DERIVES DE L'ACIDE GUANYLIQUE ET APPLICATIONS COMME MEDICAMENTS

GUANYLIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS DRUGS

English Abstract

Guanylic acid derivatives based on one of two formulae (I), (II), in which Me is a metal trace element involved in the enzymatic activity of physiological processes. These derivatives, in the form of galenical enteric-coated preparations with in situ delivery of the active ingredients, are suitable for the treatment of psychasthenia, depression, anxiety and geriatric disorders.

French Abstract

Dérivés de l'acide guanylique répondant à l'une des deux formules (I) et (II)
dans lesquelles Me est un métal oligo-élément
indispensable à l'activité enzymatique dans les processus physiologiques. Ces
dérivés, mis sous une forme galénique gastrorésistante
avec libération in situ des principes actifs, sont proposés dans le traitement
de la psychasténie, de la dépression, de l'anxiété et des
manifestations liées au vieillissement.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de l'acide guanylique répondant à l'une des
formules générales (I) et (II) suivantes:
<IMG>
dans laquelle M est Mg, Cu, Ca, Co, Zn, Ni, Se, Mn, Li ou Fe.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent
sous
forme de mélanges racémiques ou sous forme de stéréo-isomères.
3. Médicament contenant au moins un des dérivés de l'acide guanylique selon
la revendication 1 ou 2 pour le traitement des psychasthénies, de l'asthénie
cérébrale et des
carences en cations.

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4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il
comprend une quantité de dérivés de l'acide guanylique adaptée à une
posologie quotidienne chez l'homme comprise entre 0,2 et 3g.
5. Composition pharmaceutique, contenant au
moins un dérivé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un ou
plusieurs diluants, excipients ou adjuvants compatibles et pharmaceutique-
ment acceptables.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, présentée
en vue de l'utilisation orale, parentérale ou intraveineuse.
7. Utilisation d'un dérivé selon la revendication 1 ou 2 pour
l'obtention d'un médicament pour le traitement des psychasthénies, de
l'asthénie cérébrale et des carences en cations.

Description

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Dérivés de l'acide guanylique et applications comme
médicaments
L'invention a pour objet des dérivés de l'acide
guanylique et les applications de ces substances comme
médicaments.
La molécule d'acide 5'-guanylique ainsi que les
procédés d'obtention de cette molécule sont déjà
décrits dans la littérature. On trouve notamment la
référence de ce produit dans l'index Merck llème
édition (Référence n'4484). On sait que cette molécule
sous forme de sel de sodium peut être utilisée comme
aromate.
De plus, cette molécule possède un rôle
physiologique important. L'acide guanylique est en
effet un précurseur du GMP cyclique dont le rôle dans
la microcirculation est connu.
Il existe un équilibre physiologique d'une part
entre adénosine et guanosine et d'autre part entre
deux cations le calcium et le magnésium. L'excès de
calcium intracellulaire et d'adénosine observé chez
les personnes âgées se traduit par un ralentissement
de l'activité intellectuelle et une asthénie. Le
magnésium et la guanosine auraient l'effet inverse.
L'activité thérapeutique des dérivés de l'acide
guanylique n'a néanmoins jamais été décrite, à la
connaissance de la demanderesse.
Il existe pourtant un besoin important et
grandissant pour trouver un médicament efficace et
sans effets secondaires pour traiter les troubles
biologiques liés au vieillissement.
La demanderesse s'est attaché à rechercher des
molécules répondant à ce besoin. Elle a montré ainsi
que des dérivés de l'acide guanylique permettaient,
entre autres activités, de traiter ces troubles et
étaient dépourvus de toxicité.

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La présente invention a.pour objet des dérivés
de l'acide guanylique répondant à l'une des formules
générales suivantes (I) et (II) dans lesquelles M est
ùn métal oligoélément impliqué dans l'activité
enzymatique dans des processus physiologiques, teI que
le calcium '(Ca), le magnésium (Mg), le cuivre (Cu), le
cobalt (Co), le nickel (Ni), le zinc (Zn), le fer
(Fe), le sélénium (Se), le lithium (Li), le manganèse
(Mn) ou tout autre cation, mono ou divalent, chélaté
par l'acide guanylique:
(I)
O
iiZ N
HH ~ ~
fl
O
M ..,..ID 1-t lt t ~} ~
oK o~
On notera que dans la formule II les deux
métaux substituant le dérivé peuvent être différents.
Ces dérivés se présentent avantageusement sous*
forme de poudre microcristalline insoluble dans l'eau.
Ils peuvent être utilisés seuls ou associés dans des
formulations ou compositions acceptables pour un usage
thérapeutique.
Préférentiellement de telles compositions sont
gastrorésistantes, afin d'éviter l'action de 1*aciditë
chlorhydrique de l'estomac sur les dérivés selon
l'invention. De telles compositions peuvent être

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celles répondant aux normes de la Pharmacopée
Française.
Les dérivés peuvent se présenter sous forme de
mélanges racémiques ou sous forme de stéréoisomères.
La présente invention concerne aussi les formes
hydratées des dérivés décrits ci-dessus en particulier
celles dans lesquelles 6 à 8 molécules d'eau sont
compléxées.
De manière générale, et en particulier à pH
neutre, les dérivés selon l'invention sont sous forme
de complexes non-ionisés. A pH acide de tels complexes
sont susceptibles de se dissocier avec formation de
dérivës ionisés.
Les dérivés de la présente invention peuvent
être préparés en solubilisant l'acide guanylique dans
un solvant organique non polaire et en ajoutant le
cation sous forme de chlorure. La réaction est
stoechiométrique et le rendement voisin de 100 $. Un
changement de couleur montre la formation des dérivés.
Après élimination des solvants, les poudres
microcristallines sont lavées à l'eau pour éliminer
les traces de cation qui n'ont pas réagi. Une fois
séchée, la poudre se présente sous une forme
microcristalline insoluble dans l'eau et les solvants
polaires. Le point de fusion pour tous les composés
est de l'ordre de 300*C. Le spectre RMN, l'analyse
centésimale et la présence d'une seule tache par
chromatographie sur couche mince confirment la
structure et la pureté des dérivés obtenus. Une
analyse spectrale aux rayons X montre que ces dérivés
sont des chélates.
L'invention concerne également des compositions
pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé tel que
décrit ci-dessus, en association avec un ou plusieurs
véhicules diluants, excipients ou adjuvants

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compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, les compositions, pharmaceutiques
selon l'invention se présentent sous une forme
appropriée pour l'administration par voie orale,
parentérale ou intraveineuse.
Avantageusement, les compositions
pharmaceutiques selon l'invention contiennent une
quantité de dérivé tel que décrit ci-dessus, adaptée à
une posologie quotidienne chez l'homme comprise entre
environ 0,2 g et environ 3 g en une ou plusieurs
prises.
L'invention a plus particulièrement pour objet
une composition ou un médicament contenant un dérivé
tel que décrit ci-dessus, et l'utilisation d'un tel
dérivé, pour l'obtention de médicaments destinés au
traitement:
- de l'asthénie cérébrale, par stimulation des
fonctions cogénitives comme la mémoire,
- des psychasthénies, des dépressions sous
leurs formes graves et légères, de l'anxiété,
- des carences en cations, tels que ceux
complexés dans les composés selon la présente
invention.
- des maladies vasculaires de la macro- ou de
la micro circulation, telles que la vasodilatation.
Les dérivés objets de la présente invention
montrent en particulier un effet vasodilatateur anti-
radical et cicatrisant.
Par rapport aux molécules déjà utilisées dans
le traitement des maladies et affections mentionnées
ci-dessus, les dérivés selon la présente invention ont
de nombreux avantages. Notamment ils sont dépourvus de
toxicité et pénètrent facilement dans les cellules. De
plus ils facilitent l'entrée des cations dans ces
cellules par l'intermédiaire des canaux spécifiques.

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L'invention est illustrée sans pour autant étre
limitée par les exemples qui suivent
EXEMPLE 1:
Préparation du 5'-auanvlate ou 5'-guanvlicate de
à 5 calcium.
Formule brute : ClOH12N5O8PCa (et n H2O1
Formule développée
ff-H~ N~
Hz N--~ N I N
= ll
o`po-~F~t
ca-o
Ox
Poids moléculaire : 401 (anhydre)
Composition centésimale
C% 29,95
H$ 3,02
N% 17,47
Ca% 10,04
Mode opératoire :
Dissoudre (en tiédissant légèrement) 0,002 mole
de 0,85g de 51-guanylate (ou 51-guanylicate) disodique
(commercialisé par Fluka sous la référence 51090) dans
10 ml d'eau distillée. Dissoudre à part 0,0025 mole de
chlorure de calcium, titrant 95% ou 0,25 g dans 10 ml
d'eau. Sous forte agitation, ajouter la solution
calcique à la solution sodique. Instantanément un
précipité incolore se forme - continuer l'agitation.
Après essorage, on lave le précipité avec de

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l'eau distillée pour éliminer le chlorure de sodium
résiduel.
Une recristallisation est réalisée dans
l'éthanol absolu (ne dissolvant pas le chlorure de
sodium résiduel).
EXEMPLE 2: Préparation du 5'-guanylate ou 5'-
Quanylicate de magnésium.
Formule brute: C10H12N508P.Mg (avec n H20)
Poids moléculaire : 385 (anhydre)
Composition centésimale :
C% 31,19
H% 3,14
N% 18,19
Mg% 6,32
EXEMPLE 3:
Préparation de 5'-uuanvlate ou 5'-uuanvlicate de
Manganèse
Formule brute : C10H12N508P.Mn (avec n H20)
Poids moléculaire : 415,93 ou 416 (anhydre)
Composition centésimale
C% 28,85
H$ 2,91
N$ 16,84
Mn% 13,24
EXEMPLE 4
Préparation de 5'-auanvlate ou 5'-guanvlicate de
Cuivre (cuivreux)
Formule brute : C10H12N508P.Cu (avec n H20)
Poids moléculaire : 424,50 anhydre
Composition centésimale:
C% 28,29
H% 2,85
N% 16,50
Cu% 14,97

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EXEMPLE 5_ -
Préparation de 5'-auanvlate ou 5'-guanylicate de fer
(ferreux)
Formule brute : C10H12N'508P.Fe ( avec n-H 20)
Poids moléculaire : 416,85 (anhydre)
Composition centésimale :
C % 28,82
H % 2,90
N % 16,80
Fe % 13,48
EXEMPLE 6;
Préparation de 5'-guanvlate ou 5'-guanvlicate de
lithium
Formule brute : C10H12N508F.Li2 ( n H20)
Poids moléculaire : 375 (anhydre)
Formule développée: 0
HZN~~ ~
L~ ~ o_P-o--~`~t o
L~ otl oH
Composition centésimale:
C % 32,03
H $ 3,23
N % 18,68
Li % 3,70
EXEMPLE 7 s
Activité du dérivé maanésien de l'acide auanvliaue
Pour montrer l'intérêt de ce produit,
synthétisé dans l'exemple 2, différentes études ont
été menées chez l'animal et chez l'homme.

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1) Etudes chez l'animal.___._
Du point de vue toxicité aiguë, la DL 50 par
voie orale chez la souris et le rat est trouvée
supérieure 5g/kg. Cette toxicité est par conséquent
très faible. En administration répétée pendant quinze
jours chez le rat à raison de lg/kg/j aucune
modification des paramètres comportementaux et
biologiques n'a été observée.
Du point de vue pharmacologique, l'activité
antiasthénique a été prouvée chez des rats maintenus
en hypoxie normobare comme décrit par Prioux-Guyonneau
et al.- (J. Physiol, 1976, 72, 579-587). Cette hypoxie
entraîne une diminution de la motilité et de
l'activité exploratoire qui est rétablie par une seule
administration une heure avant le test de 0,1 g/kg du
dérivé étudié.
Une carence partielle en magnésium (40 ppm/j)
mise en oeuvre comme décrit par Durlach et al. (In
Magnesium Deficiency: Physiopathology and Treatment
Implications, Edit. Halpern, Durlach et Kargeras 1984)
provoque des désordres comportementaux, en particulier
une diminution des capacités d'apprentissage observée
lors d'un comportement d'évitement -au son (Pole
Climbing Test). Un traitement de 15 jours par voie
orale avec le dérivé à la dose de 100 mg/kg/j supprime
les effets -de la carence sur les désordres
comportementaux. -
2. Etudes sur l'homme
Une étude clinique réalisée chez cinq patients
âgés de plus de 70 ans et se plaignant de troubles de
mémoire associés à une grande fatigabilité
intellectuelle avec une dose quotidienne de 300 mg du
dérivé -présenté sous forme de comprimés pelliculés
gastrorésistants, a montré une amélioration des divers
symptômes et chez ces patients une reprise d'une

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activité cognitive normale.
Aucun effet secôndaire n'a été observé chez les
patients.
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Representative Drawing