Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
2 0 2 2 ~ 9 4
La présente invention concerne de nouveaux dériv~s d'oxazolo [4,5]
ou [5,4] pyridines, leur procédé de préparation et les compositions
pharmaceutiques qui les contiennent.
On connait dé~à les propriétés à la fois analgésiques et anti-
inflammatoires des phényl - 2 oxazolo [5,4] et [4,5] pyridines (brevets US
4 038 396, Fr 2 328 471, Fr 2 319354, GB 1 421 619).
Toutefois, ces produits possèdent un profil essentiellement anti-
inflammatoire comme le confirment les indications thérapeutiques
mentionn~es dans les brevets cités ci-dessus ou bien présentent
l'inconvénient de ne pas dissocier les deux types d'activités
analgésique d'une part, anti-pyrétique, anti-inflammatoire d'autre part.
, . -':
La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composé~, dont le
niveau d'activité analgésique est au moins comparable voire supérieur à
celui des phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridines dé~à connues, mais possédant
la caractéristique particulièrement avantageuse d'être totalement
- dépourvus d'activité anti-inflammatoire : les composés de la présente
invention sont en ePfet doués d'une activité analgésique pure de haut
niveau. Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques
connues à ce ~our possèdent également une activité anti-inflammatoire
(exemples : salicylés, pyrazolés...) et ils interviennent par conséquent
sur les processus intervenant dans l'infl G ation. Ceux-ci impliquent de
très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thomboxane A2...)
il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont
: attaque de la muqueuse gastrique avec possibilité d'ulcères, inhibition
de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les
dérangements qu'ils occasionnent, ces effets parallèles interdisent
l'usage de ces produits chez de nombreux su~ets qui y sont
particulièrement sensibles En étant dépourvus de toute activité anti-
2~22~9~
inflammatoire, les composés de la présente invention n'interviennent donc
pas sur les médiateurs de l'inflammation et sGnt donc dépourvus des effets
secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique, ~ointe à leur
absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les
composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésique d'une
façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement
connues pour la grande majorité de ces produits.
Plus spécifiquement l'invention concerne des dérivés de formule
générale (I) :
Ra Rb
/\ ~I)XN>~c (I~
- Re Rd
dans laquelle :
X, Y, Z et T représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'azote, un groupement - SH =, ou CW ou CV dans lequel V et W
identiques ou differents représentent un atome d'halogène, un
groupement alkyle ou alkoxy inférieur linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel
que le groupement trifluorométhyle, à la condition qu'un seul
d'entre eux représente un atome d'azote,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re représentent indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle ou un
alkoxy inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un
ou plu~ieurs atomes d'halogène tel que le groupement
trifluorométhyle,
B représente un atome d'hydrogène et D un groupement hydroxylé ou B
et D représentent simultanément un atome d'oxygène,
n représente 1 ou 2,
~,~",, ~ .
,"-.~ ,. .: .. . .
,.; ~ . .
3 2n22~9~
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur,
linéaire ou ramifié, alkényle inf~rieur linéaire ou ramifié,
aryle, arylalkyl inférieur, cycloalkyl de 3 à 7 atomes de
carbone, cycloalkylalkyle, chacun des groupements alcoyle
inférieur, alkényle inférieur, aryle, arylalkyl inférieur
cycloalkyle et cycloal.cylalkyle pouvant être substitué par un ou
plusieurs atomes d'halog~ne, groupement alkyle ou alkoxy ;~
inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle,
leurs isomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leur sels
d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides que l'on peut a~outer aux composés de formule (I)
pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple les acides
chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique,
fumarique, oxalique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, camphorique,
citrique
Par groupement hétéroaryle, on entend des groupements aromatiques
comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que thiényle, pyridyle, ~ s
furyle, quinolyle.
Actuellement, parmi les dérivés de l'invention, on préfère ceux
parmi lesquels ~
n représente 1,
d'une part, T représente un atome d'azote, X, Y et Z représentant
indépendamment l'un de l'autre un groupement - CH = ou CV, ou CW, le
groupement R1 - C (BD) étant fixé sur le carbone X ou Z,
d'autre part, X représente un atome d'azote et Y, Z et T
représentent un groupement - CH =, CV ou CW, le groupement Rl - C
(BD) étant fixé sur le carbone T ou Y.
L'invention s'étend également au procédé d'obtention des composés de
~ 3~ formule (I),
~:':-,- '
~,; ,''': ~ :
-' 2022~94
caractérisé en ce que l'on utilise comme matière premi~re :
- soit un dérivé de formule gén~rale (II) :
Ra Rb
Z X N/~ RC (II)
Re Rd
décrit dans le brevet britannique 1 421 619,
- soit un d~rivé de formule générale (III) :
Ra Rb
y ~ A ~ ~
Z ~ T X NH ~ Rc (III)
Re Rd
dans lesquels X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd et Re ont la même signification
que dans la ~ormule (I) et A représente un atome d'halog~ne,
lesquels sont traités par un large excès d'un produit de formule (IV) :
1~ R1 - C (IV)
dans laquelle R1 a la même signiriCation que dan9 la formule (I), en
milieu aoide obtenu préférentiellement par un mélange d'acide acétique et
d'acide sulfurique,
le milieu r~actionnel ainsi obtenu étant alors refroidi à une température
comprise entre 0~C et 15~C, pré~érentiellement comprise entre ~ 2~C et
~5~C, agité pendant une quinzaine de minutes puis additionné d'une
solution aqueuse de ~ulfate ferreux et d'hydropéroxyde de tert.butyle,
agité à nouveau pendant une heure environ, dilué par l'eau et additionné
d'une solution aqueuse de sulfite de métal alcalin, préférentiellement de
sulfite de .~odium pour obtenir,
~' S 2022~94
. - un produit de formule générale (I) dans lequel B et D
représentent simultanément un atome d'oxygène et dans lequel n
représente 1 que l'on sépare éventuellement d'un composé
minoritaire dans lequel n représente 2 par une technique :~ :
classique de séparation, lorsque l'on utilise comme matière
première un dérivé de formule (II),
': ~: :-
- un produit de formule générale (V) :
Ra Rb
y ~ ~ A ~ Rc (V)
Re Rd
dans laquelle A, R1, X, Y, Z, T, Ra, Rb, Rc, Rd, Re ont la même
signification que précédemment,
lorsque l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (III),
dérivé de formule (V) dont on porte à reflux une solution,
préférentiellement dans un solvant halogéné, pendant une période
préférentiellement comprise entre 10 et 24 heures en présence de
triméthylsilylpolyphosphate pour conduire à un dérivé de formule (I) dans
lequel B et D représentent simultanément un atome d'oxygène,
dérivé de formule (I) qui quelque soit le procéd~ selon lequel il a été
obtenu est éventuellement séparé en ses isomères et purifié par une ou
plusieurs techniques choisies parmi extraction par un solvant organique,
cristallisation ou chromatographie sur colonne de silice, et salifié si on
le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
qui, dans le cas où B représente un atome d'hydrogène et D un groupement
hydroxyle est dissous dans un alcool aliphatique inférieur et soumis à
réduction catalytique par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le
borohydrure de sodium pour conduire après éventuelle séparation des
isomères et purification par chromatographie, extraction ou/et
recristallisation ~ un dérivé de formule (I) dans lequel B représente un
.. .
;1; ,'~
, ,,
,~ . ;.,
~ 6 2022594
atome d'hydrogène et D un groupement hydroxyle que l'on saliPie, 9i on le
désier, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (V) sont nouveaux et font partie de
l'invention, au même titre que les composés de formule (I) dont ils
constituent les intermédiaires de synthèse.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés
pharmacologiques intéressantes.
En particulier ces dérivés ont révélé une activité analgésique
intéressante.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet
montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure
et donc dépourvus d'inconvénients inhérents à la plupart des composés non
morphiniques présentant cette activité, (action ulcérigène sur les
muqueuses, perturbation de la coagulation...). Ce spectre d'activité rend
donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain
nombre d'indications telleQ que algies rhumatismales, névralgies, lombo-
sciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que
entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-
opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que
névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques n~phrétiques,
dysm~norrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L.,
pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux
La presente invention a ~galement pour ob~et les compositions
pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ainsi que leurs sels
d'addition à lm acide pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en
combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non
toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra
citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration
orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les
comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les
', ~
,. :; -: .
,,, ~ . ,
~~ 7 2~2259~
glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels
dermiques, etc
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration, la nature de l'indication therapeutique et des
traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et
4 grammes par 24 heures. ;
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en
aucune façon. ~
, : :
Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été
enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. -~
Les spectres infrarouges ont été réalisés à partir d'une pastille de
bromure de potassium contenant 1% du produit à analyser. ~ -
EXEMPLE 1 : PHENYL - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
Mélanger sous argon 0,005 mol (0,98 g) de phényl - 2 oxazolo [4,5b]
pyridine et 0,03 mol (2,16 g) de butanal fra~chement distillé.
A~outer une solution composée de 7,5 ml d'acide acétique et de 1,5
ml d'acide sulfurique concentré dans 7,5 ml d'eau. Refroidir la solution
à une température voisine de 3~C et, après 15 minutes, a~outer
simultanément une solution de 8,34 g (0,03 M)de FeS04 7H20 dans 15 ml
d'eau et 2 ml (0,021 M) d'hydropéroxyde de tert.butyle à 70 %.
Laisser une heure sous agitation, diluer par l'eau et a~outer 10 ml
d'une solution de sulfite de sodium à 10 %.
Filtrer le précipité obtenu, laver à l'eau et dissoudre dans du
chlorure de méthyl~ne. Laver à plusieurs reprises par une solution de
bicarbonate de potassium. Sécher la phase organique sur sulfate de
magnésium. Evaporer au bain marie sous vide en éliminant l'excès
d'aldéhyde et purifier par chromatographie sur silice 40 à 63 ~ (70 - 230
mesh) éluant : éther/toluène 2,5/7,5. Recristalliser dans l'éthanol.
~,,,. -- :
~; .,, ~,. . ..
8 2~225~4
Rendement : 35 ~
Caractéristiaues s~ectrales : voir tableau 1.
EXEHPLE 2 : PHENYL - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
Procéder comme dans l'exemple 1, la chromatographie sur gel de
silice (40 à 63 ~ - 70 - 230 Mesh éluant éther/toluène : 2,5/7,5) réali ée
en fin de synthèse permet en fait de séparer la phényl - 2 butyryl - 7
oxazolo [4,5b] pyridine de la phényl - 2 butyryl - 5 oxazolo [4,5b]
pyridine.
Rendement : 55 %
Point de Pusion : 147 - 148 ~C
Caractéristiques sDectrales : voir tableau 1.
EXEMPLES 3 A 10 :
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la
phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine par des halog~no phényl - 2 oxazolo
[4,5b] pyridines, on obtient des (halogéno phényl) - 2 butyryl - 5 oxazolo
[4,5b] pyridines et des (halogéno phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b]
pyridines.
E~FU~L~Q ~
(CHLORO - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 3)
Rendement : 35 S
(CHLORO - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(E~EHPLE 4)
Rendement : 50 %
Point de fusion : 139 - 140 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (chloro - 4 phényl) - 2
oxazolo [4,5b] pyridine.
. :,
.. . .
i-' 9 2~22~94
EXEMPLES 5 ET 6 :
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 5)
Rendement : 35 ~
Point de fusion : 138 - 139 ~C
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXA20LO [4,5bl PYRIDINE
(EXEMPLE 6)
Rendement : 55 %
Point de fusion : 1lô - 119 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (fluoro - 2 phényl) - 2
oxazolo [4,5b] pyridine.
EXEMPLES 7 E~ 8 : -
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
~EXEMPLE 7)
Rendement : 25 S
oint de rusion : 153 - 154 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 8)
Rendement : 70 S
Point de fusion : 113 - 114 ~C
obtenus en utilisant comme matière première la (chloro - 2 phényl) - 2
oxazolo l4,5b3 pyridine.
EX~MPLES 9 ET 10 :
(DICHLORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
; 25 (EXEMPLE 9)
. . ~ .
r,,:, :,
2022~94
(DICHLORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 10)
Rendement : 30S
Point de fusion : lSO ~C
obtenus en utilisant comme matière première la ~dichloro - 2,6 phényl) - 2
oxazolo [4,5bl pyridine
(solvant d'élution de la chromatographie : éther/toluène 1~9).
EXEMPIF~ 11 ET 12 :
En proc~dant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la
phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (difluoro - 2,6 phényl) - 2
oxazolo [4,5b] pyridine, et en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique
concentré dans 1~ ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, on obtient après
chromatographie sur gel de silice (40 à 63 y 70-230 mesh; éluant : acétate
d'éthyle (toluène : 1/9)) on obtient :
(DIFLUORO - 2,6 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXA WLO [4,5b~ PYRIDINE
(EXEMPLE 11)
Recristallisation : cyclohexane
Point de fusion : 128-129 ~C
(DIFLUORO - 2,6 PHENYL) - 2 DIBUTYRYL - 5,7 OXAZOLO [4,5bl PYRIDINE
(EYFMPLE 12)
Recristallisation : éthanol absolu
Point de fusion : 145 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H ~ (ppm) solvant CDCl3
8 = 1,05 ppm : 3H, triplet, CDCl3
8 = 1,09 ppm : 3H, triplet, CH3
~ = 8,61 ppm : lH, singulet, H6
, . . .
,.. .
r
" 2.Q22r9
Infrarou~e :
1685 : v (C=0)
1590 : v (C=C)
Les caractéristiques physico-chimiques relatives aux exemples 3 à 11
figurent dans le tableau 1.
EXEMPLES 13 A 16 :
En procédant comme dans les exemples 5 à 8, mais en remplaçant le
butanal par l'aldéhyde benzoïque, on obtient :
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BEN WYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDlNE
(EXEMPLE 13)
Rendement : 16 S. triplé en doublant la quantité d'acide sulfurique
mise en ~eu, soit 48 ~.
Point de fusion : 149 - 150 ~C
,
(FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 7 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 14)
Rendement : 45 % inchangé sl on double la quantité d'acide
sulfurique mise en ~eu
Point de fusion : 130 - 131 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 5 OXAZOLO l4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 15)
Rendement : 35 %
Point de fusion : 148 - 149 ~C
(CHLORO - 2 PHENYL) - 2 BENZOYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 16)
. Rendement : 50 %
Point de fusion : 129 - 130 ~C
~ ., - .
~ .:
, .
j~: , . .
_ 12 2022~9~
Les caractéristiques spectrales des exemples 13 à 16 figurent dans
le tableau 2.
EXEMPLES 17 A 21 : ARYL - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 ou 7 OXAZOLO
t4,5b~ PYRIDINES
Placer 0,02 mmole de l'aryl - 2 butyryl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b]
pyridine choisie dans 200 cm3 de méthanol. AJouter lentement et sous
agitation 0,04 mmole de borohydrure de sodium. Agiter 1 heure à
température ambiante. Evaporer le méthanol au bain-marie sous vide,
reprendre le résidu par 100 cm3 d'eau et extraire au chlorure de
méthyl~ne. Evaporer et filtrer le résidu sur colonne de silice (éluant :
chlorure de méthylène).
EXEMPLE 17 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 7
OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
Solvant de recristallisation : éther/cyclohexane
Point de fusion : 94-95 ~C
Caractéristiaues sPectrales :
RMN 1H (8ppm), solvant : CDCl3
8 = 0,99 : 3H, triplet, CH3
8 = 1,48 : 2H, multiplet, CH~ - CH3
S = 1,96 : 2H, multiplet, CHOH - CH~
= 2,53 : lH, doublet dédoublé, OH
8 = 5,27 : lH, triplet, CH - OH
8 = 7t39 : lH, doublet : H6, J = 5Hz
8 = 8,55 : lH, doublet : Hs, J = 5Hz
Infrarou~e v (cm~1) :
3230 : v (OH) large
1690 : v (C=C)
...,
,
.
" .~ .
.. .. .
. .
2022594
EXEMPLE 18 : PHENYL - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b
PYRIDINE
EX W LE 19 : PHENYL - 2 (HYDROXY - 1 Bum) - 7 OXAZOLO - [4,5b]
PYRIDINE
EXEMPLE 20 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 5
OXAZOLO - ~4,5b] PYRIDINE
EXEMPLE 21 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (HYDROXY - 1 BUTYL) - 7
OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
EXEMPLES 22 A 25 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - S OU 7
OXAZOLO ~4,5b] PYRIDINES
En procédant comme dans les exemples 17 à 21, mais en remplaçant les
aryl - 2 butyryl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b] pyridines par les aryl - 2
benzoyl - 5 (ou 7) oxazolo [4,5b] W ridine~ correspondantes on obtient :
EXEHPLE 22 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 5 OXAZOLO [4,5b]
PYRIDINE : -~
EXEMPLE 23 : PHENYL - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 7 OXAZOLO t4,5b] --
PYRIDINE
EXEMPLE 24 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (PHENYL HYDROXY METHYL) - 5
OXAZOLO - [4,Sb] PYRIDINE
EXEMPLE 25 : (CHLORO - 4 PHENYL) - 2 (PHENYL HYDROXY KETHYL) - 7
OXA20LO - [4,5b] PYRIDINE
EXEMPLES 26 A 29 :
En procédant de la m~me manière que dans les exemples 1 et 2, mais
en utilisant la cyclohexane carboxaldéhyde au lieu du butanal,
on obtient la :
~, ~.. ,. ,. ...... ~ .
, ~
, ~ ~ . - -. . .
- ~022~
PHENYL - 2 CYCLOHEXYLCARBONYL - 5 OXAZOLO - 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 26)
et la :
PHENYL - 2 CYCLOHEXYLCARBONYL - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 27)
et, par réduction, de la même manière que dans les exemples 17 à 21 les
alcools correspondantsO (exemples 28 et 29).
E~EMPLES 30 A 35 :
En procédant de la même manière que dans les exemples 1 et 2, mais
en utilisant :
- la métatolualdéhyde, au lieu du butanal on obtient :
PHENYL - 2 [(METHYL - 3 PHENYL) CARBONYL] - 5 OXAZOLO - 14,5b]
PYRIDINE
(EXEMPLE 30)
PHENYL - 2 [(~ETHYL - 3 PHENYL) CARBONYL] - 7 OXAZOLO - [4,5b]
PYRIDINE
(EXEMPLE 31)
- la paratrifluorotoluald~hyde, on obtient :
PHENYL - 2 [(TRIFLUORO~ETHYL - 4 PHENYL) CARBONYL] - 5 OXAZOLO -
t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 32)
PHENYL - 2 [(TRIFLUOROHETHYL - 4 PHENYL) CARBONYL] - 7 OXAZOLO -
[4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 33)
- la thioph~ne - 2 carboxaldéhyde, on obtient :
~.,.,~ ... .
, . ..
. .
., ~, ~ . .
i' :'. - -
- 15 2~2259~
PHENYL - 2 [THIENYL - 2 CARBONYL] - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMRLE 34)
PHENYL - 2 ~THIENYL - 2 CARBONYL] - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 35)
- la pyridine - 2 carboxyaldéhyde, on obtient :
PHENYL - 2 (PYRIDYL - 2 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 36)
PHENYL - 2 (PYRIDYL - 2 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 37)
- la quinoléine - 3 carboaldéhyde, on obtient :
PHENYL - 2 (QUINOLYL - 3 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5bl PYRIDINE - '
(EXEMPLE 38)
PHENYL - 2 (QUINOLYL - 3 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - [4,5b] nRIDINE
(EXEMPLE 39)
- le furfural, on obtient :
PHENYL - 2 (FURYL - 2 CARBONYL) - 5 OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 40)
PHENYL - 2 (FVRYL - 2 CARBONYL) - 7 OXAZOLO - t4,5bl PYRIDINE
(EXEMPLE 41)
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en utilisant comme
matière première :
- la (méthoxy - 2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(METHOXY - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 42)
~,,: : .,
~ 16 2022~9~
(METHOXY - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 43)
- la (méthyl - 3 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
(METHYL - 3 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 44)
(METHYL - 3 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO ~4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 45)
- la (trifluorométhyl - 4 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on
obtient :
(TRIFLUOROMETHYL - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 46)
(TRIFLUOROMETHYL - 4 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 47)
- la (trichloro - 2,3,5 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on
obtient :
(TRICHLORO - 2,3,5 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 5 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEHPLE 48)
(TRICHLORO - 2,3,5 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 7 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 49)
- la méthyl - 6 phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on obtient :
PHENYL - 2 METHYL - 6 BUTYRYL - 5 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 50)
PEHNYL - 2 METHYL - 6 BUTYRYL - 7 OXAZOLO 14,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 51)
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17 2~22~9~
EXEMPLE 52 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 METHYL - 5 BUTYRYL - 7
OXAZOLO [4,5b] PYRIDINE
En proc~dant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la phényl -
2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (fluoro - 2 phényl) - 2 méthyl - 5
oxazolo [4,5b] pyridine, mais en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique, ~ ml
d'acide acétique (et non 1~ ml) et _ ml d'eau (et non 11~ ml), on obtient
par purification sur chromatographie sur gel de silice (40 à 63 ~ - 70-230
mesh ; éluant : acétate d'éthyle/toluène : 2/8) le produit du titre.
Recristalliser dans l'isopropanol
Rendement : 35 S
Point de fusion : 128-129 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
Infrarou~e :
3030 - 2960 cm~1 : v (CH)
1680 cm~1 : v (C=O)
1585 cm~1 : v (C=C)
Résonance ma~nétique nuclaire :
8 ppm ; solvant : CDCl3
8 = 1,07 triplet; 3H; CH3 (butyl)
8 = 1,85 multiplet, 2H, CH~ - CH3
8 = 2,74 singulet; lH, _9
8 = 3,26 triplet; 2H, CO - CH~
En procédant comme dans l'exemple 52, mais en utilisant comme
matière première la méthyl - 5 phényl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine, on
obtient la :
PHENYL - 2 METHYL - 5 BUTYRYL - 7 OXAZOLO t4,5b] PYRIDINE
(EXEMPLE 53)
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~ 18 2~2259~
EXEMPLE 54 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 6 OXAZOLO [5,4b]
PYRIDINE
En proc~dant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la ph~nyl -
2 oxazolo [4,5b] pyridine par la (fluoro - 2 phényl) - 2 oxazolo [5,4b]
W ridine (J. Med. Chem. 1978, 21, 11, 1158~) mais en utilisant 8 4 ml
d'acide sulfurique concentré dans 16,8 ml d'eau et 16.8 ml d'acide
acétique, on obtient après purification sur colonne de silice (40 à 63 ~ -
70-230 mesh, éluant : acétate d'éthyle toluène, 1/9), on obtient le
produit du titre.
Rendement : 30 ~
Point de fusion : 102-103 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm)
~ = 1,08 : 3H, triplet ; _~
~ _ 1,86 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3
8 = 3,5 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,27-7,66 : 3H, massif, H3', H4', Hs'
8 = 7,82 : lH, doublet ; H6, J = 5Hz
8 = 8,33 ppm : lH, multiplet ; H6~
8 - 8,49 ppm : 1H, doublet ; H7, J = 5Hz
Infrarou~e : v (cm~1)
3080 - 2960 : v (CH)
1680 : v (CO)
1590 : ~ (C=C)
EXEHPLE 55 : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 4 OXAZOLO [5,4b
PYRIDINE
STADE A : (FLUORO - 2 BENZOYLAHINO) - 3 CHLORO - 2 PYRIDINE
A 30 ml de pyridine anhydre à 0~C, aJouter 4,44 g (28 mM) de
chlorure de fluoro - 2 benzoyle tout en maintenant la température au
~";"'' :~-, , ' '
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19 2~22~94
dessous de 5~C. A l'aide d'une ampoule isobare, aJouter sous agitation 3 g
d'amino - 3 chloro - 2 pyridine dans 20 ml de pyridine. Après une nuit à
température ambiante, verser le milieu réactionnel dans un m~lange
glace/eau. Filtrer le solide obtenu et laver plusieurs fois à l'eau.
Rendement : 96 ~
Point de fusion : 122 ~C
STADE B : CHLORO - 2 (FLUORO - 2 BENZOYLAMINO) - 3 BUTYRYL - 4
PYRIDINE
En procédant comme dans les exemples 1 et 2, mais en remplaçant la
phényl - 2 oxazolo [4,5b~ pyridine par la (Pluoro - 2 benzoylamino) - 3
chloro - 2 pyridine et en utilisant 1.5 ml d'acide sulfurique concentré
dans I~ ml d'eau et 25 ml d'acide acétique, on obtient après séparation
de la chloro - 2 (fluoro - 2 benzoylamino) - 3 butyryl - 6 pyridine, le
produit attendu.
Rendement : 25 S
Point de fusion : 142 ~C
Caractéristiaues sDectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm)
8 = 1,00 : 3H, triplet ; CH3
8 = 1,76 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3
8 = 3,13 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,2-7,65 : 3H, multiplet, H3', H4', Hs'
8 = 8,07 : lH, doublet ; H6, J = 8,2 Hz
8 = 8,20 : lH, multiplet ; H6
8 = 9,10 : lH, doublet ; H5, J = 8,2 Hs
= 9,4 : lH, massif ; NH - CO
Infrarou~e : v (cm~1)
3400 : v (NHCO)
2960 : v (CH)
1685 : v (CO)
1665 : v CO (NHCO)
~ 202259~
STADE C : P RE P A R AT I ON D E L A S OL UT I O N D E
TRIMETHYLSILYLPOLYPHOSPHATE (PPSE)
Porter à reflux sous atmosphère inerte dans 12,5 ml de dichloro -
1,2 benz~ne anhydre 2,5 g (8,75 mM) de pentoxyde de phosphore et 6,25 ml
(33 mM) d'hexaméthyl disyloxane Jusqu'à obtention d'une solution limpide.
STADE D : (FLUORO - 2 PHENYL) - 2 BUTYRYL - 4 OXAZOLO t5,4b]
PYRIDINE
AJouter 1,4 g (8 mM) de (fluoro - 2 benzoyl~mino) - 3 chloro - 2
butyryl - 4 pyridine obtenue au stade B à la solution de PPSE pr~parée au
stade C. Porter à reflux du dichloro - 1,2 benzène pendant 40 heures.
Après évaporation sous vide du solvant, aJouter un mélange glace/eau,
additionner du bicarbonate de sodium Jusqu'à obtention d'un pH de 7 et
extraire au dichlorométhane. Purifier par passage sur une colonne de
silice (40 à 63 ~ - 70-230 Mesh, éluant : acétate d'éthyle toluène : 5/95)
Rendement : 70 S
Point de fusion : 124-125 ~C
Caractéristiques s~ectrales :
RMN 1H, solvant : CDCl3 8 (ppm)
~ = 1,05 : 3H, triplet , CH3
8 = 1,80 : 2H, multiplet ; CH~ - CH3
8 = 3,26 : 2H, triplet ; CO - CH~
8 = 7,26-7,66 : 3H, multiplet, H3', H4', Hs'
8 = 8,22 : 2H, singulet ; H5H6
8 = 8,30 : lH, multiplet ; H6
Infrarou~e : v (cm~1)
3060-2960 : v (CH)
1685 : ~ (CO)
1590 : v (C=C)
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2022594
21
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aigue
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des
lots de 8 souris (26~2 grammes). Les animaux ont été observés à
intervalles réguliers au cours de la première ~ournée et quotidiennement
pendant les 2 semaines suivant le traitement. La DL50, dose entra~nant la
mort de 50 ~ des animaux, a été évaluée.
La DLso des produits testés est supérieure à 1000 mg/kg pour tous
les composés étudiés, ce qui indique la faible toxicité des composés de
l'invention.
E~EMPLE B : Recherche de l'activité analgésique
L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g)
selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND
E.A., R.A. CADMUS, & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 184, 1957). Les
souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le
traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant
l'in~ection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p-
benzoquinone (Sigma) à 0,02 S. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème
et 10ème minute apr~s l'in~ection.
Le pourcentage d'activité obtenu a été ~valué pour chaque dose (S de
diminution du nombre d'étirements chez les trait~s par rapport aux
témoins). Une EDso, dose entra~nant une activité de 50 ~, a été déterminée
pour chaque produit.
Il est apparu que les composés de l'invention possédent une
activité analgésique très intéressante.
Ainsi, l'EDso du composé de l'exemple 6 est voisine de 8 mg.kg-1; la
EDso de l'exemple 2 est voisine de 5 mg.kg-1.
.
~' 2022~94
A titre de comparaison la EDso du produit de l'exemple 6 ((Fluoro -
2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine) du brevet US 4 038 396 possède dans
le mame test une dose efficace 50 voisine de 12 mg.kg-1.
EXEMPLE C : Etude de l'activité anti-inrlammatoire
Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un
modèle d'inflammation aiguë provoquée par inJection sous-cutanée d'une
solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon
une technique inspirée de la méthode de WINTERC.H,E.A. RISLEY, G.N. NUSS -
(Proc. Soc. Exp.Med.111, 554, 1962). Les rats (100-120 g), randomisés en
lo lot de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent
l'excipient) 1 heure avant l'in~ection locale d'une suspension à 0,5 S de
carragénine (type I~, Sigma ; 0,1 ml par rat). L'oedème est déterminé 3
heures après l'in~ection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à
eau UG0 BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème =
volume patte enflanmée - volume patte non enflammée).
Le pourcentage d'activité correspond au pourcentage de diminution de
l'oedème moyen du lot comparativement à la moyenne du lot témoin
correspondant. Une ED30, dose entra~nant une activité de 30 S. a été
déterminée.
Cette ED30 est égale à 50 mg.kg 1 ~our le compo~é de l'exemple 6 du
brevet US 4 038 396. Elle est très nettement supérieure ~ 50 mg.kg-1 pour
tous les composés de l'invention.
L'étude pharmacologique des produits de l'invention montre donc que
ceux-ci sont peu toxiques, doués d'une activité analgésique plu9 intense
gue celle des composés de strUcture voisine de l'art antérieur et
dépourvue d'activité anti-inflammatoire contrairement à ces mêmes composés
de l'art antérieur.
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. EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : COMPRI~E
Comprim~s dosés à 25 mg de (Fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 7
oxazolo [4,5b] pyridine
Formule de préparation pour 1000 comprim~s.
(Fluoro - 2 phényl) - 2 butyryl - 7 oxazolo [4,5b] pyridine . . . 25 g
Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 g
Amidon de mais ..................................... 15 g
Lactose ............................................ 65 g
Stéarate de magnésium .............................. 2 g
Silice ............................................. 1 gHydroxypropylcellulose ....................... 2g
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ANNEXE
1. FORMULE DES COMPOSES DU TABLEAU I, PAGES 24 A 26
RA HB
CH3CH2CH2 ~ 1 ~ RC
RA' ~B' -
2. FORMULE DES COMPOSES DU TABLEAU II, PA OE 27
A B
S Y~ll~~/>~C
RA~ B
q ~ ~m~
[~0 ~ 6~ ~
Ph~nyl - 2 oxazolo [4,5b] pyridine Phényl - 2 oxazolo [4,5c] pyridine ~:
N O ~ N ~ ~
Ph~nyl - 2 oxazolo [5,4b] pyridine Phényl - 2 oxazolo [5,4c] pyridine
.~-,,.-.- ,, . - ,. . .
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