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8 ~ 3
DISPOSITIF D'IONOPHORE5E POUR ADMINISTRER UNE
SUBSTANCE ~ISSOUTE OU PART I ELLEMENT DISSOUTE,
PAR VOIE PE~CUTANEE OU PERUNGUEALE.
La présente invention concerne, un disposi--
tif d'ionophorese pour administrer par voie percutanéeou perungueale, des substances dissoutes ou partielle-
ment dissoutes, notamment medicamenteuses.
Une substance médicamenteuse peut être
administrée par plusieurs voies: orale, parentérale,
percutanée ou meme pérunguéale. La voie percutanée
s'avère particulièrement propice au maintien d'une
concentration efficace au contraire des deux premieres
voies qui, si elles permettent une obtention rapide de
la concentration efficace, font malheureusement
constater une chute abrupte en fonction du temps, ce
qui oblige au renouvellement des injections ou des
prises de médicaments.
L'absorption percutanée impose des restric-
tions dans le choix des substances, notamment
medicamenteuses ou cosmétiques, à faire pénétrer au
travers de la peau, par exemple en raison du fait que
la couche cornée de la peau joue un rôle de barriere
imperméable. Cette couche ne laisse, en effet,
pénetrer dans la peau que les seules substances ayant
des propriétés physico-chimiques appropriees: ceci a
pour consequence qu'un vaste eventail de substances
doit ~tre ecarte.
On conna~t, depuis quelques années, par
exemple par le document F~-A-2.509.18~, un procede
pour l'absorption percutanee, denommee ionophorèse,
par lequel on fait penétrer dans la peau, de facon
electrophor~tique, une substance ionisée. Ce procédé
consiste à placer cette substance sous forme ionique
sous celle des bornes d'un genérateur de courant, tel
qu'une pile, qui a le méme signe que l'ion actif,
I'autre borne àe ce ~en~rateur étant associee à un
~3~58~3
fluide électroconducteur et placée sur la peau pour
établir un contact é]ectrique. I.orsque le gén~ratvur
débite du courant, I'ion actif pénetre dans la peau
par répulsion électrostatique. Si ce procédé permet
bien de faire pénétrer par voie percutanée un grand
nombre de substances, il n'est nbanmoins utilisable
qu'en mettant en oeuvre une pile, qui, même si elle
est de faible poids, est gênante pour l'utilisateur et
pour le cout de l'application.
L'étude conduite par M.P. JAMES, R. M. GRA-
HA~ et J. ENGLlSH, (Clinical and Experimental Derma-
tology (1986) 11, pages 54 a 61), montre que l'on peut
faire pénétrer, par ionophorese, une substance dis-
soute non seulement pour traiter des maladies de la
peau, mais dégalement des ongles: il suffit de placer
l'eiectrode comportant la substance dissoute sur la
peau ou sur l'ongle, respectivement.
On conna~t, en outre, par la demande de
brevet japonais publiée le 14 Octobre 1985 sous le
numéro 60-203.270, un procéde pour administrer des
substances liquides par voie percutanee, selon lequel
cette substance fait office de premiere electrode
active apr~s avoir été convertie en un sel metallique
à partir d'un métal faiblement ionisable, tandis qu'un
metal plus facilement ionisable sert a confectionner
une seconde electrode metallique, ces deux électrodes
etant appliquees sur la peau. De préference, la sub-
stance à administrer par voie percutanée est sous
forme d'un sel d'argent, tandis que l'on choisit,
comme métal plus facilement ionisable, un alliage de
magnesium, les deux électrodes étant reliees par un
fil électroconducteur.
Si ce procédé présente notamment l'avantage
d'é-iter l'utilisation d'une pile, il n'en a pas moins
des inconvénients majeurs: d'une part, il ne permet
pas de faire penétrer des substances dissoutes sous
_3_ 131~8~3
forme d'iorls posi-t;fs, puisque la substance pénétrante
est nécessairernent l'anion d'un sel mé-tallique, et
d'autre part, l'éventail des substances pouvant être
,ainsi appl.iquées est limité pax le fait que ces
05substances doivent pouvoir être converties en un sel de
métal de l'électrode la moins électropositive; ce métal
étant, de préférence, l'argent. Le procédé présente
également l'inconvénient de noircir la peau à l'endroitde
l'électrode active.
10En conséquence, un des buts de la présente
invention est de proposer un dispositif d'ionophorèse
pour administrer par voie percutanée ou perunguéale une
substance dissoute ou partiellement dissoute, qui permet
de faire pénétrer dans la peau ou l'ongle d'un patient
15une substance dissoute ou partiellement dissoute mise
sous forme d'ions positifs ou d'ions négatifs.
L'invention est basée sur cette constatation
inattendue et surprenante que la penétra-tion dans la
peau par un procédé du type de celui décrit dans la
20demande de brevet japonais 60-203.270 peut très bien
s'effectuer, sans que la substance à faire pénétrer soit
mise sous forme d'un sel du métal de l'électrode la plus
faiblement ionisable, c'est-à-dire la moins
électropositive, et que ladite substance peut aussi bien
25être sous forme d'ions positifs que sous forme d'ions
-négatifs.
L'invention a, en conséquence pour objet un
dispositif d'ionophorèse pour administrer une substance
dissoute ou par-tiellement dissoute par voie percutanée
30ou perunguéale comportant deux électrodes de métaux
différents reliées en-tre elles par un moyen conducteur,
chaque électrode incluant un tampon d'électrolyte
destiné à être en contact avec la peau ou l'ongle d'un
~,
.,
-3a- 1315853
patient, en des æones convenablement éloignées l'une de
1 ' autre, la
4 i3~58~3
substance ~ administrer étant disposée dans le tampon
d'électrolyte en contact avec une première électrode, dite
électrode active, et un électrolyte passif étant disposé
dans le tampon en contact avec la seconde électrode, dite
électrode indifférente, la substance à administrer
constituant l'électrolyte de l'électrode la plus ou la moins
électropositive suivant qu'elle forme un ion positif ou
négatif caractérise par le fait qu'il se présente sous forme
de deux bandes à découper, chaque bande contenant une
électrode métallique, respectivement active ou passive, et
un tampon d'électrolyte respectivement actif ou passif, les
électrodes des deux bandes étant reliées entre elles par une
pluralité de fils conducteurs.
Avantageusement, le métal de la première électrode
est choisi dans le groupe formé par le magnésium,
l'aluminium et le zinc, et celui de la deuxième électrode
est choisi dans le groupe formé par l'argent et le cuivre.
Le moyen conducteur est constitué par un fil
conducteur reliant les deux ~lectrodes, éventuellement
interrompu par un générateur de courant, tel qu'une
photopile, relié électriquement à chaque électrode.
Avantageusement, le moyen conducteur est un fil
métallique d'argent ou de cuivxe.
De préférence, le moyen conducteur est interrompu
par une photopile reliée à chaque électrodes, le pôle
positif de cette photopile étant relié ~ l'électrode du
métal le plus électro-positif.
La substance à administrer disposée comme
électrolyte actif dans un tampon peut être choisie parmi les
substances citées ci-après:
- les corticoïdes tels que les dérivés de
l'hydrocortisone, de la méthylprednisolone, de la
dexaméthasone;
- les anesthésiques locaux, tels que la lidoca~ne,
4a 131~ 8 ~ 3
la proca~ne, la cocaïne, la prilocaïne;
-les substances anticancereuse telles q
/
-4~-~ 1315~3
le méthotrexate, la cyclophosphamide, la bléomycine, la
doxorubicine;
- les nucléotides tels que AMP (adénosine 5'
mono-phosphate), ADP, ATP, AMP cyclique, TMP (thymidine
5' mono-phosphate), UDP (uridine 5' disphosphate):
- les produits anal~ésiques et anti-
inflammatoires tels que l'acide salicyclique, l'acide
méfénamique, llindométacine;
131~853
- les produits antiviraux tels que
!'idoxuridinP, la vidarabine, la thymine arabinoside;
- Ies vitamines telles que les vitamines B1,
B~, Ç;
- les antibiotiques tels que la pénicilline
G, l'ampicilline, la streptomycine, la tétracycline;
- les antifongiques cDmme le nitrate de
miconazole, le nitrate d'éconazole, les chlorhydrates
de naftifine et de terbinafine;
- les produits vasodilateurs ~els que
l'histamine, la méthacholine;
- les produits vasoconstricteurs tels que la
noradrenaline, I'adrenaline et leurs dérives;
- les peptides tels que l'insuline, la bra-
dykinine, la vasopressine, la thyrotropin releasing
hormone (T.R.H.), et le F-Met-Leu-Phe.
- les antihypertenseurs tels que la cloni-
dine, et
- des ions métalliques, tels que des ions
~n, qui sont un modulateur de l'inflammation au niveau
de certaines dermatoses et ont un ef f et curatif dans
les ulcères des jambes; des ions Mg contre la
déficience en magnésium; des ions Au qui ont un effet
curatif de l'arthrite rhumatolde, du pumphigus, du
psoriasis arthritique; et des ions Cu qui ont une
activit~ anti-inflammatoire dans l'arthrite rhumato1de
et dans les inflammations chroniques.
Les substances a administrer ont plus
particulierement un poids moléculaire inf~rieur à 350.
La substance dissoute ou partiellement dis-
soute à administrer peut etre avantageusement associée
à un promoteur de p~nétration tel que, par exemple,
I'urée. Ie dimethylsulfoxyd~, le diméthylacétamide, le
dim~thylformamide, les pyrrolidones, les glycols ou
I'a-one. Par exemFle on peut utiliser avanta~eusement
une solution de chlorhydrate de clonidine et d'uree.
6 1315853
De preference, I'électrolyte passif est ou
bien une SD lution aqueuse d'un sel, non nocif pour la
pe3u ou l'ongle, du métal de l'électrod0 indif f érente.
ou bien, par exemple du serum physiologique.
La substance a administrer et l'~lectrolyte
passif sont sous forme d'un tampon, c'est-a-dire a
l'interieur d'un gel ou imprégnés sur une substance
hydrophile.
Le dispositif permet l'administration de
substances médicamenteuses par voie percutanée ou
perunguéale. Cette derniere voie est particulièrement
avantageuse :
a) pour le traitement des affections
unguéales ou subunguéales, telles que les mycoses; le
traitement se déroule sur une duree limitee qui est au
maximum de 3 semaines, alors que les traitements habi-
tuels s'étalent sur plusieurs mois.
b~ pour les traitements à visees
systemiques; on évite en effet, les phénomènes de sen-
sibilisation, en raison de l'absence de cellules deLangerhans dans l'épiderme subunguéal, cellules qui
sont supposées jouer un role important dans les
phénomenes de sensibilisation.
Selon un premier mode de réalisation de
I'invention, le dispositif intégré d'ionophorese est
constitué de deux électrodes concentriques reliées
entre elles par un fil conducteur, chaque électrode
etant destinée à être en contact avec la peau par
l'intermédiaire d'un tampon d'électrolyte. L'ensemble,
à l'exc eption des surfaces devant être en contact
avec la peau, est, de preference, enrobe dans un
plastique isolant de type elastomere; ledit plas-
tique isolant est avantageusement un silicone
elastomère vulcanisable.
L.e dispositif selon ce premier mode de
realisation est particulièrement bien adapte au cas
.7_ 13~853
d'une adlnillistJ-atioll systémique de substance
rnédicamenteuse. Il a de préférence une petite surface
de l'ordre de 2 à 3 centimè-tres carrés.
Selon un second mode de réalisation le
05 dispositif d'ionophorèse se présente sous forme de deux
bandes à découper, chaque bande contenant une électrode
métallique, respectivement positive ou négative, et le
tampon d'électrolyte correspondant, les élec-trodes des
deux bandes étant reliées entre elles par des fils
conducteurs (de préférence une pluralité de fils
conducteurs) lesquels fils peuvent, par exemple, être
régulièrement répartis le long de la longueur à
découper. L'épaisseur de chaque bande est, de
préférence, consituée de quatre couches distinc-tes dans
l'ordre suivant:
l) une couche isolante,
2) une couche métallique Eormant l'électrode,
3) une couche tampon contenant l'électrolyte,
4) une couche adhésive protectrice que l'on
enlève au moment de l'emploi.
Le disposi-tif d'ionophorèse selon ce second
mode de réalisation est particulièrement bien adap-té à
une application cutanée locale. Selon la surEace
cutanée à trai.ter, on découpe une longueur des deux
bandes plus ou rnoins grande, en prenant soin qu'il
subsiste au moins un fil conducteur entre les deux
bandes.
Le disposi-tif d'ionophorèse selon ce second
mode de réalisation peut avoir des dimensions s'étendant
jusqu'à plusieurs di~aines de centimètres carrés.
L'épaisseur des bandes est, en général, de 2 à ~ mm.
La description qui va suivra e-t qui ne
présente aucun caractère limitatif, permettra à l'homme
-
131~ 8 ~ 3
du metier de mieux comprendre les avantages de la
présente invention et doit être lue en regard des
i31~853
~ 3
figures annex~es, parmi lesquelles :
- la figure l est une représentation
schématique d'un di 5pOS i tif d'ionophorese;
- la figure 2 est une representation
schématique d'un dispositif d'ionophorese selon
l'invention, comportant une photopi~e;
- la figure 3 repr~sente la quantite de
noradrénaline cumulée ayant traversé une peau
abdominale de rat pendant 24 heures avec ou sans
utilisation du dispositif de l'invention;
- la figure 4 represente la quantité de
noradrénaline cumuiée ayant traversé une peau dorsale
de rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du
dispositif de l'invention: et
15- la figure 5 représente la ~uantite
d'histamine cumulée ayant traverse une peau dorsale de
rat pendant 24 heures avec ou sans utilisation du
dispositif selon l'invention;
- la figure 6 représente un dispositif
d'ionophorese selon le premier mode de réalisation, vu
en plan selon Vl-VI de la figure 7;
- la figure 7 représente le même dispositif
d'ionophorese en coupe diamétrale selon VII-VII de la
figure 6;
25- la figure 8 représente un dispositif
d'ionophorese selon le second mode de réalisation vu
en plan;
- la figure 9 représente une coupe transver-
sale selon IX-IX de la figure ô;
30- la fig~re 10 represente, en quantites
cumulées en fonction du temps, la pénétration du
chlorhydrate de clonidine a travers la peau abdominale
d'un rat, avec ou sans utilisation du dispositif selon
l'invention;
35- la figure 11 represente, en quantités
cumulées en fonction du temps, la penetration de la
131~853
thyrotropin releasing hormone (T.R.H) a travers la
peau abdominale d'un rat, avec ou sans utilisation du
dispositif selon l'invention;
= == _
.
_ _ _ _ _
La figure 1 represente schématiquement un
dispositif integrb d'ionophorèse selon l'invention. Il
comprend deux blectrodes 1 et 2 de potentiels
d'electrode differents relies par un moyen conducteur
constitué par un fil metallique 3. L'électrode 1 est
par exemple l'électrode active et elle est réalisbe en
magnesium. L'electrode 2 constitue donc l'electrode
indifférente et elle est en argent ou cuivre. Le fil
metallique 3 est également en argent ou cuivre~ Vne
solution de substance médicamenteuse 4 est disposée
entre It~lectrode active 1 et la peau du patient.
Entre l'électrode indifférente 2 et la peau 5 de ce
patient est dispose un electrolyte passif 6, qui peut
@tre soit une solution d'un sel de métal (argent ou
cuivre), soit du sérum physiologique. Les deux elec-
trolytes 4 et 6 peuvent être placés indifféremment ~
I'int~rieur d'un gel ou d'un tampon de substance
hydrophile.
La figure 2 represente schematiquement un
dispositif intégré d'ionophorese selon l'invention
dans laquelle le moyen conducteur est interrompu par
un génerateur de courant. Les élements analogues ~
ceux de la figure 1 portant les mêmes numeros de
référence augment~s de 10. Les électrodes 11 et 12
sont reliées a une photopile 17. Le pôle positif de la
photopile est relié a l'electrode 11 en Mg la plus
électropositive. Bien qu'elle ne fonctionne qu'en
présence de rayons lumineux, cette photopile 17
presente l'avantage d'être facilement intégr~e a un
131~3
fiIm ou ~ un pansement cutane comportant par ailleurs
les deux electrodes 11 et 12. La photopile renforce la
puissance du systeme : par exemple une photopile ayant
une surface de 10 cm2 peut gbrIérer une tension de 10
Volts et une densité de courant de 1 milliampere par
centimètre carre, ~ travers la peau. Le dispositif de
la figure 2 est particulierement bien adapté pour
traiter, par exemple, les dermatoses de contact, ou
aux soins du visage pour traiter, par exemple, des cas
d'éruption aiguës d'acné. De plùs il est avantageux,
quand on utilise des substances médicamenteuses de
poids molebculaire élevé.
Les figures 6 et 7 representent un disposi-
tif intégré d'ionophorese selon le premier mode de
réalisation.
Le dispositif comporte deux electrodes con-
centriques: selon le mode de réalisation représenté,
I'~lectrode 321 est l'électrode active en Mg, Al ou Zn
et l'électrode 322 est l'électrode indifférente en Ag
ou Cu. Les électrodes 321 et 322 sont réliées par un
fil en Ag ou Cu 323. L'electrode 321 a la forme d'un
disque metallique circulaire et l'électrode 322 d'un
anneau métallique concentrique. L'blectrode 321 est
associée à un électrolyte actif 324 du c~te destiné à
être au contact avec la peau: cet blectrolyte est sous
forme d'un tampon formé de gel ou de substance hydro-
phile imprbgne. De même, I'électrode 322 est associbe
a un électrolyte passif 326 disposé du c~tb destinb à
etre en contact avec la peau. L'ensemble, a
I'exception des surfaces des tampons d'electrolyte
actif 324 et passif 326 destinés a être en contact
avec la peau, est enrobé dans une masse d'élastombre
de silicone vulcanisable 328 vendu sous la
dénomination commerciale "SILASTIC" par la Societe
"Do~ Cornin~ Corporation~.
On obtient ainsi un disque souple, dont le
131~53
1 1
C~t~ destiné ~ étre en contact avec la peau est plat,
à l'exception d'une rainure annulaire 327. Ladite
rainure annulaire 327 permet la fixation du disque sur
la peau par effet ventouse. Elle permet également
d'éviter un contact continu du dispositif avec la peau
et, par conséquent, I'accumulation d'humidité entre le
dispositif et la peau. Eventuellement cette rainure
pourrait être perforée de facon à former des ouve~-
tures d'aeration. La face opposée du disque est
bomoée, la plus grande épaisseur se situant au centre
du disque. La partie plane du disque est recouverte
d'une couche adhesive de protection 329, que l'on
enl~ve au moment de l'utilisation.
Les figures 8 et 9 representent un disposi-
tif intégre d'ionophorese selon le second mode de
réalisation. Le dispositif se compose de deux bandes
10~ et 200 de forme rectangulaire disposées
parallélement et reliées par leurs plus grands côtés
se faisant vis-a-vis par des fils conducteurs 300.
Chaque bande a une épaisseur de 2 ~ 3 mm et est
constituée de quatre couches distinctes parall~les.
Dans le cas de la bande 100, on trouve du côté destiné
a ê;re en contact avec la peau une couche 109 adhésive
protectrice destinee à être enlevée avant utilisation.
On trouve ensuite une couche réservoir 104 contenant
l'eiectrolyte actif, puis une couche métallique de Mg,
Al ou Zn constituant l'electrode active 101 et une
couche isolante 107 de silicone elastomere vendu 50U5
la denomination commerciale "SILASTIC" par "Dow Corn-
ing Corporation". La bande 200 est constituee de lamême fa~on: la couche 202 est une feuille d'Ag ou Cu
constituant l'électrode indifferente; la couche 206
con;ient l'~lectrolyte passif; la couche sup~rieure
207 et la couche inferieure 209 sont les memes que les
couches 107 et 109 respectivement. Les couches
metalliques 101 et 202 sont reliées par ]es fils
131~53
conducteurs 300 r~gull~rement espac~s.
Au moment de l'utilisation, on découpe comme
indiqué en A--A les bandes 100 et 200 a l~ taille
désirée en prenant soin que la ~artie d~coupée
contienne des fils conducteurs 300.
Les exemples ci-apres de mise en oeuvre du
dispositif sont donnés à titre purement illustratif et
non limitatif.
Exemple 1
On utilise un dispositif intégré
d'ionophor~se tel qu'illustre sur la figure 1. La
substance à faire pénétrer dans la peau est de la
noradrénaline, vasoconstricteur ne pénetrant pas dans
la peau par application topique. On réalise une solu-
tion de chlorhydrate de noradrenaline a une concentra-
tion de 2 mg/ml: dans cette solution, la noradrénaline
s'associe avec l'ion hydrogene pour donner un ion
positif. Cette solution de chlorhydrate de
noradrenaline 4 est disposée entre l'electrode active
1 et la peau 5 d'un patient. Entre l'électrode
indifférente 2 et la peau 5 de ce patient est dispose
un electrolyte passif 6, qui peut être soit une solu-
tion d'un sel de métal (argent ou cuivre) constituant
l'électrode indifférente 2, soit du sérum physiolo-
gique.
Les deux electrolytes 4 et 6 sont sous formede gel.
On a testé ce système en le disposant sur
l'avant-bras de patients: les électrodes sont separees
I'u-e de l'autre par au moins 1 cm de peau sèche et
maintenues en place a l'aide d'un ruban adhésif. On a
constaté qu'un courant électrique circule dans le cir-
cuit ainsi forme, tandis qu'un courant ionique est
crée dans la peau des patients. Dans le tableau 1 ci-
dessous, sont regroupées les observations faites apresun temps d'application de 10 minutes, les
1315~3
13
caractéristiques physiques du dispositif ~tant
mesurées en plaçant un voltmetre et un amperem~tre
entre les deux ~lectrodes I et 2.
TABLEAU I
10jElectrode Electrode Tension Densité ~éaction ~ntrôle
active i n d i f f érente (volt) de pharmaco-
_ ( A/cm~)~ lo~ique
Mg Ag/sel d'Ag (AgS04) 1,83 10 à 50 ~ent tr~s négatif
15 Mg Ag/sérum physiologique 1,62 10 à 50 net , ll
Mg Cu/sel de Cu (CuS04) 1,45 10 à 30 ;, .,
Cu/sérum physiologique 1,35 10 à 30 _ i
Le blanchiment observe sur la peau, au droit
de l'électrode 1, indique que le produit, en
l'occurrence la noradrenaline, a effectivement pénetré
dans la peau. l.e contr~le est, quant a lui, constitue
par un dispositif desactive obtenu en sectionnant le
fil 3 entre les électrodes 1 et 2. Les variations de
densité de courant observées proviennent des varia-
tions de resistance cutanée que l'on constate entredes zones différentes chez un méme individu et entre
deux mêmes zones de peau chez des individus
différents.
D'après ce tableau 1, on observe que le rem-
placement des sels métalliques sous l'electrode
indifférente par du sérum physiologique entra~ne une
1315Y,~
14
legère diminution des caractéristiques physiques du
dispositif. Néanmoins, il est pref~rable d'utiliser le
sérum physiologique comme électrolyte indifférent, car
il n'entra~ne aucun inconvenient au niveau de la peau.
Exemple 2
Des essais ~in vitro" ont éte entrepris afin
de déterminer la cinétique de pénétration de la
noredraline radiom~rquée sur un morceau de peau
abdominale ou de peau dorsale, prélevée sur des rats
hair3ess. Cette expérienca a eté effectuée au moyen de
six cellules de diffusion, dont trois comportaient un
dispositif d'ionophorèse selon le mode de réalisation
re~resenté sur la figure 1. Ces cellules ont été
montrées sur un banc de prelèvement automatique (1
ml/neure) pendant 24 heures. On utilise une solution
aqueuse isotopique comprenant 10 mg/ml de
noradrénaline non marquée et 100 ~ Ci/ml de nora
dr~naline marquée. Un volume de 100 ~1 est deposé par
cellule (1 mg/100 ~1/10 Ci/cellule).
Sur la figure 3, la courbe 20 représente la
quantite cumulee de noradrénaline (mg/cm2) qui a
travers~ la peau abdominale de rat hairless pendant
24 heures, en utilisant le dispositif d'ionophorese
selon l'invention, la courbe 30 représentant la quan-
tite cumulée du même produit ayant traversé la peau
abdominale de rat hairless pendant 24 heures sans
utilisation du dispositif d'ionophorèse selon
l'invention. On observe que le flux de diffusion est
multiplié par un facteur 2,9 (de 0,28 a 0,811
g/cm2/h) lorsqu'on utilise un dispositif d'ionophorèse
selon l'invention.
Sur la figure 4, la courbe 21 représente la
quantité cumulée de noradrenaline (mg/cm2) qui a
traversé la peau dorsale de rat hairless pendant 24
heures, en utilisant le dispositif d'ionophorese, la
cou.be 31 représentant la quantité cumulée de ce
13158~3
produit ayant travers~ la peau dorsale de rat hairless
sans utilisation d'un dispositif d'ionophorese selon
l'invention. Ie flux de diffusion est, dans ce cas,
multiplié par un facteur 2,~ (de 0,244 a 0,63
g~cm2/h~.
Ces essais "in vitro" montrent donc que
l'utilisation d'un dispositif d'ionophorese permet de
faire pénétrer une substance dissoute ou partiellement
dissoute au travers d'une peau. Si, dans le cas des
rats hairless, la noradrenaline pénetre néanmoins sans
utilisation d'un dispositif selon l'invention, mais
avec des flux nettement inférieurs à ceux obtenus avec
le dispositif de l'invention, ceci est dû à la finesse
de cette peau soumise au test.
Exemple ~
La meme experience "in vitro" que dans
l'exemple 2 a été r~alisée avec de l'histamine sur des
morceaux de peau dorsale de rats hairless. La solution
isctopique comprenait, par cellule, 10 ~ Ci/100
1/200 ~g. Sur la figure 5, la courbe 22 représente la
quantité cumulée (mg/cm2), qui a traversé cette peau
dorsale pendant 24 heures, en utilisant le dispositif
d'ionophorese, la courbe 32 représentant la quantite
cu-ulée ayant traversé cette peau dorsale sans utili-
sa-ion d'un dispositif d'ionophorese selon
l'invention. Le flux de diffusion est, dans ce cas,
muitipli~ par un facteur 24 (de 0,033 a 0,3
~-/cm2/h)-
Exemple 4
La même expérience "in vitro" que dans
l'exemple 2 a été realisee avec une solution aqueuse a
2 de chlorhydrate de clonidine radiomarquée.
Sur la fi~ure 10, la courbe 23 représente la
quantité cumulee de chlorhydrate de clonidine (en
g/cm2), qui a traversé la peau abdominale de rat hair-
less pendant 24 heures en utilisant le dispositif
131~8~3
16
d'ionophorbse représenté sur la figure 1, la courbe 33
représentant la quantit~ cumulée ( ~g/cm2) du même
produit ayant traversé la peau abdominale de rat hair-
less pendant 24 heures sans utilisation du dispositif
selon l'invention. On observe que le flux de diffu-
sion a ét~ multipli~ par un facteur d'environ 15.
EXQm~l~ 5
La meme exp~rience "in vitro" que dans
l'exemple 2 a éte realisée avec une solution ~
de thyrotropin releasing hormone (T.R.H.)
radiomarquée.
Sur la figure 11, la courbe 24 represente la
quantité cumul~e de T.R.H. (en ~g/cm2~ ayant traversé
la peau abdominale d'un rat hairless en utilisant le
dispositif d'ionophorbse selon la figure 1, la courbe
34 representant la courbe cumulee (en ~g/cm2) du mbme
produit ayant traversé la peau abdominale d'un rat
hairless pendant 24 heures sans le dispositif de
l'invention. On observe que le flux de diffusion a
été multiplié par un facteur d'environ 3.
