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MÉDICAMENTS ADMINISTRABLES PAR VOIE ORALE, POUR LE TRAITEMENT
DE LA CARENCE EN DOPAMINE DU SYST~ME NERVEUX CENTRAL
Champ d'application de l'invention.
L'invention concerne une forme médicamenteuse par
voie orale qui contient une combinaison de lévodopa et de
carbidopa dans des rapports déf finis ainsi qu' un procédé pour
sa préparation. L'invention est exploitable dans l'industrie
pharmaceutique et sert à fournir un médicament à utiliser
dans la thérapie de la maladie de Parkinson.
Contexte techniaue connu.
La fréquence des troubles graves du système
moteur - le syndrome dit de Parkinson - augmente avec l' âge .
La déficience cérébrale en dopamine, un neuromédiateur
nécessaire pour le système moteur extrapyramidal dans les
ganglions de la base du cerveau du malade, en particulier,
dans le corps strié, par suite d'une dégénêration de la voie
nigrostriée d'étiologie inconnue entraîne un déséquilibre
entre les systèmes neuromédiateurs cholinergiques et
dopaminergiques qui contrôlent la motricité. Une
substitution de l'amine biogène manquante peut être assurée
en amenant la lévodopa, son précurseur à franchir la
barrière hémato-encéphalique, lequel est alors recueilli
dans les neurones dopaminergiques et décarboxylé en dopamine
[Birkmayer, Hornkiewicz, Wien. Klin. Wochenschrift 73
(1961), 787]. Il est connu que la dopadécarboxylation
périphérique de la lévodopa est largement réprimée par voie
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orale simultanée d'un inhibiteur de décarboxylase approprié
tel que la carbidopa (brevets DE-PS 30 12 602,
US-PS 3 769 424) ou le bensérazide (DE-PS 32 35 093), ce qui
entraîne une augmentation marquée du taux sérique de
lévodopa permettant une réduction sensible de la dose
nécessaire thérapeutiquement et une réduction correspondante
des effets secondaires gastro-intestinaux et cardio-
vasculaires.
La préparation de gélules, dragées et comprimés -
assimilables par l'estomac - contenant de la lévodopa et de
la carbidopa (GB-PS 1 243 474, US-PS 4 424 235,
BE-PS 894 376) est connue. Par ailleurs, il est connu que,
jusqu'à présent, les normes internationales exigent
uniquement une libération in vitro très rapide (USP XXI).
Sont également connues des méthodes de préparation de
médicaments desquels les substances actives lévodopa et
carbidopa sont libérées lentement et simultanément. Ces
médicaments peuvent, par exemple, être des matrices
polymères (EP-PS 0 253 490, EP-PS 0 320 051), des granulés
(DE-PS 3 841 955, EP-PS 0 260 236, EP-PS 0 324 947) ou des
comprimés en plusieurs couches (EP-PS 0 302 693,
EP-PS 0 314 206).
Par ailleurs, il est connu que la transformation
sous forme médicamenteuse d'une substance active ou d'un
mélange de substances actives est un moyen essentiel pour
influencer la biodisponibilité. Elle est simultanément une
méthode permettant, par des adjuvants pharmacologiques
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appropriés, de mettre en oeuvre des doses très faibles de
substances actives afin, par exemple, de contrer les
incompatibilités médicamenteuses dans les mélanges de
substances actives ou de garantir la stabilité chimique
d'une ou plusieurs substances. Par ailleurs, différents
procédés de préparation de comprimés sont connus et leur
objet est de transformer en comprimés dans des conditions
techniques des substances actives pulvérulentes ou des
mélanges de substances actives pulvérulentes et d'adjuvants
pharmacologiques. II est connu que l'addition d'adjuvants
pharmacologiques appropriés aux substances actives ou aux
mélanges substances actives-adjuvants permet d'influencer
et de modifier les propriétés des compositions, telles que
la stabilité, la capacité de charge électrostatique, la
fluidité et la capacité de production sous forme de
comprimés ainsi que la biodisponibilité. De même, est
également décrit le remplissage de gélules de gélatine dure,
notamment par des mélanges pulvérulents, grains ou granulés
contenant des substances actives . En autre, il est connu que
l'addition d'alcools polyvinyliques permet un retard
significatif de la libération des substances actives
(DD-WP A 61 K/309487.4; U. Meyer, Diss. , Berlin 1977) et que
l'alcool polyvinylique permet de préparer des comprimés
solides qui se décomposent généralement rapidement
(W. Rietschel, "Die Tablette", 104, Aulendorf, 1966).
Description. .
La variabilité parfois considérable des symptômes
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cliniques de la maladie de Parkinson exige une thérapie
médicamenteuse sensible, individuelle et susceptible de
régulation. D'une part, le thérapeute doit disposer de
formes médicamenteuses qui, par une libération totale
immédiate des substances actives lévodopa et carbidopa,
compensent les déficiences en médiateurs enregistrées en
cours de journée et assurent ainsi une amélioration rapide
de l'état général du patient. D'autre part, des effets
secondaires indésirés et désagréables qui affectent
considérablement le bien-être apparaissent chez un grand
nombre de patients par suite de la libération massive de
substance active d'une thérapie de longue durée, entraînant
des taux élevés de lévodopa dans le plasma.
L' invention a pour obj et de. développer une forme
médicamenteuse par voie orale ainsi qu'un procédé pour sa
préparation qui permet de préparer, à partir de lévodopa et
de carbidopa, des comprimés et des gélules dont les
substances actives sont retenues au cours d'une pêriode
d'afflux d'environ 30 à 45 minutes et, pendant un laps de
temps ultêrieur souhaité, sont totalement et régulièrement
libérées, toutefois sans retard significatif. Cet objet est
atteint selon l'invention par le fait que 100 à 250 parts
en poids de lévodopa et 10 à 25 parts en poids de carbidopa
sont mis en association avec un mélange de polymères composé
d'un alcool polyvinylique de différents degrés de saponifi-
fication ou d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou
d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié dans une proportion
..~,~..~,a
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de 10 à 200 par rapport à la quantité de substances
actives. Des adjuvants galéniques courants sont ajoutés, à
ce mélange polymères-substances actives dans une quantité
telle qu'elle permet de préparer respectivement la forme
médicamenteuse d'une manière connue, par exemple, par
compression en comprimés directe, par compression en
comprimés après granulation avec un :Liant approprié ou par
remplissage de gélules en gélatine d,~re.
Les alcools polyvinyliques utilisés sont, de
préférence, des produits du commerce dont les valeurs K
[Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932), 58] se situent,
pour les alcools polyvinyliques totalement saponifiés, dans
une gamme de 40 à 59 et, pour les alcools polyvinyliques
partiellement saponifiés, dans une gamme de 50 à 59. Sont
particulièrement recommandés les alcools polyvinyliques
totalement saponifié avec une teneur en acétyle
de 0 à 3~, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, une
superficie totale de 0,1 m2 par g à 0,18 m2 par g et les
alcools polyvinyliques, partiellement saponifiés avec une
teneur en acétyle de 10 à 18ô, une masse molaire
moyenne de 80 000, une surface totale de 0,5 mz par g à
0,69 m2 par g et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3
par g à 0,36 cm3 par g.
I1 a été découvert avec surprise que le mélange
selon l'invention des adjuvants et substances actives et la
mise en oeuvre par technologie pharmaceutique simple ainsi
possible permet d'atteindre l'objet. En outre, il a été
a m.,. ...mrarroF.,
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découvert avec surprise que, par le procédé selon
l'invention, on obtient par la mise en oeuvre de
combinaisons d'alcools polyvinyliques présentant différentes
te-neurs résiduelles en acétate, des formules médicamenteuses
de lévodopa/carbidopa, qui libèrent totalement et rapidement
les substances actives mais dont la libération peut au
besoin être modifiée ou dirigée dans la phase d'afflux. Le
procédé selon l'invention fournit une forme médicamenteuse
qui libère les deux substances actives rapidement et en un
laps de temps déterminé dans des râpports définis et assure
ainsi une biodisponibilité optimale de carbidopa, inhibiteur
de la dopadécarboxylase périphérique et de la lévodopa,
précurseur de la dopamine. Pour différents groupes de
patients, il est dès lors possible de préparer des formes
médicamenteuses possédant des rapports de libération
optimaux avec un minimum de mise en oeuvre. L a f o r m e
médicamenteuse décrite permet donc de répondre, en fonction
des symptômes cliniques, aux exigences de l'utilisation de
formes médicamenteuses lévodopa/carbidopa avec une
libération immédiate et complëte ou initialement retardée.
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EXEMPLES D'EXECUTION.
EXEMPLES 1-12.-
La lévodopa est mélangée avec de la carbidopa, un
alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur
en acétate vinylique de 2,5%, une masse molaire moyenne de
70 000, une superficie totale de 0, 14 m~ par g et une valeur
K de 55, désigné ci-après PVA -1, un alcool polyvinylique,
partiellement saponifié- ayant une teneur en acétyle
de 15°s, une masse molaire moyenne de 80 000, une
superficie totale de 0, 57 m2 par g, un volume spécifique des
pores de 0,3 cm3 par g et une valeur K moyenne de 55, ci-
après désigné PVA 2 et du stéarate de magnésium et le tout
est pressé directement en comprimés avec une force de
compression de 10 - 50 kN.
Composition étudiée des comprimés . tableau I.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 13.-
250 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 25 g d'un
alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur
en acétyle de 3~, une masse molaie moyenne de
60 000, une superficie totale de 0,104 m2 par g et une
valeur K de 45, 100 g de poudre de cellulose avec un spectre
de granulation de <0,16 mm(> 65~) et <0,05 mm(10 à 30~) et
5 g de stéarate de magnésium sont mélangés et granulés avec
100 ml d'une solution de gélatine à 2% dans un granulateur
à lit fluidisé à 60°C et séchés jusqu'à une teneur
résiduelle en eau de 3 à 4%. Les granulés sont amenés par
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criblage subséquent à un diamètre maximal des granulés de
1,2 mm et pressés en comprimés d'une masse nominale de
407 mg sous une force de compression de 10 - 50 kN.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 14.-
250 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 94 g de
poudre de cellulose avec un spectre de granulation de
<0, 16 mm (> 65%) et <0, 05 mm(10 à 30%) , 3 g de dioxyde de
silicium et 51 g de PVA 1 sont mélangés dans un granulateur
à lit fluidisé, aspergés par 10 ml d'une solution aqueuse
à 20% d'acide citrique, granulés avec 150 ml d'une solution
aqueuse à 5% de PVA 1 et séchés simultanément à une
température de 60°C jusqu'à une teneur résiduelle en eau de
3 à 4%. Le produit granulé est amené par criblage à un
diamètre maximal des particules de 1, 2 mm, mélangé avec 30 g
de talc et 5 g de stéarate de magnésium pendant 15 minutes
et pressé en comprimés d'une masse nominale de 440 mg sous
une force de compression de 10 à 50 kN.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 15.-
100 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 16 g de
PVA 1, 5 g de PVA 2 et 3 g de dioxyde de silicium sont
mélangés dans un granulateur à lit fluidisé, aspergés avec
10 ml d'une solution à 20% d'acide citrique et granulés avec
75 ml d'une solution aqueuse à 10% de PVA 1 et séchés
simultanément à une température de 60°C jusqu'à une teneur
résiduelle en eau de 3 à 4%. Le produit granulé est amené
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par criblage à un diamètre maximal des granulés de 1,00 mm,
mélangé avec 90 g de poudre de cellulose ayant un spectre
de granulation de <0,16 mm(> 65%) et <0,05 mm(10 à 30%),
avec 10 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium pendant
15 minutes et 260 mg du produit ainsi obtenu sont amenés à
remplir une gélule en gélatine dure.
Libération in vitro de la substance active . tableau II.
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TABLEAU I
Exemple Levodopa Carbidopa PVA PVA 2 Starate
1 de
magnsium
mg mg mg mg mg
1 100 10 100 10 5
5 2 100 25 100 25 5
3 150 15 150 15 5
4 250 25 250 25 5
5 250 25 25 100 5
6 250 25 125 0 5
10 7 250 25 0 125 5
S 250 25 100 25 5
9 100 25 2,5 10 5
10 100 25 12,5 50 5
11 100 25 25 100 5 I
12 100 25 50 200 5
~~a1 ~6~
TABLEAU II
Levodopa Carbidopa
Temps 15 30 45 60 15 30 45 60
Min.
- Ex. Substance
active
1 82,3 95,4 99,0 101,0 81,4 93,5 99,2 100,0
2 85,2 93,1 100,3 - 83,2 91,5 98,7 -
3 83,6 94,4 100,1 - 84,7 86,4 99,0 -
4 89,6 97,7 100,5 - 85,3 97,6 100,4 -
5 42,1 69,2 86,9 100,2 33,6 70,4 91,2 98,0
6 87,3 98,1 100,0 - 86,7 87,2 103,0 -
7 35,2 45,4 70,9 82,9 34,9 46,6 69,2 80,1
8 74,7 86,3 95,1 103,0 74,2 83,3 98,4 -
9 47,2 75,5 93,7 98,3 42,9 75,1 92,8 98,4
10 43,6 73,5 100,0 - 40,2 73,0 92,9 98,7
11 32,4 44,2 59,4 68,3 30,7 40,3 53,6 61,4
12 27,7 38,6 53,1 64,8 28,6 37,4 51,1 65,8
13 74,3 98,6 102,0 - 87,0 100,0 - -
14 89,2 92,1 93,0 94,2 85,2 90,4 92,6 95,4
15 86,4 94,1 98,9 99,7 84,8 92,3 98,1 100,1
,2 ~'10116~
Dans les exemples 7, 11 et 12, la libération de
la substance active a été testée pendant 60 minutes
supplêmentaires .
Exemple Levodopa Carbidopa
90 min 120 min 90 min 120 min
7 103,0 - 100,0 -
11 85,6 99,1 86,3 102,2
12 86,4 100,0 84,5 98,6
