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x,182024
.
PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES
SÉCHÉS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
AIiNSI RÉALISÉES
S La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et
plus
particulièrement à celui de la pharmacotechnie.
L'invention a pour objet un procs:dé de préparation de formes pharmaceutiques
dont la résorption du principe actif par voie digestive est améliorée.
Elle a plus particulièrement pour objet, un procédé de préparation de formes
pharmaceutiques sèches destinées à fadministration par la voie digestive dont
la
résorption est plus rapide ou plus importante.
is Elle a spécifiquement pour objet un procédé de préparation de dispersions
solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant
une meilleure solubilité dans les milieux aqueux et une meilleure résorption
dans
le tractus digest'rf, procédé dans lequel le ou les principes actifs sont
dissous
dans un solvant organique contenant un amide cyclique très hydrophile et en ce
2o que la solution organique ainsi obtenue est évaporée à sec puis broyée et
tamisée ou éventuellement, utilisée telle quelle.
Lorsque la solution organique amenée à sec est broyée, le produit pulvérulent
en
résultant peut être dilué avec des excipients ou des véhicules pharmaceutiques
z5 ou bien soumis à un enrobage par lit d'airfluidisé.
Les formes pharmaceutiques sèches ainsi réalisées peuvent ëtre conditionnées
en comprimés, dragées, pilules, gélules, capsules ou sachets selon les
techniques habituelles de la galénique industrielle.
II est également possible de former, par enrobage en lit d'air fluidisé, un
granulé
que l'on peut briser, tamiser et comprimer ou bien garder intact et répartir
en
sachets étanches prëts à (administration.
On sait que, depuis quelques années, à côté de (exploration classique des
propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, on se soucie de
plus en plus de (aspect quantitatif de la résorption du principe actif. Celle-
ci
.~i~~024
z
devient de plus en plus l'objet d'études systématiques parce que l'intensité,
et
parfois la nature de la réponse, sont fonction de la concentration atteinte au
niveau du site d'action. L'importance des études pharmacocinétiques et de
biodisponibilité a mis en évidence (intérêt des modifications apportées lors
de la
préparation des formes galéniques, notamment celles adaptées pour
l'administration par voie digestive.
Les médicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du
passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. La littérature
antérieure a montré que la résorption digestive pouvait étre modifiée dans un
sens favorable par (étude de la dimension des particules, par l'adjonction
d'agents tensioactifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent
solubilisant.
La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit
pulvérulent constitue déjà une approche du problème, mais ne convient que pour
quelques formes pharmaceutiques comme les suspensions ou les gélules. Elle ne
peut âtre une solution générale à ce problème.
L'adjonction d'agents tensioactifs peut augmenter la solubilité du principe
actif et
par là mcme, améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas
nécessairement d'obtenir des taux sanguins plus importants. fl est en outre,
souvent nécessaire, d'ajouter des quantités très importantes (25 à 50%)
d'agent
tensioactif pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage
par
voie digestive parait résulter d"une diminution de la tension superficielle
entraïnant un accroissement de Ia perméabilité de la muqueuse digestive.
L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent émulsionnant et notamment
d'un ester d'acide gras de glucide, découle d'un principe différent. Cet ester
augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus
aisément
franchissable. Néanmoins, ce type de procédé ne donne de résultat qu'avec des
molécules très lipophiles et requiert des concentrations élevées en esters
d'acide
gras et de glucide.
On sait aussi que, pour des substances actives dont l'absorption au niveau du
tractus gastro-intestinal est limitée par leur faible solubilité dans les
liquides
biologiques, une des possibilités offertes aux galénistes pour l'amélioration
de
leur cinétique de dissolution est 1;3 préparation de dispersions solides. Ces
21821024
dispersions solides (définies par CHIOU W.L et RVEGELMAN S. dans J. Pharm
Sci. 60, 1281-1302, 1971) conststuent des systèmes qui, selon le procédé
utilisé
pour leur fabrication, peuvent présenter des structures diverses [voir FORD
J.L,
Pharm. Acta. Helv. 61, 3, 69-88, (1986) BLOCH D.W et SPEISER P.P - Pharm.
Acta. Helv. 62, 23-27, (1987)), correspondant à des états cristallographiques
différents- L'état vitreux, bien qu'étant un état solide, se rapproche par son
désordre structurel de l'état liquide. C'esf un état peu ordonné, facile à
rompre et
qui améliore notablement la vitesse de dissolution des composants les moins
solubles.
Néanmoins, malgré le grand nombre de publications relatives à la préparation
de
dispersions solides, notamment dans les macrogols ou les poloxamères, cette
technique n'a pas connu de développement important en raison de son manque
de généralité. Dans certains cas, la vitesse de dissolution est grande. Dans
i5 d'autres cas, la vitesse de dissolution est plus faible et tend vers une
valeur
asymptotique. Pour un méme médicament et pour une même concentration, on
constate des variations très importantes dans les vitesses de solubilité en
fonction de la nature de l'agent co-fondant et mëme dans certains cas,
l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif, mëme
après
un temps de contact prolongé.
Or, il se trouve que la résorption dans le tube digestif se produit pendant un
temps court et sur un espace réduit. II est donc important que dans ta
formulation
selon l'invention, le principe actif soit amené rapidement et complètement
sous
une forme solubilisée- Le taux d'absorption en dépend.
II s'est avéré que les meilleures cinétiques d'absorption sont obtenues avec
des
dispersions dans des polymères très hydrophiles et notamment dans une poly
vinylpyrrolidinone sous forme de co-précipité. On obtient un taux de
dissolution
3o d'au moins 80% en moins de 10 minutes.
Les études de la Demanderesse ont montré que la vitesse de dissolution était
encore augmentée ai le solvant organique contenait, en plus, un agent de
surface
qui améliore davantage la mouillabilité du principe actif et limite
éventuellement le
phénomène de croissance de cristaux qui s'opère au cours de la conservation
des dispersions solides et qui aboutit à une diminution des cinétiques de
dissolution en fonction du temps.
~282Q24
~, a
Depuis 1961, date à laquelle SEKIGUCHI et OBI ont proposé pour la première
fois l'utilisation de dispersions solides, environ 300 publications portant
sur le
mode de préparation de ces systèmes ainsi que leurs caractéristiques physico-
chimiques, galéniques et pharmaceutiques ont paru dans la littérature. Cette
technique pharmaceutique, largement décrite, concerne plus d'une centaine de
principes actifs dispersés dans au moins un trentaine de transporteurs
hydrophiles différents et a fait, par ailleurs, l'objet d'un certain nombre
d'articles
de synthèse.
Les dispersions solides sont des systèmes dans lesquels un ou plusieurs
principes actifs sont dispersés à l'état solide (microparticulaire, voire
moléculaire)
dans un véhicule inerte solide. Ces dispersions solides sont à distinguer des
simples mélanges de poudres désignés communément sous le nom de mélanges
physiques.
Deux méthodes sont couramment employées pour la préparation des dispersions
solides : la méthode par fusion-solidification qui conduit à la formation de
cofondus, et la méthode par dissolution-évaporation qui conduit à la formation
de
z0 coprécipités. Une méthode mixte, résultant de la combinaison des 2 méthodes
précédentes, est parfois citée, mais se trouve rarement employée.
Le procédé selon l'invention utilise la formation de co-précipités par
dissolution-
évaporation. Le polymère très hydrophile dissout dans le solvant organique est
de
préférence une polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire variant de 10 000 à
50 000, une (N-méthylpyrrolidone), une (N-méthylpipéridinone-2) ou un N-méthyl
caprolactames. Ces lactames cycliques choisis sont très solubles dans l'eau et
réalisent des co-précipités facilement et complètement solubles dans l'eau.
Le solvant organique utilisé est un solvant qui dissout à la fois le principe
actif et
le polymère très hydrophile tout en ayant un degré de volatilité suffisamment
grand pour pouvoir être éliminé après dissolution de l'ensemble sans avoir
recours à des moyens physiques tels que chaleur ou vide, très puissants. De
tels
solvants sont par exemple des solvants oxygénés comme féthanol, l'isopropanol,
le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, l'acétone, la méthyl éthyl
cétone, le
tétrahydropyranne, ou bien des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène
ou bien encore des mélanges en proportions variables de ces mëmes solvants.
CA 02182024 2002-10-15
L'agent tensioactif ajouté éventuellement est de préférenco un agrnt
tensioactif npn !
ionique. Préférentiellement, !agent tensioactif non ionique est choisi parmi
lea estezs
polyoxyéthyl~iquas dc sorbitanne et d'acide gras saturés ou non saturbs, ayant
au
moins 8 atomes do carbone, les éthers polyoxyéthylénique d'alcool gras ayant
au moins ;
s 8 atomes de carbone et, les esters poIyroxyéthyléniquos d'acide stéarique.
L'agent tensioactif non ionique est choisi parmi ceux qui sont de caractère
anctphiphile,
mais à prédominance hydrophile, d'un HLB ? 12, comme par exemple les esttrs
Polyoxyôthyléniques de sorbitanne et d'acide gras, comme los Yween 2o à $0,
les '
1o éthers polyoxydthyléniqucs d'alcool gras comme les Bxi,j. 56-58-78-96-97-98-
99,
G3$16 ct 3820, !33910 et 39,0 ou ET'H1'LAN* D234 Ä 257 ou RENEX* Cremophor
fiL ou le labrafil ou encore des copolymZrcs en bloc, oxyde d'éthylène/oxyde
de
propyléne comme les PLIJkOI~IC* F68 ou F87 ou le poloxaméze 188 au les
synperonics 68 et 148.
L'expérie»ot a montré que les TWEFNS" 40 et 60 et la CREMOPHOR* EL artt fourni
;
les meilleurs résultats. ,
Parmi les principes actifs peu solubles dans Peau dont !incorporation dans les
formas ,
zo pharmaceutiques selon !invention pont 8trc retenue, orx citera plus
particulièrement: '
-des ANTI-TNFLAMMATOIR15S et ANTAZ.C~TQUES '
salsalate '
bcnorylate '
oxametacine
zs piroxicam ,
ninl.éSUlida
floctafénine ;
ethenzamide
-des I1VIM~TNO-SUPPRESSEURS
3o cyclosporine
-dos ANTI-HISTAMINIQül?S
te~'énadine ,
*Marquc de ~oerce '
~182U2~
brompheniramine
chlorpheniramine
- des ANTI-FONGIQUES et ANTI-TRICHOMONAS
métronidazole
ornidazole
dapsone
itraconazole
- des ANTI-VIRAUX
cytarabine
- des ANTI-PSYCHOTIQUES
sulpiride
i5 sultopride
-des HORMONES
estradiol et esters
estrone
estriol
progestérone et ses dérivés
- des agents CARDIO-VASCULAIRES
dobutamine
diltiazem
nifédipine et analogues
des agents ANTI-ULCEREUX
pirenzépine
- des agents ANTIBACTERIENS
érythromycine
fluméquine
oxytetracycline
pipéracilline
céfuroxime
~182~24~
des agents ANTI-ARYTHMIOUI=S
propafénone
amiodarone
cordarone
ftécainide
gallopamil
verapamil
dipyridamol
düsopyramide
io
des agents ANTI-MIGRAINEUX:
flunarizine
dérivés de (ergot de seigle
i5 - des ANTIDEPRESSEURS
fluvoxamine
fluanisone
- des ANTI-HORMONES
2o flutamide
-des BRONCHO-DILATATEURS
tulobuterol
talinolol
25 prénaltérof
des ANXIOLYTIQUES
thiothixène
trazodone
3o doxépine
des VASO-DILATATEURS
ethaverine
pentoxyphylline
;5 eburnamonine
218224 R
des DIURETIOUES
furosémide
triamtérène
torasémide
des agents ANTI-SPASMODIQUES
flavoxate
trimébutine
- des agents inhibant (excrétion du calcium
clodronate
pamidronate
- des ANTI-COAGULANTS
pindione
tromexan
- eUou des HYPOCHOLESTEROILEMIANTS , et en particulier, les dérivés de
I°acide CHOFIBRIQUE, comme par exemple
le clofibrate
le clofibride
le fénofibrate
le gemfibrozil
le bezafibrate
Le procédé trouve également des applications avec le métronidazole,
fitraconazole, la cyclosporine, la pipéracilline et le céfuroxime.
En principe, la teneur en principe actif dans les compositions selon
(invention est
du méme ordre de grandeur qri avec les compositions pharmaceutiques
classiques.
t5
Un intérét tout particulier s'attache aux produits peu ou mal résorbés dans
l'intestin comme la progestérone, festradiol, festrone.
On sait qû en particulier une substitution en 17a- est nécessaire pour que les
agents hormonostéroidiques soient actifs par voie buccale (cyprotérone
acétate,
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I
1
Demegestone, Promegestone, Noréüiynodiol diacétate, Médroxyprogestérone,
éthynylestradiol), mais cette substitution a pour effet de faire apparaitre en
méme ,
temps, des effets secondaires (action androgëne ou antiatxdrogérte, effet
estrogbne..) çui
zre sont pas nécessaxt'ement recherchés. 11 est donc hautement souhaitable
d'utïlïser les ,
s produits hormonaux sous forme native ou sous forme d'un dérivé semblable
(Dydrogestérone, 17a-hydroxy progestérone, ester ou éther d'estradiol par
exemple)
qui ne porte pas ces substituants supplémentaires en~ 17a-. ,
Crr facilite la résorption de telles molécules tti las incorporant sous forme
de ,
to dispexsians solides selon l'invention, en présence ou en fabaence d'agents
tensioactifs. ,
Dans un tel milieu, le principe actif se dissout aisément et rapidement en
présence
d'eau.
0
La quantité d agent tensioactif a dchelanne do 0,5 à 20 /o rapporté à la masse
totale do la
ts forme pharmacoutique. Dans le cas particulier dc d6rivés progcst~éroniquos,
on peut
réaliser des co-précipité9 rCnftrxnant dc 10 à 60% en poids de principe
actifs, Les
teneurs préfcrEes s'échelonnent de 15 >~ 35°!o en~ dérivé
progestémnique ct da 1 à 10%
d'agent tensioactif rapporté à la masse totale dc la fornte pharmaceutique.
zo On obtient ainsi des co-pz$cipités de dérivé9 progestàroniques qui se
dissolvent ,
pratiquement intégralement dans Peau ou dans un milieu aqueux en 10 à 20
minutes
sous agitation selon lx teneur en dérivé progestëronique.
Les essais effcctubs par la Demanderesse ont montré; .
-que la présence d'agent tensioactif somme les palysorbates et les Crémophors
;
améliore, do façon notable, 1a vitesse de libération du dfxivé progestéronique
quel que '
soit 1e co-prëcipité. Cette amélioration est d'aurarlt plus importante que la
teneur ea ,
principe actif augmente dans l'échantillazr. C'est ainsi, par exemple, que les
taux
ao moyens da dissolutiota de dérivé progestéranique pour les ca-précipites à
3o et 50°!0
poids/poids avec palysorbate, sont xespoctivement de 95 et 60% en 10 minutes
par
rapport à 55 et 18°!0 pour ces ménaes échantillons préparés sans
polyaarbate. ~ ,
CA 02182024 2002-10-15
¿
- que la vitesse de dissolution du dérivé progestéronique est indépendante de
la
teneur en pofysorbate~ 80 dans les coprécipités â 2D et 30°!°
poidslpoids de
principe actif, car !es cinétiques sont pratiquement superposables. En
revanche,
cette vitesse de dissolution est dépendante du pourcentage pondéral de ;
polysorbate 80 pour les coprécipités à SO% poidslpoids. La meilfeure cinétique
eat obtenus avec (échantillon contenant 10°r6 poidslpoids de
polysorbate $0 ou ,
de (i#(~R*EI-. Ce résultat montre qu'une quantité plus importante d'agent de
surface est nécessaire pour faciliter le mouillage et la dissolution de dérivé
progestéronique lorsque sa teneur est élevée dans !e coprécipité.
>, o
Toutefois, au cours de leur conservatîon, les dispersions solides quoique
ausoaptibles d'évoluer vers des ëtats thermodynamiquement plus stables, par
recristallisation ou grossissement de la taille des paAicules dispersses, fes
facteurs temps et température ayant un retentissernent considérable sur cette
~ s transformation -ü est apparu nécessaire d'étudier le devenir des
coprécipités de
pra9estéroneIPVP et pro9estéroncJPVPlpolyaorbate eo aprés ~ mois de
cvnseNation à différentes températures.
l.es résultats d'essais ont montré que la cinétique de dissolution du dérivé
zo progestéronique à partir de coprécipités conservés 8 trois à ~4°C,
20'C et 3TC ne
présentent pas de différence significative vis-à-vis de celle établie sur les
produits
fraîchement préparés, quelle que soit la température de mise en conservation
et
quelle que soit la concentration en principe actif.
25 Les coprécipifés préparés selon (invention offrent donc tes garanties les
plus
compléter de Stabilitë.
Le coprécipitt3 de principe actif se solublüse dâns l'eau de manière rapide et
tctafe_ Cependant, i1 s'est avéré ensuite souhaitable d'obtenir une forme
3 o galénique adminiatrable par voie orale.
Or, à cause du caractère particulièrement adhérent de la masse, il est trés
difficile
d'obtenir une poudre principe actif+pup suffisamment fluide, permettant de
réaliser des fermes galeniques administrables per os.
C'est pourquoi, selon le procédé de l'invention, une fois obtenue, la solution
de
principe actif+PVP+solvanl. ü est approprié d'éliminer le solvant en
pulvérisant
* Marque de orne
i
CA 02182024 2003-08-20
11
cette solution sur des granulés neutres, dans un courant d'air chaud, afin
d'obtenir
des granulés enrobés de principe actif, de façon parfaitement homogène.
Les granulés selon l'invention ainsi utilisés sont des granulés neutres. Ceux-
ci
peuvent être, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, constitués
de
saccharose et de lactose.
Afin de pulvériser cette solution sur les granulés, on utilise un système de
lit d'air
1o fluidisé (GLATT) sur lequel on peut régler la température, le débit d'air
et la
pression.
Le GLATT sera chargé avec les granulés neutres qui se trouvent donc en
suspension dans celui-ci et qui effectuent des mouvements ascendants ou
descendants à l'intérieur du flux d'air. Ces mouvements leur permettent d'être
enrobés sur toute leur surface par la solution de principe actif au fur et à
mesure
qu'elle est injectée dans le GLATT.
Afin que chaque particule soit enrobée de façon parfaitement régulière par la
2o solution de principe actif, l'emploi d'un agent filmogène donnera à cette
solution
une qualité plastique permettant d'enrober parfaitement chaque granulé.
L'agent
filmogène utilisé de préférence sera fhydroxy propylméthyl cellulose (HPMC).
L'HPMC étant peu soluble dans l'éthanol, on utilisera de préférence comme
solvant, un mélange éthanol/chlorure de méthylène.
Les granulés ainsi enrobés seront ensuite répartis en gélules.
Selon un mode de réalisation avantageux, le coprécipité obtenu par évaporation
à
sec de la solution organique contenant le principe actif médicamenteux est
so dispersé. Cette dispersion de coprécipité est pulvérisée sur des
microgranules
neutres, qui sont ensuite pelliculées à l'aide d'un dérivé de cellulose.
CA 02182024 2003-03-18
11a
Les exemples suivants sont fournis à titre d'illustration de l'invention sans
toutefois
la limiter
s EXEMPLES
Les essais effectués ont donc eu pour objectif l'amélioration des cinétiques
de
dissolution d'un principe actif, la progestérone, en vue d'une amélioration de
la
biodisponibilité de cette hormone après administration par voie orale.
Dans une première partie, on a préparé un certain nombre de dispersions
solides
par la méthode de fusion-solidification et/ou par la méthode de dissolution.
~
' 2182û24
i2
Dans une première partie. on a préparé un certain nombre de dispersions soldes
par la méthode de fusion-solidification eUou par la méthode de dissolution-
évaporation, en utilisant 5 excipients hydrophiles : le disféarate de
saccharose, le
polyoxyéthylène glycol 4000, la polyvinylpyrrolidone, l'acide citrique et des
phospholipides. Les techniques mises au point ont permis d'obtenir de manière
reproductible, des produits présentant une nette amélioration des cinétiques
de
dissolution de la progestérone. L'excipient optimal pour la poursuite de
l'étude a
été la polyvinylpyrrolidone avec laquelle un coprécipité contenant 20%
poids/poids de progestérone présente un taux de dissolution de 80% en 10
minutes
Dans une seconde partie, on a essayé encore d'optimiser la formulation des
coprécipités de progestérone/PVP en modifiant, d'une part la concentration en
principe actif dans les échantillons eUou les conditions d'évaporation du
solvant,
et en étudiant, d'autre part l'influence d'un agent de surface incorporé dans
la
formulation à différentes concentrations. On a constaté que le polysorbate 80
ou
le crémophor EL améliorait, de façon très significative, la vitesse de
dissolution de
la progestérone. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les coprécipités
les
plus fortement concentrés.
Dans une troisième partie, on a montré que les cinétiques de dissolution de la
progestérone après 6 mois de conservation à 4°C, 20°C et
37°C n'étaient pas
significativement modifiées par rapport à celles enregistrées sur les produits
fraichement préparés lorsque les échantillons contenaient du polysorbate 80.
Toutefois, en ce qui concerne tes échantillons préparés sans polysorbate 80,
(élévation de la température peut ëtre un facteur défavorable à la bonne
conservation des échantillons, mëme si la modification observée a pour effet
une
amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. On peut donc
supposer que pour des températures proches de 37°C, des modifications
des
3o caractéristiques physiques des coprécipités apparaissent, comme par
exemple.
une transition vitreuse, qui favorise ainsi la libération du principe actif.
Compte tenu de l'ensemble de ces résultats, il apparait que le coprécipité à
30 à
50% poids/poids de progestérone contenant 5% poids/poids de polysorbate 80
dans la PVP, présente de bonnes caractéristiques galéniques. En effet, les
cinétiques de dissolution de (hormone après conservation sont superposables à
CA 02182024 2002-10-15
celles obtenues sur le produit fraichemant préparé d'une part, et d'autre part
fournissent un taux de dissolution supérieur à 95% en moins de 10 minutes.
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans lé fait que les
s copréoipités renterment une teneur slevée erg principe actif et que. de ce
fait, on
peut rëaliser des formulations pharmaceutiques peu volumineuses et, sn
particuliBr, des gélules de petit format.
L.A PRUGESTEFtONE
I ~ PFtEPARATION DES DISPERSt~NS SOUDES SELON L'INVEN110N
A - Préparation des mélanges physiques
des mélanges physiques contenant 20. 30 et 50% poids/poids de progestérone
dan$ ta polyvinylpyrrolidons (xCa~.30 BASF) sont préparés par agitation,
pendant 10 minutes au mérlangeur TURBUlA''. ~ Pour chaque échantlllora, ta
quantité totale par lot de fabrication est de 5 grammes.
2a B - Préparation des coprécipitis de progestërOne
Les mélanges physiques Gor~tertent des proportions variables de progestérone
sont dissous dans une quantité suffisante d'alcool absolu. Les dispersions
solides
sOrtt obtenues par évaporation du solvant dans les conditions suivantes
- la vitesse de rotation du ballon est de 1b0 tours/minuté
- la température du train-marie est portée à SO°C
- la pression à l'intérieur du ballon est amenée progressivement à 200
miuibars
pour éviter une trop farte $bullition de l'alcool, puis, lorsque la solution
présente
3o un aspect visqueux:, la pression est à nouveau descendue jusqu'â 50
millibars.
L'alcool résiduel se trouve ainsi rapidement éliminé et le Coprécipité qui
présente
l'aspect d'une mouise blanche très stable est facilement récupérable en
grattant
le fond du ballon é l'aide d'une spatule.
3 5 Les échantillons ainsi obtenus sent placés 48 heures dans un dessiccateur.
avam
d'être broyés et tamisés (granulométrie ~ 100 um).
* Marge de ocmnez~oe
CA 02182024 2002-10-15
C- Préparation des copr~rcipités de proge$térQne-potyvinytpyrrolidone
-potysorbate 80
s
Des mélanges physiques contenant 20, 3o et 50,°~ po~ds/poids de
progestérone
ont été prsparés avec la polyvinytpyrrotidone, (ico0<.x.~cxi34 BASt=) en
remplacent ,
respectivement 1, 5 ou tü°~ poids/pvids ds PVP par une quantité
correspondante
de poiysorbate 80. l.e proGëdé de fabrication de ces coprécipités est
identique à
celui utilisé pour la préparation des échantillons sans agent de surface, mais
te
mélange physique est dissout dans une quantité suffisante d'alcpot absolu
1o contenant le polysorbate 80 en solution.
t_es conditions d'évaporation du ~tv~nt sont identiques é celles citées ,
préc&demment et les capréeipités présentent également l'aspect d'une mousse
blanche friable et facilement récupérable.
Solution
de
Progestron$ Potyvinyl polysorbate Alcool ;
pyrrolidone80 absolu
'
dan$ ~IcQOI
5 I ,
___
aVBC % de
I sorbate 1 3.95 10 ml 80 ml
80
avec 5/4
de
ol sorbate 1 3 75 5Q ml 40 ml ,
80
avec 1 d.6
de
o! sorb~te 1 3,50 1b0 ml 0
1'abteau
1
:
prpar:~tion
des
coprcipits
20~
poidslpoids
avec
polysortaate
8D
;
,
* Mangue âe a~mame
CA 02182024 2002-10-15
Sot~tlan
de
ProgestronePolyvinyl polysor4ate Alcoal
pyrrolldone8D absolu
dans alcool '
5 ;
avec 1 ~6
de
I sorbets 1.5 3,45 10 ml 100 ml
80
avec 5% de ;
ol Sorbets 1 5 3 25 50 ml 60 ml
$0
avec 10% ;
de
ol sorbets 1 5 3 00 140 ml 10 ml
Tableau 2 : préparation des coprëcipilds 3D°/o poidslpoids avec
Qolysorbate 80
,
Solution ;
de
ProgestronePolyvinyl polysorbateAlaaol ;
pyrrdlldone80 absolu
dans alco8l '
5
avec 1 %
de
ol ort~te 2,5 2,45 10 ml 1 ~0 ml
80
avec 5~ de _ _ _ ,
sorbets 80 2.5 a 2 25 50 mt 70 ml
avec i O~o
de
I sorbets 2 S 2 00 140 ml 20 ml '
Tableau 3 : préparation des coprécipités 5U96 poidslpoids avec polysorbate $0
,
11- ~TUDE DES GINETI4UES DE DISSCIl.UTION
A- Technique expérimentale
La chaîne de mesure utilisée pour le contr8le galénique des dispersions
Solides
se Compose de 3 éléments
l5 ,
- un 2ppareit de dissolution DISSdLUTESY DT6 ERWEKA*
- une pompe péristaltique 502 SR WAïSbN-MARL~W* ,
un speçtrophotom~(re GQUpIé â un automate de dissotulion SAFAS*
~ Marc3ue de oo~merne
2182024
Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazée
à
37°C et de pH voisin de la neutralité.
Une prise d'essai correspondant à 5 mg de progestérone (soit 25 mg de cofondu
ou de coprécipité) est introduite dans chacun des six réacteurs au temps To.
La
vitesse d'agitation des palettes est de 100 tours/mn. Les dosages par
absorption
dans l'ultra-violet (à 250 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé
par
l'intermédiaire de la pompe péristalüque multicanaux reliant les béchers du
Dissolutest aux cuves du spectrophotomètre. Ce dernier, couplé à un
enregistreur
1o et à une imprimante, permet de mesurer à intervalBes réguliers (toutes les
3
minutes), les variations de la densité optique, elles-mëmes proportionnelles
aux
variations de concentration du principe actif dans le milieu de dissolution.
B. Eiésultats
B.1 çinétiaues de dissolution des coorécioités de orogestéroneIPVP
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir de dispersions
solides
contenant 20, 30 et 50°,6 poidslpoids de principe actif sont
représentées au
tableau 1.
Les résultats montrent que la vitesse de libération de l'hormone est
dépendante
de la teneur en principe actif dans le coprécipité. On observe, en effet, un
taux de
dissolution voisin de 95% en 10 minutes pour le coprécipité à 20% poids/poids
contre respectivement 55 et 18% pour les coprécipités à 30 et 50% poids/poids.
Ce résultat montre que les meilleurs cinétiques sont obtenues avec les
dispersions solides les plus faiblement concentrées, ce qui est probablement
en
relation avec une plus grande dispersion du principe actif au sein du
coprécipité
lorsque sa teneur est faible dans l'échantillon.
3o Par ailleurs, il est intéressant de noter que les cinétiques de dissolution
des
coprécipités à 20% poids/poids sont plus rapides que celles enregistrées lors
de
l'étude préliminaire avec les échantillons de même concentration. Ce résultat
est
dû aux modifications des conditions de préparation, car en diminuant la
pression
et en augmentant la température du bain-marie, on facilite l'évaporation du
solvant et on empéche la cristallisation du principe actif qui reste mal
cristallisé ou
dans un état plus ou moins amorphe et donc plus soluble.
218202
B.2 Cinétiaues de dissolution des coorécioités orooestérone/PVP/
Potvsorbate 80
Les cinétiques de dissolution de fa progestérone à partir des dispersions
solides
contenant 20, 30 et 50% poids/poids de principe actif avec des proportions
variables (1, 5 et 10% poids/poids de polysorbate 80) sont représentés aux
tableaux 11, III et IV.
,~ ~1820'~~ ~x
TABLEAU I
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs fabrication
20 ~ 30 % SO
0 0 0 0
3 77.22' 33.49 5.55
6 88.65 45.79 9.76
g 92.93 52.38 17.06
12 95.31 57.61 18.73
15 96.74 62.85 22.30
18 97.77 65.71 23.73
21 98.38 68.01 27.38
24 99.03 71.11 30.39
27 99.82 74.68 33.01
30 99.90 77.79 35.07
33 99.90 80.38 37.46
36 99.90 83.17 39.12
39 99.90 85.26 41.34
42 99.90 87.46 43.14
45 99.90 88.01 44.82
48 99.90 89.28 46.58
51 99.90 91.26 48.80
54 99.90 92.46 50.55
57 99.90 9420 51.11
60 99.90 94.92 52.06
~18~02~~
TasLEaa II
Temps COPRECIPffES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
20%
a rs fabrication
avec ol sorbate
80
1% 5% 10%
0 0 0 0
3 87.30 86.54 80.26
6 94.20 94.55 92.09
g 97.15 98.90 97.40
12 99.50 99.60 100
15 99.80 100 100
tg 100 100 100
21 100 100 100
24 100 100 100
27 100 100 100
30 100 ~ 100 ~ 100
TASLEAa III
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
30%
pol sorbate 80
a ms fabrication
ave
1 % - 10%
5k
0 0 ~ 0
3 79.59 83_44 78.66
6 88.88 93.60 91.04
9 92.85 96.94 96.01
12 96.74 98.40 98
15 98.23 99.40 99.70
18 99.86 99.70 100
_ 100 100 100
21
24 100 100 100
___ 100 100 100
27
30 100 100 ~ 100
~i~~024
z~,
TABLEAU IV
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
a xs fabrication
avec ol sorbate
80
20 % 30 ~6 SO
_- 0 0 0 0
3 22.38 36.82 44.91
6 37.93 51.90 60.10
g 46.42 61.50 69.70
12 54.12 67.22 74.40
15 58.65 71.98 78.90
18 62_38 76.36 83.50
2 i 65.15 80.47 89.84
24 68.49 81.66 93.96
27 70.63 83.04 95.55
30 72.38 84.52 96.79
33 74.28 86.31 98.25
36 75.39 87.49 99.49
39 77.14. 88.49 100
42 78.65 89.12 100
45 80.23 90.71 100
48 81.57 91.76 100
51 82.38 92.58 100
54 82.93 92.93 100
57 83.88 93.17 100
60 85 15 ~ 93 92 ~ 100
~1$~U~~~
Z.
III - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION APRES CONSERVATION
A. Cinétiques de dissolutioin des coprécipités de progestérone-PVP
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions
solides
contenant 20, 30 et 50% poidslpoids de principe actif après 6 mois de
conservation à 4, 20 et 37°C sont représentées sur les tableaux V, VI
et VII.
Comme précédemment, on observe que la vitesse de libération de l'hormone est
dépendante de sa teneur dans le coprécipité. Toutefois, la comparaison des
cinétiques de dissolution après 6 mois de conservation, par rapport à celles
mesurées avec ces mémes produits fraichement préparés, montre que
l'augmentation de la température de conservation semble améliorer la vitesse
de
dissolution de la progestérone dans les coprécipités les plus fortement
concentrés. Le résultat le plus significatif est obtenu avec le coprécipité à
50%
poidslpoids conservé à 37°C pour lequel on obtient un taux de
dissolution de 95°~
après une heure contre 52°.6 pour ce méme produit fraïchement préparé.
B. Cinétiques de dissolution des coprécipités de progestérone-PVP-
Polysorbate 80
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions
solides
contenant des proportions variables de potysorbate 80 et après 6 mois de
conservation à 4, 20 et 37°C sont rs:présentées sur les tableaux VIII
et IX.
Ces rësultats montrent que la cinétique de libération de l'hormone à partir
des
coprécipités conservés 6 mois à 4, 20 et 37°C ne prësente pas de
différence
significative et est pratiquement superposable à celle enregistrée sur les
produits
fraichement préparés. La température ne semble donc pas jouer un rble
déterminant dans la conservation des échantillons contenant du polysorbate 80,
3d au cours des 6 premiers mois.
~i82~~,4
22
TABLEAB V
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTRONE-PVP
a rs conservation
6 mois 4C
20 % 30 % 50
0 0 0 0
3 78.87 32.22 8.01
6 86.80 42.77 15
9 89.90 48.65 20.79
12 91 52.30 25.39
t 5 92.90 56.26 29.76
18 94.60 58.49 33.33
21 96 60.71 37.14
24 97.80 63.17 40.24
27 98.80 65.28 42.93
30 t 00 68.41 46.03
33 100 70.23 47.93
36 100 71.82 51. t 1
39 100 73.96 52.14
42 100 75.07 54.20
45 100 78.88 56.35
48 100 79.93 57.62
51 100 80.95 59.84
54 100 82.06 60.95
57 100 83.09 62.54
60 100 ~ 83.80 ~ 64.20
~~82û~4
,~ zz
TAHL~AB VI
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs conservation
6 mois tem
rature ambiante
20! 30% 50%
p 0 0 0
3 83.33 30.87 12.40
6 90.79 42.14 22.69
9 93.25 47.62 30.47
12 95.30 53.57 37.77
15 96.90 55.95 42.85
18 97.90 60.79 47.69
21 98.80 62.30 52.22
24 99.80 64.20 55.70
27 100 67.90 58.48
30 100 70.48 61.98
33 100 71.98 64.68
36 100 75.16 66.81
39 100 76.90 69.67
42 100 78.57 71.58
45 100 80.32 72-93
48 100 81.83 75.63
51 100 82.78 77.23
54 100 83.01 78.48
57 100 83.65 79.99
60 100 85.32 ~ 81.35
y ' ~fi.$2U2~1
SABLEAD VII
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs conservation
6 mois 37C
20 % 30 % 50
0 0 0 0
3 82.69 43.73 18.02
6 90.55 65.63 32.30
g 96.42 71.50 42.54
12 97.69 74.92 51.67
15 98.96 77.22 58.10
18 99.44 78.09 64.21
21 100 80.01 68.33
24 100 81.77 71.91
27 100 83.09 76.03
30 100 83.96 79.13
33 100 84.28 80.79
36 100 85.58 83.89
39 100 86.22 85.72
42 100 87.34 86.75
45 100 88.65 88.76
48 100 89.20 90.86
51 100 89.84 91.26
54 100 90.46 92.26
57 100 91.19 93.56
60 100 91.98 94.66
~1~~~29'a ZS
TABLEAU VIII
Temps COPRECIPITES
tminutes) PROGESTERONE-PVP
20
avec ol sorbate
80 a rs 6 mois
4C
1 % 5 ~ t 0 ~
0 0 0 0
3 78.65 84.85 69.95
6 90.70 93.70 87.10
9 93.40 96.50 93
12 95 98.20 95.80
15 96.70 99.30 97.50
18 97.70 100 98.40
21 98.20 100 99.30
24 99.20 100 100
27 99.90 100 100
30 t00 100 ~ 100
,~ ~ ~i~2~~4
2G
'TABLEAO IX
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
avec ol sorbate
80 a rs 6 mois
37C
1% 5% 10%
0 0 0 0
3 31.78 33.41 29.10
6 49.18 47.39 48.29
9 55.12 56.66 57.80
12 62.27 62.35 65.36
15 65.20 68.12 71.13
18 68.53 70.64 75.12
21 71.05 75.36 79.34
24 72.52 78.12 81.13
27 75.12 80.23 82.50
30 76.42 81.86 84.14
33 77.31 83.57 85.77
36 78.29 84.46 86.Oi
39 79.75 86.74 87.43
42 80.73 88.53 88.86
_ 82.27 89.42 90.08
45
48 82.60 89.67 90.80
_ 83.08 91.29 91.38
51
54 85.04 91.70 92.35
57 85.12 92.35 92.84
60 85.60 93.81 93.41
-~'
27
Etude comparative de la progestéronémie plasmatique (mesure par dosage
radioimmunologique après extraction de la progestérone par
chromatographie) après absorbtion orale à jeun chez huit volontaires saines
ménauposées.
(Etude croisée chez des volontaires hospitalisées et à jeun depuis Ia veille
au
soir, repas pris après le prélèvement effectué à la quatrième heure suivant
l'ingestion du produit).
ession dts Cmax (nglml)Trrtax SSC (ng.nrf'.L)Rapport dt
E (h) ntvy.
produit tudit xpr gomfriquc
du
rsultats SSC vs Utrogestan
100 m
46 0,69 144,71 5,66
115
F.F 487 2x 100 moyenne, , 0,09 34,28
mg 73
26
SEM , 0,50 1,0018,62 338,98
x 80 231,58
i 7
n - ma , 0 38 0 69
m 0 68
CV 25 0,75 73.99 3,90
67
EF 487 2x70 moyenne. , 0,09 22 46
mg 20
21
SEM , 0,50 1,0015,36 209,95
ax 39 167,62
i 6
n- m , 0 36 0,90
m 0 9l
CV 10 82 0,69 13,39 0.56
EF 487 2x35 moyenne, 24 0,09 3.80
mg 5
S~ , 0,50 1,005 47 40,07
i 82
52 47
2
n - max , 0 38 0,84
m ,
l 40
CV 8 2,06 23,51
61
Utrogestan 2x100moyenne, , 0,58 4,91
mg 3
51
SEM . 1 6 7,13 51,90
~ 57 27,14
~ 0
n_ , 0 80 0,65
1 19
CV
CA 02182024 2002-10-15
L'esTRAOioL
i - PREPARAT1GN DES DISPERSIONS SfJI.II~ES SELON L'iNVENTiON .
i
A ~ Matières premières
Les matiëres premières utilisées sont
- I'hémihydrate d'Esbadial. Art Nr 680025. Charge 24056446. Schering AG,
Berlin. t
- la polyvinyl pirrolidana(~~.~moia* 30, N~r 56_0902) ,
(BA$F Aktierlgesellschaft, 67058 Ludwigshafen, Germeny).
- le 80 (polyoxyethylène sorbitan monooleate, AB 39~
(ICi Chemicels, Niederlaasung der Deutsche ICI Gmbh, Goldschmidtstr 100 t~
4300 Essen 1 ).
- l'alcool ethylique absolu (Na CEE 603-002-d0-5)
(Distillerie Hauguel, 76700 Gonfreville L'Grcher).
R- Le matériel
Le matëriel uülis6 pour la préparation des dispersions solides se ccxnpoae d'
- une balance électronique. A 120 s~rt~Ii..I~S* (bsi. 141 zue de Javels ..
75415 Pari.s).
- un évaporateur rotatif RE 140~* (Rauoaite, ~0 Av. de l'Europe' 78143 .
Velezy).
C- préparation des dispersions solides par dlssolutlon-évaporatlan
Les mélanges physiques contenant 1~J°/b poidslpoids d'estradiol
ont la
composlttarr suivante
0,5 g esiradiol
4,25 g PVP
0.25 g x!'80, soit 50 ml d'ura~ solution à 5 glf dans l'alcool absolu
20 ml d'alcool zbsolu sut'fisant pour dissoudre l'astrediol et la PVh_ ,
Ces mëlanges sont dissouts dans urge quantifié suffisante d'alcool absolu (il
faut
environ 50 ml d'alcool par gramme d'estradiol, 10 ml d'alcool par gramme de ,
hVP). .
Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant sous vlde
(P=200 millibars) durant 15 minutes puis la pression e9t diminue â son minimum
* Marque de va~erve
CA 02182024 2002-10-15
( environ 40 millibars) pendant 1 S rninutes_ La température du bain-marie est
de
8D°C et la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours I minute.
Les échantillons recupérés sont places dans un dessicateur pendant 48 heure9
puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des
échantillons de granulométrie infërieure à 100 micromèfires.
II - ETUDE DES GINETIQUES DE DISSOLUTlQN
A- Technique expérimentale
l-a draine de mesure utilisée pour le contr8le galénique des dispersions
solides
se compose de trois cléments
- un appareil de dissolution DISSOLUTEST DTS ERWEKA* (Euraf, 55 rue
Deschanel, 92400 CaurtyevQie).
- une pompe péristaltique 502 SR WATSON-MARL~W (Frolabo).
- un spectrophotomëtre coupl6 â un automate da dissoiutic~n SA~AS~'(Prolabo).
Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazés
à
3i °C st de pH voisin de ta neutralité.
Une prise d'essai correspondant â 4 mg d'estredtol (soit 25 mg de copr8cipité)
est
introduite dans Ghacxrn des six reacteurs au temps t=0. t~ vitesse d'agitation
des
palettes est de 100 tourslmin. Les dosages par absobtion dans l'ultra-violet (
à
278 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé par fintermédieire de la
pompe péristaltique multicanaux reliant les bédl~rs du dissoli,ttest aux a.wes
du
spectrophotomètres. Ce dernier, couplé à un enregistreur et â une Imprimante,
permet de mesurer à intervalles réguliers (toutes les trais minutes) les
variations
de la densité optique, elles - m8mes proportiannellas aux variations de la
concentration du principe actif dans le milieu de dissolution.
B- Rëaultats
Les cinétiques de dissolution de featradiol à partir des dispersions solides à
10°!0
poidslpoids sont représentées figure 1.
* Marque de aammeme
PROGESTERONE + ESTRADIOL J
1 - PREPARATION DES DISPERSIONS SOLIDES SELON L'INVENTION
A- Matières premières
Les matières premières employées sont les mémes que que celles utilisées dans
le cas de festardiol ajoutées à la progetérone (USP D=P, lot 347 JA), UPJOHN
Company, Fine chemical division, Kalamazoo, Michigan 49001 USA.
B- Le matériel
Le matériel est égalemement le mène que celui utilisé dans le cas de
festradiol.
C- Préparation des dispersions solides par dissolution~vaporation
Les coprécipités réalisés ont la coimposition suivante
2,5 g de progestérone
0,05 g d'estradiol
2,2 g de PVP
0,25 g soit 50 ml d'une solution à 5g/l de Tween 80 dans de l'alcool absolu
103 ml d'alcool absolu nécessaire pour la dissolution totale des différents
composés (50 ml d'alcool absolu pour 1 g de progestérone, 10 ml pour 1 g
d'estradiol).
Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant sous vide (P
=
200 millibars) durant 25 minutes puis la pression est diminuée à son minimum
(environ 40 millibars) pendant 35 minutes. La température du bain-marie est de
60°C et la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours I minute.
Les échantillons ainsi récupérés sont placés dans un dessicateur pendant 48
heures puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur
des
échantillons de granulométrie inférieure à 100 micromètres.
31
Les coprécipités obtenus avant le passagé du dessicateur, sont sous forme de
bloc cristallin, jaune pâle ou blanc et l'on récupère également des petits «
amas ~
cristallisés
II - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION
Ces essais de dissolution ont été réalisés dans Peau.
Les coprécipités utilisés contiennent 50% de progestérone et 1% d'estradiol.
Deux essais ont été réalisés : fun à 200 mg de poudre / litre d'eau et (autre
à 20
mg de poudre par litre d'eau. La réalisation de ces deux essais s'e~liquent
par le
fait que festradiol n'est pas détectable pour une prise d'essai de 20 mg de
poudre
I litre d'eau et qu'il a donc été nécessaire de réaliser une prise d'essai à
200 mg
de poudre / litre d'eau afin de pouvoir détecter l'estradiol.
RESULTATS
1. Essai 1 (200 mg de poudre / litre d'eau)
Teaearm Tenear
eslradiol eu
pxogestfrone
Temps
P~fage Pauxcm(~ge Paaroenge Pamoentage
~I( pyr ppaxt Par rappaxt mgJE par rsppazE par caypozf
1a h >s Ix
b~thforiqae nc~armame benemtfiociqueKnearmescac
3 < 0,3 < 15 < 25 0,78 0,8 1,0
6 < 0,3 < 75 < 75 4,56 4b 6,0
9 0,4b 23 38.3 6,33 6.3 8,3
72 0.76 38 63,3 6,58 6,6 8.6
15 0,82 4I 68,3 6.30 6,3 8~
18 0,86 S3 7I,7 6,43 6,4 8,4
32
2. Essai 2 (20 ma de poudre I litre d'eau)
Tcacar cn Tcacur m
idiot poogc~.rooc
Ccmps
Ponrrmt~gc Paurnrt~gc Pom~pE<
Paurccntxgc
Pu nPP't mbll ~ pu ~appottpu npport
i Ir pu i la ~ [i
nppoK i
It
Crncat tfioriqoc tcnc~ tizoriqnctracer mec
trucar
mc~xxfc
a Dro - - o,v z7 as
6 Hp - - z49 29.9 39A
9 Np - - 3,87 38.7 50~
f1 t~ID - - 4t?8 42,8 55.9
- - 4, 44.9 58.6
t9
(d ND - - 4.54 4~4 59.3
ND : Non détectable
3. Profils de dissolution
Les courbes de dissolution en fonction du temps sont présentées ci-après.
CA 02182024 2002-10-15
LE FENOFIBRATE I
i - PREPARATION DES DISPER$10NS SOLIDES SELON L'INVENTION
A- Matières premiëres
- te fénvfibrate (Iot FOD9~(iD0) ;
(Schweïzefiall France Deshors, 57 bd de Montmorency, 75018 Paris)_
la polyvinylplrrolidone (~30, rtrr 56.0902
(BASF Aktlengesellachaft, 87066 Ludwigshafen. Germany).
- Bb (polyaxyethylene sorbitan monooleate) ~ lot AB 397
(IGI Chemicals, Niederlassuny dsr Deutsche ICI Gmbh, Goldschmidtsfr 100 D .
4300 Essen 1 ),
falcoal absolu (Distillerie HAUGUE~ 76700 Gonfraville fOrcher). I ,
B- Matériel
Le matériel est exactement le mème que celui qui a servi à faire les
coprécipités ,
précédents. ,
C- Préparation des dispersions solides par dissolution-&vaporation ;
Cinq sëriea de caprécipités sont réalisées, chaque série compora~t s .
échantillons. .
Les di9persior~s soudes sont obtonues par êvaporation sous vide (P=~ds
millibar) durant 24 minutes puis la pression est diminuëe à sen minimum (4D
millibars) pendant 25 minutes. La température du bain marie est de 60°C
et la
vitesse de rotation du bellvn est de 100 tourslminute.
* Marque ae~~ ~mexc~e
34
Les temps d'évaporation sont adaptés suivant la quantité d'alcool absolu
ajoutée
pour dissoudre les produits, donc suivant la série de coprécipités.
Les échantillons à 2,5 g de fénofibrate ont un aspect jaunâtre et forment une
boule plus ou moins visqueuse après une heure d'évaporation à pression
minimum.
Plus la teneur en fénofibrate diminue (la quantôté d'alcool absolu ajoutée
diminuant de par ce fait), plus les échantillons récupérées sont friables,
sous
forme de poudre fine ou de granules. La couleur est blanche et brillante et
les
coprécipités semblent très secs.
Les échantillons ainsi récupérés sont placés dans un dessicateur pendant 48
heures puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur
des
échantillons de granulométrie inférieure à 100 micromètres.
II - ÉTUDE DES CINÉTIQUES DE DISSOLUTION
A-Technique expérimentale
Celle-ci est identique à celle utilisée pour l'étude de la cinétique de
dissolution
des coprécipités d'estradiol.
B- Résultats
Nous avons mesuré précédemment la solubilité maximale du fenofibrate dans
Peau. Celle-ci est inférieure à 3 mgll.
Les coprécipités fabriqués ci-dessus sont successivement à 50 %, 40 %, 30 %,
20 °!o et 10 % en poids de fenofibrate. Si fon veut introduire dans les
éracteurs
une quantité de fenofibrate permettant sa solubilisation totale dans 1 litre
d'eau, il
faudraif pouvoir peser respectivement 6 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, et 30 mg de
coprécipités.
Cette précision dans la mesure liée aux pertes infimes mais inévitables par
manipulation ne peut être obtenue.
C'est pourquoi nous choisissons de faire une gamme étalon à 5 mgll comme pour
la progestérone et effectuons les cinétiques de dissolution en introduisant
une
quantité équivalente en coprécipités. Cette étude va nous permettre de
quantifier
la qualité du fénofibrate solubilisée et nous observerons une
recristallisation du
fénofibrate au cours de l'essai.
Sont représentées figure 3 et 4 respectivement , la gamme étalon et la
cinétique
de dissolution du fénofibrate dans les coprécipités à 10 % poidslpoids (série
,~ ~i82~29~
choisie au hasard et représentataive d'un phénomène commun aux autres
coprécipités).
' TempsGnmmc
(miaules)talon
FEnofibcf:l;S~mpJl
_ ____
_
.
GLvc
i
Llrc
2
.
Clvf3.'
-...4-.~.
.(~K
Glve
6
0 0 0 0 0 0 0
3 95.26 95.26 98.96 93_6E 94.21 93.t5
6 9LI 92.1 95.78 91.05 92.1 90.52
9 87.89 87.89 91.05 E6.31 E7.E9 85.78
12 83.68 83.68 86.31 E2.1 E3.15 80.52
IS 80.52 80.52 83.15 TE.42 EO 76.86
I8 77.89 77.36 80 15.26 71.36 74.21
21 76.73 76.73 76.84 71.57 73.68 71.05
Zt 72.1 72.1 73.68 6E.94 11.05 68.42
27 70 70 71.57 66.84 68.94 66.31
30 68.12 67.89 69.47 64.73 67.36 64.73
La décroissance de cette cinétique de dissolution est exclusivement due à la
sensibilité de la formulation à la lumière et au fait que le dosage est
réalisé par
spectrophotométrie UV à 278 nm, ce qui entraine une dégradation de la
formulation. Cette dégradation n'est donc absolument pas due à la technique de
coprécipité mais à la technique de lecture.
~i82~24
36
Temps Copreaprt
(minutes)Fnofibrate
10%
- PVP
7556
- Polysorbate
80.5
% plp
'
Cure
t Cwe
2 Cwe
3 Cwe
4 Cuve
S Cuve
6
0 0 0 0 0 0 0
3 60.52 31.21 S9.t7 51.36 55.26 61.05
6 aS.26 t3.i5 tls7 12.63 23.15 3t.OS
9 36.31 SO.S2 31.21 36.Et 10.52 t3.15
12 33.tS 9.17 3137 34.73 9.a7 11.57
IS 30 8.91 Z8_9tt 32_1 9.<7 St.57
18' 28.91 8.91 3052 31.05 8.9a to
2 t 2 7.89 8.12 2736 29.aT E.9a 10
2t 28.9a 8 <2 27.36 29.x7 E.9<T t0
27 26.Sa 8.12 25.26 30.52 E.9< 10
30 25.78 8.12 26.31 2T.E9 E.9t 9 d7
33 25.26 8.42 2631 26.84 8.a2 9.47
36 25.26 8.42 24.73 27.89 8.42 9 a7
39 25.26 8.a2 13.68 29.47 8.42 9.47
a2 25.26 8.42 T3.68 2736 8.42 9.a7
a5 25.26 8.a2 12.63 2736 8.az 9.a7
as za.73 s.az 73.68 z736 s.a2 9.a7
~
St 2x.73 8.42 24.73 26.8d 8 4t 9.47
Sa z6.31 8.a2 12_63 26.8a 8 a2 9.a7
51 23.68 8.9a 13.15 26.84 8 42 9.47
60 23.68 8.9a 13.15 1736 8.42 9.47
Ici aussi, la spectrophotométrie UV est entièrement responsable de la
décroissance de la cinétique de dissolution.
218224
V - DISPERSIONS SOLIDES CONTENANT DE L'ACETATE DE
1 - Production des dispersions solides selon l'invention
Cinq séries de co-précipités ont été réalisées chacune étant formée de six
échantillons.
La quantité d'acétate de médroxyprogestérone dans chacune d'entre elles était
de 0,5 g et celle de polyvinylpyrrolidone s'échelonnait de 2 à 5 g. Les
dispersions
solides ont été préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple IV. La
solubilité de l'acétate de médroxyprogestérone dans l'eau est très faible. Le
dosage de la concentration en acétate de médroxyprogestérone ainsi dissoute
dans Peau a été effectué par spectrophotométrie en UV à 241 nm.
Le pourcentage de composé dis:>out a été à peu près total en 30 minutes à
température ordinaire.
z~gz~~~
1. BLOCH D.W - SPEISER P.P
Solid dispersions. Fundamentalls and examples
Pharm. Acta Helv. 62, 1, 1, 23-:?7 (1987)
2. CHIOU C.I - RIEGELMAN S.
Pharmaceutical applications of solid dispersion systems
J. Pharm. Sci. 60, 9, 1281-1302 (1971)
3. DUCHENE D.
io Les dispersions solides. Stabilité et conservation
STP Pharma. 1. (11) 1064-1073 (1985)
4. DUCHENE D.
Les dispersions solides : intérët et limites
i5 Les entretiens du Carla, Tome VII, 99-107 (1986)
5. DUCLOS R.
Amélioration de la biodisponibilité de la progestérone naturelle par
utilisation
de dispersions solides dans le polyoxyéthylène glycol 6000. Thèse de doctorat
zo d'Etat es Sciences Pharmaceutiques, Université de ROUEN (1989)
6. FORD J.L
The current status of solid dispersions
Pharm. Acta. Helv. 6, 3, 69-88 (1986)
7. PUISIEUX F - HENRY S.
Les dispersions solides
Labo. Pharma Prob. etTech. 305. 11-20 (1981) ,
8. SEKIGUCHI K. -OBI N.
Studies on absorption of eutectic mixtures. A comparison of the behavior of
eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man.
Chem. Pharm. Bull. 9, 866-872 (1961)
