre 80 et
100~
La réaction par transfert d'hydrogène met en
oeuvre un agent de transfert tel que du cyclohexène, en
presence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple
du palladium ou du rhodium sur un support inerte et de
préférence sur charbon contenant 3 à 10~ de métal, en
présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que
définis ci-dessus.
Grâce au procédé de l'invention, il est possible
de préparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procédé en une
étape de débenzylation et de cyclisation, en partant plus
particulièrement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile
couvertpar la formule (II).
La mise en oeuvre, dans le procédé conforme à
l'invention, de la réduction catalytique débenzylante ou non,
permet l'obtention de quantités importantes de produit et la
réaction par transfert d'hydrogène ne nécessite pas
l'utilisation d'un matériel particulier.
Au cours de la mise en oeuvre du procédé conforme
à l'invention, la Demanderesse a constaté la formation d'un
autre intermédiaire nouveau, le 2-amino 4,5-dihydroxyphényl-
acétonitrile de formule (III):
~"
:30 H ~ ~HCN
(III)
HO-' ~ ~ - NH2
_5_
13~633
Le 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile~de
formule (III) peut etre isolé si au cours de la mise en
oeuvre du procédé conforme à l'invention, on opère à une
température comprise entre 20 et 50~C au cours de l'hydro-
génation catalytique du composé de formule ~II).
Le composé de formule (II) utilisé conformément à
l'invention, est essentiellement préparé suivant le schéma
réactionnel suivant:
13
CH30 ,~y,CH2CN HO ~ CH2CN Bz0 ~ '~2CN
CH3 ~ Etape 1~ W EtaPe 2
(IV) (V) (VI)
BzO ~CH2CN H0 ~ ,CH~CN
Etape 3~ ~ Etape 4\ ll 1
BzO ~ No2 H0 ~ -N02
( II - R' = Benzylé(Bz) II - R' = H
R" = H / R" = H
~0
/ R" ~R"
XR~ BzO ~ lH-CN H0 ~ CH-CN
,Etape 5~ Bzo ~~2Etape 6~ H0'' N~2
II - R" = alkyle II - R" = alkyle
R' = Bz R' = H
,~
i3~(~633 .
Il est à no-ter que le com!~ose intermediaire de
formule (II) es-t prepare, conformeme~l-t à l'invention, à
partir de l'homoveratronitrile qui e!,t un produit industriel
peu onéreux, ce qui constitue un autre avantage de l'in-
vention.
Etape 1: Le 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile de formule (V)
peut etre préparé par déméthylation de l'homovératronitrile ;
au moyen de chlorhydrate de pyridine. Le rendement de cette
réaction est particulièrement amélioré en préparant in situ
le chlorhydrate de pyridine et en le regénérant au fur et à
mesure de l'avancement de la réaction par ajout d'acide
chlorhydrique gazeux au milieu réactionnel constitué
initialement par un mélange d'homovératronitrile et de
pyridine dans les proportions d'environ 2 moles de pyridine
pour 1 mole d'homoveratronitrile. Cette fason de proceder
permet notamment d'eviter une manipulation du chlorhydrate de
pyridine (hygroscopique et onereux) et permet une économie en
quantité de moles de chlorhydrate de pyridine par mole
d'homovératronitrile. L'extraction du composé de formule (V)
par un solvant organique nécessite, à rendement egal, une
quantité inférieure de solvant d'extraction.
Etapes 2 et 3: On fait reagir sur le 4,5-dihydroxy-phenyl-
acétonitrile de formule (V), un halogénure de benzyle en
présence d'un solvant comme par exemple le dimethylformamide
et d'un agent alcalin tel que du carbonate de potassium, pour
obtenir le 4,5-dibenzyl-oxyphenylacetonitrile repondant à la
formule (VI). Ce compose est ensuite nitré, soit par de
l'acide nitrique concentré dans l'acide acetique, soit par de
13Q(:~633
l'acide nitrique dilué pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy
2-nitro phénylacétonitrile de formule (II) dans laquelle R'
désigne benzyle et R" désigne hydrogene.
Etape 4: Le 4,5-dihydroxy 2-nitroph~nylacétonitrile peut
être prépare par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2-nitro-
phénylacétonitrile en milieu alcoolique ou hydroalcoolique,
par t~ansfert d'hydrogène. On utilise de préférence le
cyclohexène comme agent de transfert en présence d'un
catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Le temps de réaction est d'environ 1 heure à 1
heure 30~
Etape 5: On soumet le composé de formule (II) (R'= benzyl et
R" = hydrogène) à un traitement par un halogénure d'alkyle et
de préférence un iodure d'alkyle en Cl-C4, en présence d'un
agent alcalin tel que le carbonate de potassium et d'un
solvant comme le diméthylformamide, le formamide ou la
N-méthylpyrrolidone. On obtie~t le composé de formule (II),
dans lequel R" désigne alkyle en Cl-C4.
Etape 6: On procède comme décrit à l'étape 4 par debenzyla-
tion du composé de formule (II) dans laquelle R' désigne
benzyle et R" un groupement alkyle. On obtient le composé de
formule (II) dans laquelle R' désigne hydrogène et R" designe
alkyle.
Le procédé conforme à l'invention permet ainsi de
préparer avec un bon rendement (60 à 75~) le composé de
formule (II) à partir de l'homovératronitrile par des
operations chimiques simples.
Le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé
préparé suivant le procédé conforme a l'invention est
particulièrement approprié pour être utilisé dans des
" 13~(~633
compositions tinctoriales pour fibres kératiniques humaines
et plus particulièrement pour la teinture des cheveux
humains.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer
l'invention sans pour autant présenter un caractère
limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
EXEMPLE 1
Préparation du 4,5 dihydroxyphénylacétonitrile (V)
On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux
dans une suspension de 2 moles (354 g) d'homovératronitrile
dans 161 ml de pyridine sous agitation et atmosphère d'azote.
Dès que la température atteint 115 C et se stabilise, on
arrête le barbotage; le milieu réactionel est chauffé à 170~C
pendant 3 heures. Pendant cette période, on fait barboter de
l'acide chlorhydrique pendant 5 a 10 minutes toutes les
demi-heures environ. La réaction terminée, le milieu
réactionnel est versé dans un mélange glace/eau (1,2 kg).
Le composé attendu est extrait à l'acétate
d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont rassemblées lavées
à l'eau et séchées sur sulfate de soude. Après évaporation
de l'acétate d'éthyle sous vide, on obtient 292 g du produit
attendu. Il fond à 125~C.
L'extrait sec ainsi obtenu est directement
utilisable pour l'étape suivante.
EXEMPLE 2
Préparation du 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile (VI)
On porte à 105-110~C pendant 30 minutes environ,
le mélange constitué d'une mole (149 g) de 4,5-dihydroxyphé-
nylacétonitrile préparé à l'étape 1, de deux moles de
_g_
~3~633
.
carbonate de potassium (276 y) et de 2,2 moles (278,5 g) dechlorure de benzyle dans 745 ml de dimé-thylformamide. A la
fin de la reaction, le melange reactionnel est dilue par 2,5
kg d'un melange glace/eau, neutrallse à l'acide chlor-
hydrique, sous vive agitation. Le produit attendu, qui a
precipite, est essore, lave à l'eau, reempâte dans l'ethanol
puis dans l'ether isopropylique.
Après sechage, on ob-tient 270 g du produit
attendu. Il fond à 58~C.
Le produit ainsi obtenu est directement utilisable
pour l'etape suivante:
L'analyse d'un echantillon recristallise de
l'ether isopropylique donne les resultats suivants:
AnalyseCalcule pour Trouve
C22HlgN02
C 80,22 80,26
H 5,81 5,81
N 4,25 4,20
o 9,72 9,80
20 EXEMPLE 3
Préparation du 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile
(composé II avec R' = benzyle)
A/ par nitration dans l'acide acéti~ue
On prépare une solution de 0,22 mole (72,4 g) de 4,5-dibenzy-
loxyphénylacétonitrile dans 300 ml d'acide acétique.
On ajoute goutte à goutte 22 ml d'acide nitrique (d = 1,52).
La température atteint 31 C. Après la fin de l'exother-
micité, on agite 15 minutes supplémentaires. Après
refroidissement du milieu réac~ionnel, le produit attendu
--10--
,
l3l~a633
précipite. On obtient après essorage, lavage à l'acide
acetique, à l'ether isopropylique, puis sechage, 65,8 g du
produit attendu, qui fond à 124~C.
B/ par nitration à l'acide nitrique dilue
A 40 ml d'acide nitrique (d = 1,40) et 40 ml d'eau, on ajoute
par portion, sous agitation 0,05 mole (16,45 g) de
4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile à une temperature de
63 C-65 C. Le produit precipite au fur et à mesure de
l'ajout. Après 10 minutes d'agitation supplementaire à 60 C,
le milieu réactionnel est refroidi. Le précipité est essoré,
lavé à l'eau puis séché sous vide en présence de pentaoxyde
de phosphore. On obtient 18,3 g de produit attendu qui fond à
124~C.
Le composé peut être avantageusement recristallisé
de l'acide acétique ou de l'acétate d'éthyle.
L'analyse d'un echantillon recristallisé de
l'éthanol donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
22 18 2 4
20 C 70,58 70,50
H 4,85 4,82
N 7,48 7,35
O 17,09 17,05
EXEMPLE 4
Préparation du 2-nitro 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile
A 30 ml d'éthanol à 96~ additionnés de 15 ml de
cyclohexène, on ajoute sous agitation 0,75 g de palladium à
10~ sur charbon additionné de 3 g de charbon, puis 0,02 mole
(7,5 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile; le
mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux.
--11--
;
~3~ 633
On elimine le catalyseur par filtration. Après
evaporation au 1/4 du filtrat, puis dilution par l'eau, le
produit attendu precipite. On obtient après essorage, lavage
à l'eau puis sechage, 3 g du produit attendu; il fond à
186~C,
Après recristallisation d'un melange ethanol-eau,
puis eau, l'analyse elementaire donne les resultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve
C 8H 6N2~4
10 C 49,48 49,33
H 3,09 3,11
N 14,43 14,42
O 32,99 32,80
EXEMPLE 5
- - Preparation du 5,6-dihydroxyindole
A/ par transfert d'hydrogène
A 300 ml d'isopropanol additionnes de 200 ml de cyclohexène
et de 30 ml d'eau, on ajoute sous agitation 0,2 mole (74,8 g)
de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile prepare à
l'exemple 3 et 44,6 g de palladium à 10~ sur charbon; le
melange reactionnel est chauffe 4 heures au reflux.
On elimine le catalyseur par filtration. On
evapore à sec le filtrat; l'extrait sec ainsi obtenu est
dissout à chaud dans 500 ml d'ether isopropylique additionne
de charbon. On filtre à chaud; le filtrat est evapore à sec;
l'extrait sec ainsi obtenu (24 g) est constitue par le
produit attendu. Il fond à 142 C.
B/ par reduction catalytique
-12-
13(3U633
On prepare dans un autoclave le mili~u reactionnel en
ajoutant à 120 ml d'ethanol additionnes de 3 ml d'eau, 0,04
mole (15 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile, 1,5
g de palladium à 10% sur charbon et 1,5 g de charbonO On
chauffe pendant 2 heures sous agitation à 80~C sous une -
pression de 4.10 Pa d'hydrogène. Après refroidissement, le
mélange réactionnel, traité de la même manière que ci-dessus,
conduit avec un rendement équivalent, au 5,6-dihydroxyindole.
EXEMPLE 6
On opère de la même manière qu'indique à l'exemple
5B en remplasant le 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile, par le
4,5-dihydroxyphénylacetonitrile.
EXEMPLE 7
Préparation du 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacetonitrile
On opère de la même manière qu'au cours de la
préparation du 5,6-dihydroxyindole (exemple 5B), la
température de la réaction étant de 35~-40~C. La réaction
est arretée lorsque l'on n'observe plus de consommation
d'hydrogène. Après élimination du catalyseur, par filtration
à chaud, le filtrat est évapore à sec. Il es~ repris par de
l'acetate d'éthyle bouillant; par filtration à chaud on
élimine un insoluble. Le filtrat ainsi obtenu est dilue par
environ 2 fois son volume d'éther de pétrole. Le produit
attendu précipite. Après essorage, puis lavage à l'alcool
chaud, il se décompose à 200~C.
- Spectre de masse m/Z = 164 (M+)
- RMN H solvant : DMSO d6; référence : TMS
déplacements chimique (Cn)
3,61 ppm 2H (singulet)
6,20 ppm lH (singulet)
-13-
i
,,,
130(~633
6,55 ppm lH (singulet)
massif vers 7 ppm NH2,OH
- RMN C solvant : DMSO d6; reference TMS
deplacements chimiques tppm)
18, 13 ppm (C7),103,98 ppm (C5), 104,74 (Cl); 116,32 ppm
(C2); 119,24 ppm (C8); 136,52 ppm (C3); ]38,70 ppm (C6);
145,57 ppm (C4).
correspondant à la formule:
' 10
H0 ~ 7CH2 8CN
15 11
H0 ~ NH2
EXEMPLE 8
Preparation du 2'-(2-nitro 4,5 dibenzyloxy)phenyl propio-
nitrile
A 0,27 mole (100 g) de 2-nitro-4,5 dibenzyloxy
acetonitrile et 44,3 g de carbonate de potassium dans 500 ml
de dimethylformamide, porte à 35~C, on ajoute goutte à goutte
en 2 heures, 45j5 g d'iodure de methyle la temperature etant
maintenue entre 38 C et 40 C. Le chauffage est maintenu une
heure après la fin de l'addition. Le melange reactionnel est
refroidi puis dilué, avec precaution, par un melange
glace-eau. Le produit attendu precipite. Après essorage,
lavage à l'eau jusqu'à neutralite, puis sechage sous vide en
presence de P2O5, il est cristallise dans l'acide acetique.
Il fond à 145~C.
i3~)Q~j33
L'analyse du produit obtenu donne les résultats
suivants:
Analyse Calcule pour Trouve
23 20 2 4
C 71,12 71,16
H 5,19 5,17
N 7~21 7,16
O 16,48 16,46
EXEMPLE 9
Préparation du 3-methyl 5,6-dihydroxyindole
On porte sous une pression de 7 bars d'hydrogène
le milieu réactionnel préparé par ajout à 300 ml de méthanol
de 0,77 mole (300 g) de 2'-(2-nitro-4,5-dibenzyloxy~phenyl-
propionitrile et de 60 g de palladium à 10% sur charbon et
50~ humide. L'exothermicité est très vive et la température
est maintenue à 100~C par refroidissement. Après 1 h 30 à
90 C, la consommation d'hydrogène cesse. Le milieu
réactionnel refroidi est filtré sous azote afin d'éliminer le
catalyseur. Le filtrat evaporé à sec est partiellement
dissout à chaud en présence de noir animal dans l'éther
isopropylique. Après filtration, le filtrat est évaporé à
sec. L'extrait sec ainsi obtenu après séchage sous vide, puis
cristallisaiion, fond à 152~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats
suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
CgHg 2
C 66,25
H 5,52 5,53
N 8,58 8,65
O 19,63 19,48
