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0 8 2
La pr~ente inven~ion decrit de nouveaux d~rivé~
az~tidiniques de~ acide.~ pyridonecarboxyliqueQ telq q~e 1,4-
dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oxo-3-
carboxylique et 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido~1,2,3-del-1,4-
benzoxazine-6-carboxylique, leo sels th~rapeutiquement
acceptable~ de ces composés, leur procéd~ de pr~paration, ainsi
que leur application comme médicaments.
Le~ composés objets de la présente invention peuvent ~tre
utili~és dans l'industrie pharmaceutique comme interm~diaire~ et
pour la préparation de médicaments.
I0 La pr~sente invention est une suite du brevet européen
EP 32429fl, où l'on décrit des dérivés az~tidinique~ de quinolone~
et de pyritobenzoxazines. C'est également une suite du brevet
europ6en EP 388298 où l'on décrit différents dérivés
az~tidiniques de naphtyridines, de quinolones et de
pyridobenzoxazine~, tou~ étant des compos~ po~sédant une trè~
bonne activite antimicrobienne.
Nous avons maintenant découvert que les nouveaux derivés
azétidinique~ de~ acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-
carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oYo-3-carboxylique et 2,3-
dihydro-7-oxo-7H-pyridoll,2,3-del-1,4-benzoxazine-6-carboxylique,
qui font l'objet de la présente invention, presentent une tr~s
bonne activité anti-microbienne.
~ es composé- ob~ets de la présente invention répondent à la
formule gén~rale I
R, O O
2 5 ~R~
dans laquelle
A repr~4ente un atome un atome d'azote ou bien un atome de
carbone avec un atome d'hydrogène attache ~C-H), ou bien un atome
de carbone avec un halogène attaché (C-X), tans ce cas X
2 ~ 8 2
repr~sente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un
atome de carbone avec un radical hydroxy ~C-OH).
R1 repré~ente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un
radical halogénoalkyle inf~rieur, un radical aryle ou un radical
aryle substitué notamment par un ou plusieurs atome~s) de fluor.
R2 et R3 repr~entent un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un
radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical
dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence
aromatigue pouvant être un cycle de troi~ à ~ix maillons, un
radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce
dernier cas, le radical alkyle pouvant 8tre sub~titué par un ou
plusieur~ halog~nes, un radical arylsulfonyloxy, un radical
alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être Qubstitué
ou non 3ur l'azote, ou un radical cyano.
R, et R,, égaux ou différent~, repréQentent un atome
d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
R~ représente un atome d'hydrog~ne, un radical nitro, un
radical amino ou amino substitué.
R7 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy
inférieur de C ~ C~.
A et R~ peuvent former ensemble une liaison repré~entée par
un groupe C-CH2-CH2-CHR~- ou C-O-CH2-CHR~- dans lesquel Q Ra
repré~ente un ato~e d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
et dans cè dernier cas, on a un centre chiral avec une
configuration ~R~ ou ~S~.
Le~ substituants azétidinigues peuvent avoir, selon le
nombre, la nature et la position relative des substituant~,
ju8qu 'a deux centres chiraux, chacun d'eux avec une configuration
"R~ ou ~S~, ainsi que leurs sels d'acides minéraux tel~ le~
chlorhydrates, ou d'acides organigues tels les toluènesulfonates
o~ m~thylsulfonate~ physiologiquement acceptables.
La stéréochimie des produits objet de la presente invention
est déterminée par celle des produits de départ. Par s~lection de
la stéréoisomérie de chacun des produits de départ on peut
obtenir tous les ~téréoisomères possibles et dan~ le ca~ o~ le
produit de reaction est un mélange stéréoiso~érigue, le~
composant~ peuvent être sépar~s et leur configuration ~tablie par
des procédé~ bien connus.
2 ~ 2
Les nouveaux dériv~ de formule g~n~rale I peuvent ~tre
préparé~, conformément ~ l'invention, ~elon la méthode ~uivante:
Par réaction d'un composé de formule générale II
5~ o o
Z~
1 0 R~
dan~ laquelle
A, R1, R~ et R, ont les significations mentionnée~
préc6demment et Z représente un atome d'halogène, de préf~rence
un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule
5 g~nérale III.
R~
R2~ 111
dans laquelle
R,, R3, R~ et R,, ont les significations mentionnées
préc~demment.
25Les composés hétérocycliques de formule gén6rale II, que
l'on peut utili~er comme matières de départ pour preparer les
compo~6~ de l'invention, sont deJ composé- decrits, comme dans H.
Koga, A. Itoh, ~. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J Med.
Chem., 19~0, 23, 1358; ou bien dans H. Egawa, T. Miyamoto, A.
Minamida, Y. Ni~himura, H. Okada, H. Uno et J. Matsumoto, J Med.
30Chem., 1984, 27, 1543; ou bien dans D.T.W. Chu, P.~. Fernandes,
A.K. Claiborne, L. Shen et A.G. Pernet, Druqn ExPtl. Chim. Res.,
19~, 14, 379.
D'autre part, le~ composes de formule générale III, qui
constituent les autres matierea de départ pour la preparation des
composés de l'invention sclon la formule générale I, sont connus
ou bien gont synthétisés comme par exemplo danJ A.G. Ander~on et
R. Lok, J Orq. Chem. 1972, 37, 3953 ou bien dan~ R.H. Higgins et
N.H. Cromwell, J HeterocYcl. Chem., 1971, 8, 1059 ou bien dans
2 ~ 2
N.H. Cromwell et R- Phillips, Chem. Rew~., 1979, 79, 331, et
au~i dans J. Frigola-Con~tansa, A. Colombo-PiAol, J.
Paré -Coromina~, Eur Pat. Appl. EP 406,112.
Les az~tidine~ de formule générale III peuvent avoir, selon
le nombre, la nature et la position relative de~ subxtituant3,
jusqu'~ deux centre~ chiraux, et on peut obtenir les différent~
stéréoi30mèses soit par synthè~e a~ymétrique soit par
différentes ~orte~ de séparation~, selon les procédés connus dans
la chimie organique.
La réaction ~'effectue en pr~sence d'un solvant adéquat, par
exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, la pyridine,
leq trialkylamine~ comme la triéthylamine, le chlorure de
méthylène, le chloroforme, ou bien de~ éther~ comme le
tétrahydrofurane ou le dioxane, ou des m~langes de ceQ ~olvant~.
Les température~ le~ plu~ adéquate~ o~cillent entre la
temperature ambiante et la température de reflux du solvant et le
temps réactionnel est compri~ entre 1 heure et 24 heure~.
Dans les exemple~ suivants on indique la préparation de
nouveaux dérivés selon l'invention. On dêcrira également quelques
forme~ d'emploi.
Le~ exemple~ ci-aprè~, donnes à simple titre d~illustration~
ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de
l'invention.
ExemPle 1.- Préparation de l'acide 7-t(2S,3R)-3-amino-2-
méthyl-l-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-
4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
On chauffe à llO'C dans un récipient clos et pendant 2
heures un m~lange de 8.0 9 (23.7 mmoles) de 1'acide 1-(2,4-
difluoroph~nyll-6,7-difluoro-1,4-tihydro-4-oxo-3-
guinol~incarboxylique, 5.7 9 ~35.8 mmoleq) de dichlorhydrate de
~2S,3R~-3-amino-2-methylazétidine et 25 ml (245 mmoles) de
triéthylamine dans 80 ml de pyridine. On lai~qe refroidir, on
filtr~ et on lave à l'eau, l'éthanol et l'éther. On obtient ainsi
7.7 9 ~19.1 mmole~) de l'acide 7-~2,3R~-3-amino-2-méthyl-1-
asétidinyll-1-~2,4-difluorophényl) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
35 quinoleincar~oxylique de point de fu~ion 227-230-C.
~o
1~l = - 40.8 ~c = 1.08, NaOH 0.5 N)
2 ~
RMN lH (300 MHz) ~DMSQ-d~/T~A): 1.25 et 1.31 ~2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 ~m,2H); 4.20-4.42 (m,2H); 5.76 ~d,J=6.84Hz,lH); 7,41
(m,lH); 7.67 5m,1H); 7.84-7.98 (m,2H,(~=7.94,J-12.7Hz)); 8.23
(~,3H~; 877 et 8.80 (2x~,1H).
IR ~KBr): 1630, 1611, 1509.
Les compoC~s identifié4 paF les exemple~ 2, 3, 4, 5, 6, 10,
11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29 et 30 sont obtenus par la même
procédure et les donnée~ pour leur identification ~ont expo~e3
dan~ les tableaux I et II.
Exemple 21.- Pr~paration du ~el p-tolu~nsulfonate de
l'acide 7-[(2S,3R~-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-
d i f l u o r o ph ény l) - 6 - f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
quinoléincarboxylique. ~
A une 3u~pen~ion de 0.2 g (0.50 mmole ) de l'acide 7-
[~2S,3R)-3-amino-2-méthy1-1-az6tidinyl~ 2,4-difluoroph6nyl)-6-
fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dan~ 3 ml
d'~thanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide
p-toluensulfonique dan~ l'éthanol jusqu'~ un pa légerement
acide ~6).
Aprè~ refroidissement, on filtre le solide précipit~, on
lave avec de l'éthanol froid et on obtient 0.23 g (0.40 mmole~)
du ~el p-toluensulfonate de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthyl-
1-azétidinyl]-1-~2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-
oxo-3-quinoleincarboxylique de point de fusion 214-216-C.
[~1 ~ - 36.5 ~c = 1.0, DMSO~
O
RMN ~H (300 M~z) ~DMSO-d~): 1.26 et 1.32 ~2xd,J=6.1Hz,3H); 2.28
~s,3H); 3.64-392 ~m,2H); 4.16-4.42 ~m,2H); 5.76 Id,J=7.3Hz,1H);
7.11 et 7.46 (~1st~me AB, J-7.98Hz,4H~; 7.72-7.84 ~m,4H(~=7.98,
d,J=12.68Hz)); ~.16 ~é,3H); 8.81 et 8.85 ~2xs,1H).
IR ~XBr): 1729, 1630, 1507, 1460.
Exemple 24.- Préparation du chlorhidrate de l'acide 7-
l~29,3R)-3-amino-2-méthyl-1-az6tidinyl]-1-~2,4-difluorophényl)-6-
fluoro-1,4,dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
A une ~uspension de 1.0 9 ~2.48 mmoles) de l'acide 7-
~2S,3R)-3-amino-2-methyl-1-az6tidinyll-1-~2,4-di~luorophényl)-6-
fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 20 ml
d'éthanol ~ ebullition, on ajoute une solution de l'acide
chlorhydrique dan~ l'éthanol ju~qu'à un pH l~gerement acide (6).
6 2~0~2
Apr~s refroidi~ement, on filtre le olide pr~cipité, on
lave avec de l'~thanol froid et on obtient 0. a6 9 ( 1 . 9s mmole~)
du sel chlorhydrate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-m~thyl-1-
azétidinyl]-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
~uinoléincarboxylique de point de fusion 211-214-C.
[l = - 54.8 ~c = 1.0, DMF)
RMN lH (300 M~z) (DMSO-do), ~: 1.29 et 1.33 ~2xd,J=6.0Hz,3H);
3.70 (m,lH3; 3.89 (m,lH); 4.35 (m,2H); 5.77 ~d,J=6.9Hz,lH); 7.47
(m,1~); 7.57 ~m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,(t = 5.77, d,J=6.9Hz));
8.30-8.70 (é,2H); 8.79 et 8.82 (2x~,1HI
IR (KBr): 3700-2300 (é), 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 cm~1.
Exemple 25.- Préparation du, méthylsulfonate de l'acide 7-
[(2S,3R)-3-amino-2-m~thyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-
5 f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
A une suspension de 2.0 g (4.96 mmoles) de l'acide 7-
[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl~ 2,4-difluorophényl~-6-
fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 40 ml
d'éthanol ~ ~bullition, on ajoute une ~olution de l'acide
m~thylsulfonique dans l'éthanol ~usqu'à un pH légèrement
acide (6).
Apr~ refroidi~ement, on filtre le solide précipité, on
lave avec de 1'6thanol froid et on obtient 1.50 9 ~3.00 mmoles~
du sel methylsulfonate de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-
azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl~-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
quinoléincarboxylique de point de fusion 190-194-C.
:.o
[~ 45.6 ~c = 1.0, DMF)
RMN lH ~300 M~s) (DMSO-d~), 6: 1.28 et 1.32 ~2xd,J=6.0Hz,3H~;
2.31 (s,3H); 3.29 (6,2H); 3.71 (m,lH); 3.84 (m,lH); 4.20-4.43
~m,2H); 5.77 ~d,J=7.2Hz,lH); 7.45 Im,lH); 7.55 (m,lH); 7.88-8.00
(a.c.,2H,~6 - 7.96, d,J=12.6Hz)); B.79 et 8.82 ~2xs,1H)
IR ~Br): 3700-2300 (~), 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 cm~ .
Les compos6s identifié~ par les exemples 7, 8, 9, 13, 14,
15, 16, 18, 19, et 22 sont obtenus par la même proc~dure et les
données pour leur identification sont exposées dans les tableaux
I et II.
7 2~94~32
. ._
a I O n n N S n
~, d3 d3 d a' 13 d3
O ~ ~3 3
z-r ~~ ~
IL Z l .r l 1~ ~; ¦ R; I ~ 11; 1 ~; ¦
~ l N N N N N N
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13 2 ~ 2
,
TABLEA~ II
ExempleSolvant RMN- H (100 MHz)
i.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H); ¦
1 DMSO-d~/TFA 5.76 (d,J=6.84Hz,lH); 7.41 (m,lH);
(300 MHz) 7.67 (m,lH); 7.84-7.98 (m,2H,(~=7.94,¦
J 12;7Hz)); 8.23 (~,3H); 8.77 et 8.80
_
0.60-1.30 (m,4H); 1.49 (d,J=6.0Hz,
2 DMSO-d~/TFA 3H); 3.71 (m,lH); 3.90-4.45 (m,2H);
5.00 (m,2H); 7.80 (d,J= 13.9Hz,lH);
8.36 (~,3H); 8.75 (s,lH)
1.04 (m,4H); 1~49 (d,J=5.7Hz,3H);
3 DMSO-d~/TFA 3.66 (m,lH); 3.99 ~m,2H); 4.65
~m,2H); 8,34 ~,3H); 8.44 ~s,lH)
1.15 Im,4H); 1.50 ~d,J=6.1Hz,3H);
4 DMSO-d~/TFA 3.98 (m,lHI; 4.42 ~m,3H); 5.02
(m,lH); 7.71 (d,J=13.1Hz,lH); 8,45
~,3H); 8.58 ~s,lH)
1.17 ~m,4H); 1.52 (d,J=6.1Hz,3H):
5 DMSO-d~/TFA 4.00 (m,lH); 4.42 (m,3H); 5.03
(m,lH); 7.72 (d,J-13.1Hz,lH); 8.46
~,3~
1.40 (m,3HI; 3.65 ~m,lHI: 3.90
6 DMSO-~/TFA ~m,lH); 4.89 ~m,2H); 7.52 ~m,3H);
7.98 (d,J=12.8Hz,lH); 8.31 (~,3H);
__ .__
14 2~082
TABLEA~ II (Suite~
~ r - l
Exemple Solvant RMN-lH (100 MHz)
0.85-1.30 (m,4H); 1.59 (s,3H); 2.26
~s,3H)i 4.30 ~m,lH); 4.54 ~,4H);
7 DMSO-d~ 7.08 et 7.46 ~istème AB,J=8.0Hz,4H),
7.78 ~d,J=13,6Hz,lH)i 8.42 ~e,3H);
8.75 ~-~,lH)
. ,~ 11
1.48 (m,6H)i 2.24 (9,3H)i 3.75
a DMSO-d~ ~m,lHJi 4.00-5.00 (m,5~); 7.05 et
7.49 (~i~tème AB, J=7.63Hz,4H); 7.71
(d,J-12.7Hz,lH): 8.42 (e,3H); 8.78
I
1.27 (m,3H); 2.26 (s,3H); 3.75
9 DMSO-do (m,2H); 4.32 (m,2H); 5.75 (d,J=7.0Hz,
lH); 7.08 et 7.45 ~Qist~me AB,
J=7.6Hz,4H); 7.50-8.10 (m,4H); 8.28
(~e,3H); 8.79 et 8.83 (2x~,1H)
I ..
1.49 (m,6H); 3.71 (m,lH); 4.20
10DMSO-do/TFA (m,lH); 4.40-5.00 (m,4H); 7.77
~d,J=12.9Hz,lH); 8.36 (e,3H); 8.78
8 , lH)
I
1.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H);
11DMSO-d~/TFA 5.76 (d,J=6.84Hz,lH); 7.41 ~m,lH)i
~300 MHz) 7.67 (m,lH); 7.84-7.98 (m,2H,~=7.94,
J 12 7Hz~); 8.23 (é,3H); 8.77 et 8.80
1.21 (m,3H); 3.68 (m,lH); 4.21
12DMSO-do/TFA (m,3H); 7.10-7.90 (m,3H); 8.09
(d J 11.3Hz,lH); 8.17 (~,3H); 8.80
~ _~, ,., , . . ~
2 ~ 2
TABLEAU II ( Suite )
~ , ._ . I
Exemple Solvant RMN-lH (100 MHz)
1.15 (m,4H); 1.61 ~d,J=6.4Hz,3H);
2.26 ~,3H); 3.5 (m,2H)i 4.33 (m,lH~-
13 DMSO-d~ 4.64 (m,2H); 7.07 et 7.45 (~ist~me
AB, J=7.8Hz,4H); 8.06 (d,J=11.4Hz,
lH); 8.33 ~é,3H); 8.60 ~s,lH)
I -
I
1.16 ~m,4H); 1.62 (d,J=6.4Hz,3H);
2.27 (s,3H); 3.5 ~m,2H); 4.34 tm,lH);
14 DMSO-d~ 4,64 (m,2H); 7.08 et 7.46 ~istème
AB, J=7.8Hz, 4H); 8.07 (d,J=11.4Hz,
lH); 8.35 ~é,3H); 8.61 ~s,lH)
1.01 ~m,4H); 1.63 ~s,3H); 2.26
~s,3H); 3.65 (m,lH); 4.38 (é,4H);
DMSO-d~ 7.07 et 7.46 (sist~me A8, J=7.6Hz,
4H); 8.04 (d,J=11.6Hz,lH); 8.50
(é,3H); 8.59 ~s,lH)
~ .
1.13 (m,4H); 1.65 ~s,3H); 2.25
~s,3H); 2.66 (s,3H); 3.75 (m,lH);
16 DMSO-d~ 4.28 et 4.55 ~sisteme AB, J=7.5Hz,
4H); 7.04 et 7.46 (si~tème AB,
J=7.8Hz,4H); 8.02 (d,J~11.4Hz,lH);
8.58 (s,lH); 9.25 (6,2H)
1.20 ~m,3H); 3.67 ~m,lH); 4.23
17 DMSO-d~ ~m,3H); 7.05-7.75 (a.c.,3H); 7.75
la.c.,4H,16=8.04,J=11.4Hz); 8.75
~g,lH)
_
1.16 (m,4H); 1.63 (d,J=6.3Hz,3H);
18 DMSO-d~ 2.32 (s,3H); 3.77 ~m,2H); 4.32
(m,lH); 4.64 (m,2H); 8.07 (d,J=11.4H
_ -v ~ ~ lH), 8.34 ~é,3H); 8.60 ~-,lN)
- 16 ~0~4082
TABLEAU II (Suite)
-'''1- _ I
Exemple¦ Solvant RMN-lH (100 MHz~
_- ..
1.16 (m,4H); 1.64 (d,J=6.4Hz,3H);
19 DMSO-d~ 3.77 (m,2H); 4.37 (m,lH); 4.69 ~m,2H)
8.07 (d,J=ll.SHz,lH); 8.60 (~,lH);
8.72 (é,3H)
_
1.36 (~,J=6.0Hz,3H); 3.59 (m,lH);
DMSO-d~/TFA 4.02 (m,lH); 4.54 (m,2H); 7.36 (t,
J=8.7Hz,2H); 7.60-7.90 (a.c., 3H);
8.24 (~,3H); 8.40 (s,lH)
._._ _ __
1.26 et 1.32 (2xd,J=6.1Hz,3H); 2.28
(s,3H); 3.64-3.92 (m,2H); 4.16-4.42
21 DMSO-d~ ~m,2H); 5.76 ~d,J=7.3Hz,lH); 7.11 et
~300 MHz) 7.46 ~sistème AB,J=7.98Hz,4H);
7.72-7.84 ~m,4H~=7.98,J=12.68Hz));
8.16 ~é,3H); 8.81 et 8.85 ~2xs,1H)
1.26 ~m,4H); 1.56 ~d,J=6,0Hz,3H);
22 DMSO-d~ 2.34 ~s,3H); 3.7 ~m,3H); 4.53 ~m,2H);
7.04 ~d,J-7.7Hz,lH); 7.83 (d,J=12.8Hz
lH); 8.43 (e,3H); 8.60 (s,lH)
.. _ ._
23 DMSO-d~TPA 1.01 (m,4H); 3.70-4.60(m,6H); 8.30
(é,3H); 8.40 (~,lH)
I
1.29 et 1.33 ~2xd,J=6.0Hz,3H); 3.70
~m,lH); 3,89 (m,lH); 4.35 (m,2H);
24 DMso-da 5.77 ~d,J=6.9Hz,lH); 7.47 (m,lH);
~300 MHz) 7.57 ~m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,~=
7.95,d,J=12.9Hz)); 8.30-8.70 (~,2H);
. . ~
~ 17 ~ 082
TABLEAU II (Suite)
¦Exemple Solvant RMN- H (100 MHz~
. _
1.28 et 1.32 (2xd,J=6.0Hz,3H); 2.31
(-~,3H); 3.29 (é,2H); 3.71 (m,lH~;
DMSO-d~ 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 (m,2H); 5.77
~300 MHz) (d,J=7.2Hz,l~); 7.45 (m,lH); 7.55
(m,lH); 7.88-8.00 (a.c.,2H,l~=7.96,
d,J=12.6Hz)); 8.79 et 8.82 ~2x~,1H)
0.80-1.30 (m,4H); 3.90-4.95 (m,6H);
26 DMSO-d~/TFA 7.74 Id,J=13.7Hz,lH); 8.45 (e,3H);
8,73 ~,lH)
_
0.75-1.32 ~m,4H); 2.63 ~s,3H); 3.90-
27 DMSO-da/TFA 4 90 ~ ,6H); 7.73 ~d,J=13.6Hz,lH);
__
3.99 ~m,lH); 4.42 ~m,2H); 4.70
28 DMSO-d~ ~m,2H); 7.10-8.05 ~a.c.,4H,(~=7.91,d,
J=13.9Hz~); 8.26 ~6,3H); 8.56 (~,lH)
2.50 (~,3H); 3.97 (m,lH); 4.51
29 DMSo-d~TeA (m,4H); 7.10-8.00 (a.c.,4H,~=7.90,d,
J=13.8Hz)); 8.55 ~s,lH); 9.07 (é,2H)
_
0.78 (m,lH); 1.08 (m,2H); 1.30
DMSO-d~/TFA (m,lH); 1.50 (d,J=6.0Hz,3H); 3.71
(300 MHz) (m,lH); 4.09 (m,lH); 4.34 (m,lH~;
5.01 (m,2H); 7.81 (d,J=13.8Hz,lH);
~____.__ ~ 8.39 (6,3H), 8 76 ( 9 ~ ln )
18 2~Q~2
TABLEAU II ~ Suite )
. , ~ .
Exemple Solvant RMN-lH tlOO MHz~
. ,~ .
31 DMSO-d~/TFA 1.49 (4, 3H); 4.20 (m,4H); 7.10-8.00
~m,3H); 8.31 (é,4H)
1,33 (m,3H); 3.57 (m,lH); 3.89
32 DMSO-d~/TFA (m,lH); 4.50 (m,2H); 7.05-8.00
(m,3H); 8.20 (é,3H); 8.32 (~,lH)
._
33 DMSO-do/TFA 3.90-4.80 (m,5H); 7.05-8.05 (m,3H);
8.30 (~,4H)
...
1.36 (t,J=6.6Hz,3H); 1.59 (~,3H);
34 DMSO-d~/TFA 4.40 ~m,6H); 8.34 (~,3H); 8.60
8,1~)
1.35 (t,J~6.8Hz,3H); 1.50 (d,J=6.0Hz,
DMSO-da/TFA 3H); 3.5-4.90 ~m,6H); 8.31 ~,3H);
8.59 ~,lH)
-- .
36 DMSO-d./TFA 1.36 (t,J=6.6Hz,3H); 4.38 ~m,SH);
,. , . _ _
19 20~4082
ACTIVITE BIOLOGIQUX
L'activit~ pharmacologique antimicrobienne de ce~ compo~ a
été étudi~e ~elon le~ r~férence~ expocée~ ci-de~sou~.
Activité pharmacologique antimicrobienne ~G.L. Daquet et
Y.A. Chabbect, Techniques en bactérioloqie, Vol 3, Flammarion
Médecine-Science~, Pari~ 1972,- et W.B. Hugo et A.D. Rusell,
Pharmaceutical MicrobioloqY, Blackwell Scientific Publicationq,
London, 1977.
Milieu de culture et ~olvant:
Agar d'antibiotique~ nQ 1 (Oxoid CM 327)
Bouillon de triptone-~oja (Oxoid CM 129)
Solution Physiologique Ringer ~ (Oxoid BR 52)
Agar Dextrose ~BBL 11165)
Microorganisme~:
"~acillu~ su~tilis~ ATCC 6633
~Citrobacter freundii~ ATCC 112606
"Enterobacter aerogenes~ ATCC 15038
"Enterobacter cloacae~ ATCC 23355
"Bacillus cereusn ATCC 1178
nEscherichia coli~ ATCC 10799
"E~cherichia coli~ ATCC 23559
"Klebsiella pneumoniae~ ATCC 10031
"Proteus vulgaris~ ATCC 8427
"Morg, morganiin ATCC ~019
"PseudomonaJ aeruginosa~ ATCC 9721
"Pseudomona~ aeruginosa~ ATCC 10145
"Salmonella typhimurium~ ATCC 14028
nSalmonella typhimurium~ ATCC 6539
nScrratia marcescens~ ATCC 138~0
nShigella flexnerii~ ATCC 12022
"Staphylococcusepidermis ATCC 155-1
~Staphylococcus aureus ATCC 25178
nStreptococcus faecali~ ATCC 10541
Préparation deJ inoculations
Chacun de~ microorganismes est ensemencé par strie dan~ de~
tube~ d'Agar d'antibiotiques nQ 1, et mis en incubation pendant
35 20 heures à 37-C. Ensuite on prend une an~e de culture, on
en~emence dan~ un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant
20 heure~ à 37-C. On dilue a ~ la culture obtenue avec une
2 ~ 2
solution phy~iologique Ringer, de façon ~ obtenir une suspen~ion
normalisée de 10'-109 ~fc/ml pour chaque organisme.
Pr~Paration du milieu contenant leq dérivéq de formule
qénérale I:
A partir d'une solution de 100 ~g/ml dan3 de la soude 0,1 N,
chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement
fondu et maintenu à 50-C) par dilution~ successive~ de fa~on à
obtenir le~ concentrations suivantes: 64-32-16-B-4-2-1-0,5-0,25-
0,125 ~g de dérivé/ml du milieu.
Po~térieurement, chaque concentration de chaque produit est
répartie dans de~ boîte~ de Petri de 10 cm de diamètre, ~ raison
de 10 ml de milieu par boite et autant de boîtes que de
microorganismes à tester.
Une foi~ le milieu refroidi, les boite~ sont ensemencée~
avec le~ inoculation~ a rai~on de 0,4 ml d'inoculation par boite.
On les ~tend avec une anse de Driglasky et on recueille le
surnageant. Le~ boftes ensemencées sont incubée~ à 37'C pendant
20 heures.
Les résultats obtenus sont décrits dans les tableaux
suivants, L'activité des composés n in vitro" y est comparée ~
celle de la ciprofloxacine. Les concentrations sont données en
~g/ml.
21 20~082
E X E M P L E S
MICROORGANISMES
xCapirnoelo 1 2 3 4 5
acillus subtilis 0.060.06sO.03 s0.030.03 0.25
ATCC 6633 _ _ _
Bacillus cereu~0.25 0.25s0~03s0.03 0.060.25
ATCC 11778
Strep. faecali Q 0.5 1 sO.03 0.12 0.5 2
ATCC 10541
Staph aureus 0.25 0.1250.03s0.03 0.060.25
Staph. epidermidi 8 0.5,0.1250.03 sO.030.12
ATCC 155-1
P~. aerugino~a0.06 10.06 0.12 0.25 2
ATCC 9721
Ps. aeruginosa0.12 10.12 0.12 0.5 2
ATCC 10145
Citr. freundiis0.03 0.1250.03sO.03 0.030.25
ATCC 11606
Morg. morganii0.06 0.25S0.03s0.03 0.060.25
ATCC 8019
Proteus vulgari~ 0.060.5s0.03 0.060.12
ATCC 8427
~leb. pneumoniae sO.03 0.06 S0.03sO.03 0.03 0.25
ATCC 10031
Sal. typhimurium 0.060.12sO.03 s0.030.06 0.25
ATCC 14028
Sal typhi 0.06 0.0650.03sO.03 0.120.25
Escherichia coli 0.12 0.1250.03 50.030.06 0.25
ATCC 10799
Escherichia coli s0.03 0.06 sO.03sO.03 0.03 0.25
ATCC 23559
Ent. aerogene~0.12 0.12 S0.03 s0.030.03 0.25
ATCC 15038
~nt. cloacae s0.03 0.12 s0.03 s0.030.03 0.25
ATCC 23355
Serr. marce~cens 0.25 0.550.03 0.06 0.12
ATCC 13880
Shigella flexnerii 0.12 0.06sO.03 s0.030.03 0.25
ATCC 12022
22 2~082
A ..f _ ~ l
E X E M P ~ E S
MICROORGA~SMES _ _
6 7 8 9 10 11
Bacillus subtili~ 0.12 0.06 1 0.25 0.12 0.25
ATCC 6633
Bacillu~ cereu-Y 1 0.12 1 0.5 0.25 0.5
ATCC 11778
Strep. faecali~ 2 0.5 2 2 2 4
ATCC 10541 _
Staph. aureu~ 0.25 0.12 1 0.25 0.25 0.25
ATCC 25178
Staph. epidermidis 0.5 0.12 1 0.5 0.25 0.25
ATCC 155-1
Ps. aeruginosa 2 0.5 1 2 0.5 4
ATCC 9721
P~. aerugino~a 2 0.5 2 2 2 8
ATCC 10145
Citr. freundii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12
ATCC 11606
_
Morg. morganii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12
ATCC 8019
Proteus vulgari~ 1 0.12 1 1 0.5 2
ATCC 8427 .
Kleb. pneumoniae 0.5 s0.03 0.25 0.12 0.06 0.25
ATCC 10031
Sal. typhimurium 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12
ATCC 14028
. __
Sal. typhi 0.12 sO.030.25 0.5 0.06
ATCC 6539
Eacherichi~ coli 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12
ATCC 10799
Escherichia coli 0.25 sO.03 0.25 0.25 0.12 0.5
ATCC 23S59
Ent. aerogenes0.25 0.06 0.25 0.5 0.12 0.5
ATCC 15038
Ent. cloacae 0.25 s0.030.25 0.5 0.12
ATCC 23355
.
Serr. marce~cen~ 1 0.06 0.5 1 0.12 2
ATCC 13a80
Shigella flexnerii 0.12 S0.03 0.25 0.12 0.06 0.5
AI~C ~ _______
23
_ _ ~
E X E M P L E 5
MICROORGA~ISMES _
12 13 14 15 16 17
_
sacillus -~ubtilis sO.03 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25
ATCC 6633
.
Bacillus cereus0.060.25 0.25 0.5 0.25 0.5
ATCC 11778 .
._
Strep. faecalis0.5 2 2 2 2 4
ATCC 10541
I
Staph. aureus 0.06 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5
ATCC 25178
_ -
Staph. epidermidi~ 0.12 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5
ATCC 155-1
Ps. aeruginosa 0.5 1 1 1 2 4
ATCC 9721
P9 aeruginosa 0.5 1 1 2 2 8
ATCC 10145 _ _
Citr. freundii0.06 0.06 0.12 0.12 0.12
ATCC 11606
.. _ . _
Morg. morganii0.25 0.12 0.12 0.25 0.12
ATCC 8019
Proteus vulgaris 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 2
ATCC 8427
.. _ _
Kleb. pneumoniae 50.03 50.03 0.06 0.06 0.06 0.25
ATCC 10031
Sal. typhimurium 0.12 0.12 0.12 0.25 0.12
ATCC 14028
_
Sal. typhi s0.030.06 0.12 0.12 0.12
ATCC 6539 _
Escherichi~ coli 0.06 0.12 0.06 0.25 0.12
ATCC 1079~
Escherichia coli 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 ¦ 0.5
ATCC 23559
Ent. aerogene~0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 0.5
ATCC 15038
Ent. cloacae 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12
ATCC 23355
Serr. marce~cens 0.25 0.25 0.25 0.5 0.25 2
ATCC 13880
_
Shigella flexnerii s0.03 0.06 0.06 0.060.06 ~ 5
ATCC 12022
` 24 2~9~82
.~ _
E X E M P L E S
MICROORGANISMES _
18 ~9 20 21 22 23
Bacillus subtili-q0.12 0.12 0.06 0.120.03 S0.03
ATCC 6633
¦ Bacil1u~ cereuQ 0.5 0.25 0.12 0.250.06 50.03
ATCC 11778
strep. faecali-~ 2 1 1 10.25 0.25
ATCC 10541
Staph. aureuQ0.5 0.25 0.12 0.12 0.120.06
ATCC 25178 _ _
Staph. epidermidi30.5 0. 250.25 0.120.12 0.12
ATCC 155-1
_ _ __ __ I
Ps. aerugino~a 0. 5 0.25 1 1 0.250.12
ATCC 9721
....
P~. aerugino~a 1 0. 5 0.5 1 0.250.25
ATC~C 10145 __ _
Citr. freundii 0.06 0.06 0.06 0.25 0.03sO. 03
ATCC 11606
.
Morg. morganii 0.25 0.12 0.12 0. 5 0.06sO. 03
ATCC 8019
Proteus vulgarisO.5 O. 25 O.25 O.5 O.03O.06
ATCC 842?
_
~leb. pneumoniae0.06 S0.03 S0.03 0.12 0.06s0.03
ATCC 10031
._
Sal. typhimurium0.12 0.06 0.12 0.12 0.06s0.03
ATCC 14028 _
Sal. typhi 0.06 0.06 S0. 03 0. 06 0.03s0.03
ATCC 6539
.
Escherichia coli0.12 0.12 0.06 0.12 0. 03s0.03
ATCC 10799
__
E~cherichia; coli 0.06 0.06 0.06 0.120.0 3 s0.03
ATCC 23559
Ent. aerogenes 0. 12 0.0 6 0.06 0. 12 0.0350.03
ATCC 15038 _
Ent. cloacae 0.06 0.06 S0.03 0.12 0.12s0.03
ATCC 2335S
Serr. marcescens0. 250.25 0.5 0.030.06
ATCC 13880
Shigella flexnerii 0.06 0.06 s0.03 0.060.06 s0.03
ATCC 12022 _ ~ G__ ~ Y_~
_ _ _ 25 2~ ,
E X E M P L E S
MI~ROORGANISMES _ _
_ 24 25 26 27 28 29
~acillus subtili~ 0.12 0.120.06s0.03s0.03 s0.03
ATCC 6633
l Bacillu~ cereu~ 0.25 0.50.120.12S0.03 0.06
I ATCC 11778
Strep. faecali~ 0.5 0.250.120.250.06 0.12
ATCC 10541
Staph. aureu~ 0.120.25 0.120.06sO.0350.03
ATCC 25178
Staph. epidermidis 0.25 0.50.120.06s0.03 0.06
ATCC 155-1
Ps. aeruginosa 1 1 0.120.120.120.25
ATCC 9721
Ps. aerugino~a 0.5 1 0.250.250.120.25
ATCC 10145 _
Citr. freundii 0.120.25 0.12 0.12S0.03 s0.03
ATCC 11606
Morg. morganii 0.25 0.5 S0.03 S0.03S0.03 0.12
ATCC 8019
Proteu~ vulgaris 0.25 1S0.03S0.03s0.03 0.12
ATCC 8427
Kleb. pneumoniae 0.25 0.06 0.060.12S0.03 0.12
¦ ATCC 10031
Sal. typhimurium 0.25 0.25 0.06 0.12 50.03 0.12
¦ ATCC 14028
Sal. typhi 0.25 0.5 S0.03 S0.03 S0.03 s0.03
ATCC 6539
E~cherichia coli 0.12 0.12 S0.03 S0.03 S0.03 50.03
ATCC 10799
E w herichia coli 0.120.12 50.03S0.03 S0.03 s0.03
ATCC 23559
Snt. aerogenes0.12 0.250.12 S0.03S0.03 0.06
ATCC 1503~
Ent. cloacae 0.25 0.12S0.03 S0.03S0.03 0.12
ATCC 23355
_
Serr. marcescens 1 1 0.12 0.12 0.25 0.5
ATCC 13880
Shigella flexnerii 0.250.12 S0.0350.03 50.03 sO.03
ATCC 12022 _______
26 2~082
E X E M P L E S
MICROORGA~ISMES _ _
31 32 33 34 35
I
8acillus subtili~ 0.12 50.03 s0.03 s0.03 0.06 s0.03
I ATCC 6633
¦ Bacillu~ cereus 0.5 0.06 s0.03 s0.03 0.12 0.06
ATCC 11778
¦ Strep. faecali~ 0.25 0.25 0.250.25 0.50 0.25
ATCC 10541
. . .
Staph. aureu~ 0.5 0.120.06 0.06 0.250.25
ATCC 25178
Staph. epidermidiQ 0.5 0.12 0.060.12 0.25 0.12
ATCC 155-1 , _
Ps. aeruginosa 4 0.50.25 0.25 1.0 1.0
ATCC 9721
Ps. aerugino~a 4 0.50.25 0.50 1.0 1.0
ATCC 10145
Citr. freundii0.5 s0.03S0.03S0.03 0.06s0.03
ATCC 11606
Morg. morganii0.25 0.06S0.03S0.03 0.06S0.03
ATCC 8019
Proteus vulgaris 0.25 0.12 0.250.12 0.25 0.12
ATCC 8427
Kleb. pneumoniae 2 O.06 s0.03 50.03 0.12 O.06
ATCC 10031
Sal. typhimuriu~ O.S SO.03 SO.03 50.03 O.12 O.06
ATCC 14028
Sal. typhi 0.25 0.06S0.03 0.06 0.120.06
ATCC 6539
Eschcrichia coli 0.25s0.03 sO.03 s0.03 0.06 s0.03
ATCC 10799
EschQrichia coli 0.25S0.03 S0.03 S0.03 0.12 s0.03
ATCC 23559
Ent. aerogenes 1 0.12 0.06 0.06 0.120.06
ATCC 15038
Ent. cloacae 0.25 0.06 0.06 0.06 0.120.12
ATCC 23355
Serr. marcescen~ 1 0.12 0.25 0.250.25 0.12
ATCC 13880 _
Shigella flexnerii0.12 0.12 0.06 0.060.25 0.06
ATCC 12022
27
E X E h ~
MICROORGANISMES
36
_
Bacillu~ Yubtilis 0.06
¦ ATCC 6633 _
Bacillus cereu~0.06
¦ ATCC 11778
I _
Strep. faecalis 0.25
ATCC 10541
I.. --~ _
¦ Staph, aureuR 0.25
ATCC 25178
Staph. epidermidi~ 0.12
ATCC 155-1
Ps. aerugino~a 1.0
ATCC 9721
Ps. aeruginosa 1.0
ATCC 10145
Citr. freundiisO.03
ATCC 11606
_
Morg. morganiis0.03
ATCC 8019
Proteus vulgaris 0.25
ATCC 8427
Kleb. pneumoniae 0.06
ATCC 10031
Sal. typhimurium 0.06
ATCC 14028
Sal. typhi 0.12
ATCC 6539
. ..
E~cherichi~ coli 50.03
ATCC 10794
Escherichia coli sO.03
ATCC 23559
Ent. aerogenes0.06
ATCC 15038
.
Ent. cloacae 0.06
ATCC 23355
Serr. marcescens 0.25
ATCC 13880 _
Shigella flexnerii 0.12
ATCC 12022 _
28 2~ 82
En thérapeuti~ue humaine, la dose d'admini~tration e~t bien
sûr fonction de la 4u8ceptibllité de la ~ouche infective, de la
nature du composé admini~tr6 et de la voie d'admini~tration. Elle
sera généralement compri~e entre environ 0,200 et environ 300 mg
pour chaque kilogramme de poid~ et par jour. Les d6rivéY de
l'invention seront, par exemple, admini3tré3 sous forme de
comprimé~, de ~olution~ ou de ~uQpen~ions, ou bien de g61ule~.
On indiquera ci-après, ~ titre d'exemple~, deux forme~
galéniques particuliare3 des dérivés objet~ de la présente
inventiOn.
Exemple de formule par comprimé:
Composé de l'exemple 1250 mg
Cellule microcri~talline69 mg
Povidone 15 mg
Amidon de blé 36 mg
Dioxyde de ~ilice colloidale 2 mg
St6arate de magnésium 3 mg
Poids comprimé 375 mg
Exemple de formule par 961ule:
Composé de l'exemple 1250 mg
Glycéride polyoxyéthylé~n6e85 mg
Behenate de glycérinelS mg
Excipient gélatine molle q. 8 450 mg
