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MONOXYDE D'AZOTE INHALÉ POUR LA PRÉVENTION ET LE
TRAITEMENT DES RÉACTIONS INFLAMMATOIRES
La présente invention concerne l'utilisation de monoxyde
d'azote pour la fabrication d'un médicament à inhaler destiné à l'homme ou à
l'animal. Un tel médicament à inhaler est utilisable à des fins de prévention
et/ou de traitement des réactions immunitaires de type inflammatoire
provoquées par une circulation sanguine extra-corporelle temporaire,
notamment lors d'une opération de chirurgie cardiaque.
Le monoxyde d'azote est produit naturellement chez
l'homme ou l'animal par une enzyme, la NO-synthase, laquelle est exprimée de
façon constitutive dans les cellules endothéliales, dans les plaquettes et
dans
le système nerveux central et périphérique. Une autre forme de NO-synthase
calcium-indépendante peut être induite par différents stimuli, notamment les
liposaccharides, dans de nombreuses cellules telles que les macrophages, les
lymphocytes, les cellules myocardiques, les cellules endothéliales et
musculaires lisses. Le monoxyde d'azote est aussi produit en quantité
importante dans les voies respiratoires, particulièrement dans les sinus
paranasaux. Ä chaque inspiration, le monoxyde d'azote ainsi produit est auto-
inhalé.
Le monoxyde d'azote est donc un messager biologique
important chez l'homme et l'animal.
Parallèlement, le NO joue également un rôle déterminant
dans le contrôle local de l'hémodynamique.
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En effet, la libération de NO par les cellules endothéliales
a été mise en évidence en cas de variations du débit sanguin. Le monoxyde
d'azote apparaît notamment comme une composante majeure de l'adaptation
physiologique du diamètre vasculaire à la perfusion sanguine; ainsi, au niveau
coronaire, l'hypérémie réactive est atténuée de façon notoire en l'absence de
NO. Inversement, une augmentation chronique du débit sanguin produite par
une fistule artérioveineuse augmente les relaxations dépendantes de
l'endothélium.
Le NO produit au niveau de la paroi vasculaire et dans les
tissus avoisinants participe donc la régulation précise du tonus vasculaire
par
adaptation du débit sanguin.
En outre, le contrôle par le NO de la perméabilité veinulaire
post-capillaire a également été mis en évidence.
Au vu des propriétés physiologiques du NO, son utilisation
thérapeutique s'est avérée particulièrement intéressante.
En particulier, le fait que le NO ait la propriété de maintenir
une basse pression au niveau de la circulation pulmonaire, d'où il résulte un
effet vasodilatateur local, a suggéré son utilisation dans le cadre de
traitements
thérapeutiques chez des patients atteints de maladies respiratoires, notamment
dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire aiguë.
Ainsi, l'article de C.D.R. Borland et T.W. Higenbottam, paru
sous la référence Eur. Respir. J., 1989, 2, 56-63 et le titre "A simultaneous
single breath measurement of pulmonary diffusing capacity with nitric oxide
and
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carbon monoxide", montre, d'une part, l'influence d'une administration par
inhalation de 40 ppm de NO sur l'augmentation de la concentration en oxygène
alvéolaire et, d'autre part, que le NO inhalé réagit beaucoup plus vite avec
l'hémoglobine que le CO inhalé.
La demande de brevet WO 92/10228 et d'autres
publications décrivent l'utilisation du NO inhalé pour le traitement de la
vasoconstriction pulmonaire et de l'asthme. Ce document enseigne l'utilisation
du NO inhalé à des fins thérapeutiques ou diagnostiques dans le cas de
maladies respiratoires localisées au niveau des poumons du patient. II y est
notamment expliqué qu'étant donné que le NO qui pénètre dans le circuit
sanguin serait rapidement inactivé par combinaison à l'hémoglobine, les effets
du NO inhalé seraient limités aux vaisseaux sanguins à proximité du site
d'entrée du NO dans la circulation, c'est-à-dire aux microvaisseaux
pulmonaires.
Le brevet US NQ 5,427,797 a trait, quant à lui, à l'utilisation
du NO inhalé pour inhiber la coagulation et l'agrégation plaquettaire sanguine
qui apparaissent chez des patients atteints de maladies respiratoires aiguës,
tel
le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë.
En résumé, les publications existantes sont principalement
axées vers une utilisation du NO inhalé pour le traitement ou la prophylaxie
de
l'hypertension pulmonaire.
L'inventeur de la présente invention a pour la première fois
démontré que, de façon surprenante, le NO inhalé peut également être utilisé
pour prévenir ou traiter les inflammations consécutives à une circulation
sanguine extra-corporelle.
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Lors de certaines interventions chirurgicales, il est
nécessaire de dévier la circulation sanguine du patient et de mettre en place
une
circulation sanguine extra-corporelle provisoire. C'est notamment le cas en
chirurgie cardiaque, lorsqu'il est nécessaire d'effectuer un remplacement de
valve, une correction de malformation congénitale ou un pontage coronarien.
De plus, il est nécessaire d'intuber le patient de manière à ventiler
mécaniquement. L'intubation signifie donc un arrêt de l'apport de monoxyde
d'azote produit au niveau des voies respiratoires et particulièrement dans les
sinus paranasaux. Par conséquent, les patients souffrent d'une déficience
aiguë
en monoxyde d'azote et deviennent ainsi plus susceptibles aux réactions
inflammatoires découlant d'une circulation sanguine extra-corporelle.
Durant la chirurgie cardiaque le débit sanguin du coeur est
supprimé, celui des poumons est réduit au minimum et celui des autres organes
peut être réduit.
La circulation extra-corporelle entraîne l'activation du
processus inflammatoire, en particulier la production de cytotoxines et de
molécules d'adhésion, et une activation des cellules circulantes, notamment
des
leucocytes, lesquels migrent vers l'endothélium vasculaire et s'y fixent. II
en
résulte des réactions inflammatoires importantes, néfastes et à effets
délétères
au sein des organes les plus sensibles à l'hypoperfusion sanguine, tels le
cerveau, les reins, le foie, le coeur et l'intestin.
Les poumons ne sont pas épargnés puisque l'état
inflammatoire y induit des pressions artérielles élevées dues à l'obstruction
de
la microcirculation par des agrégats de cellules circulantes, en particulier
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leucocytaires, et un phénomène de vasoconstriction, et il peut en résulter un
oedème pulmonaire.
II est donc primordial de prévenir ou de traiter très
5 précocement ce problème inflammatoire afin que les troubles et les dégâts
occasionnés par l'inflammation soient minimisés, voire éliminés, et par
conséquent, ce traitement précoce permet de réduire les coûts hospitaliers de
prise en charge du patient étant donné que sa rémission sera, a priori, plus
rapide.
Afin de résoudre ce problème inflammatoire dû à une
circulation extra-corporelle, les inventeurs de la présente invention ont mis
en
évidence l'effet bénéfique d'un apport précoce en NO inhalé.
La présente invention concerne donc l'utilisation de
monoxyde d'azote (N0) en tant que médicament ou composante de
médicament à inhaler destiné à prévenir ou à lutter contre les réactions
inflammatoires consécutives à une circulation sanguine extra-corporelle chez
l'homme ou l'animal.
De façon surprenante, l'inventeur de la présente invention
a démontré les effets extrapulmonaires résultant d'un traitement par
inhalation
de monoxyde d'azote suite à une circulation sanguine extra-corporelle. Le
mécanisme exact permettant au monoxyde d'azote de voyager dans les
vaisseaux sanguin pour se rendre à des organes périphériques, tels foie,
reins,
cerveau, intestin, coeur, n'est pas complètement élucidé.
CA 02180506 2003-04-22
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De plus, l'inventeur a aussi démontré d'autres effets
systémiques du monoxyde d'azote, soit un effet relaxant au niveau du
ventricule gauche du rnu~scle cardiaque.
Ledlt médicament à inhaler est administré à l'homme ou à
l'animal, de préférence, au moins durant une partie de la phase de
préparation opératoire. En effet, l'administration de NO inhalé au patient
(homme ou animal) dès la phase de préparation opératoire, c'est-à-dire la
phase de temps précédant la premiére incision et durant laquelle le patient
est anesthésié et intubé, permet de réduïre considérablement, voire même
d'éviter tonte inflammation durant la phase opératoire proprement dite durant
laquelle la circulation sanguine extra-corporelle a lieu ainsi que durant la
phase post-opératoire. La période post-opératoire peut diviser en période
post-opératoire immédiate qui représente les premiers jours post-opératoires
et une période post-opératoire plus longue qui, en général, se prolonge
jusqu'à un mois. II faut signaler que l'inflammation peut entraîner des
troubles
fonctionnels qui persi~>te~nt pendant longtemps, même définitivement, toute
réduction d'une inflarnrnation pendant ou aprës l'opération, peut donc
prévenir des troubles fonctionnels qui pourraient être définitifs.
De préférence, ledit médicament à inhaler est administré
par intubation orale ou nasale à une concentration efficace. Les dispositifs
d'administration de NO pouvant être utilisés dans le cadre de la présente
invention sont de type classique; à titre d'exemple non limitatif peut être
cité
le dispositüf décrit dans le brevet EP N° 0 589 751. Cependant, lors de
la
période des circulation sanguine extra-corporelle, ledit médicament à inhaler
pourra aussi être administré à mëme l'appareil de circulation sanguine
comprenant un oxygénateur à membrane ou fonctionnant sur tout autre
principe équivalent.
De manière préférée. ledit médicament à inhaler est un
mélange de gaz comprenant le monoxyde d'azote. Cependant, le
médicament à inhaler peut aussi être une vaporisation d'une substance
contenant du NO ou autrement donneuse de NO,
z~so~o~
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Préférentiellement, ledit mélange de gaz comprend le
monoxyde d'azote et au moins un composé choisi dans le groupe formé par N2,
He, Ar, COZ, Xe, Kr, OZ et leurs mélanges. En fait, tout gaz inerte, non-
oxydant
et sans activité biologique convient.
Avantageusement, la concentration de monoxyde d'azote
dans ledit médicament à inhaler est comprise entre 0,5 ppm et 80 ppm, de
préférence entre 1 et 40 ppm, et préférentiellement encore, entre 3 ppm et 10
ppm, avantageusement de l'ordre de 5 ppm.
Le suivi du patient est effectué selon les procédures
habituelles, mais des examens complémentaires peuvent néanmoins être inclus,
notamment:
une exploration fonctionnelle respiratoire en phase pré-
opératoire, c'est-à-dire avant intervention, et en phase post-opératoire, en
particulier après extubation;
- un enregistrement de l'électrocardiogramme jusqu'à 48
heures après intervention;
- des analyses biochimiques urinaire et sanguine.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente
invention apparaîtront à la lumière de l'exemple de réalisation qui suit,
lequel est
donné à titre illustratif mais non limitatif.
218506
Exemahe 1:1:
Dans l'exemple qui suit, l'efficacité du médicament selon
l'invention a été mise en évidence par comparaison des résultats obtenus pour
deux groupes de porcs recevant le médicament de l'invention comprenant le NO
à inhaler avec ceux de deux groupes témoins ne recevant pas de NO.
Conformément à ceci, quatre groupes de 5 porcs ont été
anesthésiés et mis sous ventilation mécanique.
Le groupe 1 est le groupe témoin contrôle.
Le groupe 2 est le groupe témoin hypoxie dans lequel les
porcs inhalent un mélange gazeux hypoxique (15% Fi02) provoquant une
vasoconstriction pulmonaire et le déclenchement de réactions inflammatoires.
Le groupe 3 est le groupe recevant du NO inhalé à une
concentration de 40 ppm.
Le groupe 4 est le groupe inhalant un mélange gazeux
hypoxique contenant 40 ppm de NO.
Afin de permettre une évaluation des effets dûs à
l'inhalation de NO, des cathéters ont été posés dans les uretères, l'aorte et
la
veine rénale et deux marqueurs ont été injectés en continu; il s'agit de
l'inuline
et de l'acide para-amino-hippurique.
...-- . ~~.8~~06
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La mesure de la clairance des deux marqueurs permet de
calculer le débit sanguin et le taux de filtration glomérulaire.
Parallèlement, le
débit urinaire est également mesuré.
Les résultats obtenus sont figurés dans le tableau ci-dessous.
Groupe Groupe Groupe Groupe
1 2 3 4
Dbit urinaire 1 0.9 1.6 1.3
Taux de filtration1 1 1.9 1.2
glornrulaire
Dbit sanguin rnal1 0.7 2.2 0.8
Afin de faciliter la lecture du tableau, les valeurs des débits
sanguin et urinaire, et du taux de filtration glomérulaire pour le Groupe 1
ont été
volontairement fixées à 1; celles données pour les Groupes 2, 3 et 4
correspondent aux facteurs de corrélation.
On constate que les porcs recevant du NO inhalé ont un
débit urinaire, un taux de filtration glomérulaire et un débit sanguin rénal
bien
supérieurs aux porcs témoins contrôle.
Les réactions de vasoconstriction et d'inflammation induites
par l'hypoxie provoquent une diminution sensible du débit sanguin rénal. Cet
effet d'hypoperfusion du rein est au moins partiellement compensé par
l'inhalation du NO, qui provoque une augmentation du débit sanguin rénal, du
taux de filtration glomérulaire et du débit urinaire.
'' - 2180 a0fi
Cette étude confirme donc l'effet du NO inhalé, lequel
permet de s'opposer aux réactions vasoconstrictrices et inflammatoires
systémiques, en réduisant notamment l'adhésion des cellules circulantes. II en
découle un effet bénéfique sur les organes dits fragiles, en particulier sur
les
5 fonctions rénales, hépatiques, cardiaques, intestinales et neurologiques du
patient.
Exemple 2
10 Dans l'exemple qui suit, l'efficacité du médicament selon
l'invention a encore une fois été mise en évidence par comparaison des
résultats obtenus pour un groupe de 9 porcs recevant le médicament de
l'invention comprenant le NO à inhaler avec ceux d'un groupe témoin de 7 porcs
ne recevant pas de NO mais recevant plutôt de la nitroglycérine (NTG) au
rythme de 40 -100 Ng/kg/min.
L'expérience fut menée en quatre temps: (i) mesures
physiologiques de base, (ü) phase d'hypertension pulmonaire et systémique
induite par une perfusion intraveineuse de phényléphrine (iii) traitement au
monoxyde d'azote ou à la nitroglycérine, (iv) phase de récupération par
discontinuation de tous les traitements.
Afin de permettre une évaluation des effets dûs à
l'inhalation de NO, des cathéters ont été posés dans les uretères, l'aorte et
la
veine rénale et un marqueur fut injecté en continu. La mesure de la clairance
du marqueur permettant de calculer le débit sanguin.
'' ~ 2~80j06
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Les résultats obtenus sont figurés dans le tableau ci-dessous.
Phase Phase Phase Phase
i iii iv
NO NTG
pression sanguine1 1.55 1.60 1.47 0.95
systmique moyenne
pression veineuse1 1.70 1.28 1.29 1.08
centrale
pression artrielle1 1.36 1.15 1.13 1.05
pulmonaire moyenne
pression auriculaire1 1.97 1.38 1.25 1.20
gauche
rythme cardiaque 1 0.94 1.03 1.17 1.03
dbit cardiaque 1 0.93 1.02 1.08 0.95
rsistance vasculaire1 1.00 0.97 0.97 1.00
pulmonaire
rsistance vasculaire1 1.65 1.45 1.05 0.99
systmique
Afin de faciliter la lecture du tableau, les valeurs des
mesures pour la phase i ont été volontairement fixées à 1; celles données pour
les phases ü, iii, et iv correspondent aux facteurs de corrélation.
Cette étude confirme à nouveau l'effet systémique du NO
inhalé, lequel permet de réduire notamment la pression auriculaire gauche
suggérant un effet de relaxation du ventricule gauche du muscle cardiaque.
~~so~o~
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II va de soi que la présente invention peut recevoir
aménagements et variantes sans pour autant sortir du cadre de l'invention tel
que définit par les revendications qui suivent.
