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CA 02224412 2001-11-20
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COMPOSITION A BASE D'UN COMPOSE MODULANT
LA REACTIVITE DES FIBRES NERVEUSES
La présente invention concerne une nouvelle composition aqueuse à base d'un
composé
modulant la réactivité des fibres nerveuses. Elle concerne plus
particulièrement une
composition pharmaceutique à usage topique sur un corps humain ou animal
destinée à
anesthésier la peau ou les muqueuses ou à traiter un prurit.
Depuis de nombreuses années, on cherche à faire pénétrer dans l'épiderme ou
jusqu'à
la jonction dermo-épidermique des actifs, tels que des anesthésiques locaux ou
des
antiprurigineux. Ainsi, il a été proposé d'une part des méthodes utilisant la
technique de
l'iontophorèse, mais qui s'avère relativement complexe, et d'autre part des
formulations
particulières.
Parmi ces formulations particulières, il est par exemple proposé des
compositions, sous
forme de crème, à base d'un mélange eutectique d'anesthésiques locaux.
Cependant,
ces compositions, bien qu'efficaces, présentent ies inconvénients d'étre
compliquées à
préparer et de devoir utiliser une association d'anesthésiques locaux et donc
de devoir
faire un compromis entre la toxicité et l'efficacité des anesthésiques locaux
disponibles à
ce jour. Par ailleurs, ces compositions demandent, pour obtenir un effet
anesthésique
satisfaisant en temps et/ou en qualité, un temps d'occlusion relativement long
(au moins
1 heure), ce qui peut s'avérer peu pratique pour l'utilisateur (patient) et/ou
pour le
médecin qui a prescrit cette anesthésie.
Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition à usage
topique
facile à appliquer sur un corps humain ou animal et en particulier une
composition qui ne
demande pas nécessairement un temps d'occlusion long.
La présente invention a également pour but de proposer une composition
permettant
d'obtenir, par application topique de cette composition, une anesthésie locale
ou un
traitement du prurit efficace en durée et/ou en qualité.
La présente invention a enfin pour but de proposer une composition pouvant
présenter
une toxicité faible, voire nulle.
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la
Ces buts et d'autres sont donc atteints par la présente
invention qui concerne une composition aqueuse,
caractérisée en ce qu'elle est appliquée sur la peau ou les
muqueuses et comprend au moins un composé (1) modulant la
réactivité des fibres nerveuses, au moins un composé (2)
hydromiscible, solubilisant le composé (1) et volatile, le
rapport pondéral eau/composés volatiles étant supérieur ou
égal à 0,8, la composition étant dépourvue de tout composé,
autre que l'eau, ne solubilisant pas le composé (1) et
susceptible de freiner l'évaporation des composés volatiles
présents dans la composition et dépourvue de composé
solubilisant le composé (1) et non volatile.
Cette composition présente les avantages d'être facile à
préparer et d'un coût de revient faible tout en gardant une
efficacité anesthésiante satisfaisante.
Par composé (I) modulant la réactivité des fibres
nerveuses, on entend selon l'invention tout composé
modulant, localement, la conduction nerveuse. Plus
t'1a rt' i rt 1 ~ 1 P rPTT'IPT1'r . C'.P S
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composés inhibent la conduction nerveuse. Parmi ces composés, on peut citer
les
anesthésiques focaux et les antiprurigineux.
Parmi les antiprurigineux, on peut notamment citer le crotamiton.
Les anesthésiques locaux sont des composés qui produisent une perte réversible
de la
sensation en inhibant la conduction nerveuse ou en diminuant l'excitabilité du
nerf au
niveau de leur site d'application. Ifs peuvent aussi être décrits comme des
analgésiques
locaux car ils sont souvent utilisés pour entraîner une diminution de la
douleur sans perte
du contrôle nerveux.
On peut notamment citer les anesthésiques locaux de type amide, tels que la
lidocaïne,
la bupivaca'ine, l'étidocaïne, la prilocaïne et la cinchocaïne, les
anesthésiques locaux
esters de l'acide benzoïque, tels que famylocaïne et la propanocaïne, les
anesthésiques
locaux esters de l'acide paraaminobenzoïque, tels que la tétracaïne, la
benzocaïne, la
butacaïne, I'oxybuprocaïne, la paréthoxycaïne et la procaïne, ou encore
d'autres
anesthésiques, tels que le diperodon, la ketocaïne, la pramoxine, la
diméthisoquine et la
myrtécaïne.
Parmi les anesthésiques locaux cités ci-dessus, on préfère utiliser la
üdocaïne.
De manière avantageuse, les anesthésiques locaux sont utilisés sous leur forme
non
ionisée.
Ils peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Le composé (1 ) dans la composition est avantageusement présent à une
concentration
comprise entre 0,5 et 30%, et de préférence entre 3 et 10%, en poids par
rapport au
poids total de la composition.
Par composé volatils, on entend selon l'invention tout composé, autre que
l'eau, qui se
volatilise à une température inférieure ou égale à celle de la peau (qui se
situe
généralement à environ 32° C).
De préférence, le rapport pondéra! eau/composés volatiles est supérieur ou
égal à 1.
De manière générale, la composition selon l'invention comprend au moins un
composé
solubilisant le composé (1 ) en une quantité suffisante pour que le composé (1
) présent
ne recristallise pas lorsque la composition est appliquée sur la peau. De
préférence,
cette quantité est suffisante pour que le composé (1 ) présent dans la
composition ne
recristallise pas au stockage.
L'homme du métier sait adapter cette quantité de composés) solubilisants) dans
la
composition, sachant que, bien entendu, elle varie selon la nature et la
quantité du
composé (1 ) présent.
La composition selon l'invention ne comprend pas de composé solubilisant le
composé
' (1 ) et non volatile, tel que le diméthylsuifoxyde (DMSO), le
diméthylacétamide (DMAC),
le diméthylformamide (DMF), le diméthyllactamide, le propylène glycol {PG), le
polyéthylène glycol (PEG), le diméthylisosorbide (DMIS) et l'éthoxydiglycol
(le
Transcutol~ vendu par la société Gattefossé). Ces composés, s'ils sont
présents dans la
composition, entraînent une diminution de l'efficacité de la composition.
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La composition selon l'invention ne comprend donc, çomme composé solubilisant
le
composé (1 ), que des composés (2).
Parmi les composés (2) hydromiscibles, solubilisants le composé (1) et
volatiles, on peut
notamment citer les alcools en C,-C6 et l'acétone, qui peuvent étre utilisés
seuls ou en
mélange.
De préférence, on utilise des alcools en C,-C4.
Parmi les alcools en C,-Ca, on peut citer l'éthanol et l'isopropanol.
L'éthanol est
particulièrement préféré.
Le composé (2) dans la composition est avantageusement présent à une
concentration
comprise entre 10 et 50%, de préférence de 10 à 40%, en poids par rapport au
poids
total de la composition.
La composition selon l'invention est dépourvue de tout composé, autre que
l'eau, ne
solubilisant pas fe composé (1) et susceptible de freiner l'évaporation des
composés
volatiles présents dans la composition ; ainsi, elle est dépourvue de composés
tels que
certains polyols non solubilisants du composé (1) comme le glycérol et le
sorbitol. Ces
composés sont exclus car ils peuvent diminuer l'efficacité de la composition.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un
épaississant
d'origine naturelle ou synthétique. Comme épaississants, on peut citer les
polymères
carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les
copolymères
d'acrylates/alkylacrylates, les poly(méth)acrylates de glycéryle tels que le
produit vendu
sous la dénomination de Norgel *par la société Guardian, les polyacrylamides
et
notamment le mélange de polyacrylamide, C13-14-Isoparaffine et Laureth-7*vendu
sous
la dénomination de Sepigel 305*par la société Seppic, les polysaccharides tels
que les
alkylcelluloses et les hydroxyalkylcelluloses, les gommes naturelles
(xanthane), les
argiles et les silices colloïdales anhydres, telles que l'Aérosil~ vendu par
la société
Degussa.
Certains de ces épaississants peuvent nécessiter l'addition d'un agent
neutralisant pour
favoriser l'épaississement du gel, tels que des amines ou de la soude.
Ainsi, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme liquide,
semi-solide
ou gélifiée.
La composition selon l'invention peut de plus comprendre tous les ingrédients
classiquement utilisés dans le domaine cosmétique ou dermatologique, dans des
concentrations habituelles. Ces ingrédients sont en particulier choisis parmi
les
conservateurs, les parfums, les tensioactifs, les antioxydants, les charges,
les filtres, les
hydratants et leurs mélanges.
La composition peut aussi être conditionnée sous forme de composition pour
aérosol
comprenant également un agent propulseur sous pression.
On peut, entre autre, ajouter des agents actifs destinés notamment à la
prévention et/ou
au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer
à titre
d'exemple
* (marques de commerce)
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- tes agents modulant la différenciation etlou la prolifération et/ou la
pigmentation
cutanée tels que la vitamine D et ses dérivés, l'acide rétinoïque et ses
analogues, les
estrogènes tels que l'estradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou
les
antibiotiques de fa classe des tétracyclines ;
- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des
imidazoles
tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les
composés
poiyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des
allyiamines, tels que
la terbinafine, ou encore l'octopirox ;
- les agents asti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, les
anthralines
(dioxyanthranol), les anthranoïdes, le valérate de bétaméthasone ou le
propionate de
clobétasol ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que (alpha-tocophérol ou ses esters,
les
superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et
ses
esters ;
- les antiséborrhéiques tels que la progestérone ;
- les antiacnéiques comme le peroxyde de benzoyle ;
les antiseptiques ;
- les anti-histaminiques tels que la diphénhydramine ;
- les dérivés vanilloïdes tels que la capsaïcine, la résiniferratoxine et
leurs analogues ;
- les cicatrisants ;
- les virostatiques etlou virucides tels que le pencyclovir, la vidarabine,
fibacibabine
et leurs interferons a et ~i ;
- les agents modulant le relargage des neuromédiateurs.
Bien entendu, l'homme de l'art veillera à choisir le ou les éventuels composés
à ajouter à
fa composition selon l'invention de manière telle que les propriétés
avantageuses
attachées intrinsèquement à la composition conforme à l'invention ne soient
pas, ou
substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée.
La composition selon l'invention peut donc être utilisée à titre de
médicament,
notamment destiné à anesthésier la peau ou les muqueuses ou à traiter un
prurit. Mais,
elle peut aussi être destinée à anesthésier des animaux, tels que les
insectes.
Les anesthésies locales peuvent être effectuées avant une ponction à
l'aiguille
(veineuse, ariérie(le ou lombaire), avant certaines interventions en
dermatologie
(curetage de lésions superficielles, cryothérapie, traitement par laser
d'angiomes plans),
ou encore avant d'autres interventions telles que celles sur le tympan.
Bien entendu, l'utilisation de cette composition sur fa peau ou les muqueuses
peut aussi
servir à diminuer, de manière préventive ou de préférence curative, une
douleur liée à
des pathologies telles que des ulcères ou des brûlures, ou à diminuer, de
manière
préventive ou de préférence curative, des démangeaisons (prurits) liées
notamment à
des piqûres d'insectes.
Le procédé d'utilisation de la composition selon l'invention correspond aux
techniques
d'utilisation habituelles de ce type de compositions.
Ainsi, la composition est généralement appliquée sur la partie (peau ou
muqueuses) à
traiter, puis peut être avantageusement maintenue en position par une pièce
{patch)
adhésive. La pièce adhésive peut permettre une occlusion partielle ou totale
de la
composition sur fa partie à traiter. On peut par exemple utiliser, comme
pansement
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adhésif, !e produit Tegaderm~ vendu par les Laboratoires 3M Santé ou, comme
pièce
adhésive, le produit Finn Chambers" vendu par la société Promédica.
Selon ce procédé, la composition de l'invention présente l'avantage d'ëtre
efficace au
5 bout de 30 minutes seulement. La composition peut cependant être maintenue
en
position plus longtemps sans perdre son efficacité.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les
proportions
indiquées sont des pourcentages en poids.
EXEMPLES
Exemple 9
Lidocaîne Base 5
(forme non ionisée)
Eau 55
Ethanol absolu 39
Klucel HF*
(hydroxypropyl cellulose)
Cette composition est préparée par addition et simple mélange de ces composés.
Le rapport pondéral eau/composés volatiles est égal à 1,4.
Exemple 2
Tétracaïne Base 5
Methocel E4M~ 1
(hydroxy Propyl Methyl Cellulose)
52
Eau
Ethanol absolu 42
Cette composition est préparée par addition et simple mélange de ces composés.
Le rapport pondéral eau/composés volatiles est égal à 1,2.
* (marque de commerce)
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Exemple 3
Lidocaïne Base 5
(forme non ionisée)
Eau 52
15
Ethanol Rectapur à 95/96% 40
Natrasol 250 HHX Pharm * 3
(hydroxyéthyl cellulose)
Cette composition est préparée par addition et simple mélange de ces composés.
Le rapport pondéral eau/cornposés volatiles est égal à 1,4.
Exemple 4
Evaluation de l'effet anesthésique
L'effet anesthésique de la composition de l'exemple 3 a ,été évalué en
l'appliquant
topiquement, en aveugle, sur des individus en le comparant avec celui de son
véhicule
(sans lidocaïne base).
Chaque composition a été appliquée sur l'avant-bras (trois sites sur chaque
avant-bras)
de 24 volontaires sains en utilisant un pansement adhésif : 3M Micropore ~ à
une
concentration de la composition de 1,5g/10 cmz pendant une durée déterminée.
Pour chacune de ces applications, une évaluation de l'effet anesthésique a été
réalisée
en utilisant le test de la piqûre avec une aiguille immédiatement après avoir
retiré la
pièce adhésive maintenue' pendant 0, 15, 30 ou 60 minutes. Plus le nombre de
piqûres
pour obtenir une sensation de douleur est grand, plus l'effet anesthésiant est
élevé.
L'effet anesthésique de la composition de l'exemple 3 appliquée pendant 30
minutes est
statistiquement supérieur à celui de son véhicule (composition de l'exemple 3,
sans
lidocaïne) appliqué pendant 60 minutes.
L'effet anesthésique de la composition de l'exemple 3 appliquée pendant 60
minutes est
statistiquement supérieur à celui de la composition de l'exemple 3 appliquée
pendant 30
minutes.
La crème EMLA~ des laboratoires Astra~ avec comme pansement adhésif
Tegaderm~, utilisé dans les mémes conditions et à même concentration (1,5g/10
cm2),
donne statistiquement des résultats équivalents à la composition de l'exemple
3 avec
comme pansement adhésif : 3M Micropore ~. Un effet anesthésique significatif
subsiste,
dans les deux cas, entre 15 et 60 minutes après retrait du pansement.
*(marque de commerce)
