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WO 94/22450 ~ 1 S ~ 9 ~ 1 PCT/FR94/00321
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE NASALE
CONTENANT UN PROGESTATIF
~4
Domaine technique
L'invention concerne une préparation pharmaceutique nasale ayant une composition et une
forme convenant à l'~lmini.ctration par voie nasale telle que les gouttes nasales et le spray
nasal. les suspensions, les gels, les pomm~-lec, les crèmes et les poudres. contenant un
progestatif~ par exemple la noréthistérone (acétate).
Technique antérieure
Les progestatifs sont utilisés dans le traitement de troubles menstruels, seuls ou en association
o avec des oestrogènes. Les progestatifs sont également utilisés dans le cas d'endométriose et de
certains cancers. Dans le traitement hormonal subtitutif chez la femme (post)ménopausée, les
progestatifs sont ajoutés au traitement oestrogénique pour prévenir le carcinome de
l'endomètre. De même, à titre de contraceptif, les progestatifs sont utilisés, seuls ou en
prepa dtions associées, dans le tr~itement par voie orale ou à titre de ~,i;pa~dtions retard
injectables. Des exemples intéressants de progestatifs sont la progestérone, qui est une
hormone naturelle et les progestatifs de synthèse tels que la noréthistérone (acétate), le
lévonolge-.Ll~l, le norgestrel, le désogestrel, le gestodène, le Iynestrénol, le diacétate
d'éthynodiol, le nol~e~lhllate, le 3~-hydroxydésogestrel, la l9-norprogestérone, la médroxy-
pro~e~lelune (acétate), la dydro~e~Lelul1e, le (no)mégestrol (acétate), la cyprotérone (acétate)
~o ou la médrogestone.
La noréthistérone (17cc-éthinyl-17~-hydroxy-estr-4-en-3-one, noréthindrone, NET) est un
progestatif de synthèse, qui est utilisé dans de nombreux pays dans des préparations
stéroidiennes utilisées dans des contraceptifs oraux, ainsi qu'en tant que progestatif ~1mini.ctré
seul. En outre l'acétate de noréthistérone (NETA) est utilisé dans certaines formulations.
Après absorption, il est hydrolysé en noréthistérone.
Après ~rlminictration par voie orale, on obtient des taux sanguins de NET qui ne sont que
~, d'environ 60% de ceux obtenus après a-lminictration par voie intraveineuse (D.J. Black et al.,
Clin.Pharm.Therap. 1978;24:439-447). Cela démontre que la NET est métabolisée dans la
paroi intestinale et le foie après absorption par voie orale (effet de "premier passage"). En con-
séquence. l'a~minictration de NET par voie orale n'est pas très efficace et conduit à une charge
médic~merlteuse inutile pour l'organi.cme. Dans le but de ~liminl-er cet effet, un spray nasal de
PROGEST - 2 21~ 8 9 S 1
NET a récemment été mis au point et étudié chez 8 volontaires (T.C. Anand Kumar et al.,
Contraception 1991;44:245-267). Les auteurs montrent que l'application de NET par voie
nasale chez la femme présente un grand intérêt pour une utilisation dans des préparations
contraceptives. Dans des publications prédécentes, de bons résultats ont également été décrits
s avec la même formulation nasale de NET chez le singe (V.Puri et al., J.Reprod.Fert.
1986;76:215-220) et la femme (R.S.Shah et al., Contraception 1985;32:135-147). La
formulation nasale, mise en oeuvre dans ces études a été préparée comme suit. Lanoréthistérone a été dissoute dans une solution de propylèneglycol:éthanol:eau (3:3:4 en
volume). La dose de NET ~tlmini~trée par voie nasale dans l'étude publiée en 1991 était de
300 ,ug de NET par jour chez chaque femme. Le nébuliseur utilisé délivrait 150 ~lg de NET à
chaque pulvérisation nasale de 100 ,ul. La dose de 300 ,ug de NET requise a été délivrée en
pulvérisant une fois 100 ,ul dans chaque narine par jour.
Les médicaments et les additifs mis en oeuvre dans les formulations nasales de médicaments
ne devraient pas être nuisibles pour l'épithélium nasal et la clairance mucociliaire nasale.
5 L'influence de médicaments et d'additifs sur le fonctionnement des cils dans le nez est un
paramètre crucial (W.A.J.J. Hermens et F.W.H.M. Merkus, Pharm.Res. 1987;4:445-449, et
F.W.H.M. Merkus et al., J.Controlled Release 1993;24:201-208).
Dans les expériences menées par la demanderesse, la formulation nasale de NET dissoute
dans un mélange propylèneglycol:éthanol:eau (3:3:4 en volume) est apparue très toxique vis à
20 vis du mouvement ciliaire du tissu ciliaire (comme le montre la figure en annexe). Le
mouvement ciliaire du tissu nasal humain est arrêté rapidement en quelques minutes par cette
formulation. La clairance mucociliaire nasale, dans laquelle le mouvement ciliaire est le
paramètre le plus important, ne doit pas être gênée par les formulations de médicaments, car
elle constitue le méch~ni.~m~ de défense le plus important pour protéger la voie respiratoire
2s contre des infections graves.
L'état antérieur de la technique la plus proche est notamment représenté par les brevets
EP 349091 et EP 436653.
Exposé de l'invention
L'invention vise une nouvelle formulation destinée à l'application d'un progestatif par voie
nasale. Cette formulation doit présenter une bonne biodisponibilité (taux et importance de
l'absorption) et, tout aussi important, ne doit présenter aucune toxicité pour les membranes
30 épithéliales nasales et le mouvement ciliaire.
A cette fin, la formulation nasale selon cette invention, contient une cyclodextrine, en
particulier une ,~-cyclodextrine, et plus particulièrement une ,~-cyclodextrine méthylée ayant
un degré de substitution compris entre 0,5 et 3,0.
FEU'LLÇ~ MODIFIEE
IPi::AlFP
WO 94/22450 3 215 8 9 ~ 1 PCTIFR94/00321
La composition nasale de pro~estatif selon cette invention ne presente pas de ciliotoxicité.
Des expériences pour étudier l'effet de la nouvelle formulation sur la fréquence des battements
ciliaires ne mettent presque aucun effet en évidence après 1 h de mise en contact, alors que la
formulation contenant l'éthanol et le propylèneglycol. était extrêmement ciliotoxique en
quelques rninutes (comme le montre la figure en annexe). La formulation selon cette invention
,~ ne contient aucun solvant organique et est constituée d'un progestatif. par exemple la noréthi-
stérone. avec une ou plusieurs cyclodextrines, en particulier une ~-cyclodextrine méthylée
ayant un degré de substitution compris entre 0,5-3,0 et/ou la ~-cyclodextrine.
Après ~lmini~tration de cette nouvelle formulation nasale contenant le NETA, la demande-
0 resse a trouvé des taux sanguins de NET comparables aux taux obtenus après ~rlministration
par voie ~al~ntél;lle, témoignant d'une excellente biodisponibilité après ~mini~tration par
voie nasale.
EXEMPLE 1:
Noréthistérone (acétate) 150 mg
~-cyclodextrine méthylée 1,5 grarnmes
Chlorure de benzalkonium 0,01 %
EDTA-Na 0,05 %
NaCl 0,9 %
Eau distillée q.s.p. 100 ml
1 pulvérisation = 100 ,ul = 150 ~Lg de noréthistérone (acétate)
EXEMPLE 2:
Noréthistérone (acétate) 100 mg
~-cyclodextrine 1,5 grammes
Chlorure de benzalkonium 0,01 %
EDTA-Na 0,05 %
NaCl 0,9 %
Hydroxypropylméthylcellulose 0,1-2 %
Eau distillée q.s.p. 100 ml
100 ,ul de gel = 100 ~lg de noréthistérone ~acétate)
EXEMPLE 3:
Noréthistérone (acétate) 200 mg
,B-cyclodextrine méthylée D.S. 1,8 2 grarnmes
Chlorure de benzalkonium 0,01 %
EDTA-Na 0,1 '~c
WO 94/22450 21~ 89~ 1 4 PCT/FR94/00321
.~laCI 0.9 '~c
Eau distillée q.s.p. lO0 rnl
1 pulvé;isation = lO0 ~Ll = 00 ~lg de noréthistérone (acétate)
Les exemples de formulations nasales de NET(A), décrits ici sont donnés à titre d'illustration
de l'invention, sans pour autant présenter un caractère limitatif. En outre, d'autres progestatifs
peuvent être inclus dans ces formulations n~3c~ s, tels que le lévonorgestrel. le norgestrel. le
désogestrel. le gestodène, le lynestrénol, le diacétate d'éthynodiol. Ie norgestimate, le 3 ,B
-hydroxvdésogestrel, la l9-norprogestérone, la médroxyprogestérone (acétate), ladydrogestérone, le (no)mégestrol (acétate), la médrogestone.
En outre, on pourrait envisager d'inclure des cyclodextrines, autres que celles mentionnées,
dans les formulations nasales.
De plus. d'autres additifs tels que ceux mentionnés dans les exemples et connus dans la
littérature ph~rm~reutique, peuvent être mis en oeuvre dans la formulation, tels que des con-
servateurs, des agents de viscosité, des agents influencant l'osmolarité, des agents
complexants (comme par exemple l'édétate de sodium), des tensio-actifs et des agents qui
influenrent le pH et la tonicité de la formulation nasale. La p.~paldlion nasale peut être
:~-imini~trée en gouttes nasales, spray nasal, gel, pomm~-le, crème, poudre, ou suspension à
l'aide d'un distributeur ou d'un dispositif (par exemple: une ampoule de dose unitaire, un
atomiseur, un nébuliseur, une pompe, un tampon nasal, une éponge nasale ou une gélule) ou
n'importe quelle autre méthode d'~-lmini~tration par voie nasale, connue dans la littérature
pharmaceutique .
La figure indiquée en annexe montre la réduction de la fréquence des battements ciliaires
(FBC) de tissu adénoide humain sous l'influenre de deux formulations différentes de
noréthistérone (n=6). La formulation contenant de la noréthistérone dans du propylène-
glycol:éthanol:eau (3:3:4 en volume~ provoque une ciliostase immédiate et totale en quelques
minut~s
(dans la figure représentée par + ).
L'influence de la formulation de noréthistérone présentée à l'exemple 1, est minim~l~ sur la
FBC, même après 60 minutes de mise en contact
3o (dans la figure représentée par ~ ).
A titre de référence (blanc), la FBC sous l'influence d'une solution pure de Locke-Ringer est
présentée sur la figure
({})-
