Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
- 1 - 21~77~5
SYSTEME MATRICIEL A BASE D'UN COPOLYMERE SILICONE THER~OPLASTIQUE
CONTENANT UN OU PLUSI~URS COMPOSES L'UN ETANT HYGRSCOPIQU~ .
La présente invention concerne un système matriciel de ~ `-
libérat;on contrôlée d'au moins un composé en milieu aqueux ou en `~
atmosphère humide, comportant ledit composé seul dans la mesure où il
est hygroscopique ou contenant plus;eurs composés dont au moins l'un
est hygroscopique, dispersé(s) dans une matrice constituée d'un
copolymère silicone thermoplastique non dégradable par hydrolyse.
La demande de brevet français FR 2 643 906 vise un système
lo matriciel à base de silicone thermoplastique égradable par hyddrolyse~
Les silicones thermoplastiques dégradables par hydrolyse sont exclus
de la présente ;nvention~ -
Il est d'autre part connu que les polym~res silicones sont
ut;lis~s depu;s longtemps sous forme réticulée, comme matrice à
l'intérieur de laquelle est dispersé un principe actif~ On peut citer,
pour illustrer cet art antérieur les brevets US 40~3.580, EP 284.521,
EP 283.408, EP 285.525 et EP 2~3.407.
L'utilisation de ces matrices en ~lastomères silicones
présente un inconvénient : leur réticulation se fait en présence du
principe actif et au moyen généralement dd'un catalyseur organométal-
lique de durcissement, d'un chauffage ou d'un rayonnement (UV, IR,
etc...). Cette reticulation, faisant intervenir des r~actions chimi-
ques ou photochimiques en presence du principe actif, peut être génée
par le principe actif (inhibition du catalyseur par le principe actif,
r~action possible entre le principe actif et 1es fonctions chimiques
présentes dans la composition élastomère, etc...).
Le but pr;ncipal de la pr~sente invention est précisément de
proposer un polymère utilisable pour constituer la base d'un système
matriciel ~ libération contrôlée qui puisse être faconnée aisément
suivant les méthodes classiques en objets de formes diverses et qui
présente des propriétés mécaniques suffisantes pour l'application
visée sans devoir subir une étape de réticulation.
- ~
. . .
:
.
20777~
Il est également connu selon la demande de brevet publiée
sous le numéro EP 338 732 de réallser une composition matricielle à
base d'un silicone thermoplastique compos~ de motifs silicone et de
motifs polyuréthane et d'un principe actif non soluble dans l'eau ou
très peu soluble dans l'eau. La sortie du principe actif se fait par
diffusion à travers la membranne polymérique.
Lorsque les composés sont solubles dans l'eau il est
conseillé de préparer un copolym~re ~ base de silicone, de
polyur~thane et de motifs polyoxyde d'éthylbne.
'
.
- 2 - 2 0 7774 5 `;
Un autre but de la présente ;nvention est de proposer un
système de libération contrôlée en milieu aqueux ou en atmosphère
humide d'un ou de compos~s qui soi(en)t libéré(s) pour tout ou partie
su~vant une cin~tique sensiblement d'ordre 0 par rapport au temps.
Un autre but est de proposer une composition permettant de
réaliser de tels systèmes matriciels, cette composition pouvant ne
contenir qu'un polymère, le ou les composés à libérer, dans la mesure
où au moins l'un d'entre eux est hygroscopique.
Un autre but de la présente invention est l'obtention de
telles compositions dans lesquelles le polymère peut être purifié
avant sa mise en forme, par exemple par solubilisation dans des
solvants organiques puis repréclpitation (dans un non solvant), avant
d'être m~langé au aux composés à libérer.
Un autre but de la présente invention est une composition
dans laquelle le polymère utilis~ est soluble dans certains solvants
organiques.
Un autre but de la présente invention est une composition
dans laquelle le ou les compos~s peuvent être répartis de façon
homogène, par agitation, dans une solution du polymère utilisé.
Un autre but de la présente invention est l'obtention de
compositions permettant la préparat~n aisée d'artlcles en forme,
notamment par moulage, par extrusion, ou par filage sous l'action de
la température.
Un autre but de la présentl3 invention est la préparation
d'articles en forme obtenus ~ partir de telles compositions, ces
articles, une fois situés en milieu aqueux ou en atmosphbre humide,
libérant tout ou partie du ou des composés suivant une cinétique
sensiblement d'ordre 0 par rapport au temps et de façon continue
jusqu'à ce que de préférence au minimum 80 % en poids du ou des
3U composés so;t libéré.
Ces buts et d'autres sont atteints par la pr~sente invention
qui concerne en effet une composition pouvant être mise en forme
notamment par moulage, par extrusion ou par filage sous l'action de la
chaleur caracterisée en ce qu'elle comprend :
A : au moins un copolymère silicone thermoplastique ne
comportant de motifs polyesters d~gradable par hydrolyse,
' ~ ' ;
3 2~777~5
ch~isi parmi les copolym~res à blocs :
soit multi-séquenc~s linéaires, dont la chaSne polymère
principale sensiblement linéaire est const~tuée par lO à
60 %, de préférence 10 à 40 % d'une alternance de segments
ou blocs polydiorganosiloxanes et de segments ou blocs
organiques,
- soit greffés, constitués par lO à 60 % et de préf~rence lO
à 40 % d'une chaîne polydiorganosiloxane sur laquelle sont
greffés des chaînes organiques.
B : un ou plusieurs composés à l'exception de l'iode seul
dont au mnins l'un d'entre eux est hygroscopique,
dispersés au sein de A.
Les radicaux organiques des motifs diorganosiloxyle sont de
préférence des radicaux alkyle en Cl-C4, en particul~er méthyle, des
radicaux triFluoro-3,3,3-propyle et des radicaux phényle.
Les copolymères thermoplastiques utilisables dans le cadre
de la présente invention sont en outre des polymères qui se ramollis-
sent sous l'effet de la chaleur, qui sont solubles dans certains
solYants organiques et dont la mise en forme met en ~eu des processus
physiques réversibles.
Les copolymères thermoplastiqlles préférés sont ceux qui
présentent une Tg (température de transition vitreuse) ou température
de fusion (pour les copolymères sem~-cristall~ns) supérieures à la
température ambiante (25C) et, de pr~férence supérieures ~ 40C et
généralement inférieures à 200C.
Les copolymères silicones thermoplastiques utilisables dans
le cadre de la présente invention sont avantageusement solubles dans
au moins un des solvants organiques ou un melange de solvants organi-
ques choisis parmi le chloroforme, l'acétone, la méthyléthylcétone, le ~;
tétrahydrofurane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le tétra-
chlorure de carbone, le trichloroethylbne, l'hexane, l'heptane, le
méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le toluène et la N-méthyl pyrroli~
done.
Les segments, blocs ou greffons organiques des copolymères
silicones thermoplastiques peuvent être en particulier : ~
.. ~ .
' ~ ; - .
.
20777~:~
~ 3.1 -
- des polyur~thannes (voir par exemple le brevet canad~en CA
1 072 241, les brevets am~ricains US 4 145 508,
US 4 180 515 et US 4 518 758),
` . .
.
- 4 - ~ ~77~
- des polysilarylènes (voir par exemple les brevets
US 4 233 427, FR 2 407 95~ et FR 1 299 160),
- des polystyr~nes (voir par exemple US 4 263 401~,
- des polyéthers,
- des polycarbonates (voir par exemple J. Polym. Sci.,
Polymer Letters ed. 7, p. 569-577) (1969),
- des polyamides,
- des polyimides,
- des polyimides/amides,
lo - des polysulfones,
- des polyacrylates,
- des polyméthacrylates,
et de façon g~nérale les copolymères silicones thermoplastiques
décrits aux pages 181 à 198 de l'édition 1988 de INORGANIC and ORGANO-
METALLIC POLYMERS.
Ainsi les copolymères silicones thermoplastiques selon la
présente invention peuvent notamment être ceux décrits dans les
brevets cités, ci-avant, cités comme références dans la présente
demande
A titre illustratif, ces copolymères peuvent être notamment
ceux enseignés par le brevet US 4 233 427 cité comme référence :
c'est-à-dire ceux ayant une pluralité de motifs`récurrents répondant à
l'une et/ou à l'autre des deux formules Fl et F'l:
Fl : ~ A ~SiR2(GSiR2)aASiR2G'SiR2A3p SiR2(~siR2)aAsiR2(osiR2)n~- :
F'l : E ArSiR2G'SiR2ASiR2(GSiR2)aA~p SiR2G'SiR2ASiR2(0SiR2)n~-
dans lesquelles les diff~rents symboles ont la s~gn~fication
suivante : ~.
- les symboles A, identlques, représentent des radicaux alcoylènes,
linéaires ou ramifiés, ayant de 2 ~ 6 atomes de carbone, des
radicaux cyclohexylènes ;
:
2~7774~
- les symboles R, identiques ou différents, représentent : `
. des radicaux alcoyles et halogénoalcoyles ayant de 1 à 5
atomes de carbone,
. des radicaux cycloalcoyles et halogénocycloalcoyles ayant
de 3 à 8 atomes de carbone,
. des radicaux aryles et halogénoaryles ayant de 6 à 8
atomes de carbone,
. des radicaux cyanoalcoyles ayant de 3 ~ 4 atomes de
carbone ;
- les symboles G, identiques, repr~sentent :
. des radicaux alcoylènes, linéaires ou ramifiés, ayant de 1
à ~ atomes de carbone,
. des radicaux organiques divalents répondant à la formule
F2 : -(CH2)XQTQ(CH2)x- dans laquelle :
+ les symboles Q, identiques, représentent l'un des groupes
-0-, -OC.0-(-OC0-~tant lié ~ T par le radical -C0-),
~ le symbole T représente un radical hydrocarboné divalent,
monocyclique, ayant de 6 ~ 8 atomes de carbone, ou un
radical organlque dlvalent ayant de 10 ~ 22 atomes de
carbone constitué de 2 cycles hydrocarbonés soudés l'un ~
l'autre ou liés par une lialison valentielle ou par l'un
des groupes de formules -0- ; -CH2- ; -C(CH3)2- ; si
(R')-2, R' ~tant un rad kal alcoyle ayant de 1 3 3 atomes
de carbone ;
t les symboles x, identiques, repr~sentent 1, 2 ou 3, ou
. des rad;caux hydrocarbonés divalents répondant à 1a :`
~ormule F3: lCH23bT(CH2)b dans laquelle le symbole T a la
signiflcation donnée dans la formule F2, et les symboles
b, identiques, représentent 0 ou I ;
- les symboles G', identiques, ont la significat;on donn~e pour G sauf
qu'ils ne r~pondent pas ~ la formule F2 ~
- les symboles a, identiques, repr~sentent 0 ou I ;
- le symbole p repr~sente un nombre quelconque allant de 1 à 120 ;
- le symbole n repr~sente un nombre quelconque allant de 1 ~ 1500
`
; . ;
j
-: . :. : '
- 6 - 20 7 7 7~ ~
Dans les compositions selon la présente inYention, les
segments, blocs ou greffons organiques sont pr~sents sui~ant une
teneur pondérale de 10 à ~0 %, de préférence de 10 à 4~ ~ par rapport
au poids total du copolymère silicone thermoplasti~ue.
Les copolymères silicones thermoplastiques dégradables par
nydrolyse sont exclus du cadre de la présente invention.
Le composé ou les composés hygroscopiques ut~lisables dans
le cadre de la présente inYention peut ou peuvent être définis comme
des composés qu; présentent de préf~rence une solubilité dans l'eau de
supér~eure à 500 mg/l, et encore plus prefarentiellement supérieure à
5 g/l
Les composés de l'invention dans leur génaralité quelle que
so;t leur solubilité peuvent être choisis parmi les principes actifs
médicamenteux, les produits phytosanitaires (tel qu'engrais, insecti-
cides, pesticldes, fongicides, herbicides), les désinfectants, lescatalyseurs, les principes actifs vétérinaires, les produits cosmé-
tiques, etc...
On peut clter plus particulièrement parmi les composés à
libérer quelle que soit leur solub~lité la méthionine1 le kétoprofène
et ses sels, la nicergoline, l'éthyl phosphite d'alum~nium, le
phosphite d~potassique, le sulfate de cuivre, de potassium, le nitrate
de potassium, d'ammonium, la péfloxacine et ses sels, le chlorure de
potassium, le fumarate de fer, le chlorure ferreux, le chlorhydrate de
lysine, le chlorure de sodium, l'~odul~e de sodium, le chlorure de
potassium, le sulfate de cuivre, les nitrates de potassium ou d'ammo-
nium... ou les sels organiques tel que l'acétate de sodium, le chlorhy-
drate dP lysine.
Le ou les compos~s sont dispers~s de façon sens;blement
homogène au sein de la matrice polymère. Ceci n'exclut pas du domaine
de l'invention un objet en forme constitué de plusieurs zones présen-
tant das teneurs en composés différentes mais dispersé de façon
homogène dans chacune des zones. Ceci n'exclut pas non plus lorsque le
nombre de compos~s es~ supérieur ~ deux le fait qu'ils soient disper-
sés isolément ou associés entre eux.
.
7 - 2~7~5
Le ou les composés peuvent être dispersés ~ tat pur, sous
forme supportée, par exemple sur un support à base de silice, d'alu-
mine, ou sous forme granulée.
Lorsque le compos~ se présente sous forme pulv~rulente ou
sous forme granulêe, ll est alors souhaitable que la poudre pr~sente
une granulom~trie comprise entre 1 et 200 micron de pr~férence entre 2
et 100 m;cron.
Selon une meilleure façon de mettre en oeuvre l'invention il
est préférable que le composé se présente sous forme d'une poudre à
n température ambiante (25'C) qui est dispersée de fa~on homogène par
tout moyen appropri~ au sein du polymère.
L'homme de l'art adaptera la quantité de composés à disper-
ser dans la matrice sil;cone de facon à ne pas détériorer la continui-
té de la dite matrice. Il est ainsi préférable d'utiliser moins de 30
à 40 % en volume de composés par rapport au volume total de la
matrice.
Les systèmes matriciels de libération contrôlée d'un ou de
composés présentent une diffusion du ou des composés normalement régie
par la loi de FICK, c'est-à-dire par une cinétique de diffus~on
d'ordre 1/2 pour seulement 60 % en poitls des composés. Au delà de 60 %
il y a épuisement de la matrice et les flux de d~ffusion sont
fortement diminués~ De façon surprenante et inattendue, on a trouvé
que le systè~e matriciel avec un copolymère silicone thermoplastique
conforme à l'invention libère le ou les composés sulvant une cinétique
sensiblement d'ordre 0 par rapport au temps et de façon continue et
cela jusqu'à ce que 80 % en poids et plus du ou des compos~s solt
libéré.
De façon à ma~triser la libération du ou des composés, il
est avantageux de présenter la matrice en copolymère silicone thermo-
plastique sous la forme de modules ou articles ~lémentaires de formes
variées.
Les paramètres qui régissent la libération du principe actif
sont notamment les sulvants :
- la nature du ou des compos~s dispersés et en particulier
leur solubilité dans l'eau,
.
2~77~5
- leur granulométrie,
- quand il existe plusieurs composés, leur fract~on volu-
mique,
- la taille et la forme du syst~me, dont par exemple, le
rapport surface/volume,
- les propriétés mécaniques du copolymère thermoplastique,
,:
L'homme du metier, par des expériences de routine, peut sans
difficulté aboutir rapidement au r~sultat visé en extrapolant à part~r
des premiers temps d'~lution, le temps d'élution théorlque et le flux
de produit qui correspondront au temps réel de diffusion du principe
actif.
Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention,
dans un (ou un mélange de) solvant(s) organique(s) approprié(s)
choisi(s) parmi ceux cités plus avant, on solubilise le copolymère
silicone thermoplastique, éventuellement en chauffant, puis lorsque la
d~ssolution est complète on ajoute sous agitation le ou les compos~s
que l'on répartit de façon homogbne dans la solution. Puis on forme
des microparticules soit par évaporation du solvant so~t par d~sper~
sion dans l'eau. On peut aussi évaporer le solvant organique et la
20 composit~on obtenue est alors mise en forme par chauffage et l'on
obtient, par exemple par moulage ou par extrus~on, des articles
contenant la composition selon la présente invention.
Eventuellement ces articles de formes var~ées (cubes,
pastilles, sphères, cylindres etc... ) peuvent être obtenus par chauf- ;
25 fage, par exemple par moulage ou par extrusion, après que la composi-
t~on ait été préparée directement par malaxage du copolym~re silicone
thermoplastique finement divisé avec le ou les compos~s, jusqu'~
l'obtention d'un mélange homogène. 11 n'est alors pas néoessaire
d'effectuer une solubilisation du copolymère silicone thermoplastique.
Les compositions selon l'invention sont en particulier
utilisables dans les domaines d'application suivants :
- Libération de mol~cules th~rapeutiquement actives dans le
tractus digestif ou par application transdermique,
. . . , - .. ,~: , :
- 9 - ~0777~
- Libération de mol~cules actives en sante v~t~rinaire par
des systèmes de "bolus",
- Libération de principes actifs phytosanitaires par incor-
poration dans le sol, ou par confection de colliers disposés autour
des troncs des arbres.
Sans vouloir limiter l'invention à une théorie scientifique,
on pense que la libération du ou des composés peut etre expliquée par
le m~canisme suivant : la partie silicone étant très perméable ~ la
vapeur d'eau, cette vapeur d'eau pénètre dans le mat~riau et solubi-
lise le ou les composé(s) hygroscopique(s) qui forme(nt) en se libé-
rant des microfissures par lesquelles l'ensemble des composés est
ensuite libér~. On observe simultanément des gonflements de la
matrice, rendus possible par l'élasticité du matériau. Lorsque la
pression osmotique générée à l'interface entre le matériau élastomère
et la solution des composés hygroscopiques dev~ent supér~eure ~ la
r~sistance à la déchirure du matériau, il y a rupture du réseau et
cr~ation de micropores qui permettent la libératlon de l'ensemble des
composés, la libération de chacun des composés pouvant se faire à une
vitesse différente
20Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les % et parties
sont en poids sauf mentions contraires expresses.
Les exemples ci-après illustrent l'~nvention.
.
.
., . . . ~, . ... .
-
- . ~,-
- lo 2~ 777~ ~
. .
.
EXEMPLE I :
.... _ : '
1.1 - Préparation du copolymère silicone thermoplastique
On utilise un copolymère polyséquencé thermoplastique dont
la préparation est d~crite à l'exemple 4 du brevet US 4 233 427,
l'alpha,oméga-dihydrog~nopolydiméthyl s;loxane utilisé ayant une masse
moléculaire moyenne en nombre de 4760 g/mole, déterminée par dosage
des fonctions SiH.
Ce copolymère est formé par une alternance de segments
polydiméthylsiloxane et de segments poly[(diméthylsilylène)phénylène-
(diméthylsilylène)-1,2-~thanediyl)] répondant à la formule g~nérale
moyenne :
H3 H3 H3 ~3
- CH2 - CH2 - ~ i - CH2 - CH2 - ~i o ~j _ _
~13 ~13 5 H3 ~ H3 64 ?
La proportion de segments polydiméthylsiloxane dans ce
copolymère est de 80 % en poids.
La YiSCosité inhérente de ce copolymère est de 0,39 dl/g
(mesurée à 25'C sur une solution dans 1~3 chloroforme ayant une concen-
trat~on de 1 g/dl).
1.2 - Pr~paration d'une composit on selon la pr~sente invention avec
le copolymère~ c~_s~ avant
On fait fondre, dans un réacteur, 20 9 du copolymère à une
température voisine de 180-C. Lorsque la Yiscos~té du produit est
suffisamment faible on ajoute 4 9 de phosphite d;potassique de granulo-
métrie moyenne inférieure à 50 micron. Le melange est agité pendant
quelques minutes de manière ~ bien disperser la mati~re active.
. .,:
. : , ,: : , . : , ~,- . . . ,-
- . . .......... . ................ . . .
.
- 11 - 2~ 7 ~7~ 5
On coule ensuite le mélange dans un moule préchauff~ à 180C
ayant les dimensions sulvantes :
L ~ 5 cm
l = 2,5 cm
e c 0,2 cm
Le tout est ensuite replacé à l'étude à 180'C pendant 15
minutes, puis refroidit ~ la température ambiante.
1.3 - Protocole exP~rimental de la mesure de la cinétiq~_d'élution.
Deu~ tests de libération in vitro sont réalisés :
o . une libération dans de l'eau
. une libération en atmosphère humide
1 3.1. Protocole dans l'eau
Une matrice ayant les dimensions suivantes (L 2,5 cm ;
l = 2,5 cm e - 0,2 cm) est placé dans un récipient de 100 ml d'eau
distillée, thermostatée 3 20~C.
Le réc~pient est équipé d'un système d'agitat~on magnétique,
animé d'un mouvement de rotation lent (100 tr/m~n) assurant l'homogé-
néité de la solution. Il est recouvert d'un couvercle afin de m~ni-
miser l'évaporation de l'eau.
Des prélèvements de 2 ml sont réalisés régulièrement : tous
les ~ours pendant les premiers temps de l'élution, puis 3 fois par
semalne et enfin toutes les sema~nes.
La concentrat~on en phosphite dipotassique est déterminée
; par dosage par absorption atomique du potasslum.
Dans le tableau 1 sont rassemblés les résultats de la
cinétique d'elution Les temps indiqués sont les temps de pr~l~vement~
q cnrrespond à la quantité de mati~re actiYe libérée à chaque temps de
prélèvement rapport~e ~ la quantite Qo initiale de matière active.
.
- ~.
.
.
- 12 - 2~777~ ~
TABLEAU 1
_
Temps Q/Q
(jours~ (%)
_
1 23.67
2 24.67
7 34.59
9 38.70
12 49.38
lS 59.88
22 66.64
29 72.71
.
1.3.2. Protocole en atmosphère humide
Afin de vérifier que le principe actif incorpor~ dans le
copolymère peut être d;spensé dans le milieu humide ambiant, on
suspend une matrice identique à celle de l'exemple 1.3.1. à l'aide
d'une nacelle en ~nox dans un milieu confiné où une atmosphère de
100 % d'hygrométrie relat~ve en ma~ntenue. La l~bérat~on est suivie
par dosage du potass~um (par absorpt~on atom~que) dans la phase
aqueuse (100 ml) contenue dans ledit récip~ent. -~
Dans le tableau 2 sont rassemblés les résultats de la
cinétique d'élution.
TABLEAU 2
Temps ..... ...
(jours) ~Y)
1 13.22
2 13.35
7 17.13
9 17.74
12 22.56
25.44
22 30.S7
29 38.08
36 42.92
~3 45.~0
53.41
'~;''~.,
'.~. '
- - . -.~ - . ~ . :
. . . .. , ~ .
.. . .
. - ., ,~, ~ .
. ; . ~: . ~ ,..... . :- . , . ~
- 13 - 20777~ `
.
EXEMPLE 2 :
2.1 - On utilise le copolymbre pr~paré ci-avant en 1.1.
u 2.2 - Préparation d'une composition selon la présente invent~on avec
le copolymere préparé ci-avant
On fait fondre, dans un réacteur, 20 9 du copolymère ~ une
température voisine de 180~C. Lorsque la ~iscosite du produit est
suffisamment faible on ajoute 6 g de sulfate de potassium de granulo-
métrie moyenne inférieure à 50 micron. Le m~lange est agité pendant
quelques minutes de manière ~ bien disperser la matière active.
On coule ensuite le mélange dans un moule préchauffé ~ 180UC
ayant les dimensions suivantes :
L ~ 5 cm
1 ~ 2,5 cm
e ~ 0,2 cm
Le tout est ensu~te replac~ à l'étuve à 180'C pendant
15 minutes, puis refroidit à la température ambiante.
2.3 - Cinétique d'élution
2.3.1. Dans l'eau :
On procède comme en 1.3.1. Lle dosage de la matière active
est réalisée par dosage du potassium par absorption atomique~
Les résultats de la cinétique d'élution dans l'eau sont
rassemblés dans le tableau 3 ci-après.
.
: .
. . .
~ ~ ,
- 14 - 2~77~
TABLEAU 3
Temps Q/Q
(jours) (%)
. 3.
2 4.71
7 10.23
9 11.85
12 14.44
16.91
22 20.93
29 24.95
36 27.96
~3 29.64
35.00
2.3.2. En atmosphère humide
On procède comme en 1.3.2.
Les resultats de la c~?nétique d'élution en atmosphère humide :
sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous.
TABLEAU 4
Temps Q/QO
(~ours) (%)
1 0.05
2 0.08
7 3.35
9 4.41
12 5.71
6.10
22 8.~5
29 11 .21
36 11 .39
43 12.83
15.02
. ~ .
- -. :, ,~ ,
. ~: . . . :
::
- 15 - 2 0 ~77~ 5
EXEMPLE 3 :
3.1 - On ut;lise le copolym~re préparé ci-avant en 1.1.
3.2 - Préparation d'une composition selon la pr~sente invent~on avec
le copolym~re préparé ci-avant
On fait fondre, dans un réacteur, 20 9 du copolym~re à une
température voisine de 180'C. Lorsque la viscosité du produit est
suffisament faible on ajoute 6 g de chlorydrate de lysine de granulo-
métrie moyenne inférieure ~ SO micron. Le mélange est agité pendant
quelques minutes de manière à bien disperser la matière actlve.
On coule ensuite le mélange dans un moule préchauffé ~ 180-C
ayant les dimensions suivantes :
L ~ 5 cm
1 ~ 2,5 cm
e - 0,2 cm
lS Le tout est ensuite replacé à l'étuve ~ 180-C pendant 15
minutes, puis refroidit à la température ambiante.
3.3 - Cinétigue d'élution
Dans l'eau :
On proc~de comme en 1.3. Le dosage de la matière active est
réallsée par dosage d'ion chlorure par argentimétie.
Les résultats de la cinetique d'élution dans l'eau sont
rassembles dans le tableau 5 ci-après.
TABLEAU 5
.
Temps Q/Q
2~(jours) (%)
1 25~91
2 38.72
7 ~0.01
9 74.27
1~ 74.72
lS ~31.96
. ,
.
: . . .
- 16 - 2 0 ~ 7 7 ~ ~ .
En atmosphère hum;de :
On procède comme en 1.3.2.
Les résultats de la cin~tique d'élution en atmosph~re humide
sont rassemblés dans le tableau 6 ci-dessous.
.. :
5TABLEAU 6
Temps
(iours) (~o)
I i0.9~
2 21.59
: 10 7 60.56
9 62.36
12 67.57
1~ 66.10
22 78.~8
29 82.52
_EMPLE 4 :
4.1 - On utilise le copolymère préparé à lo'exemple 1.1.
4~2 - Pr~paration d'une composition selon la présente invention avec
le copolymbre préparé ci-avant
~o On dlssout dans le chloroforme 8,4 9 du copolymère, une fois
l'homogénéité du m~lange obtenu, on ajoute 2,4 g de kétoprofène et 1,2 ~.
g de chlorure de sodium, ce qui représente 20 % de mat~re active et
10 % de composé hygroscop~que. Le mélange est agité pendant quelques `.::-~
minutes de mani~re à bien disperser les matières solides.
On coule ensuite le m~lange dans un moule de diamètre de 3 :~:
cm. Le solvant s'évapore et l'on obtient une matrice sous forme de
d;sque d'un diamètre de 3 cm et d'une épaissèur de 0,3 cm.
- , , :
.
,.
17 2~777~
4.3 - Protocole expérimental de la mesure de la cinét;que d'~lution.
Deux tests de lib~ration in vitro sont réalis~s :
. une libération du k~toprofène ~ partir de la matrice
précédente dans un tampon de KH2P04 (6tB g) dans 1 litre d'eau ajust~e
à pH7.
~ une libération du K~toprofbne ~ part~r d'une matrice
réalisée de la même façon que la pr~c~dPnte mais sans chlorure de
sodium.
Protocole dans l'eau
0 La matrlce est placée dans un réclpient de 250 ml du tampon
précédent, thermostaté à 37-C~
Le r~cipier,t est équipé d'un système d'agitation magnetique~
animé d'un mouvement de rotation lent (100 trtmin~ assurant l'homogé-
néit~ de la solution. Il est recouvert d'un couvercle af~n de m;n;-
miser l'évaporation de l'eau.
Des prélèvements de 2 ml sont réalls~s regulièrement : tous
les jours pendant les prem~ers temps de l'élution, puis 3 fo;s par
semaine et enf;n toutes les sema~nes.
La concentration en kétoprof~ne est déterminée par dosage
par U.V. ~ 261 nm.
Dans le tableau 7 sont rassemblés les résultats de la
cln~t~que d'élution du kétoprofene en présence de chlorure de sodium,
dans le tableau 8 sont ~nd~qués les résultats de la c~nét~que d'élu-
tion du kétoprofène seul. Les temps indiqués sont les temps de pr~lè-
vement~ Q correspond ~ la quantité de matière active lib~rée à chaquetemps de prélbvement rapportée à la quantit~ Qo initiale de matière
actiYe,
'~
.
- 18 - 20 ~77~
TABLEAU 7 TABLEAU 8
Temps Q/Q Temps Q/Q
(heures) ( )~(heures) (/O)
1 2.80 1 1.83
2 3.99 - 2 2.53
6.51 5 3.97
24 10.08 24 6.05
29 11.10 29 6.6
31 11 .60 31 6.~5
72 18.90 72 11.3
96 22.40 96 13.7 ~'-
168 30.60 168 18.1
197 32.50 lg7 19.2
341 48 341 26.2
361 50.2 361 27.3
509 55.6 509 32.7
605 65.2 605 36.2
677 72.3 677 37.9 ;
703 76.5 703 40.2
~42 85.6 842 44.6
869 86.4 869 45.3 `
` `
.~
.
.. ~ . .
- ~ .
., : :
- .
19- ~777~5
EXEMPLE 5 :
5.1 - On util~se le copolymère prbparé ci-avant en 1.1.
5.2 - Préparation d'une csmposition selon la présente invention avec
le copolymère prépar~ ci-avant
On prépare de la même façon qu'à l'exemple 4.2 une matrice
contenant :
- 8,4 9 de Copolymère
- 2,4 g de Nicergoline
- 1,2 g de chlorure de sodlum d'une granulométrie ~nférieure
à 50 microns.
5.3 - Cin~tique d'élution
On procède comme en 4.3 dans un tampon à pH 6,5 constitué de
8,05 g de Na2HP04, 12H20 et de 2,03 9 de NaH2P04, 2H20 dans un litre
d'eau
Le dosage de la matière active est réalisé par dosage U.V.
288 nm.
Les résultats de la cinétique d'elutlon dans l'eau sont
rassemblés dans le tableau 9 ci-apr~s.
.
- 20 - 2 ~ 77 7~ ~
TABLLAU 9
Temps Q/Qo en (%~
~heures) avec Na Cl sans NaCl
. ._........ ..
' 1 0.82 0.47
2 1.16 1 .10 ` -
1 .93 1 .39
24 3.87 3.09
29 4.10 3.36
31 4. 19 3.43
77 6 47 6'37 .
101 .5 ~.5 8
168 12.4 9.9
197 17.7 16.4
341 27.4 20.7 -
361 28.4 21.4
509 35.5 25.
605 37 27.7
677 42.4 29.6
703 43.6 30
841 .5 48.8 32.6
869 4a.9 32.6
~ ~"''
;~
. .
- . ~ -
