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~O 92/084ô3 1 ~ ~~ '~ '~ ~ ~ ~ PCT/FR91 /00872
PROCÉDÉ DE PRÉPARATION PAR COMPRESSION DIRECTE DE COMPRIMES
DE DÉRIVES DE L'ACIDE CEPHALOSPORANIQUE
La présente invention concerne une nouvelle forme
pharmaceutique à base de céphalosporine. Elle concerne plus
particulièrement une nouvelle forme pharmaceutique comprimée.
L'invention concerne tout particulièrement une nouvelle
forme pharmaceutique comprimée à base d'un dérivë d'hémisynthèse de
l'acide acylamino-7 céphalosporanique administrable par voie orale.
Elle concerne de préférence les dérivés de l'acide acylamino-7
l0 vinyl-3 céphalosporanique. Elle concerne surtout la mise en forme
de l'acide (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(amino-2 thiazoiyl-4-) carboimethoxy
iminoacetamido-2J oxo-8 vinyl-3 thia-5 ~ aza-1 bicyclo [4.2.0)
octane.-2 carboxylique-2. Cette céphalosporine est plus connue sous
ia dénomination commune ïnternationaie de Céfixime.
Les composés de ia classe des céphalosporines présentent
une activité antibiotique importante, leur utilisation est
d'ailleurs réservée à des cas relativement graves lorsqu'une autre
thérapie antibiotique s'est revéiée non satisfaisante. Ces composés
de part leur activité très importante ont amené certains pays à
créer une législation très sévère pour leur production. Ainsi ce
genre de composés ne peut être fabriqué et mis en forme que dans
des salles spécifiques ceci afin d'éviter toute contamination
croisée avec tout autre médicament.
Une autre difficulté de la mise en forme de ces principes
actifs est due à leur coût. En effet ces produits sont obtenus par
un procédé long demandant un grand nombre d'étapes de synthèse et
se présentent donc lors de leur achat à un prix matière extrêmement
élevé.
I1 est donc indispensable, pour les deux raisons.
3o préalablement citées, de posséder une technique de mise en oeuvre
évitant au maximum les pertes de produit.
WO ~2/0846~ ,~ ~,~ c~c~ PCTIFR9Il~'"g72
N1
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En ce qui concerne les techniques de mise en forme
pharmaceutique comprimée deux voies de préparation sont connues:
- une mise en forme par voie humide
- une mise en forme par compression directe.
S Dans 1 e premi er cas c 'est à di re pour 1 a mi se en forme
par voie humide de principes actifs, il fallait prévoir la
succession des ëtapes suivantes:
- pesée des princïpes actifs et des excipients
émottage et tamisage des divers constituants de
1o la formule finale
- mélange primaire du principe actif et des
excipients avec vérifiçation de l'homogénéité du mélange obtenu,
- mouillage du mélange
- granulation
15 - séchage
- régularisation des grains
- dilution
- mélange final
- compression.
2o La succession de ces étapes demande la présence de huit
types d'appareillages différents. L'ensemble de l'opératian de mise
en forme exige pour chacun de ces appareillages à cause de la
toxïcité du principe actïf un nettoyage irréprochable. Le
changement d'appareil augmente d'une part le coût de production
25 d'une maniére non nëgligeable, en effet les pertes ne peuvent être
réduites à une valeur inférieure à 2 %, et empêche d'autre part
tout automatisation du procédé. La protection de l'environnement et
l'hygiène industrielle sont d'autant plus difficiles à contrôler
que le nombre d'étapes de synthèse et d'appareillages est élevé. Le
30 procédé par voie humide exige en plus une étape de séchage avec un
risque de détérioration du produit loin d'être négligeable.
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CA 02094122 2003-10-02
3
L'ensemble de ces contraintes techniques auxquelles s'ajoutent les
contraintes législatives en ce qui concerne l'environnement ont
amené les industriels à abandonner la mise en forme par voie
humide.
La seconde voie possible de préparation d'une forme
pharmaceutique comprimée d'un principe actif consiste à réaliser
une compression directe d'un mélange de poudres, mélange dans le
cas de la présente invention constitué de la céphalosporine et des
excipients.
Cette technique semblait aussi à proscrire dans le cadre
de la présente invention vu la proportion élevée du principe actif
par rapport aux excipients. Le procédé de compression directe
s'applique généralement à des comprimés dont la dose de principe
actif est inférieure à 100 mg et dont la proportion du principe
actif dans le comprimé ne dépasse pas 25 %. Au delà de ce
pourcentage, il est impossible de "noyer" le principe actif dans la
masse des excipients et ainsi de s'affranchir des contraintes
physiques et chimiques du principe actif.
De façon tout à fait étonnante il est apparu que dans le
cadre de la présente invention, l'ensemble de ces problèmes ont été
résolus en réalisant une compression directe d'un mélange contenant
une céphalosporine et un ou plusieurs excipients dans une
proportion pondérale du principe actif dans le comprimé
supérieure à 25~ et inférieure ou égale à 90~ et de
préférence entre 30 et 70~.
La céphalosporine utilisée dans la présente invention est
de préférence un dérivé de l'acide acylamino-7 vinyl-3
céphalosporanique et tout particulièrement ledit dérivé est celui
qui est commercialisé sous la dénomination de Cefixime.
WO 92/0843 c~ c~ PCT/FR91 /~"" ~ 2
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Les excipients mis en oeuvre sont choisis parmi
notamment
- les carbonates de calcium
- les phosphates de calcium
- les sulfates de calcium
- ïes celluloses microcristallines
- les poudres de cellulose
- les fructoses
- les différentes formes de lactose
- les mannitols
- les sorbitols
- les âmidons
- les amidons prégéiifiés
les sucres.
~ On peut également ajouter des agents lubrifiants comme
le stéarate de magnésium, l'acide stéarïque, le talc ou un
polyéthylène glycol.
La granulomëtrïe du principe actif qui est préfërée pour
ia mise en oeuvre de la compression par voie sèche de la présente
invention est la suivante:
- moins de 5 % de particules supérieures à 250 um
- entre 55 et 95 fo de particules comprises entre 250 et
90 um
- entre 5 et 40 %a de particules inférieures à 90 um.
La densité du principe actif est de préférence comprise
entre 0,6 et 0,9.
Le procédé de préparation consiste à peser les dïfférents
constituants, à les émotter, à réaliser un premier mélange avec
l'ensemble des constituants mais sans l'agent lubrifiant puis on
ajoute l'agent lubrifiant, on réalise le mélange final et on
procède à la compression. Ce procédé utilise seulement qùatre
appareils ce qui apporte l'avantage de réduire les pertes en
principe actif en dessous de 1 %.
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CA 02094122 2002-10-02
Les comprimés obtenus par le procédé préalablement
décrit, qui font aussi partie de l'invention présentent une
friabilité et des critères de clivage meilleurs que les mêmes
comprimés fabriqués par une compression par voie humide. Ils
5 présentent une homogënéité de répartïtïan du principe actif
excellente.
L'invention sera plus camplêtement décrite à l'aide des
exemples suivants qui ne doivent pas étre considérés comme
limitatifs de l'invention.
Exemple 1
On met en oeuvre les matières suivantes :
Céfixime trihydrate 184,60 kg
Amidon prégélifié (Starch 1500 48,98 kg
Phosphate dicalcique dihydrate 122,44 kg
.l5 Stéarate de magnésium 2,03 kg
Cellulose micracristalline (Avicel PH*102) 41,95 kg
Le Cefixime trïhydrate présente la granulométrie suivante:
Dimension du tamis en u pourcentage
1400 0
10 1000 0,14
710 0,23
500 0,33
355 0,4~
250 1,6
25 180 4,13
125 37,11
90 39,16
Fond 16,85
* (marques de co~nerce)
CA 02094122 2002-10-02
6
On passe les différentes matières, principe actif et excipient sur
un tamis de grille lmm pour réaliser un émottage.
Les matières sont pesées et chargées à l'exception du stéarate de
magnésium dans un mélangeur de 1 000 lïtres. On effectue le mélange
pendant 10 minutes à une vitesse de 10 tours par minute.
On ajoute le stéarate de magnésïum préalablement émotté sur un
tamis de 0,680 mm. On mélange 5 minutes à nouveau.
Pour comprimer on utilise une presse FETTE P 2000*ayant un nombre
de station de 43. On produit 200 000 comprimés par heure.
:10 Le poids de comprimés fabriqués s'élève â 397 kg ce qui représente
un rendement de production de 99,2 %.
Les comprimés ont un poids moyen de 491,5 mg avec une dispersion
conforme à la Pharmacopée française. Le dosage du Cefixime effectué
sur 15 comprimés varie de 192,7mg à 200,8 mg.
La dureté des comprimés a étë mesurée de façon classique sur un
appareil du type Schleunïger 4M *sur 20 comprimés la mesure donne
100 à 140 newtons.
La comprimabilité du mélange a aussi été mesurëe en fonction de la
force appliquée sur le poinçon supérieur (exprimée en kilonewton)
sur une chaîne d'extensométrie par un ensemble de capteurs qui
mesurent la déformation des poinçons inférieurs et supérieurs et le
déplacement du poinçon supérieur dans la matrice de la machine de
compression.
I1 a été établi des courbes comparatives qui expriment la comprima
bilité du mélange. Ces courbes résultent de la mesure de la. dureté
des comprimés sur un appareil Schleuniger*en fonction de la force
appliquée en newtons sur le poinçon supérieur. Cette force est
mesurée par une jauge de contrainte. Les courbes comparatives
d'extensométrie ont été établies sur les comprimés obtenus par
compression humide et par compression directe (voir Figure 1). La
courbe obtenue montre que le simple mélange offre une meilleure
réponse à la compression. Les comprimés obtenus par compression
directe présentent une dureté nettement supérieure à ceux obtenus
par granulométrie humide.
* (marques de commerce)
CA 02094122 2002-10-02
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La friabilité de 20 comprimés mesurée sur un appareil ERWEKA* modèle
TAB*après 10 minutes à 20 tours/minute est de 0,1 %.
Par ailleurs, l'historique industrïel montre une constance des
caractéristiques galéniques (dureté, friabilité, délitement,
dissolution) des comprimés issus de différents lots de compression
directe. Ce n'est pas le cas pour la granulation humide.
EXEMPLE 2
On met en oeuvre les matières suivantes
Céfixime trihydrate 46,666 kg
:l0 Amidon prégélifié (Starch 1500' 7,000 kg
Hydrogénophosphate de calcium 3,290 kg
Cellulose microcristalline 12,624 kg
Stéarate de magnésium 0,420 kg
Le Cefixime trihydrate présente la granulométrie suivante:
~.5 Dimension du tamis en u pourcentage
1400 0
1000 0,04
710 0,03
500 070
20 355 1,06
250 1,47
180 4,52
125 20,19
90 56,1
25 Fond 14,83
Densité après tassement = 0,67
* (marques de commerce)
CA 02094122 2002-10-02
8
On passe les différentes matières, principe actif et excipient sur
un tamis de grille 0,8 mm d'ouverture de maille pour réaliser un
émottage.
Les matières sont pesées et chargées à l'exception du stéarate de
magnésium dans un mélangeur de 150 litres. On effectue le mélange
pendant 10 minutes à une vitesse de 10 tours par minute. On ajoute
le stéarate de magnésium préalablement émotté sur un tamis de 0,650
mm. On mélange 5 minutes à nouveau.
Pour comprimer on utilise une presse COURTOY R 100*ayant un nombre
de station de 24. On produit 110 000 comprimés par heure.
Les comprimés ont un poids moyen de 596,3 mg avec une dispersion
conforme à la Pharmacopée française. Le dosage du Cefixime effectué
sur 20 comprimés varie de 394,4 mg à 407,12 mg. La dureté des
comprimës mesurëe avec l'appareil Schleuniger* sur 20 comprimés
1~~ varie de 100 à 140 N.
EXEMPLE COMPARATIF 1
On met en oeuvre les matières suivantes:
Céfixime trihydrate x06,620 kg
Amidon prégélifié (Starch 150 0 6,750 kg
Phosphate dicalcique dihydrate 2,700 kg
Cellulose microcristalline (Avicel PH 102' 7,868 kg
On pèse les matières premières que l'on tamise et charge ensuite
dans un mélangeur-grariulateur de 400 litres. On mélange à sec
pendant 5 minutes. On ajoute alors 24 kg d'eau puis progressivement
8,32 kg d'eau jusqu'à l'obtention d'une masse granulée qui contient
27 ~o d'eau. La granulation dure 7 minutes.
On sèche ensuite les granulés dans un sécheur à lit d'air fluidisé
pendant 1 heure 15 mi nutes avec une température d' entrée d' ai r de
45°C et une température de sortie de 18°C - 25°C. Le
granulé obtenu
est ensuite passé sur un tamis de dimension de maille 1 mm. On
obtient 119,938 kg de granulés.
* (marques de commerce)
CA 02094122 2002-10-02
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On pèse ensuite:
Cellulose microcristalline 14,394 kg
Amidon prégélifïé 19,948 kg
Phosphate dicalcique dihydraté 63,838 kg
Stéarate de magnésium 0,885 kg
On mélange les granulés obtenus précëdemment avec la cellulose,
l' amidon et 1 e phosphate pui s on ajoute 1 e stéarate et on obti ent
217,550 kg de produit final. Ce mélange est comprimée dans une
presse FETTE P 2000* On obtient une masse de comprimés de 215,38 kg
ce qui représente 98 %n de rendement par rapport à la masse
utilisée,
Les comprimés présentent un poids unitaire de 490 mg et une courbe
d'extensométrie telle que reportée sur le diagramme en Figure 1.
La friabilité des comprimés mesurée par la méthode TAB à 10 minutes
est de 0,3 %. l_a dureté des comprimés varie de 85 à 95 N.
* (marque de commerce)
