Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
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La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiazolidine-2,4-
dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui
les contiennent.
De nombreux dérivés de la thiazolidine-2,4-dione sont déjà décrits dans
l'état de la technique comme agents anti-diabétiques, par exemple dans les
brevets EP-A-356214 ou Wo-A-86/07056.
Le brevet EP-A-299620 mentionne des dérivés de la benzofuranyl-
méthylthiazolidine-2,4-dione substituée par des groupements phényle ou
phényles substitués, pyridyle ou pyridyles substitués et oxazolyle ou
oxazolyles substitués.
Dans le brevet W0-A-91/12003 sont décrits des dérivés de la
thiazolidinedione connus comme agents anti-diabétiques et utilisés pour
leur propriété anti-hypertensive chez des sujets insulino-résistants.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient
nouveaux, se différentient des autres dérivés de la thiazolidine-2,4-dione
par l'intensité de leurs propriétés pharmacologiques.
En effet, l'insulinorésistance et le défaut de sécrétion de l'insuline
sont les responsables de l'intolérance au glucose observée chez les
patients ayant un diabète non insulino-dépendant.
Les thérapeutiques actuellement disponibles permettent de corriger
essentiellement le défaut de sécrétion d'insuline sans nécessairement
améliorer la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques (muscles,
tissu adipeux).
Les composés appartenant à la structure thiazolidine-2,4-dione sont
capables de provoquer une baisse de la glycémie et d'améliorer la
tolérance au glucose dans des modèles de diabète non insulino-dépendant
sans provoquer une augmentation de sécrétion d'insuline. Nos composés
présentent l'avantage d'être particulièrement puissants plus spécialement
par rapport à la ciglitazone, composé de référence appartenant à cette
structure chimique et dont l'efficacité reste faible.
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Ainsi les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement des
états diabétiques non insulinopéniques, permettant d'obtenir un meilleur
contrôle de la glycémie alors que le taux d'insuline circulante diminue.
La prévention de cette hyperinsulinémie relative, associée à une
diminution des triglycérides circulant sous l'effet de ces produits, peut
concourir à une réduction des risques de macroangiopathie.
Ces mêmes composés trouvent de plus une utilisation dans le traitement de
l'hypertension chez des sujets présentant une insulino-résistance associée
ou non à d'autres anomalies métaboliques.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule
(I) :
dans laquelle :
- le trait en pointillés signifie la présence ou non d'une double
liaison,
- R représente l'un des groupements A ou B suivants :
Rl ~ Rl
dans lesquels :
- R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle
(Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire
ou ramifié,
- X représente un radical CH ou un atome d'a~ote,
- Y représente un radical NH, un atome d'oxygène ou de soufre,
leurs isomères, énantiomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition
à un acide pharmaceutiquement acceptable~
~ 3 ~ 2~9~1 2 7
L'invention englobe également le procédé de préparation des composés de
- formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
(II) :
~ Hal (II)
o
dans laquelle :
- R est tel que défini dans la formule (I),
- Hal représente un atome de chlore ou de brome,
avec le 5-bromosalicylaldéhyde en présence d'un sel alcalin, par exemple
le carbonate de potassium, pour donner (III) :
~ Br
R ~ ~ (III)
- où R est tel que décrit dans (II) qui, soumis à l'action du triéthyl
silane, est réduit en (IV) :
~ Br
R ~ ~ (IV)
formule dans laquelle R est tel que décrit précédemment,
lequel est transformé en composé de formule (V) par le cyanure cuivreux :
~ CN
R ~ ~ (V)
où R est tel que décrit précédemment, pour donner par réaction avec un
amalgame aluminium/nickel en présence d'acide, comme par exemple l'acide
trifluoroacétique, le composé de formule (VI), ces deux dernières étapes
étant décrites par R.L. Dow et coll. (J. Med. Chem., ~, (1988), 1538-
1544) :
- 4 - 2~ 9 ~ 1 2 7
~ / CH0
R ~ ~ (VI)
dans laquelle R a la même signification que précédemment, lequel composé
(VI) est condensé sur la thiazolidine-2,4-dione en présence d'une base,
comme la pipéridine, afin d'obtenir le composé (Ia), cas particulier des
composés de formule (I) :
~ H
où R est tel que décrit précédemment, qui, par hydrogénation catalytique,
conduit au produit (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
n ;; ~ . H (Ib)
où R est tel que décrit précédemment,
composés de formules (Ia) et (Ib) que l'on purifie le cas échéant selon
une technique classique de purification et dont on sépare, si on le
souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que
l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très
intéressantes. En effet, les dérivés de la thiazolidinedione sont
généralement inactifs in vitro et chez les animaux normoglycémiques ne
présentant pas d'anomalie de la tolérance au glucose. L'étude
pharmacologique des composés de l'invention est donc réalisé :
- dans un modèle de diabète non insulino-dépendant (NIDDM) : la souris
ob/ob et
- dans un modèle de tolérance au glucose diminuée, associée à une
hyperinsulinémie et une hyperlipémie : le rat Zucker FaFa.
~ 5 ~ 2 0 9 1 1~ 7
Les résultats obtenus lors de ces tests montrent que les composés de
l'invention permettent un contrôle de la glycémie alors que les taux
d'insuline circulante et de triglycérides diminuent.
En plus de ces propriétés pharmacologiques relatives à l'hyperinsulinémie,
les composés de formule (I), bien que dépourvus d'activité hypotensive
intrinsèque, diminuent la pression artérielle des sujets insulino-
résistants et de ce fait peuvent être utilisés en thérapeutique dans le
traitement de l'hypertension associée aux états d'insulino-résistance et
d'autres maladies métaboliques telles que par exemple obésité, dyslipémie,
hyperinsulinémie, etc...... qui constituent des facteurs de risques
cardiovasculaires importants (coronaropathies, macroangiopathie, etc...).
La présente invention a également pour objet les compositions
pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un dérivé de
formule (I) ou un de ses sels physiologiquement tolérables, seul ou en
combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement appropriés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention ainsi obtenues sont
présentées avantageusement sous formes convenant pour l'administration
orale, parentérale ou nasale comme par exemple les comprimés (simples ou
dragéifiés), les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, ainsi
que sous formes de suppositoires, de crèmes, pommades, gels dermiques,
etc
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et
la sévérité de l'affection, la voie d'administration et selon la nature
des traitements associés. De manière générale, la posologie s'échelonne de
50 à 1000 mg de principe actif de l'invention, en 1 à 3 prises par
24 heures.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la
limiter en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou sont
préparés selon des modes opératoires classiques, à partir de matières
premières connues.
- 6 - 2 ~ 9 1 1 2 7
. EXEMPLE 1 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthylène~
thiazolidine-Z,4-dione
Première étaPe : 2-(2-Naphtovl)-5-bromobenzofurane
186 g (0,74 moles) de 2-bromo-2'-acétonaphtone, 150 g (0,74 moles) de 5-
bromosalicylaldéhyde et 103 g (0,74 moles) de carbonate de potassium sont
mélangés dans 3,5 litres de cyanure de méthyle ; le tout est ensuite
porté à reflux pendant toute une nuit. Le mélange est refroidi à 0C puis
filtré pour donner 220 g d'un solide marron qui est lavé et séché.
Point de fusion : 158-159C
Deuxième étaDe : 2-(2-NaDhtylméthyl)-5-bromobenzofurane
220 g (o,63 moles) de produit précédemment obtenu sont ajoutés à 1,5 litre
d'acide trifluoroacétique et le mélange refroidi à 0C. 220 ml
(1,38 moles) de triéthylsilane sont ajoutés goutte à goutte puis la
température maintenue 2 heures à 0C.
Après évaporation de l'acide trifluoroacétique, le résidu est repris par
l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de
chlorure de sodium, avant d'être séché sur sulfate de magnésium. Après
évaporation du solvant et purification sur colonne de silice (éluant :
cyclohexane/chlorure de méthylène : 95/5), 75 g de produit attendu sont
obtenus.
Point de fusion : 98-100C
Troisi~me étaDe : 2-(2-Naphtvlméthyl)-5-cvanobenzofurane
75 g (0,22 moles) de produit obtenu dans la deuxième étape sont ajoutés à
température ambiante à 40 g (0,44 moles) de cyanure cuivreux dans 620 ml
de diméthylformamide. Le mélange est porté à 150C pendant 48 heures
20 g (0,22 moles) de cyanure cuivreux sont alors ajoutés et le mélange est
à nouveau porté à 150C pendant 60 heures.
_ 7 _ 2 09 1 1 2 ~
Le milieu réactionnel, revenu à température ambiante, est versé sur 300 ml
d'ammoniaque concentré provoquant une coloration bleue. Après extraction
à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des
solvants, 60 g d'une huile noire sont obtenus. Une purification sur
colonne de silice donne le produit attendu sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 202-203C
-
Quatrième étape : ?-(2-Naphtvlméthvl)-5-Pormvlbenzofurane
21 g (74,2 mmoles) du produit de la troisième étape sont chargés à
température ambiante, dans un ballon contenant 22,3 g d'un amalgame
aluminium/nickel dans 220 ml d'acide formique à 70 %. L'ensemble est
porté au reflux pendant 2 heures 30. Après retour à température ambiante,
le milieu réactionnel est filtré et les résidus solides lavés avec de
l'acide formique à 70 %.
Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle et l'amalgame Ni/Al repris
plusieurs fois par l'acétate d'éthyle bouillant. Les phases organiques
sont lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium 4N, jusqu'à une valeur
de pH constante et égale à 12. Après lavage à l'eau, ces phases organiques
sont séchées et évaporées pour obtenir 19,7 g du produit attendu.
Point de fusion : 97-101C
Cinquième étaPe : ~-~2-(2-Naphtvlméthvl) 5-benzofuranvl-
méthvlènelthiazolidine-2 4-dione
19,7 8 (68,8 mmoles) de l'aldéhyde obtenu dans la quatrième étape est mis
en présence, à température ambiante de 8,1 g (69,2 mmoles) de
thiazolidine-2,4-dione et de 5 ml de pipéridine, dans 650 ml d'éthanol
absolu. Le mélange est porté toute une nuit à reflux puis mis à refroidir
à température ambiante. Le solvant est évaporé et une huile épaisse est
obtenue. Celle-ci est reprise à l'isopropanol dans lequel l'huile
précipite.
Le solide obtenu 17,3 g) est filtré puis séché.
- 8 _ 2 0 9 1 1 2 7
Point de Pusion : 210C
EXEMPLE 2 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thîazolidine-2,4-dione
5,5 g (14,3 mmoles) de composé obtenu dans l'exemple 1 sont chargés en
autoclave à température ambiante avec 5 g de palladium (dispersé à 10 %
dans le charbon) dans 80 ml de tétrahydrofurane. L'autoclave est mis en
pression à 60 kg et la réaction est effectuée à 60C pendant 2 jours.
Après purification sur colonne de silice et évaporation des solvants, le
solide est lavé à l'éther et 530 mg de produit blanc sont obtenus.
Point de fusion : 151-153C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S ~
calculé 71,30 4,42 3,61 8,28
trouvé 71,12 4,43 3,95 8,05
EXEMPLE 3 : 5-[2-(2-QuinolyLméthyl)-5-benzofuranyLméthylène]
thiazolidine-2,4-dione
Le produit est préparé selon le mame mode opératoire décrit pour l'exemple
1, la première étape étant dans ce cas une réaction entre le 5-
bromosalicylaldéhyde et la bromométhyl(2-quinolyl)cétone.
EXEMPLE 4 : 5-[2-(2-Benzofuranylméthyl)-5-benzofuranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, en
utilisant comme produit de départ la bromométhyl(2-benzofuranyl)cétone.
EXEMPLE 5 : 5-[2-(2-Indolylméthyl)-5-benzofuranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione
9 2091 127
Procédé de préparation identique à celui de l'exemple 1 en utilisant la
bromométhyl(2-indolyl)cétone comme produit de départ.
EXEMff'LE 6 : 5-[2-(2-Benzotb3thiénylméthyl)-5-benzofhranylméthylène]
thiazolidine-2,4-dione
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 en
utilisant comme produit de départ la bromométhyl(2-benzo[b]thiényl)cétone.
EXEMPLE 7 : 5-[2~ Naphtylméthyl)-5-benzoPuranylméthylène~
thiazolidine-2,4-dione
Procédé de préparation identique à celui de l'exemple 1, le produit de
départ étant la bromométhyl(1-naphtyl)cétone.
Les exemples 8 à 12 suivants présentent les produits hydrogénés des
composés des exemples 3 à 7 respectivement. Les hydrogénations sont
effectuées selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 8 : 5-[2-(2-Quinolylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione
Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 3.
EXEMPLE ~ : 5-[2-(2-BenzoPuranylméthyl)-5-benzofuranyLméthyl]
thiazolidine-2,4-dione
Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 4.
EXEMPLE 10 : 5-[2-(2-Indolylméthyl)-5-benzofuranylm~thyl]
thiazolidine-2,4-dione
- ' - 20 9 1 1 2 7
.Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 5.
EXEMPLE 11 : 5-[2-(2-Benzo[b]thiénylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione
Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 6.
EXEMPLE 12 : 5-[2-(1-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione
Obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 7.
EXEMPLES 13 et 14 : Enantiomères de l'exemple 2
EXEMPLE 13 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl~-5-benzofuranylméthyl]thiazolidine-
2,4-dione, isomère ~
EXEMPLE 14 : 5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzofuranylméthyl~thiazolidine-
2,4-dione, isomère ~
Les isomères ~ et ~ du composé de l'exemple 2 ont été séparés par
chromatographie chirale dans les conditions suivantes :
Colonne : acier inoxydable, L = 25 cm,
diamètre intérieur : 4 mm
Phase stationnaire : Chiralcel OJ (DIACEL)
Phase mobile : Ethanol/hexane (5/5)
Température : 35C
Débit : 0,9 ml/min
Détection : UV - 254 nm
Temps de rétention : isomère ~: 35 min
isomère ~: 62 min
- ' - 20~1127
UDE P~ARMACOLO&IQUE
EXEMPLE 15 : Etude de l'activit~ des composés de l'invention sur un modèle
de diabète non insulino-dépendant (NIDDM)
Les animaux (souris ob/ob) sont traités chaque jour, pendant 4 jours, en
administrant par voie orale les composés de l'invention en suspension dans
une solution à 20 % de gomme du Sénégal.
Avant et après traitement, soit à Jo et à Js, le sang est prélevé par
ponction du sinus orbital et la glycémie est déterminée.
Le tableau 1 présente les doses des différents produits à administrer pour
obtenir le même effet hypoglycémiant (base 100).
- Tableau 1 : Doses Drovoauant le même effet hv~o~lvcémiant
chez la souris ob~ob -
PioglitazoneEnglitazoneC~S 045CiglitazoneExemple 2
Dose
(mg/kg/jour) 10 10-20 150-200 50-100 5-10
pendant 4 jours
Pouvoir
hypoglycémiant I 100 100 100 100 100
L'étude d'un effet-dose montre que la dose donnant une diminution de la
glycémie initiale de 30 % : ED30 pour le composé de l'exemple 2 est
inférieure à 0,1 mg/kg alors que celle de la pioglitazone est comprise
entre 5 et 10 mg/kg. La dose minimum active : DMA montrant une diminution
de la glycémie de 10 à 15 % est de 0,1 mg/kg pour le composé de l'exemple
2 alors qu'elle est de 3 mg/kg pour la pioglitazone.
EXEMPLE 16 : Etude de l'activité des composés de l'invention sur un modèle
de tolérance au glucose diminuée associée à une
hyperinsulinémie et une hyperlipémie
Les animaux (rats Zucker Fa/Fa mâles) sont traités, chaque jour, pendant
10 ~ours en administrant, par voie orale, les composés de l'invention à la
dose de 5 mg/kg/~our en suspension dans une solution à 20 % de gomme du
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Sénégal. Le 11ème jour, les animaux sont sacrifiés et le sang recueilli
afin de déterminer la glycémie, les triglycérides plasmatiques et
l'insuline immuno-réactive. D'autre part, les animaux sont pesés avant et
après traitement.
Dans ces conditions, les composés de l'invention n'ont pas d'influence sur
le taux de glucose circulant mais diminuent le taux de triglycérides et
d'acides gras libres plasmatiques ainsi que celui de l'insuline immuno-
réactive. Cette activité est égale ou supérieure à celle d'autres dérivés
de thiazolidinedione de référence.
- Tableau 2 : Etude ~harmacolo~iaue sur rats mâles Zucker Fa/Fa -
Dose Poids Glyc~miePlasma TG ~GL
pendant lOJours ~ P%J1mJ1 (%) insuline (%) (%)
I
Con~rôle 0 100 100 100 100100
Pioglitazone 5 219 10361 44 52
Exemple 2 5 250 97 50 35 48
(TG = triglycérides ; AGL = acides gras libres)
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
EXEMPLE 17 : Comprim~ : formule de préparation pour 1000 comprimés
dosés ~ 50 mg
5-[2-(2-Naphtylméthyl)-5-benzo~uranylméthyl]
thiazolidine-2,4-dione ................... 50 g
Hydroxy propyl cellulose . . . . . . . . . . . . . . 2 g
Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g
Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 g
Stéarate de magnésium .................... .3 g
Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g