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PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSITIONS ORALES CONTENANT DES
QUINOLONES
La présente invention concerne un procédé de préparation d'une
formulation orale de produits appartenant à la classe des quinolones.
Les produits de la classe des quinolones sont des agents antibacté-
riens largement connus, qui ont été décrits notamment dans les réfé-
rences qui suivent : BE 870 576 ; US 4 448 962 ; DE 3 142 854
EP 047 005 ; EP 206 283 ; BE 887 574 ; EP 221 463 ; EP 140 116 ;
EP 131 839 ; EP 154 780 ; EP 078 362 ; EP 310 849 ; EP 520 240 ;
0 US 4 499 091 ; US 4 704 459 ; US 4 795 751 ; US 4 668 784.
Dans la publication de Y. Shirai et Coll., Biol, Pharm. Bull, 16(2),
172 (1993) a été décrite la préparation de fines granules, par un
procédé de granulation humide.
Dans le brevet EP 189 114 a été décrit un procédé de compression
directe du mélange d'une quinolone avec des excipients sans addition
préalable d'eau au mélange.
Cependant les procédés antérieurement connus présentent des inconvé-
nients qui conduisent le plus souvent à un résultat imparfait. En ef-
fet, les procédés faisant appel à la granulation humide ont tendance
à retarder la dissolution et à faciliter la formation d'hydrates, qui
sont moins solubles ou plus difficilement dispersibles par
comparaison à la forme anhydre correspondante. Il en résulte un
retard à la dissolution et à la libération du principe actif qui peut
être génant pour l'usage de médicaments antimicrobiens. Par ailleurs,
les méthodes de compression directe d'un mélange des excipients à
l'état de poudres présente l'avantage d'éviter la formation
d'hydrates, mais la qualité des comprimés obtenus n'est pas toujours
constante et satisfaisante dans la mesure où des problèmes de clivage
interviennent, rendant ainsi certains lots de comprimés impropres à
la commercialisation. Il en résulte de ce fait des pertes
industrielles qui peuvent s'avérer importantes.
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Il a été maintenant trouvé que l'on pouvait préparer des formulations
orales de principes actifs appartenant à la classe des quinolones ne
présentant pas de problèmes de solubilisation trop lente, ni de pro-
blèmes de clivage, en faisant intervenir une étape inte~ ire de
compactage puis de broyage. A savoir, par mélange à sec dudit prin-
cipe actif avec les excipients convenables pour une formulation
orale, suivi d'un compactage, d'un broyage puis de la compression des
granulés ainsi obtenus. La nouvelle étape de compactage et de broyage
permet d'effectuer la compression directe d'une poudre de granulomé-
trie beaucoup moins fine et conduit à des comprimés ne présentant pasde problèmes de clivage. Ainsi les risques industriels dus aux varia-
tions inter-lots ont pu être réduits, voire éliminés.
Selon l'invention, les produits de la classe des quinolones peuvent
être choisis parmi les produits de formule générale :
R2
F ~ ",COOH
R3 X N
R1
dans laquelle
R1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,
fluoroéthyle, cyclopropyle, méthylamino ou difluorophényle, X
représente un atome d'azote ou un groupement =CR7- dans lequel R7 est
un atome d'hydrogène de chlore ou de fluor ou bien R7 forme avec le
radical R1 et les atomes auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle
à six chaînons substitué par un radical méthyle et contenant
éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atome
d'hydrogène, ou peut représenter un radical amino, si R7 est un atome
de fluor, et R3 est un atome d'hydrogène, un radical 2,8-diaza
bicyclo[4.3.0]non-8-yl ou un radical de structure :
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R6
A ~
R5 - N ~ (IIa) ou N (IIb)
R4 NH2
dans laquelle R4, R5 et R6 sont identiques ou différents et représen-
tent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, ou leurs sels
pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les quinolones citées ci-dessus plus spécialement intéressantes
sont la péfloxacine, la sparfloxacine, la ciprofloxacine, l'ofloxa-
cine, la lévofloxacine, l'énoxacine, la norfloxacine, la fléroxacine,
la loméfloxacine, la témafloxacine, l'amifloxacine, la tosufloxacine,
la fluméquine, la rufloxacine, la clinafloxacine, le Bay-y-3118, ou
le PD 131 628.
Selon le procédé de l'invention, le compactage est effectué par
soumission du produit à une densification mécanique sous une force
peu élevée, puis broyage des agglomérats ainsi obtenus sur une grille
afin d'obtenir un mélange présentant une granulométrie de 50 ~m à
1 mm et de préférence supérieure à 100 ~m, permettant ainsi un bon
écoulement et une bonne régularité dans les dosages.
La densification mécanique peut être effectuée sous une force allant
de 1 à 12 kg.N/cm. De préférence sous une force de 1 à 5 kg.N/cm. La
grille sur laquelle est effectué le broyage est telle que l'on puisse
assurer l'obtention de la granulométrie énoncée ci-dessus.
D'une manière générale les excipients utilisés sont ceux qui sont
habituellement préconisés pour la compression directe d'un mélange de
poudres. A titre d'exemple les excipients sont choisis notamment
parmi les agents de cohésion, les agents délitants, les agents
d'écoulement et les agents lubrifiants.
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Plus précisément, et à titre non limitatif, les agents de cohésion
peuvent être la cellulose microcristalline, le lactose, le phosphate
dicalcique ou des mélanges de ces excipients; les agents délitants
peuvent être l'amidon de maïs, l'amidon de blé, la L-hydroxypropyl-
cellulose, le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulosesodique réticulée ou des mélanges de ces excipients; les agents
d'écoulement peuvent être la silice colloïdale, le talc ou des mélan-
ges de ces excipients; les agents lubrifiants peuvent être le stéara-
te de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol ou des
mélanges de ces excipients.
Selon l'invention l'opération de compression consécutive au compac-
tage et au broyage est mise en oeuvre sous une force pouvant aller de
6 à 10 kN (mesure au niveau du galet de compression) et de préférence
de l'ordre de 8 à 9 kN. Cette opération de compression est, de
préférence, précédée d'une pré-compression sous une force pouvant
aller de 0,5 à 2,5 kN.
De grandes vitesses de compression peuvent être atteintes grâce au
procédé selon l'invention, sans pour autant altérer la qualité des
comprimés. Il est notamment possible d'atteindre des vitesses
supérieures à 150 000 comprimés/heure, sans entraîner de clivage.
Les comprimés ainsi obtenus présentent un temps de désagrégation
inférieur à 1 minute et généralement de l'ordre de 30 secondes. Leur
degrés d'humidité résiduelle est généralement voisin de 2,4 % et peut
varier de 2,1 à 3 %.
Il est entendu que les comprimés obtenus à l'issue du procédé selon
l'invention peuvent éventuellement être pelliculés selon les méthodes
habituelles. L'opération de pelliculage est facilitée par le fait
qu'aucun clivage n'intervient au cours de l'opération.
Le procédé selon l'invention permet ainsi d'accéder à une forme orale
où le clivage est supprimé, pour laquelle les comprimés présentent un
gain en homogénéité de dureté et dont le mélange mis en oeuvre dans
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la compression finale, à l'issue du compactage et du broyage,
présente un gain de cohésion.
L'absence de zones de clivage a été notamment mise en évidence dans
le test suivant :
Une mèche interchangeable, affutée, tournant à une vitesse régulière
fixée à 500 tours par minutes, pénétre verticalement dans le comprimé
fixé sur un portoir qui s'élève de façon régulière et continue (1 mm
/ minute). Simultanément un détecteur relié à une jauge de contrainte
placée sous le portoir de comprimés, enregistre les forces qui
s'opposent à l'avancement de la mèche à l'intérieur du comprimé. Les
variations brutales des forces enregistrées indiquent la présence
d'une zone de clivage. Dans les tests mis en oeuvre pour les
comprimés des exemples 1 à 3, aucun clivage n'a été observé.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la
présente invention
~xemDle 1
1) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant :
- sparfloxacine 6666,67 g
- cellulose microcristalline 1566,67 g
- amidon de maïs 1000,00 g
- L-hydroxypropylcellulose 333,33 g
- silice colloïdale 100,00 g
sont tamisés sur une grille de 1 mm, puis mélangés dans une cuve de
30 litres pendant 15 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute
(rpm).
Après tamisage sur une grille de 0,5 mm, 133,33 g de stéarate de
magnésium sont ajoutés puis mélangés à nouveau pendant 5 minutes à la
vitesse de 12 rotations par minute.
2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur
Gerteis ~ (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants :
a)compactage :
- pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm
, .
` ~ 21744~4
.
- épaisseur du compact : 3,0 mm
- Vitesse des rouleaux : 12 rpm
- % de briquette : 90 %
b) broyage :
- grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm
- vitesse du rotor d'égalisation : 40 rpm
- amplitude du rotor d'égalisation : 60.
Le r~n~e~^nt de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Apres mélange du broyat pendant 10 minutes, 100 g de L-hydroxypropyl-
cellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajou-
tés. Le mélange est repris pendant 10 minutes a la vitesse de 12 rpm
puis 100 g de stéarate de magnésium, préalablement tamisés sur une
grille de 0,5 mm, sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant
5 minutes à la vitesse de 12 rpm.
3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative Courtoy ~
R190 équipée de 24 poinçons de diamètre 8 mm et de rayon de courbure
10 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 250 kg
et la compression est mise en oeuvre sous une force de 780 kg La
vitesse de production est de 1000 comprimés de masse unitaire
150 mg par minute.
On observe un bon écoulement de la poudre, une bonne tenue des poids
et une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones de
clivage.
La figure 1 jointe en annexe sur la planche nI montre l'absence de
2~ zones de clivage (grossissement : 7,5).
Fx~mDle 2
1) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant :
- sparfloxacine 40 000 g
- cellulose microcristalline 9 400 g
- amidon de maïs 6 000 g
FEUILEE MODIFIE~
W O95/11022 21 7 ~ ~ 41 PCTA~R94/01211
- L-hydroxypropylcellulose 2 000 g
- silice colloidale 600 g
sont tamisés sur une grille de 1 mm, puis mélangés dans une cuve de
30 litres pendant 15 minutes à la vitesse de 12 rotations par minute
(rpm).
Après tamisage sur une grille de 0,5 mm, 800 g de stéarate de
magnésium sont ajoutés puis mélangés à nouveau pendant 5 minutes à la
vitesse de 12 rotations par minute.
2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur
0 Gerteis ~ (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants :
a)compactage :
- pression sur les rouleaux : 2,4 kN/cm
- épaisseur du compact : 3,0 mm
- Vitesse des rouleaux : 12 rpm
- % de briquette : 90 %
b) broyage :
- grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm
- vitesse du rotor d'égalisation : 40 rpm
- amplitude du rotor d'égalisation : 60.
Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyat pendant 10 minutes, 600 g de L-hydroxypropyl-
cellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,5 mm, sont ajou-
tés. Le mélange est repris pendant 10 minutes à la vitesse de 12 rpm
puis 600 g de stéarate de magnésium, préalablement tamisés sur une
grille de 0,5 mm, sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant
5 minutes à la vitesse de 12 rpm.
3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative Courtoy ~
R190 équipée de 24 poinçons de diamètre 8 mm et de rayon de courbure
10 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une force de 160 kg
et la compression est mise en oeuvre sous une force de 800 kg. La
vitesse de production est de 1500 comprimés de 150 mg par minute.
~ . .
- 2174l4~
.
On observe un bon écoulement de la poudre, une bonne tenue des poids
et une dureté correcte des comprimés. Il y a absence de zones de
clivage.
La figure 2 jointe en annexe sur la planche nI montre l'absence de
zones de clivage (grossissement : 7,5).
~x~Dle 3
1) Les constituants destinés au mélange initial, comprenant :
- sparfloxacine 166,667 kg
- cellulose microcristalline 39,167 kg
- amidon de maïs 25,000 kg
- L-hydroxypropylcellulose 8,333 kg
- silice colloïdale 2,500 kg
sont placés dans une cuve de 600 litres alimentant un tamiseur muni
d'une grille de 0,24 cm. Après tamisage, les poudres sont recueillies
lS dans une autre cuve de mélangeur de 600 iitres. Les poudres sont
mélangées pendant 15 minutes à la vitesse de 8 rotations par minute
Après tamisage sur une grille de 0,11 cm, 3,333 kg de stéarate de
magnésium sont ajoutés puis le mélange est à nouveau agité pendant 5
minutes à la vitesse de 8 rotations par minute.
2) Le mélange des poudres est compacté puis broyé sur compacteur
Gerteis ~ (type 3W Polygran) réglé sur les paramètres suivants :
a) compactage :
- pression sur les rouleaux`: 2,4 kN/cm
- épaisseur du compact : 3,0 mm
- Vitesse des rouleaux : 12 rpm
- ~ de briquette : 90
b) broyage :
- grille d'égalisation du compacteur : 1,00 mm
- vitesse du rotor d'égalisation : 50 rpm
- amplitude du rotor d'égalisation : 90
fEU~ E t~O~FlEE
2174~
Le rendement de l'opération est d'environ 80 kg/heure.
Après mélange du broyat pendant 2 minutes, 2,500 kg de L-hydroxy-
propylcellulose, préalablement tamisés sur une grille de 0,11 cm,
sont ajoutés. Le mélange est repris encore pendant 5 minutes à la
vitesse de 8 rpm.
3) La compression est mise en oeuvre sur machine rotative
FETTE PT2030 ~ équipée de 43 poinçons de diamètre 10 mm et de rayon
de courbure 12 mm. La pré-compression est mise en oeuvre sous une
force de 1,5 kN et la compression est mise en oeuvre sous une force
de 8,5 kN. La vitesse de production est de 80 000 comprimés de 300 mg
par heure
On observe une bonne tenue des poids et une dureté correcte des
comprimés. Il y a absence de zones de cl~vage.
La figure 3 jointe en annexe sur la planche n~II montre l'absence de
zones de clivage. La figure 4 jointe en annexe sur la planche n~ II
mont_e une zone de clivage sur un comprimé préparé dans les
proportions identiques à celles de l'exemple 3, mais par compression
directe du mélange des poudres (grossissement : 7,5).
FE~ E ~o~Flg
