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NOUVELLES PIPERAZINES AROMATIQUES DERIVEES DE CYCLOAZANES
SUBSTITUES, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPA~ATION,
LES COMPOSIT~ONS P~ARMACEUTIQUES ET LEUR UTILISATION
COMME MEDICAMENTS
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines
aromatiques dérivées de cycloazanes substitués, ainsi qu'à leur procédé de
préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur
utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un
neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux
processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle
important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes
5 cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la sérotonine
controle des fonctions aussi variees que le sommeil, la locomotion, la prise
de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes,
le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine
joue un rôle important dans les systemes de contrôle des afférentes
20 nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150,3-
lS,lg94).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de
conditions patholog;ques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété,
dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs
25 obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres
neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de
Huntington), I'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les
accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les
céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews,
3G 14,35,1 990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence
la d}versité des récepteurs de ~a sérotonine ainsi que leur implication
respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm
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Reviews, 44,401, 1992 ; S . Langer, N. Brunello, G. Racagni, J.
Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance
and clinical implications", Karger Ed. (1992); B.E. Leonard, Int. Clin.
Psycho-pharmacology, 7,13-21 (1992), R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry,
s ~,36-4~ (1992); D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6,
suppl.4, 6-~3, ~1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4
grandes classes (SHTl, 5HT2, 5HT3 et SHT4) qui comportent elles-mêmes
des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés
principalement en SHT1A, 5HT1g, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A.
o Hump~rey, Neuropharmacol., 33,261, 1994; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest.
Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment eux-mêmes
plusieurs sous-types de récepteurs; c'est ainsi que les récepteurs 5HT1Da et
5HT1Db ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E.
~Iamel et coll., Mol. Pharmacol.,44,242, 1993; G.W. Rebeck et coll., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, ~,3666, 199~) . Par ailleurs, il a été démontré
récemment que les récepteurs SHT1g chez les rongeurs et SHTlD chez les
autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans
les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm.
16,387, 1993; B.E. Léonard, Int. C~lin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi
que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la
dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry,53,10,
1 g92).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des
récepteurs SHT 1 D centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la
présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets
souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels
composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la
loc~motion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique,
lragoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la
mémoire incluant la démence, I'amnésie, et les troubles de l'appétit, les
dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie
de Parkinson. Les antagonistes 5~ITID trouvent également leur utilité dans
le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le
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traiternent des vasospasmes, de l'hypertension ei des désordres gastro-
intestinaux dans lesquels interviennent des ch~ngements au niveau de la
motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes
puissants et s~electifs des recepteurs 5~T i D et plus particullèrement des
récepteurs récemment identifiés comme 5HTIDa et 5HTlDb chez l'homme
et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres
molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens
IV thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés
a la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré
notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-
2273930, WO-9415920, GB-22761~0, GB-2276161, GB-2276162, GB-
22~6163, GB-2276164, GB-2276165, W0-9504729, W0-9506044, WO-
g506637, W~-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques
comme antagonistes 5HTlD, et les publications récentes qui décrivent le G~
127,935 comme antagoniste 5~TlD (cf. M. Skingle et coll., J. of
Psychopharm. 8(1),14, 1994; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol.,
33,39~, 1994)-
I,es dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur
non seulement par leur structure chimique nouve}le qui les distingue sans
ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil
~iologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité et leur
efficacité comme antagonistes au niveau des sous-types de récepteurs de la
sérotonine (5HTlDa et ~3).
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La présente invention concerne des produits de formule générale (I):
~N ~Rl
Arl Zl X N
(I)
dans laquelle:
R1 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de
1 à 6 atomes de carbone,
Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH,
0 R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe
choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alco7cy, thioéther, nitrile,
trilluorométhyle ou halogène (F, Cl, Br, I), ou, R2 et R3, lorsqu'ils sont
ad~acents, pris ensemble, forment un cyc~e à 5 ou 6 chaînons façon à
constituer par exemple un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un benzopyrane
ou un benzodioxane,
X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2,
Z1 représente -~cH2)n-~ -(CH2)n CO-, -CO-, -CO(CH2)n-, -SO2-,
-S02(cH2)n-, -o(cH2)n-~ ~o(cH2)nco-~ ~OCO~~ -NH(CH2~n-,
NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHco(cH2)n-~ ~NH(cH2)nso2-~ -NHS O2-. -
NHso2(cH2)n-~-cH=cHco-~-ccco--(cH2)nso2-~-o(cH2)nso2-
Dans le cas particulie} où X-Y représente CH-CH2, Z I peut également
représenter -O-,
-NH-, -CON~-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -NHCONH-, -(CH2)nNH-,
-(CH2)nO-, ~CO(CH2)nNH-, -NH(cH2)no ~~ -NH(cH2)nNH-, -O(CH2)nNH-,
-O(CH2)nO-, -CO(CH2~nO-, -SO2(CH2)nNH-, ~SO2(cH2)nO-
(CH2)nS02NH-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)nS02NH-, -O(CH2~nCONH-,
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NH(C~2)nS02NH-, -NH(CH2)n(~0NH-, -NHCO(C~2)nNH-, -
NHSO2(CH2)nNH- dans lesquels n représente un nombre entier compris
entre 1 et 6,
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-cH2 ou C=CH, Z 1 peut
5 également représenter -CH=CH-, -CC-,
Arl représente un reste aromatique (phényl, naphtyl ou pyridyl) pouvant être
diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisis parmi
un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un
trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un phényle,
o un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un
hydroxyle, un thiol, un alcoxy (OR4), thioéther (SR4), un nitro (NO2), un
nitrile (CN), une amine (NH2 ou NR4R41), un dérivé d'amine (NHCOR4,
NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4, NHSO2NR4R'4), un halogène (fluor,
chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4, COOR4, CONR4R'4) ou
15 un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycle à
S membres pouvant contenir de I à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène,
le soufre ou l'azote ou par deux substituants sur des carbones voisins
pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés,
ou encore, le reste Ar-Z 1 représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison
20 avec X met en oeuvre un carbone saturé,
R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de I à 6
atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire
ou ramifié, comprenant de I à 6 atomes de carbone
et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement
2s acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les isomères geométriques et optiques des composés de formule générale (I)
font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous
forme racémique.
~ Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule
générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou
inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates,
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phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates,
méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates,
maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates,
glutaconates .
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente
invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des
composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être
humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I)
correspond aux composés de formule (Ia)
~R
o
~ // /
Arl Zl X N~ /=~
Y Z2 ~ ~ (Ia)
15 dans laquelle Arl, Zl, X-Y, Z2 et R1 sont définis comme dans la formule I
et R2 représente un radical CH3, OCH3 ou un chlore.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes
méthodes qui seront dépendantes de la nature d'Arl, Zl~ X, Y, Z2 et Rl.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réaclions chimiques
qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit
nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans
les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires
25 indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et
déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits
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dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley &
Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994.
Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de
l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et
s techniques décrites dans les références citées précédemment.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar 1, Z 1, X-~, R I, R2,
R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente -CH2O- ou -CH2NH-
sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II):
0
Arl Zl X N~
Y ~
(II)
dans laquelle Ar 1, Z 1 et X-Y sont définis comme précédemment et Y'
représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un
tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule
5 générale (III):
~N
~N~J
H~ ~ (III)
/
R3 R2
dans laquelle ~' représente O ou NII et Rl, R2 et R3 sont décrits comme
précédemment. La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec
20 . les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base
organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine,
DMAP, K2CO3, CaCO3, Cs2CO3, en présence éventuellement d'un iodure
tel que NaI, KI, Bu4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le
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DME, le n-butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à
une température comprise entre 20~ et 80~. Les intermédiaires de formule
générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une amine cyclique
de formule générale (IV)
Arl Z~ X NH ~ I~ )
y
dans laquelle Arl, Z1, X-Y sont définis comme précédemment et un
chlorure d'acide de formule générale (V):
y' - ~H2 - C(O)Cl (V)
dans laquelle Y' est décrit comme précédemment en présence d'une base
organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPE~, la DMAP, le
DBU, K2CO3, Cs2CO3 ou CaCO3 dans un solvant anhydre aprotique
polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO ou la méthyléthylcétone
à une température comprise entre - 10~ C et 30~ C.
Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par diverses
20 méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la
préparation des arylpipérazines et dont le choix est dépendant de la nature
de X' et de Rl, R2, R3. C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un
oxygène, les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par
condensation d'une arylamine de formule (VI):
~ ~ NH2
HO ~ ~VI)
R2
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dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé
d'amine de formule (VII):
~ l -N-(CH2CH2~)2 (VII)
dans laquelle Rl est équivalent à Rl tel que défini comme précëdemment
ou R'l
représente un groupe protecteur tel qu'un t-butoxycarbonyle ou un tosyle
(qui sera transformé en R I ulterieurement) et Y représente un chlore, un
o brome, un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réalisée
préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF,
I'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMSO, généralement
à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique
ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un
15 carbonate de potassium, de sodium ou de calcium.
Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont
préparés par condensation d'une amine aromatique de forrnule générale (X)
R~ 3
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et X" représente
une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que
par exemple un groupe nitro) soit avec un dérivé de
25 bis(halogénoéthyl)amine de formule (VII) dans les conditions décrites
précédemment pour ce type de réaction, soit avec un aminoacide de formule
générale (XI)
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~CO2~
R'1 N ( Xl )
--CO2H
dans laquelle R'l est défini comme précédemment, en présence d'anhydride
acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi
s formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule
(III) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par
X" en amine. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera
effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de
métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que
lo par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en
présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression
atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnC12 ou de zinc.
Les composés de formule générale (I3 dans laquelle Arl, Zl, X-Y, Rl, R2 et
15 R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente O ou NH sont
préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans
laquelle X' représente O ou NH, et R 1, R2 et R3 sont définis comme
précédemment, et d'une amine cyclique de formule (IV) dans laquelle Arl,
Z I, X-Y sont définis comme précédemment, avec un dérivé de formule
20 générale (XII~:
o
X ~--X (Xl I
dans laquelle X 1 et X2, identiques ou différents représentent chacun un
2s groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-
alkyle (en particulier le groupe OCC~13), un groupe succinimyle, phtalyle ou
imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également
l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule
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générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des
intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement
effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien
connue de l'homme de l'art.
Les rr.éthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la
préparation des composés de formule ~I) dans laquelle Z2 représente O ou
NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X'
représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule
o (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction,
l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la
réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des
solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou
inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix
5 du réactif (XII) (choix de X1 et X2) seront déterminés par la nature de Ar1,
Zl, Z2 (~ ou NH), X-Y et Rl.
(::'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation
de dérivés de formule (I) dans laquelle Z2 = NH et Arl, Zl, X-Y et Rl, R2,
20 R3 sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un
intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH avec du
triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un
solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'aJouter ensuite un composé
de formule (IV) dans laquelle Ar1, Zl et X-Y sont définis comme
25 précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire.
Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans
laquelle Arl, Zl, X-Y et R1, R2, R3 sont définis comme précédemment et
Z2 représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste
30 à condenser tout d'abord une amine cyclique de formule (IV) avec du
triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le
dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi
forme:
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Arl Z1 X N Cl ( ~III )
avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans
laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou
s inorganique telle que Na~, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire
tel que le THF ou le DMF.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente
invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule
lo (I) dans laquelle Z2 représente O ou NH par condensation d'une amine
cyclique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV):
~N
~ Z2 ~N~J ( XIV )
15 dans laquelle X1, Rl, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2
représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans
un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20~ et
100~ C.
20 Les intermédiaires de formule générale IV dans laquelle Ar1, Zl et X-Y sont
définis comme précédemment sont préparées d'une manière générale par
différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art, telles
que décrites par exemple dans les brevets DE 2801195, EP 7067 (800123),
EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613), FR
2678270 (921231), FR 2675801 (921030), EP 580398 (940126), WO
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9401403 (940120) ainsi que les publications J. Med. Chem. 34, 3011,
(1991); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 2, 142, (1989); Tetrahedron 47, 5161
(1991); Synthesis 11, 1023 (1991); Izobretaniya 37, 89 (1992) et
Tetrahedron Lett. 35, 973, (1994).
Une méthode particulièrement appréciée de la préparation des amines
cycliques de formule (IV), dans le cadre de la présente invention, consiste à
préparer ces dérivés à partir de précurseurs de formule générale XV.
Arl Zl X N P (XV)
dans laquelle Arl, Zl et X-Y sont définis comme précédemment et P
représente un groupe protecteur habituellement utilisé pour protéger une
amine secondaire tel que par exemple un benzyle, un benzyle dont
l'aromatique est substitué, un acétyle, un trifluoroacétyle, un
benzyloxycarbonyle ou un t-butoxycarbonyle. Les méthodes utilisées pour
transformer le précurseur de formule générale (XV) en amine cyclique IV
dépendra ~ien évidemment de la nature de P, et sont décrites dans
"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, John Wiley & Sons,
l9gl ou encore "Protecting Group" P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Il
est bien entendu que le choix de la nature du groupe protecteur P sera
déterm;né en fonction des méthodes et techniques mises en oeuvre pour la
préparation des intermédiaires de formule XV.
2s Dans le cas particulier où X-Y représente NCH2, N ou NCH2CH2, une
méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule
XV consiste à condenser un intermédiaire de formule XVI
-
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H--X~ N--P
Y (XVI)
dans laquelle P représente un groupe protecteur d'une amine tel ~ue décrit
précedemment, avec un électrophile de formule XVII
Arl - Z1 - L (XVII)
dans laquelle Arl et Zl sont définis comme précédemment et ~ représente
un groupe partant. La nature de L et les conditions expérimentales utilisées
lo pour réaliser cette condensation dépendront surtout de la nature de Zl- C'est ainsi que, dans le cas où Z 1 représente -(CH2)n-, O(CH2)n-, CO(CH2)n,
NH(CH2)n, NHCO(CH2)n, SO2(CH2)n, NHSO2(CH2)n; cette condensation
pourra etre réalisée entre un intermédiaire de formule (XVI) et un
electrophile de formule XVII dans laquelle L sera choisi parmi Cl, Br, I,
s OTs, OMs, OTf, en présence d'une base organique (tel que par exemple une
amine tertiaire) ou inorganique (tel que par exemple Cs2CO3, K2CO3 ou
Na2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le DMF
ou le DMSO, I'isoE:~ropanol ou le t-butanol, à une température comprise entre
O~C et 80~C Une méthode de préparation alternative mais particulièrement
20 appréciée de ces mêmes dérivés de formule (XV) dans laquelle X représente
un azote et Z1 représente (CH2)n, NH(cH2)n~ O(CH2)n~ S~2(CH2)n~
NHS02(CH2)n ou NHCO(CH2)n consiste à condenser une amine cyclique de
formule (XVI) dans laquelle X represente un azote avec un aldéhyde de
formule XVIII:
2s
/
Arl Z2 C
\~ (xvm)
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dans laquelle Arl est défini comme précédemment et Z2 représente un reste
Z l tronqué d'un méthylène, dans les conditions bien connues sous
llappelation "amination reductrice" telles que par exemple celles décrites
dans Synlett, 1079, 1995 . Dans le cas où Z 1 représente (CH2)nCO,
s O(CH2)nCO, NH(CH2)nCO, CH = CHCO, CCCO, CO ou SO2(CH2)nCO, la
condensation d'une amine cyclique de formule XVI sera effectuée avec un
dérivé d'acide carboxylique de formule (XVII) dans laquelle L représente un
chlore ou encore l'intermédiaire (XVII) représente une forme activée d'un
acide carboxylique propice à la formation d'une amide par réaction avec une
o amine par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour
ce type de transformation. Dans le cas où Z 1 représente NHSO2, SO2,
O(CH2)nS~2 NH(CH2)nS~2 ou (CH2)nSO2, les intermédiaires de formule
(XVI) sont condensés avec des chlorures de sulfonyle de formule XVII dans
laquelle ~ représente Cl, par les méthodes bien connues de l'homme de l'art
15 pour préparer une sulfonamide à partir d'un chlorure de sulfonyle et dlune
amine .
Dans le cas des composés de formules (XV) dans laquelle Arl, et P sont
définis comme précédemment, X représente un azote et Zl représente OCO
20 ou NHCO, les méthodes de préparation consistent par exemple à condenser
soit un phénol (Ar1OH), soit une aniline (ArlNH2) et une amine de formule
(XVI) avec un réactif de formule XII par les méthodes et techniques décrites
précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.
25 Dans le cas particulier où Ar1Z1 représente un tétrahydronaphtyle dont la
liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé et X représente un azote, une
méthode appréciée de préparation d'intermédiaire de formule (XV) consiste
à condenser la tétralone appropriée avec une amine cyclique de formule
XVI, en présence d'acide p-toluène sulfonique dans un solvant tel que le
30 toluène à reflux, suivi de la réduction de l'énamine ainsi formée par
exemple par hydrogénation catalytique sous pression d'hydrogène en
présence de palladium ou oxyde de platine sur charbon.
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W O97/28141 16 PCTAFR97/00203
Une méthode particulièrement appréciée de préparation des intermédiaires
de formule (XV) dans laquelle X-Y représente NCH2, N ou NCH2CH2 et Z
représente (CH2)n, O(CH2~n, NH(CH2)n, SO2(CH2)n consiste à réduire des
amides de formule (XV) dans lesquelles Zl représente respectivement
(CH2)n-1CO, O(CH2) n-1CO, N~(cH2)n-lco~ SO2(CH2)n 1CO par les
méthodes connues pour permettre de réduire une amide en amine, telles que
l'utilisation d'un hydrure d'aluminium (par exemple LiAlH4) dans un solvant
tel que le THF ou l'éther éthylique.
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Ar 1 et P sont
définis comme précédemment et X-Y représente C=CH et Z 1 représente
(CH2)n, O(CH2)n ou CH=CH sont préparés par couplage d'un
organométallique de formules XIX ou XX
Ar1 ~ Z1 ~ M (XIX)
Ar1 - Z~ - M' - Z1 - Ar (X~)
dans lesquels M représente ZnBr, SnR3 où R représente un groupe alkyle tel
~u'un butyle ou B(OR')2 où R' représente un hydrogène ou un alkyle et M'
représente Zn, avec un triflate vinylique de formule (XXI)
TfO~ N--P
(X~)
en présence d'un dérivé du palladium tel que par exemple Pd(PPh3)4,
éventuellement d'une base telle qu'une amine tertiaire, un carbonate de
potassium, sodium ou césium, de chlorure de lithium lorsque M = SnR3 et
dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME ou le DMF à une
température comprise entre 20~ et 80~~ ( cf "Organometallics in
30 synthesis",M. Schlosser, John Wiley & son, 1994). I~es triflates
CA 0224~718 1998-07-30
WO 97/28141 l7 PCT~R97/00203
intermédiaires de formule XXI sont préparés par exemple par la méthode
décrite dans Synthesis, 993, 1991.
~ es intermédiaires de formule XV dans laqueile Z l représente un reste
s éthynyl et X représente C=CH sont préparés par couplage de triflates de
formule XXI avec un acétylénique aromatique de formule X~II
Ar - C--C - H (XXII)
0 en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3)4 ou
PdC12(PPh3)2, d'une base telle qu'une amine secondaire ou tertiaire, un
carbonate de potassium, sodium ou césium et éventuellement d'iodure de
cuivre dans un solvant polaire tel que le DMSO, le DMF, le THF (cf Organic
Preparation and Procedures int.,27(2),127-160,1995).
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Ar l et P sont
définis comme précédemment, X-Y représente CH-CH2 et Z 1 représente
(CH2)n, O(CH2)n peuvent être préparés à partir des intermédiaires de
formule générale (XV) dans laquelle Arl et P sont définis comme
20 précédemment, X-Y représente C=CH et Z 1 représente (CH2)n, O(CH2)n,
CC ou CH=CH par réduction des liaisons doubles et triples par
hydrogénation catalytique (H2,Pd/C par exemple).
Les dérivés des formules XV dans laquelle Zl représente CO, (CH2)nCO ou
25 encore O(CH2)nCO et X-Y représente C=CH, sont préparés par couplage
d'un intermédiaire de formule XIX dans laquelle Z1 est omis ou représente
(CH2)n, O(CH2)n et M repr~ésente SnR3 où R représente un groupe alkyle
avec un triflate de formule XXI, en présence d'un catalyseur au palladium
tel que Pd(PPh3)4 éventuellement de chlorure de lithium et d'une base telle
30 que le carbonate de potassium sous pression de monoxyde de carbone dans
un solvant polaire tel que le THF selon la méthode décrite dans
"Organometallics in synthesis",M. Schlosser, John Wiley & son, 1994.
CA 0224~718 1998-07-30
W O 97/28141 18 PCTA~R97/00203
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z 1 représente CO et X-Y
représente CH-CH2 sont prépares par condensation d'un dérivé aromatique
"Ar1H" avec un chlorure d'acide, selon les méthodes et techniques connues
sous le nom de réaction de Friedel-Craft, telles que par exemple décrites
s dans J. Med. Chem. 33, 903, 1990. Une méthode alternative (dont le choix
dépendra essentiellement de la nature de Ar1) de préparation de composés de
formule ~V dans laquelle Z 1 représente CO et X-Y représente C~-CH2
consiste à condenser un dérivé organométallique Arl-M dans laquelle M
représente MgCl, MgBr ou Li avec un nitriie de formule XXIII
NC r\N - P
~/ (xxm)
dans un solvant anhydre polaire tel que l'éther éthylique, le THF ou le DME,
à une température comprise entre - 20~ C et 60~ C, suivi de l'hydrolyse acide
du milieu réactionnel.
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Z 1 représente
(CH2)n, O(CH2)n, NH(CH2)n, SO2(CH2)n et X-Y représente CH-CH2
peuvent également être préparés par condensation d'un nucléophile de
formule générale XXIV
CIMg~ N P
~ (XX~)
(dont une méthode de préparation est décrite dans le brevet US 4335127,
1982) avec un dérivé de formule XVII dans laquelle Zl représente (CH2)n,
O(CH2)n, S~2(CH2)n et L esr défini comme précédemment.
CA 022457l8 l998-07-30
W O97/28141 19 PCT~R97/00203
Dans le cas particulier où Z1 représente OCO ou NHCO et X-Y représente
CH-CH2 ou C=CH, une méthode appréciée de préparation des intermédiaires
de formule (I) consiste à condenser un phénol (Ar1OH) ou une aniline
(Ar1NH2) avec un dérivé de formule XXV
s
~ A
~X N--P
L y~ (XXV)
dans laquelle L et le car~oxyle auquel il est attaché constituent la forme
activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'un amide ou d'un
ester par condensation avec une amine ou un alcool par les méthodes et
techniques bien connues de l'homme de l'art.
Dans le cas particulier où Zl représente NH et X-Y représente CH-CH2, les
intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction d'amination
s réductrice, utilisant par exemple NaBH4 ou NaBH3CN comme agent
réducteur entre une aniline de formule ArlNH2 et une pipéridone de formule
XXVI
O ~ N--P
(XXVI)
dans laquelle P est défini comme précédemment.
Dans les cas particuliers où X-Y représente CH-CH2 et Z 1 représente
CONH, SO2NH, (CH2)nNH, CO(CH2)nNH ou O(CH2)NH, les
intermédiaires de formule XV sont prépares par condensation d'une amino
- 2s pipéridine de formule XXVII
CA 0224~718 1998-07-30
W O 97/28141 20 PCT~R97/00203
H2N~ N P
/ (XXV~
avec un électrophile de formule XXVIII
5Arl Z'~ - L (XXVIII)
dans laquelle Z'1 représente Zl tronqué du reste NH terminal et L est défini
comme précédemment. Cette condensation sera effectuée par différentes
techniques et méthodes qui dépendront de la nature de Z' I et L et qui sont
lo similaires aux techniques et méthodes précédemment décrites pour la
condensation des intermédiaires XVI et XVII (dans lequel X représente un
azote). La réaction d'amination réductrice telle que décrite précédemment
peut également être mise en oeuvre pour la préparation de composés de
formule XV dans laquelle Z 1 représente (CH2)n NH, O(CH2)nNH ou
1S SO2(CH2)nNH à partir des amines de formule XXVII et d'aldéhyde
respectivement de formules ~rl ~CH2)n l CHO, Ar1 O(CH2)n 1 CHO ou
SO2(CH2)n 1 CHO ou à partir d'amines de formule Arl (CH2)n NH2,
ArlO(CH2~nNH2 ou ArlSO2(CH2)nNH2 avec la pipéridone X~VI.
20 Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z 1 représente OCONH ou
NHCONH et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'une
aminopiperidine de formule XXVII et d'un phénol (ArlOH) ou d'une aniline
(ArlNH2) avec un électrophile de formule XII selon les méthodes et
techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates ou
25 d'urées.
Dans le cas particulier où Zl représente O et X-Y représente CH-CH2, les
intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction de Mitsunobu à
partir d'un dérivé ArlOH et d'un dérivé hydroxylé de pipéridine de formule
30 (XXIX)
CA 02245718 1998-07-30
W 097/28141 21 PCT~FR97/00203
HO ~ N P
\ (XXIX)
dans laquelle P est défini comme précédemment.
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 et Z 1 représente
(CH2)nO, O(CH2)nO, NH(CH2)nO, CO(CH2)nO ou SO2(CH2)nO, les
intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une hydroxy
pipéridine de formule (XXIX) avec un électrophile de formule (XXVIII)
dans lequel Z'l représente Z1 tronqué d'un oxygène terminal et L représente
un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un
o mésylate ou un triflate. Cette condensation peut être réalisée en présence
d'une base, organique (telle qu'une amine tertiaire, le t-butylate de
potassium ou encore le butyllithium) ou inorganique (par exemple, NaH,
KH, Cs2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le
DMF, le DMSO, le t-butanol, à une température comprise entre - 15~ C et
80~ C~
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Zl représente NHCOO et X-
Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un alcool de formule
(XXIX) et d'un dérivé d'aniline (ArlNH2) avec un réactif de formule XII
2~ selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation
d'un carbamate.
Les intermédiaires de formule XV dans lesquels Zl représente NHSO2, SO2,
(CH2)nSO2, O(CH2)nS~2 ou NH(CH2)n~O2 et X-Y représente CH-CH2
sont préparés par condensation d'un chlorure de sulfonyle répondant à la
formule XXX
Ar Zl - C~ (XXX)
CA 0224~718 l99X-07-30
WO 97/28141 ~2 PCT~FR97100203
avec un nucléophile de ~ormule XXIV dans un solvant aprotique polaire tel
que l'éther éthylique ou le THF à une température comprise entre 0~ et 60~
C.
s Doivent être également considérées comme faisant partie de la présente
invention, des méthodes de synthèse alternatives des composés de formule
(I) dans laquelle X-Y représente NCH2, N, N~H2CH2 qui consistent à
condenser des intermédiaires de formule générale (XXXI)
~--N~ R
O\ ,~,~N~J
2~ \11 ( ~I)
--X N ~
Y ~ R
o 3
dans laquelle Z2, R 1, R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un
électrophile de formule (XVII) dans laquelle Z 1 et L sont définis comme
précédemment et ceci, selon les méthodes et techniques décrites
précédemment pour la condensation de XVI avec XVII et dont le choix
dépendra essentiellement de la nature de Zl
Dans le cas particulier des composés de formule (I) avec X = N et Zl = OCO
ou NHCO, une méthode alternative de préparation consiste à faire réagir un
20 phénol de formule Ar1OH ou une amine de formule ArlNH2 et une amine de
formule (XXXI) définie comme précédemment avec un composé de formule
(XII) par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la
préparation de carbamates et d'urées.
2s Dans le cas particulier des composés de formule génerale (I) dans laquelle
R 1 représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour
certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans
CA 0224~718 1998-07-30
WO 9~28~41 23 PCT~R97/00203
lesquels Rl représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-
butoxycarbonyl (BO~) qui sera introduit préalablement par condensation de
l'intermédiaire approprié dans lequel Rl = H avec un réactif adéquat tel que
(BOC)2O, BOC-ON = C (CN)-Ph, BOC-ONH2. Ceci permettra de préparer,
s selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des
intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels Rl = BOC et de
transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I)
dans lesquels R1=H après déprotection du t-butoxycarbonyl selon les
méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle
0 que l'utilisation dtacide (HCl, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la
présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un
dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au
moins un des substituants Arl, Zl, X-Y, Z2, Rl, R2 ou R3 sont différents,
par les méthodes et techniques bien connues de l~homme de l'art. C'est
ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans
lesquels Ar 1 représente un phényle substitué par un groupe NO2 peuvent
être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Ar 1 représente un
phényle substitué en même position par un groupe NH2 par les méthodes et
techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par
exemple dans "Comprehensive Organic Transformation", p. 412 ; R. C.
~arock, VCH, l 989, parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation
atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, I'utilisation du SnC12, de
zinc, de Ni de Raney ou encore de catalyseur au rhodium en présence
d'hydrazine. Les composés de formule générale (I) dans lesquels Arl
représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux
aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que
des dérivés dans lesquels Arl représente un aromatique substitué par
NR4R4', NHCOR4, NHCO2R4, NHCOR4, NHSO2R4, NHSO2OR4,
- NHSO2NR4R4' par les méthodes et techniques bien connues pour
transformer une amine aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide,
sulfonate ou sulfonylurée.
-
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W O 97/28141 24 PCT~FR97/002~3
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par
exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la
base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en
quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant
s approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de
l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent
être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la
o chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou
plusieurs centres asymétriques, ils peuvent etre préparés sous forme de
mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse
énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant
au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs
énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires
diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel
que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, I'acide (+)-camphorsulfonique,
20 I'acide (-)-camphorsulfonique, I'acide (~)-phénylpropionique, I'acide (-)-
phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de
la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R 1 est un
hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également
être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par
2s chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la
portée .
30 Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Brucker ~C
200 . Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations
suivantes ont été utilisées: "s" pour singulet; "se" pour singulet élargi,"d"
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W O97/281~1 25 PCTAFR97/00203
pour doublet,"dd" pour doublet de doublet,"t" pour triplet,"q" pour
quadruplet,"sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet,"M" pour massif.
Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 510P. Les
s bandes d'absorption sont données en cm~1
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1108.
EXEMPL~ 1
1~ Difumarate du N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-
phénéthylpipérazin-1-ylamide
/
<~
/~\ o N
\~ N N N ~ O
\ H \~
IS Une solution de 4-méthoxy-3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline pouvant
être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen
0533266-11 (SOOmg, 2.26mmol) et de triéthylamine (315~L1, 2 27mmol)
dans le dichlorométhane ( 1 Oml) est canulée lentement sur une solution
de triphosgène (225mg, 0.76mmol) dans le dichlorométhane (30ml)
20 sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange
réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à
température ambiante pendant 20mn avant l'ajout de la 4-
phénéthylpipérazine (430mg, 2~26mmol) et la triéthylamine (315~1,
2.27mmol) diluées dans le dichlorométhane ( l Oml). Après 2 h à
25 température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait
trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de
sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est
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W O 97/28141 26 PCTrFR97/00203
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 831mg (Rdt: 84%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide
fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est
cristallisé dans l'éther.
~nalyse Elémenlaire pour: C25H35N5O2-2C4H4O4
Calculées: C 59.18 ; H 6.47 ; N 10.46 ; Expérimentales: C 58.75 ; H
6.53; N 10.40
Masse: 438 (MH+), 248, I 9 l , 136
1s
IR (KBr): 3400,3028,1707,1639,1508
RMN lH ~DMSO): 2.42-2.48 (m,9H); 2.74 (M,6H); 3.00 (M,4H); 3.35
(M,4H); 3.71 (s,3H); 6.57 (s,4H); 6.79 (d, l H); 7.09-7.31 (m,7H); 8.29
20 (s,lH).
Point de fusion: 120~C
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W O97/28141 27 PCT~R97100203
I~X~MPLE 2
Fumarate du N-l4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-
(2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)pipérazin-1 -ylamide
~ /
~N~_~N N~O
Composé 2a: 1-(2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)-4-(ter~-
butyloxycarbonyl) pipérazine
Une solution de tert-butyloxycarbonylpipérazine (l.OS g,5.61mmol) et
o d'acide mésitylacétique ( 1 .Og,S .61 mmol) dans le dichlorométhane
(SOml) est agitée pendant trois jours à température ambiante en
présence du chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide (1.08g,5.61mmol), de triéthylamine
(800ml,5 .61 mmol) et de 4-diméthylaminopyridine (une pointe de
spatule). Après dilution dans l'eau, le mélange est extrait trois fois à
l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées sont lavées
avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de
magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/l) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 1.7g (Rdt: 88%)
RMN lH (CDC13): 1.45 (s,9H); 2.18 (s,6H); 2.23 (s,3H); 3.43 (M,4H~;
3.56 (M,4H); 3.61 (s,2H); 6.83 (s,2H).
Composé 2t~ 2,4,6-triméthylbenzylcarbonyl)pipérazine
_
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W O 97/28141 2~ PCTAFR97/00203
L'acide trifluoroacetique (4.9ml) est additionné lentement à une
solution du composé 2a (1.7g;4.91mmol) dans le dichlorométhane
(25ml) maintenue à 0~C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à
température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie sur
5 couche mince. Après 1 h, la réaction est complétée. L'acide
trifluoroacétique est neutralisé avec une solution saturée en
hydrogénocarbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase
organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est
0 purifié par chromatographie-éclair avec un m~lange (90/10/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 1.08 g (Rdt: 89 %)
RMN lH (CDC13): 1.25 (se,lH); 2.22 (s,6H); 2.25 (s,3H); 2~86
(M,4H); 3.61 (M,6~I); 6.85 (s,2H).
Composé 2: Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite
dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgène
(204mg,0.69mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline
(SSSmg,2.06mmol); triéthylamine (290,u1x2,2.06mmolx2), 1-(2,4,6-
triméthylbenzylcarbonyl)pipérazine (2b) (506mg, 2.06mmol)
dichlorométhane (40ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1)
puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 756 mg (Rdt: 75 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide
fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est
cristallisé dans l'éther.
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W O 97/28141 29 PCT~R97/00203
Analyse Elémentaire pour: C2gH3gNsO3-C4H404
Calculées: C 63.04; H 7.11 ; N 11.49; Expérimentales: C 62.91 ; H
7.46; N 11.12
s Masse (DCI/NH3): 494 (MH+),248,222
IR (KBr) : 3440,3315,3012,2907,2861,1637,1512,1439,1222
RMN IH (DMSO): 2.10 (s,6H), 2.18 (s,3H);2.32 (s,3H); 2.62 (M,4H);
o 2.97 (M,4H); 3.47 (M,8H); 3.65 (s,2H); 3.71 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.80
(m,3H); 7.04 (m,2H); 8.37 (s,lH).
Point de fusion: 197~C
EXEMPLE 3
Difumarate du N-~4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
(2,4,6-triméthylphénéthyl)pipérazin-1 -ylamide
/
N
~N ~N H~O
Composé 3a: 1-(2,4,6-triméthylphénéthyl)pipérazine
A une suspension du composé 2b (55 lmg,2.24mmol) dans l'éther
éthylique (lOml) est ajoutée lentement une solution d'hydrure de
~ lithium et d'aluminium ( 3.4ml d'une solution I M dans l'éther
éthylique,3.4mmol). Après 1 /2h, le mélange réactionnel est neutralisé
lentement par une solution 3M de soude puis filtré sur Célite. Les
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WO 97/28141 30 PCTA~R97/00203
phases sont séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée. Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
s
Masse obtenue: 413mg (Rdt: 79%)
RMN lH (CDC13): 1.67 (s,lH); 2.25 (s,3H); 2.31 (s,6H); 2.36-2.45
(m,2H); 2.55 (M,4H); 2.78-2.87 (m,2H); 2.96 (t,4.9Hz,4H); 6.84
10 (s,2H).
Coml)osé 3: Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite
dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants: triphosgène
(172mg,0.58mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline
(384mg,1.74mmol); triéthylamine (244111x2,1.74mmolx2); 1-(2,4,6-
triméthylphénéthyl)pipérazine (3a) (403mg, 1.74mmol)
dichlorométhane (40ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/l)
20 puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenz~e: 792 mg (Rdt: 95 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide
~5 fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est
cristallisé dans l'éther.
~nalyse Elémentaire pour: C28H41N5O2-2C4H4O4-0~64H2O-
o.Sc4H 1 o~
3û
Calculées: C 60.02; H 7.33; N 9.21; Expérimentales: C 59.87; H
7.26; N 9.18
Masse (DCI/NH3): 480(MH~),248,233,136
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 31 PCT~R97/00203
~R (~:Br): 3440,2914,1683,1643,1512,1262,985
~M~ l H (DMSO~ : 2.16 (s,3H); 2.23 -s,6H); 2.40 (M,SH); 2.49
(M,4H); 2.74 (M,6H); 3.00 (M,4H); 3.45 (M,4H); 3.72 (s,3H);6.58
5(s,4H); 6.80 (m,3H); 7.05 (m,2H); 8.29 (s,lH).
Point de fusion: 103 ~ C
l~XEMPLE 4
o Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(2-
trifluorométhylphénéthyl)pipérazin-l -ylamide
/
F F rN
~F < >
N N N--g--O
/ H
~omposé 4a: 1-(2-trifluorométhylbenzylca~bonyl)-4-(tert-
butyloxycarbonyl) pipérazinc
Le composé 4a est préparé suivant la même procédure que celle décrite
pour le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide (2-
trifluorométhylphényl)acétique (1.14g,5.56mmol); 1-tert-
butyloxycarbonylpipérazine (1.04g,5.56mmol); chlorhydrate de la 1-(3-
dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1.07g,5.56mmol~; 4-
diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane
~50ml). Le brut est engagé directement dans l'étape suivante.
2s
Masse ob~enue: 1.92g (Rdt: 93%)
~MN ~H fCDC13): 1.43 (s,9H); 3.40 (M,6H); 3.62 (M,2H); 3.86
~s,2H); 7.35 ~te,7.5Hz,2H); 7.50 (d,7 6Hz,lH); 7.63 (d,7.5Hz,lH).
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 32 PCTJFR97/00203
Composé 4b: 1-(2-trifluorométhylbenzylcarbonyl)pipérazinc
Le composé 4b est préparé suivant la même procédure que celle décrite
pour le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 4a
(1.92g,5.15mmol3; acide trifluoroacétique (4.7ml),dichlorométhane
(25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 866 mg (Rdt: 62%)
RMN IH ~CDC13): 2.75-2.88 (m,4H); 3.41 (t,4.4Hz,2H); 3.64
(t,4.9Hz,2H); 3.87 (s,2H); 7.36 (M,2H); 7.50 (d,7.4Hz,lH); 7.65
(de,8.9Hz, l H) .
Co m PoSé 4c: 1-(2-trifluorométhy}phénéthyl~pipérazine
Le composé 4c est préparé suivant la même procédure que celle décrite
pour le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 4b
(866mg,3.18mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (4.8ml d'une
solution lM dans l'éther éthylique,4.8mmol); éther éthylique (15m1).
20 Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(90/9/13 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaclue.
Masse obtenue: 385mg (Rdt: 45%)
2s RMN lH (CDC13): 1.84 (se,1H); 2.53 (M,6H); 2.92 (M,6H); 7.24-7.62
(m,4H) .
Co m posé 4: Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite
pour le composé 1 à partir des réactifs suivants: triphosgène
(150mg,0.50mmol) ; 4-mé~hoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline
(31 Omg,1.19mmol) ; pyridine (130~L1x2,1.64mmolx2) ; 1 -(2-
trifluorométhylphénéthyl)pipérazine (4c) (385mg, 1.19mmol)
dichlorométhane (40ml).
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W O 97/28141 33 PCT~R97/00203
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
~80/20/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse ohtenue: 423 mg (Rdt: 70 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide
fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est
cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C26H34F3Nso2-c4H4o4-o-5sH2o
Calculées: C 57.05, H 6.24; N I 1.09; Expérimentales: C 56.92; H
6.35; N 10.80
1~ ~KBr): 3422,2952,2838,1642,1508
RM~ lH (DMSO): 2.40 (s,3H); 2.51 (M,6H); 2.72 (M,4H); 3.01
(M,6H); 3.45 (M,4H); 3.74 (s,3H); 6.59 (s,2H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 7.08
(m,2H~; 7.40-7.72 (m,4H); 8.31 (s,lH).
Po~n~ de fusion: 124~C
EXEMPLE 5
F~marate du 4-(2-méthylbenzylcarbonyl)piperazin-1-yloate de 14-
2s chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)lphényle
~ N~N ~ o ~ C
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W O97/28141 34 PCTrFR97/00203
Composé 5a: 1-(2-méthylbenzylcarbonyl)-4-{ter~-butyloxycarbonyl)
p ip é razin e
Le composé Sa est préparé suivant la même procédure que celle décrite
s pour le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide o-tolylacétique
(SOOmg,3.3mmol), I-tert-butyloxycarbonylpipérazine (620mg,
3.3mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide (688mg,3.3mmol); triéthymamine (460ml,3.3mmol);
4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane
o (30ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(100/0/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 803mg (Rdt: 76%)
1S Analyse Elémentaire pour: C18~26N2~3
Calculées: C 67.90; H 8.23; N 8.80; Expérimentales: C 67.49; H
8.21 ;N 8.74
IR (KBr~: 2972,2913,1701,1636
RMN lH (CDC13): 1.42 (s,9H); 2.25 (s,3H); 3.36 (M,6H); 3.60
(M,2H); 3.73 (s,2H); 7.05-7.15 (m,4H).
ComPOSe 5b~ 2-méthylbenzylcarbonyl)piperazine
2s
Le composé Sb est préparé suivant la même procédure que celle décrite
pour le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé Sa
(765mg,2.4mmol); acide trifluoroacétique (2.2ml),dichlorométhane
(12ml). Le ~rut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
30 (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 436 mg (Rdt: 83%)
~nalyse Elémentaire pour: C 1 3H 18N2~
CA 0224~718 1998-07-30
WO 97128141 35 PCT~R97/00203
Calcz~lées: C 69.80 ; H 8.38; N 12.52; Expérimen~ales: C 69.93; H
8.44; N 12.44
RMN IH (CDC13): 2.26 (s,3H); 2.71 (t,4.8Hz,2H); 2.83 (t,5.1Hz,2H);
3.37 (t,5.0Hz,2H); 3.64 (t,5.1Hz,2H); 3.66 (s,2H); 4.75 (s,lH); 7.14
(m,4H) .
Composé Sc : l-chlorocarbonyl-4-(2-méthylbenzylcarbonyl)
pipérazine
Une solution du composé 5b (300mg,1.37mmol3 et de pyridine
(1 lOml,1.37mmol) dans le dichlorométhane (lOml) est canulée
lentement sur une solution de triphosgène (136mg,0.46mmol) dans le
dichlorométhane (lOml) maintenue à 0~C. Le mélange est ensuite
s ramené à température ambiante et laissé 1/2h avant d'être dilué avec de
l'eau. La phase organique est alors lavée avec une solution saturée en
chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le
brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (40/60)
d'éther de pétrole/acétate d'éthyle .
Masse obtenue: 261mg (Rdt: 67%)
IR (KBr) : 2923,2890,1721,1643
RMN IH fCDC13): 2.26 (s,3H); 3.45-3.71 (M,8H); 3.68 (s,2H); 7.12
(m ,4H)
Composé 5 : Une solution de 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-
yl)phénol préparé suivant la méthode décrite dans le brevet français n~
9408981 (211mg,0.93mmol) dans le tétrahydrofurane (4ml) est canulée
~ sur une suspension d'hydrure de sodium (50%,49mg,1.02mmol) dans le
tétrahydrofurane (1 Oml) maintenue à 0~C. Le mélange réactionnel est
ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 20mn. Après ce
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W O97/28141 36 PCTAFR97/00203
temps, une solution du composé Sc (261mg,0.93mmol) est additionnée
et le mélange est agité pendant encore lh. Il est dilué avec de l'eau et
extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques
réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium,
5 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1 ) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 394 mg (Rdt: 90 ~/0)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide
fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est
cristallisé dans l'éther.
~nalyse Elémentaire pour: C2sH31 CIN403 -C4H404
Calculées: C 59.33 ; H 6.01 ; N 9.54 ; Expérimentales: C 59.43 ; H
6.05; N 9.56
Masse (DCI/NH3): 471 (MH+),437,339,219,136
I~ (~'Br): 3450,3009,2927,2853,1698,1646,1428,1242
PMN lH (DMSO): 2.21 (s,3H); 2.33 (s,3H); 2.63 (M,4H); 3.01
(M,4H); 3.45 (M,2H); 3.60 (M,6H); 3.74 (s,2H); 6.60 (s,2H); 6.85 (dd,
2.7 et 8.7 Hz,lH); 6.95 (d,2.6 Hz,lH); 7.07-7.16 (m,4H); 7.41 (d,8.6
Hz,1 H).
Po int de fusion: 189~C
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W O 97/28141 37 PCT~R97/00203
I~XEMPLE 6
Hémifumarate du 4-~4-nitrophénéthyl)pipérazin-1-yloate de 14-
chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)] phényle
r
O ~ N N ~f, O ~ N~
~ Cl
Composé 6a ~ 4-nitrophénéthyl)pipérazine
o Une solution de bromure de 4-nitrophénéthyle (1.58g;6.52mmol) est
agitée pendant deux heures à température ambiante en présence de
pipérazine (2.81g; 32.6mmol) et de carbonate de césium
~3.19g;9.8mmol) dans le DMF (60ml) . Le mélange réactionnel est
ensuite concentré, puis repris dans l'eau et extrait trois fois à l'acétate
1S d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution
saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium,
filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie-éclair avec un gradient de (95/S/l) à (85/lS/l) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque
Masse obtenue: 1.046 g (Rdt: 68 %)
Analyse Elémentaire pour: C 12H 17N3 ~2
Calculées: C 61.26; H 7.28 ; N 17.86 ; Expérimentales: C 61.10 ; H
2s 7.27; N 17.53
IR (KBr): 3266,2950,2815,1516,1344
RMN IH (CDC13): 1.85 (s, lH), 2.47 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.87 (m,
6H, ), 7.33 (d, 8.6Hz, 2H), 8.11 (d, 8.7Hz, 2H).
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 38 PCT~R97/00203
Compose 6b: 1-chlorocarbonyl-4-(p-nitrophénéthyl)pipérazine
Le composé 6b est préparé suivant la procédure décrite pour le
cornposé ~c à partir des produits suivants : 1-(4-
nitrophénéthyl)pipérazine (397mg,1.69 mmol), triphosgène
(168 mg,0.57 mmol), pyridine (137ml,1.69mmol), dichlorométhane
(30ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec
un mélange (100/1) de dichlorométhane/ammoniaque puis (95/5/1~ de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse obtenue: 216mg (Rdt: 43%)
IR (KBr): 2940,2810,1730,1508,1340
Is Masse: 298 (MH+).
RMN lH (CDC13~ : 2.57 (M, 4H), 2.69 (t,7.4Hz, 2H), 2.93
(t,7.4Hz,2H), 3.67 ~M, 2H), 3.76 (M, 2H), 7.37 (d,8.6Hz, 2H,), 8.16
(d,8.6Hz, 2H).
Composé 6: ~
Le composé 6 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé
5 à partir des réactifs suivants : 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin- 1 -
yl)phénol (148 mg,0.66mmol), composé 6b (195mg,0.66mmol),
hydrure de sodium (50%, 34.6mg,0.72mmol), THF (17ml). Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(95/5/1) de dichlorométhane/methanol/ammoniaque .
Masse obtenue: 273 mg (Rdt: 85%).
Analyse élémentaire pour Cz4H30ClNsO4-0.5C4H4O4-0.2H2O
calculée C 56.78 H 5.94 N 12.73 Cl 6.45; expérimentale C 56 79 H
5.89 N 12.28 Cl 6.22.
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 39 PCT~R97/00203
Masse (DCI/NH3): 488 (MH+).
IR (KBr): 2924,2834,1789,1518,1342.
s RMN l H (DMSO) : 2.28 (s,3H), 2.5 (m,8H), 2.63 (t,7.7Hz,2H), 2.92
(t,7.6Hz,2H), 2.96 (M,4H), 3.42 (M,2H), 3.55 (M,2H), 6.60 (s,1H),
6.82 (dd,2.6 et 8.6Hz,lH), 6.90 (d,2.6Hz,1H), 7.39 (d,8.5Hz,1H), 7.55
(d,8.7Hz, 2H), 8.16 (d, 8.7Hz, 2H).
10 Point de fusion: 184 ~C.
EXEMl'LE 7
Fumarate du N-{4-méthoxy-3-~4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(3-
phénylpropan-1-yl)pipérazin-1-ylamide
/
N N N ~ O
Composé 7a: N-l4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-
fert-butyloxycarbonylpipérazin-l-ylamide
Le composé 7a est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple
à partir des réactifs suivants : triphosgène (2.21 g,7.75mmol) ; 4-
méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (4.94g,22.36mmol)
pyridine (1.81mlx2,22.36mmolx2) ; 1-(tert-butyloxycarbonyl)
pipérazine (4.16g, 22.36mmol), dichlorométhane (200ml).
Masse obtenue: 9.55g (Rdt brut: 99%)
CA 022457l8 l998-07-30
WO97/28141 40 PCT~R97/00203
RMI~ lH (CDC13J : 1.43 (s,9H); 2.55 (s,3H); 2.90 (M,4H); 3.16
(M,4H); 3.42 (M,8H); 3.77 (s,3H); 6.71 (d,lO.lHz,lH); 6.93
(d,2.3Hz,1H); 7.18 (m,lH); 7.44 (s,lH).
Composé 7~: N-[4-methoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
pip~razin-1 -ylamide
Le composé 7b est preparé suivant la meme procédure que celle décrite
pour le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 7a
lo (9.55g,22mmol); acide trifluoroacétique (15ml),dichlorométhane
(lSOml). Après la neutralisation de l'acide trifluoroacétique, les deux
phases sont évaporées sous pression réduite puis le brut obtenu est
filtré sur silice avec un mélange (60/40/ 1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 6.06g (Rdt: 83%)
RMN lH (DMSO): 2.22 (s,3H); 2.45 (M,4H); 2.67 (M,4H); 2.93
(M,4H); 3.32 (M,4H); 3.72 (s,3H); 6.78 (d,8.6~2,1H); 7.01-7.09
(m,2H); 8.18 (s, l H).
Composé 7: Le composé 7 est préparé suivant la procédure décrite
pour le composé 6a à partir des réactifs suivants: composé 7b
(587mg,1.76mmol); 1-bromo-3-phénylpropane (330ml,2.1 lmmol);
2s carbonate de césium (860mg,2.64mmol); diméthylformamide (20ml). le
brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (91/9/1) de
(dichlorométhane/méthanol/ammoniaque). Deux produits sont isolés.
Composé le moins polaire : N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -
yl)phényl]-4-(3-phénylpropan- 1 -yloxycarbonyl)pipérazin- I -ylamide
Masse obtenue: 187mg (Rdt: 24%)
CA 022457l8 l998-07-30
WO 97/28141 41 PCTrFR97/00203
RA~N lH (CDC13J: 1.99 (m,2H~; 2.41 (M,3H); 2.71 (M,6H); 3.14
(M,4H); 3.48 (M,8H); 3.83 (s,3H); 4.14 (t,6.5Hz,2H); 6.33 (s,lH); 6.77
(d,8.6Hz,lH); 6.93-7.01 (m,2H); 7.16-7.28 (m,SH).
s * Composé le plus polaire: composé 7
Masse obtenue: 300mg (Rdt: 38%)
Analyse Elémentaire pour: ~26H37Ns~2-1-2c4H4~4-~-SH2o
Calculées: C 61.67; H 7.19 ; N 11.67; Expérimentales: C 61.54 ; H
7.57; N 11.69
IR (KBr): 3435,3026,2938,2838,1649,1508
RMN lH (DMSO): 1.76 (m,2H); 2.37 (M,9H); 2.56-2.68 (M,6H); 2.99
(M,4H); 3.42 (M,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2.4H); 6.79 (d,8.7Hz,lH);
7.04-7.09 (m,2H); 7.20-7.32 (m,SH); 8.08 (s,lH).
Point de fusion: 164~C
EXEMPLE 8
Difumarate du 4-[2-(2,3-diméthylphényloxy)ethane-1-yl)pipérazin-
l-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)lphényle
/
~N
~ ~N N O~CI
2s 8
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 42 PCTn~R97/00203
Composé 8a : 2-chloro-1-(4-ter~-butyloxycarbonylpipérazin-1-yl)
éthanone
Le chlorure de chloroacétyle (2.42ml,30.4mmol) est ajouté goutte à goutte à
s une solution de 1-tert-butyloxycarbonylpipérazine (5.15g,27.6mmol) et de
carbonate de calcium (8.34g,83.4mmol) dans la méthyléthylcétone (60ml)
refroidie à 0~C. Le mélange réactionnel est agité à cette température
pendant 1 h 30 puis il est filtré sur Célite. La Célite est rincée plusieurs fois
avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du
o filtrat sont ensu;te séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu.
Masse obtenue: 4.07g (Rdt: 56%)
RMN IH (DMSO): 1.41 (s,9H); 3.36-3.64 (M,8H); 4.03 (s,2H).
Composé 8b: 2-(2,3-dimethylphényloxy)-1-(4-ter~-butyloxycarbonyl
pipérazin-1 -yl)éthanone
Le composé 8b est préparé suivant la procedure décrite pour le
20 composé 6a à partir des réactifs suivants : composé 8a
(1.33g,5.07mmol); 2,3-diméthylphénol (620mg,5.07mmol); carbonate
de césium (3.3g,10.1mrnol); diméthylformamide (20ml). Le mélange est
agité pendant 12h. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec
un mélange (91/9/1) de (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque).
25 Masse ob~enue: l.95g (Rdt quantitati~)
RMN lH (CDC13): 1.41 (s,9H); 2.11 (s,3H); 2.21 (s,3H); 3.37 (M,4H);
3.52 (M,4H), 4.62 (s,2H); 6.62 (d,7.6Hz,lH); 6.75 (d,7.4EIz,lH); 6.98
(t,7.8E~z, l H) .
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 43 PCT~R97/00203
Composé 8c: 2-(2,3-diméthylphényloxy)-1-(pipérazin-1-yl)éthanone
Le composé 8c est préparé suivant la même procédure que celle décrite
pour le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 8b
s (1.9Sg,5.07mmol); acide trifluoroacétique (S.Oml), dichlorométhane
(25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 991mg ~Rdt: 79%)
~MN l~I (CDC13): 2.18 (s,3~I); 2.27 (s,3H); 2.85 (t,5.1Hz,4H); 3.60
(M,4H); 4.67 (s,2H); 6.73 (d,8.2Hz,lH); 6.81 (d,7.5Hz,lH); 7.05
(t,7.9Hz,1 H) .
15 Composé 8d: 1-(2,3-diméthylphényloxyétl~an-l-yl)pipérazine
Le composé 8d est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 3a à partir des réactifs suivants : composé 8c
(515mg,2.08mmol); hydrure de lithium et d'aluminium (3.1ml d'une
20 solution 1 M dans le tétrahydrofurane~3.1 mmol); éther éthylique
(1 Oml). La réaction dure 3h. Le brut réactionnel est engagé tel quel
dans l'étape suivante
Masse obtenue: 354mg (3~dt: 73%)
2s
Comr~osé 8e: 1-chlorocarbonyl-4-(2,3-diméthylphényloxyéthan-1-
yl)pipérazine
~ e composé 8e est préparé suivant la procédure décrite pour le
30 composé 5c à partir des réactifs suivants : composé 8d
(354mg,1.51mmol); triphosgène (150mg,0.50mmol); pyridine
(125ml,1.51mmol); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel est
CA 022457l8 l998-07-30
W O 97/28141 44 PCTn~R97/00203
purifié avec un gradient de (99.5/O.S/0.5) à (95/S/l) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 336mg (Rdt: 75%)
RMN lH fCDC13): 2.14 (s,3H); 2.27 (s,3H); 2.66 (t,5.2Hz,4H); 2.88
(t,5.4Hz,2H); 3.64-3.77 (M,4H); 4.09 (t,5.4Hz,2H); 6.68 (d,8.1 Hz,1 H);
6.79 (d,7.5Hz,1H); 7.04 (t,7.8Hz,lH).
lo compose 8:
Le composé 8 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 5 à partir des réactifs suivants : composé 8e
(333mg,1.12mmol); 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol
(255mg,1.12mmol); hydrure de sodium (50%,50mg,1.12mmol);
15 tétrahydrofuranne (20ml). Le brut réactionnel est purifié avec un
mélange (9S/5/1) puis (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 37gmg (Rdt: 70%)
Analyse ~lémentaire pour: C26H3sClN4O3-2C4H4O4-0.65H2O
Calculées: C 55.87; H 6.11 ; N 7.67; ~;xpérimentales: C 55.63 ; H
6.10; N 7.58
IR (KBr): 3434,2940,1722,1591,1255
~A~N l H (DMSO) : 2.09 (s,3H); 2.2 (s,3H); 2.37 (s,3H); 2.2.60
(M,4H); 2.67 (M,4H); 2.81 (t,5.5Hz,2H); 3.03 (M,4H); 3.45 (M,2H);
3.59 (M,2H); 4.08 (t,5.6Hz,2H); 6.62 (s,4H); 6.74-7.07 (m,5H); 7.40
30 (d,8.5Hz, l H).
Point de fusion: 85~C
CA 0224~718 1998-07-30
W O97/28141 45 PCTAFR97J00203
E~l~MPLE~ 9
Fumarate du N-[4-métho~y-~-(4-methylpil~érazin-1-yl)phényll-4-[3-
(4-fluorophényl)-3-oxopropan-1-yl)pipérazin-1-ylamidc
F ~N
~\ O N--
\~r N N 1~ N ~0
s 9
Une solution de 3-chloro-4-fluoropropiophénone (340mg; 1.8mmol) est
agitée pendant 5h à température am~iante en présence de N-[4-
méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phényl]-4-pipérazin- 1 -ylamide (7b)
o (500mg; 1.5mmol), carbonate de potassium (31 Omg;2.25mmol) et
d'iodure de potassium (une pointe de spatule) dans la méthyléthylcétone
(20ml) . Le mélange réactionnel est ensuite versé dans l'eau et extrait
trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies,
lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur
sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 440mg (Rdt: 76%)
Analyse Elémentaire pour: C26H3~FNsO3-C4H404-0.45H20
Calculées: C 59.29; H 6.45; N 11.52; Expérimenfales: C 59.16; H
6.42; N 11.34
2s IR ~KBr~: 3435?3314,2838,1689,1602,1508
RMN lH (DMSO): 2.33 (s,3H); 2.43 (M,4H); 2.62 (M,4H); 2.70
(t,7.0Hz,2H); 2.96 (M,4H); 3.23 (t,7.1Hz,2H); 3.39 (M,4H), 3.71
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 46 PCT~R97100203
(s,3H); 6.57 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.02-7.08 (m,2H); 7.35
(t,8.8Hz,2H); 8.07 (dd,S.S et 8.8Hz,2H); 8.27 (s,1H).
Point de fusion: 132~C t
EXEMPLE 10
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-
~(E)-styrylcarbonyllpipérazin-l-ylamide
/
<~ N
~ N N ~ H ~--~
Le composé 10 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 2a à partir des réactifs suivants : composé 7b
(500mg,1.5mmol); acide cinnamique (220mg,1.5mmol); chlorhydrate de
la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (290mg, l.Smmol);
IS 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane
(15ml). La réaction dure 5h. Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse obtenue: 414mg (Rdt: 60%)
~nalyse Elémen~aire pour: C26H33N5O3-c4H4O4-o 27H2o
Calculées: C 61.65; H 6.47; N 11.98; Expérimentales: C 61.56; H
6.65 ; N 11.80
IR fKBr): 3395,3005,2831,1702,~642
RMN lH (DMSOJ: 2.39 (s,3H); 2.70 (M,4H); 3.02 (M,4H); 3.41
(M,4H); 3.63 (M,2H); 3.75 (M,5H); 6.59 (s,2H); 6.83~d,8.6Hz,lH);
7.07-7.12 (M,2H); 7.28-7.59 (M,5H); 7.77 (M,2H); 8.43 (s,lH).
CA 02245718 1998-07-30
WO 97/28141 47 PCTAFR97/00203
Point de fusion: 180~C
E X E M PL E 11
Fu marate du N-[4-m éthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
s (2,3-diméthylphénylcarbonyllpipérazin-1-ylamide
/
rN
<~
~ N N N ~ O
o
11
Le composé 11 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 2a à partir des réactifs suivants : composé 7b
o (500mg,1.5mmol); acide 2,3-diméthylbenzoïque (220mg,1.5mmol);
chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
(290mg, l.Smmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule);
dichlorométhane (20ml). La réaction dure 2h. Le brut réactionnel est
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/ 1) de
IS dichlorométhane/méthanol/ammoniaque
Masse obtenue: 479mg (Rdt: 68%)
~nalyse Elémentaire pour: C26H3 5N5 O3-C4H4~4-~-3H2~
Calculées: C 61.38; H 6.80; N 11.93; Expérimentales: C 61.31 ; H
6.97 ; N 11.58
IR (KBr): 3422,2918,2838,1709,1635,1508
RMN IH (DM~O): 2.10 (s,3H); 2.25 ~s,3H); 2.38 (s,3H); 2.70 (M,4H);
2s 2.98 (M,4H); 3.11 (M,2H); 3.31 (M,2H); 3.51 (M,2H~; 3.68 (M,2H);
3.71 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 6.98-7.21 (m,SH); 8.38
(s,lH).
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 48 PCT~FR97/00203
Point de fusion: 185 ~C
EXEMPLE 12
Fumarate du N-l4-méthoxy-3-(4-méthylpipér~zin-1-yl)phcnyl]-4-
s (2,4,5-triméthylphénylaminocarbonyllpipérazin-1-ylamide
/
~ O O ~
Le composé 12 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : composé 7b
o (SOOmg,l.Smmol); 2,4,5-triméthylaniline (200mg,1.5mmol);
triphosgène (160mg,0.55mmol); pyridine (130mlx2,1 65mmolx2);
dichlorométhane (30ml). Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie-éclair avec un melange (90/9/ 1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 376mg (~dt: 51%)
a r~alyse Elémentaire pour: C27H38N6 03-C4H404
Calculées: C 60.97; H 6.93; N 13.76; Expérimentales: C 60.86; H
7.06; N 13.75
IR (KBr): 3301,2918,2838,1635,1510
~MN lH (DMSO): 2.10 (s,6H); 2.22 (s,3H); 2.36 (s,3H); 2.67 (M,4H),
2.99 (M,4H); 3.46 (M,8H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.81 (d,8.7Hz,lH);
2s 6.85 (s,2H); 7.05-7.11 (m,2H); 7.86 (s,lH); 8.36 (s,lH).
Point de fusion: 245~C
,
CA 022457l8 l998-07-30
W O97/28141 49 PCT~FR97/00203
E X E M P L E 13
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-
(5,6,7,8-tétrahydronaphtylaminocarbonyl]pipérazin-1-ylamide
rN
<~
O N
N N N ~r N ~ O
<>
s 13
Le compose 13 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : composé 7b
(604mg,1.81mmol); 5,6,7,8-tétrahydronaphtylamine (301mg,2.0mmol);
triphosgène (202mg,0.68mmol); pyridine (162mlx2,1.81mmolx2);
10 dichlorométhane (60ml). Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (9019/ 1) de
dichlorométhane/méthano l/ammoniaque .
Masse obtenue: 678mg (Rdt: 74%)
Analyse Elémentairepour: C28H38N6O3-C4H4O4-0.55H2O-
0.4C4H 10~
Calculées: C 60.94; H 7.17; N 12.69; Expérimentales: C 60.97; H
7.44; N 12.59
IR fKBr): 3295,2932,2851,1642,1508
RMN lH (DMSO): 1.67 (M,4H); 2.30 (s,3H); 2.59 (M,6H); 2.70
(M,2H); 2.95 (M,4H); 3.43 (M,8H); 3.71 (s,3H); 6.56 (s,2H); 6.79
- 2s (d,8.7Hz,lH); 6.87 (m,lH); 6.98-7.08 (m,4H); 7.95 (s,lH); 8.33 (s,lH).
Point de fusion: 144~C
CA 02245718 l99X-07-30
W O 97/28141 50 PCT~FR97/00203
I~XEMPLI~ 14
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl~pipérazin-1 -ylamide
~ ' - N N ~--~ O
s 14
Une solution de chlorure de mésytilènesulfonyle (650mg,2.97mmol)
dans le dichlorométhane (Sml) est aJoutée à une solution du composé
7b (SOOmg, 1 .50mmol3 dans la soude 1 M ~1.1 ml) à 0~C. Le mélange
biphasique est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant
0 5h. Après ce temps, les deux phases sont séparées et la phase ac~ueuse
est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques
réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium
CA 0224~718 1998-07-30
W O 97/28141 51 PCTrFR97/00203
E X E M P L E 15
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(~-
naphtyl-2-oxoéthan-1-yl)pipérazin-1-ylamide
~N
~ N N ~ N ~ o
s 1~
Composé 15a: (pipérazin-1-yl)méthyl-2-naphtylcétone
Le composé 15a est préparé suivant la procédure décrite pour le
o composé 6a à partir des réactifs suivants : bromométhyl-2-
naphtylcétone (5g,20mmol); pipérazine (8.6g,2.100mmol); carbonate de
césium (9.8g,30mmol); diméthylformamide (200ml). le brut est purifié
par chromatographie-éclair avec un mélange (85/lS/l) puis (80/18/2) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse obtenue: 1.03g (Rdt: 20.2%)
RMN l H (CDC13J : 2.64 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.92 (s,2H); 7.58
(m,2H); 7.83-8.03 (m,4H); 8.52 (s,lH).
Composé 15:
Le composé 15 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : composé 15a
(588mg,2.31mmol); 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline
(490mg,2.3 lmmol); triphosgène (250mg, 0.84mmol); pyridine
(200mlx2,2.53mmolx2); dichlorométhane (50ml). Le brut réactionnel
est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/ 1) de
dichlorométhane/méthano l/ammoniaque .
CA 02245718 1998-07-30
W O 97t28141 52 PCTIFR97/00203
Masse obtenue: 248mg (Rdt: 21%)
Analyse Elémentaire pour: C29~I35N5 03-C4H4~4-H2~
Calculées: C 62.35; ~ 6.50; N 11.02; Expérimentales: C 63.03; H
6.47; N 11.19
IR (KBr): 3395,2925,2838,1514,1232
12MN IH fDMSO): 2.33 (s,3H); 2.60 (M,8H); 2.96 (M,4H); 3.44
lo (M,4H); 3.70 (s,3H); 4.05 (s,2H); 6.56 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz,lH); 7.04
(m,2H); 7.64 (m,2H); 7.99 (m,2H); 8.10 (m,lH);8.27 (s,lH); 8.70
(s,lH).
Point de fusion: 123~C
E~EMPLE 16
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
benzylpipérazin-l-ylamide
/
~N
<~ N~
\~ N N ~r H ~~\
16
Le composé 16 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-1-yl)aniline (457mg,2.07mmol); 1-benzylpipérazine
2s (364mg,2.07mmol); triphosgène (205mg, 0.69mmol); triéthylamine
(290mlx2,2.07mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel
est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis
(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 53 PCT~R97/00203
Masse obtenue: 776mg (Rdt: 89%)
~nalyse Elémentaire pour: C24H33N502-C4H404-0.25H20
Calculées: C 61.81; H 6.95; N 12.87; Expérimentales: C 62.17; H
s 7.04; N 12.81
Masse (DCI/NH3) : 424 (MH+), 248,177~ 137,120
~R (~Br): 3414,2833,1637,1604,1508,1234
RMN IH (DMSO): 2.35 (M,7H); 2.65 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.35
(M,4H); 3.49 (s,2H); 3.71 (s,3H); 6.56 (s,2H); 6.77 (d, l H); 7.04
(m,2H); 7.30 (m,SH); 8.26 (s,lH).
15 Point de fusion: 145~C
E~EMPLE 17
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(4-
fluorobenzyl)oxopipéridin-l-ylamide
/
~N
F ~ R CN H ~ O
17
Le composé 17 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-l-yl)aniline (398mg,1.80mmol); 4-fluorobenzyloxo-
pipéridine (608mg,2.93mmol); triphosgène (180mg, 0.60mmol);
pyridine (lSOmlx2,1.80mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut
CA 02245718 1998-07-30
WO 97/28141 54 PCT~FR97/00203
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: b46mg (Rdt: 79%)
Analyse Elémentaire pour: C2sH31~N4O3-C4H~O4-0.45H2O
Calculées: C 60.19; H 6.25; N 9.68; Expérimentales: C 60.39; H
6.24; N 9.63
Masse (DCI/NH3): 455(MH+),248,208
IR (KBr): 3400,2952,2838,1678,1638,1597,1233
RMN lH (DMSO): 1.10 (m,2H); 1.46 (m,2H); 2.35 (s,3H); 2.74
(M,4H); 2.98 (M,6H); 3.74 (M,4H); 4.15 (de,13 Hz,2H); 6.60 (s,2H);
6.81 (d,8.6 Hz,lH); 7.06 (m,2H); 7.39 (t,8.8 Hz,2H); 8.13 (m,2H); 8.30
(s,1 H).
Po int de fusion: 118 ~C
EXEMPLE 18
Fumarate du N-l4-méthoxy-3-(4-methylpipérazin-1-yl)phényll-4-
benzylpipéridin-l-ylamide
/
~N
~ H
18
~ e composé 18 est preparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 55 PCT~R97/00203
méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (480mg,2.17mmol); benzylpipéridine
(382ml,2.17mmol); triphosgène (215mg, 0.72mmol); triéthylamine
(300mlx2,2.17mmolx2); dichlorométhane ~40ml). Le brut réactionnel
est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/ l ) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 780mg (Rdt: 85%)
Analyse Elémentaire pour: ~2sH34N4~2-C4H4~4
lo Calculées: C 64.67; H 7.11; N 10.40; ~xpérimentales: C 65.03 ; H
7.41; N 10.61
Masse (DCI/NH3): 423 (MH+),248,176
1S I~ (KBr): 3408,2934,2841,1707,1637,1500
RMN IH (DMSO): 1.07 (m,2H); 1.61 (m,3H); 2.34 (s,3H); 2.53
~M,2H3~ 2 ~;3 (M, 6H); 2.98 (M,4H); 3.73 (s,3H); 4.06 (1'.~,2H); 6.59
(s,2H); 6.79 (d,8.7 Hz,lH); 7.02-7.34 (m,7H); 8.22 (s,1H).
20 Point de fusion: 160~C:
E~EMPLE 19
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-~3-
phénylpropan-l-yl)pipéridin-l-ylamide
O ~ ,_
19
Le composé 19 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-1-yl)aniline (516mg,2.33mmol); 4-(3-phénylpropan-l-
CA 02245718 1998-07-30
WO 97n8141 56 PCT~R97/00203
yl)pipéridine (473mg,2.33mmol); triphosgène (23 lmg, 0.78mmol);
triéthylamine (330mlx2,2.33mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(94/6/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
s
Masse obtenue: 712mg (Rdt: 68%)
~nalyse Elémentaire pour: C27H38N4O2-2C4H4O4
Calculées: C 61.57 ; H 6.79 ; N 8.21 ; ~xpérimen~ales: C 61.65 ; H
o 6.90; N 8.37
Masse (DCI/NH3): 451 (MH+),248,204,136
IR (KBr): 3384,3025,2930,2849,1709,1504
RMN lH (DMSO): 0.88-1.65 (m,9H); 2.38 (s,3H); 2.50 (m,2H); 2.72
(M,6H); 2.98 (M,4H); 3.69 (s,3H); 4.00 (M,lH); 4.07 (M,lH); 6.55
(s,4H); 6.75 (d,8.6 Hz,lH); 7.01-7.28 ~m,7H); 8.17 (s,1H)
20 EXEMPLE 20
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpiperazin-1-yl)phényll-4-
(1,2,3,4-tetrahydronaphtyl-l)pipérazin-1-ylamide
/
N-->
N N ~ H ~ ~\
2s
CA 0224~718 1998-07-30
W O 97/28141 57 PCT~R97/00203
Coml~osé 20a: 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyl)pipcrazine
Une solution de 1,2,3,4-tétrahydronaphtylamine ~6ml,41.8mmol) et du
chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (7.44g,41.8mmol) en
présence de carbonate de sodium (2.22g,20.9mmol) dans le butanol- 1
est portée au reflux pendant 48h. Après ce temps le butanol- 1 est
évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est imprégné sur
silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de
(98/2/1) à (80/20/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 386mg (Rdt: 4.3%)
RMN lH (CDC13): 1.66 (m,2H); 1.93 (m,2H); 2.40-2.97 (M,lOH); 3.74
(M,1 H); 6.99-7.17 (m,3H); 7.68 (M,1 H).
Co m Posé 20 :
Le composé 20 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-1-yl)aniline (375mg,1.70mmol); composé 20a
(380mg,1.76mmol); triphosgène (168mg, 00.57mmol); triéthylamine
(235mlx2,1.70mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut réactionnel
est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/S/ 1) puis
(90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammonia~ue
Masse obtenue: 470mg (Rdt: 60%)
Analyse Elémentaire pour: C27H37Nso2-c4H4o4-o 35H2o
Calculées: C 63.54; H 7.17; N 11.95; Expérimentales: C 63.64; H
7.23; N 12.09
Masse (DCIJNH3) : 464 (MH+),248,217,136
IR (KBr): 3395,2932,2835,1707,1637,1604,1506,1232
-
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 58 PCT~FR97/00203
~MN 1~ (DMSO) : 1.62 (m,2H); 1.91 (m,2H), 2.35 (s,3H); 2.51
(M,4H); 2.67 (M,6H); 2.98 (M,4H); 3.44 (M,4H); 3.73 (s,3H); 3.84
(M,lH); 6.59 (s,2H); 6.8û(d,8.6Hz,lH); 7.12 (m, SH); 7.63 (m,lH);
8.27 (s,lH).
Point de fusion: 110-111~C
EXEMPLI~ 21
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-~4-méthylpiperazin-1-yl)phényl]-4-
lO (1,2,3,4-tétrahydronaphtyi-2)pipérazin-1-ylamide
~}- N N ~r~ N ~ N
21
Composé 21a: 2-~1,2,3,4-tétrahydronaphtyl~pipérazine
Une solution de b-tétralone (970mg,6.6mmol) et de pipérazine
(2.85mg,33.0mmol) dans le toluène (30ml) est porté au reflux en
présence d'acide para-toluènesulfonique (pointe de spatule) avec
entraînement azéotropique de l'eau. Après 48h, le mélange réactionnel
20 est refroidi et dilué avec de l'éthanol (30ml). Il est ensuite placé sous
pression dlhydrogène (45 PSl) en présence d'oxyde de platine (116mg).
Au bout de 7h, le mélange est filtré sur Célite, concentré sous pression
réduite et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1)
à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse oJ~tenue: 970mg (Rdt: 68%)
Masse (DCI/NH3): 217 (MH+),177,148,132,110
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 59 PCT~R97/00203
RMN IH (CDC13~: 1.65 (m,1H); 2.10 (M,2H); 2.63-2.97 (M,13H); 7.09
(s,4H) .
Co m Posé 21 :
s Le composé 21 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-1-yl)aniline (665mg,3.00mmol); composé 21a
(680mg,3.15mmol); triphosgène (297mg, 3.00mmol); triéthylamine
(243mlx2,3.00mmolx2); dichlorométhane (SOml). Le brut réactionnel
o est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/ 1) de
dichiorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 931mg (Rdt: 67%)
Is Analyse Elémentaire pour: C27H37N5o2-l-2c4H4o4-H2o
Calculées: C 61.51 ; H 7. l l ; N 11.28 ; Expérimentales: C 61.45 ; H
6.79; N 10.94
Masse (DCI/NH3): 464 (MH+),248,217,180,136
IR (KBr): 3301,2932,2844,1663,1508,1239
RMN lH (DMSO): 1.60 (M,lH); 1.99 (M,lH); 2.35 (s,3H); 2.56-2.67
(M,13H); 2.97 (M,4H); 3.40 (M,4H); 3.70 (s,3H); 6.56 (s,2.4H); 6.78
2s (d,8.7Hz,lH); 7.05 (M,6H); 8.27 (s,1H).
Point de fusion: 168-170~C
CA 02245718 1998-07-30
WO 97/28141 60 PCT~R97/00203
EXEMPL~ Z2
N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl~ -4-phénylcarboxami-
dopipéridin-l -ylamide
<~ N
~4N~N N~O
H H
s 22
Composé 22a: 1-benzyl-4-phénylcarboxamidopipéridine
Le dichlorhydrate monohydraté de la 1-benzyl-4-aminopipéridine
lo (9g,34mmol) est dessalifié puis mis en solution dans le
dichlorométhane (70ml) en présence de triéthylamine (7.13ml,51mmol).
Celle-ci est refroidie dans un bain de glace puis le chlorure de benzoyle
(3.74ml,40mmol) est additionné lentement. Le mélange réactionnel est
ensuite ramené à températllre ambiante, agité 1 Omn puis versé sur un
5 bain de glace. Le pH de la phase aqueuse est ramené à ~ 11 avec une
solution de soude diluée puis les phases sont séparées. La phase
organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium
avant d'être séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
20 Masse obtenue: 8.8g (~dt brut: 88%~
RMN lH (CDC13~: 1.46 (m,2H); 2.Q1 (M,2H); 2.17 (td,2.3 et
11.6Hz,2H~; 2.85 (M,2H); 3.51 (s,2H); 4.012 (m,lH); 6.00 (de,lH);
7.31 (M,6H); 7.48 (M,2H); 7.73 ~dd,1.4 et 5.6Hz,2E~).
CA 0224~718 1998-07-30
W O 97/28141 61 PCT~FR97/00203
Composé 22b: 4-phénylcarboxamidopipéridine
Le composé 22a (3.55g,12mmol) dissous dans le méthanol (160ml) est
placé sous pression d'hydr~gène (40 PSI) en présence d'hydroxyde de
s palladium ee d'acide acétique (20ml) pendant 4h. Le mélange
réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré L'huile obtenue est
dissoute dans le dichlorométhane et lavée trois fois avec une solution
de soude 4M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,
filtrée et concentrée.
Masse ob~enue: 1.13g (Rdt brut: 46%)
~MN lH (CDC13): 1.46 (m,2H); 2.05 (M,2H); 2.76 (td,2.4 et
12.1Hz,2H); 3.17 (M,2H); 4.10 (m,lH); 6.17 (de,lH); 7.44 (M,3H);
7.75 tdd,l.S et 7.5Hz,2H).
Composé 22:
Le composé 22 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-1-yl)aniline (433mg,1.96mmol); composé ~2b
(400mg,1.96mmol); triphosgène (21 Omg, 0.72mmol); pyridine
(170mlx2,2.1 Smmolx2); dichlorométhane (60ml). Le brut réactionnel
est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse o~enue: 353mg (Rdt: 40%)
~MN 1~ ~CDC13) : 1.46 (m,2H); 2.10 (m,2H); 2.34 (s,3H); 2.61
(M,4H); 3.12 (M,6H); 3.82 (s,3H); 4.18 (de,2H); 4.22 ~M,lH); 6.03
(d,7.7Hz,lH); 6.28 (s,lH); 6.75 (d,9.4Hz,lH); 6.95 (m,2H); 7.45
~ (m,3H); 7.75 (dd,1.8 et 6.0Hz,2H).
CA 02245718 1998-07-30
WO 97128141 62 PCT~FR97/00203
I~XEMPLE 23
Fumarate du N-[4-mét}loxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylJ-4-(2-
fluorophénéthyl)pipérazin-1-ylamide
F ~--N
<~ N N ~ ~ o
s 23
Composé 23a: 1-(2-fluorobenzylcarbonyl)-4-(fert-bufyloxycarbonyl) pipérazine
Le composé 23a est préparé suivant la meme procédure que celle décrite pour
o le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide (2-fluorophényl)acétique~5.50g,35.7mmol); l-tert-butyloxycarbonylpipérazine (6.65g,35.7mmol);
chlorhydrate de la 1-~3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
(6.84g,35.7mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule);
dichlorométhane (lOOml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-
s éclair avec un mélange (95/S/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse o~tenue: 9.50g (Rdt: 83%)
RM~ lH fCDCl3): 1.47 (s,9H); 3.31-3.47 (M,6H); 3.62 (M,2H); 3.75 (s,2H);
7.02-7.34 (m,4H).
Composé 23b: 1-(2-fluorobenzylcarbonyl)pipérazine
Le composé 23b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
2s le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 23a (9.49g,29.5mmol);
acide trifluoroacétique (20ml),dichlorométhane (200ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
,
CA 022457l8 l998-07-30
W O97/28141 63 PCT~R97/00203
Masse obtenue: 4.63g (Rdt: 71%)
RMNlH(CDC13): 2.69-2.82 (m,4H); 3.43 (t,5.1Hz,2H); 3.59 (t,S.lHz,2H);
3.69 (s,2H); 6.97-7.31 (m,4H).
Composé 23c: 1-(2-fluorophénéthyl)pipérazine
Le composé 23c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 23b (3.53g,15.9mmol);
o hydrure de lithium et d'aluminium (25ml d'une solution lM dans l'éther
éthylique,25mmol); éther éthylique (SOml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse obtenue: 2.43g (Rdt: 73%)
RMN lH (CDC13): 1.86 (se,l~I); 2.55 (M,6H); 2.90 (M,6~I); 6.94-7.22~m,4H).
Composé 23: Le composé 23 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants: triphosgène (371mg,1.25mmol); 4-
méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l-yl~aniline (828mg,3.75mmol) ; pyridine
~305111x2,3.75mmolx2); 1-(2-fluorophénéthyl)pipérazine (23c) (780mg,
3.75mmol); dichlorométhane (70ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 1.49g (Rdt: 87 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le filmarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse ~iémentaire pour: C2sH34FNso2-C4H4~4-~-3H2~
CA 02245718 1998-07-30
W 097/28141 64 PCT~FR97/00203
Calc2~lées: C 60.36, H 6.74; N 12.014; Expérimentales: C 60.77; H 6.93; N
12.31
A~asse (DCI~NH3): 456(MH+),248,209
Il~ (KBr): 3395,2952,2831,1642,1595,1508,1232,977
RM~ lH fDMSO): 2.33 (s,3H), 2.45 (M,4H); 2.51 (m,2H); 2.63 (M,4H); 2.77
(te,2H); 2.96 (M,4H); 3.39 (M,4H); 3.70 (s,3H); 6.55 (s,2H); 6.77
o (d,8.7Hz,lH~; 7.01-7.36 (m,6H); 8.25 (s,lH).
Po~n~ de fus~on: 102- 105~C
EXEMPLE 24
Fumarate du N-~4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
phenoxypipéridin-l-ylamide
/
~N
<~
O N
o ~N N ~ O
24
20 Composé 24a: 1-benzyl-4-phénoxypipéridine
Une solution de diéthylazodicarboxylate (8.7ml; 20.91mmol; 40% dans le
toluène) diluée dans le tétrahydrofurane (20ml) est ajoutée goutte à goutte à une
solution de l-benzyl-4-hydroxypipéridine (4.0g,20.92mmol) , phénol
2s (1.95g,20.92mmol) et triphénylphosphine (5.48g,20.89mmol) dans le
tékahydrofurane (50ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 43h puis il estversé sur de la glace et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases
organi~ues réunies sont ensuite lavées avec une solution saturée en chlorure de
sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnnel
CA 02245718 1998-07-30
WO97/28141 65 PCT~FR97/00203
est imprégné sur silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(50t5û/0) puis (50/50/5) d 'éther de pétrole/acétate d'éthyle/éthanol.
Masse obtenue: 4.15g (Rdt: 74%)
RMN lH fCDC13): 1.80 (m,2H); 1.95 (M,2H); 2.27 (M,2H); 2.72 (M,2H);
3.52 (s,2H); 4.30 (m,lH); 6.91 (M,3H); 7.28 (M,7H).
~omposé 24b: 4-phénoxypipéridine
Le composé 24b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 22b à
partir des réactifs suivants: composé 24a (4.14g,15.5mmol); hydroxyde de
palladium (3QOmg); acide acétique (SOml~; méthanol (160ml). Le brut réactionnel est
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (70/30/1) puis (60/40/1) d'éther
S de pétrole/éthanol/ammoniaque.
Masse obten?~e: 1.35g (Rdt: 49%)
RMN lH fCDC13J: 1.69 (m,3~); 2.00 (M,2H); 2.73 (m,2H); 3.I6 (m,2H);
4.37 {m,lH); 6.94 (M,3H); 7.28 (M,2H).
Composé 24:
Le composé 24 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à
partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1-yl)aniline
2s ~50ûmg,2.26mmol); composé 24b (400mg,2.26mmol); triphosgène (22~mg,
0.76mmol); pyridine (175mlx2,2.26mmolx2); dichloromethane (50ml). Le brut
réactionnel est puriflé par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse obtenue: 592mg (Rdt: 62%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
CA 02245718 1998-07-30
W 097/28141 66 PCTAFR97/00203
Analyse Elémentaire pour: C24H32N4O3- 1.1 C4H4O4-0.2H2O-0.1 C4H 10~
Calculées: C 61.42; H 6.76; N 9.95; Expérimentales: C 61.24; H 7.10; N
9.64
s Masse (DCI/NH3): 425 (MH+),280,248,192
IR (KBr): 3408,2945,2838,1642,1602,1508,1232
RMlV lH (DMSO): 1.55 (M,2H); 1.93 (M,2H); 2.34 (s,3H); 2.63 (M,4H); 2.98
o (M,4H); 3.24 (M,2H); 3.72 (s,3~); 3.84 (m,2H); 4.58 (m,lH); 6.58 (s,1.8H);
6.80 (d,8.6Hz,lH); 6.89-7.05 (m,SH); 2.29 (m,2H); 8.33 (s,lH).
Point de fus~on: 104~C (amorphe)
S I~XEMPLl: 25
fumarat~ du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
anilinopipéridin-l-ylamide
/
~N
<~
O N
<~ N--CN N ~ O
Compos~ 2~a: 1-benzy1-4-anilinopipéridine
Une solution de cyanoborohydrure de sodium (1.45g,23.0mmol) dans l'éthanol
~3Qml) est ajoutée goutte à goutte à une solution de l-benzyl-4-pipéridone
2s ~3.2ml,15.2mmol), aniline ~l.Sml,15.8mmol) et acide acétique (1.9ml,25.5mmol)dans l'éthanol (45ml) à température ambiante. Après 5h, le mélange réactionnel est
versé sur un bain de glace puis il est basifié avec de la soude lN (15ml) et extrait
trois ~ois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont alors lavées
avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel
CA 0224~718 1998-07-30
WO 97/28141 67 PCT~FR97100203
est imprégné sur silice et purifié par chromatagraphie-éclair avec un mélange
(70/SO/5/1) puis (70/50/10/1) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle/éthanol/
ammonlaque.
s Masse obten?~e: 3.45g (Rdt: 76%)
RMN lH fCDC13): 1.47 (M,2H); 2.03-2.23 (M,4H); 2.85 (M,2H); 3.32
(m,lH); 4.54 (s,2H); 6.65 (M,3H); 7.13-7.36 (M,7H).
0 Composé 251): 4-anilinopipéridine
Le composé 2~b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 22b
à partir des réactifs suivants: composé 25a (3.43g,12.0mmol); hydroxyde de
palladium (440mg); acide acétique (40ml); méthanol (160ml). Le brut
IS réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (90/10) à
(100/0) de ~dichlorométhane/méthanol).
Masse obtenue: 1.04g (Rdt: 49%)
RM~ 1~ (CDCl3): 1.33 (M,2H); 1.74 (M, lH); 2.05 (M,2H); 2.72 (m,2H);
3.11 (m,2H); 3.37 (m, lH); 3.40 M, lH); 6.63 (M,3H); 7.17 (M,2H).
Composé 2~:
Le composé 25 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à
2s partir des réacti~s suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline
(500mg,2.26mmol); composé 25b (400mg,2.26mmol); triphosgène (225mg,
0.76mmol); pyridine (315mlx2,4.01mmolx2); dichlorométhane (SOml). Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
M~sse obtenue: 120mg (Rdt: 12%)
~ Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
CA 02245718 1998-07-30
WO97/28141 68 PCT~FR97/00203
~nalyse Elémentaire pour: C24H:33NsO2-1.6~4H4O4-0-5H2O-0 4C4HloO
Calcu~ées: C ~9.32; H 6.91; N 10.81; Expérimentales: C 59.35; H 7.16; N
11.03
s Masse fDCI/NH3) : 424 (MH+),280,248,222,177
~R (KBr): 3415,2938,2838,1602,1508,1226
RM~ 1~ fDMSO): 1.25 (M,2H); 1.90 (M,2H); 2.35 (s,3H); 2.66 (M,4H); 2.89
o (M,2H); 2.96 (M,4H); 3.42 (M,lH); 3.71 (s,3H); 3.98 (M,lH); 4.06 (m,lH~;
6.49 (m,2H); 6.57 (s,3.2H); 6.60 (se,lH); 6.78 (d,8.6~z,1H); 7.01-7.09 (m,4H);
8.28 (s,lE~).
Point c~e fusion: 120~C (amorphe)
~XI~MPLE 26
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-~4-méthyipipérazin-1-yl)ph~nyl]-4-
(benzylcarbonyl)pipérazin-l-ylamide
/
~N
~ N N H ~ O
26
Une solution du composé 7b (630mg,1.89mmol) et d'acide phénylacétique
~257mg,1.89mmol) dans le dichlorométhane (30ml) est agitée pendant 12h à
température ambiante en présence du chlorhydrate de la 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (362mg,1.89mmol~ et de 4-
diméthylaminopyridine (une pointe de spatule). Le mélange réactionnel est
ensuite dilué avec de l'eau puis les phases sont séparées. La phase organique
est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate
-
CA 02245718 1998-07-30
WOg7/28141 69 PCTn~R97/00203
de magnésium, filltrée et concentrée. Le brut est purifié par chromatographie-
éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
M~sse obtenue: 640 mg (Rdt: 75 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fi~marate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
AnalyseE~émentairepour: C25H35N503-C4~404-0.35H20
C~lc1llées: C 60.69; H 6.62; N 12.20; Expérimentales: C 60.21; H 6.73; N
11.92
Masse (DCI/NH3~: 452 (MH+),248,205
1s
I~ (KBr): 3395,3012,2925,2838,1709,1635,1508,1232,984
RA~I~ IH (DMSO): 2.35 (s,3H); 2.65 (M,4H); 2.98 (M,4H); 3.37 (M,4H); 3.52
~M,4H); 3.73 (s,3H); 3.77 (s,2H); 6.59 (s,2H); 6.80 (d,8.7Hz,lH); 7.03-7.09
(m72H~; 7.23-7.36 (m,SH); 8.35 (s,lH).
Point de~icsio}2: 118- 120~C
EXI~MPL~ 27
l~umarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
~benzylsulfonyl)pipérazin-l-ylamide
/
~N
N~N N~
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 70 PCT~FR97100203
Une solution de chlorure de benzylsulfonyle (605mg,3.17mmol) dans le
dichlorométhane (5ml) est ajoutée à une solution du composé 7~
(528mg,1.59mmol) dans la soude lM (1.6ml) à 0~C. Le mélange biphasique
est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 5h. Après ce temps,
s les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois ~ois avec du
dichLorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution
saturée en chlorure de sodium, séchées sur sul~ate de magnésium, filtrées et
concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatograph;e-éclair avec un
mélange (9SlS/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: SSOmg (Rdt: 71%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fiumarique
pour donner le fi~marate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
~nalyse Elémentaire pour: C24H33NsO4S-0.85C4H4O4-0.2H2O- 0.2
C4HloO
Calc7llées: C 56.01; H 6.47; N 11.58; Expérimentales: C 56.28; H 6.56; N
10.9g
Masse fDCI/NH3): 488(MH+),248
~ ~KBr~: 3395,2965,2925,2858,1709,1642,1508,1246,1146,984
RMN lH (DMSO): 2.36 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.99 (M,4H); 3.12 (M,4H); 3.43
(M,4H); 3.73 (s,3H); 4.46 (s,2H); 6.57 (s,1.7H); 6.81 (d,8.8Hz,lH); 7.01-7.08
~m,2H); 7.40 (M,SH); 8.40 (s,lH).
Poin~ de ~usion: 121 - 125~C
CA 02245718 1998-07-30
W O 9712814171 PCTrFR97/00203
X P
E EM LE 28
Fumarate duN-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(1-
naphtylsulfonyl)pipérazin-1-ylamide
N-->
~ S--N N ~ N ~ O
28
Le composé 28 est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 27 à
partir des réactifs suivants: chlorure de 1-naphtylsulfonyle ( 671mg,296mmol);
composé 7b ( 493mg,1.48mmol~; solution de soude lN (1.5ml);
dichlorométhane (Sml). Le brut réactionnel est puriflé par chromatographie-
o éclair avec un mélange (95/S/l) puis (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse o~tenue: 756mg (Rdt: 98%)
Ce compose est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
~I nalyse Elémenfaire pour: C27H33NsO4S-C4H4O4-0.2H2O-0.15C4H 10~
Calc?~lées: C 57.99; H 5.99; N 10.70; ~xpérimentales: C 58.14; H 5.83; N
10.82
Masse fDCI/NH3): 524 (MH~),277,248
2s ~ (~Br): 3402,2925,2844,1702,1635,1602,1508,1239,977
CA 0224F7718 1998-07-30
WO 97/28141 72 PCT/FR97/00203
RMN lH (DMSO): 2.31 (s,3H); 2.60 (M,4H3; 2.92 (M,4H); 3.08 (M,4H);
3.44 ~M,4H); 3.69 (s,3H); 6.57 (s,2H); 6.75 (d,8.7Hz,lH); 6.91-6.99 (m,2H);
7.64-7.79 (m,3H); 8.11-8.18 (m,2H); 8.29-8.33 (m,2H); 8.70 (d,8.2Hz,lH).
s ~oint de fusion: 110~C (amorphe)
MPLE 29
Hémifumarate du N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-
phénoxyméthylpipéridin-l-ylamide
/
~N
o N~
<~ \--CN N ~ ~~
29
Composé 29a :4-phénoxyméthylpipéridine
S Le composé 29a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 24a à partir des réactifs suivants : phénol (2.28g,24.25mmol); 4-
hydroxyméthylpipéridine (2.5g,24.25mmol); diéthylazodicarboxylate (1 lml;
24.25mmol; 40% dans le toluene); triphénylphosphine (6.36g,24.25mmol);
tétra~ydrofurane (70ml3. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-
20 éclair avec un mélange (95/5/1) puis (50/50/5) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obfenue: 220mg (4.7%)
25 RMN IH ~CDC13): 1.30 (m,2H); 1.80-2.01 (M,4H); 2.65 (te,11.2Hz,2H); 3.13
(de,11.gHz,2H); 3.77 (d,6.2Hz,2H); 6.85-6.95 (m,3H); 7.22-7.30 (m,2H).
CA 022457l8 l998-07-30
WO 97/28141 73 PCT~R97/00203
Composé 29:
Le composé 29 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à
partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1-yl)aniline
s (255mg,1.15mmol); composé 29a (220mg,1.15mmol); triphosgène (114mg,
0.76mmol); pyridine (9Omlx2,1.15mmolx2); dichlorométhane (40ml). Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange ~90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
o Masse obtenue: 225mg (Rdt: 34%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le fi~marate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C25H34N403-0.9C4H404-0-35H20
~n~culées: C 62.53; H 7.03; N 10.20; Expérimentales: C 62.61; H 6.96; N
10 11
Masse ~DCI/NH3): 439(MH+),248,192
~:R (KBr): 3388,2925,2838,1702,1649,1602,1508,1230
RMN lH ~DMSO): 1.20 (M,2H); 1.78 (de,13.2Hz,2H); 1.96 (M,lH); 2.33
(s,3H); 2.63 (M,4H); 2.77 (te,11.8Hz,2H); 2.97 (M,4H); 3.71 (s,3H); 3.83
2s (d,6.2Hz,2H); 4.14 (de,13.1Hz,2H); 6.57 (s,1.8H); 6.78 (d,8.6Hz,lH:); 6.91
(m,3H); 7.05 (m,2H); 7.29 (dd,7.9 et 8.9Hz,2H); 8.25 (s,lH).
Point de fusion: 120~C (amorphe)
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 74 PCT~FR97/00203
EX~MPLE 30
Fumarate du 4-phényléthynyl-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yloate de [4-
chloro-3-(4-méthylpipéridin-1-yl)] phényle
~N
~ = ~N O~C~
s 30
Composé 30a :1-benzyl-4-trifluorométhylsulfonyloxy-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine
o Une solution de N-benzylpipéridone (9.45ml,53.0mmol) dans le
tékahydrofilrane (SOml) est additionnée goutte à goutte sur une solution de
LDA (préparee à partir de diisopropylamine (7.95ml,58.3mmol) et de
butyllithium (36.5ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,58.3mmmmol)) dans le
tétrahydrofiurane (50ml) à -78~C. Le mélange réactionnel est agité 30mn à -
IS 78~C puis une solution de N-phényltrifluorométhanesulfonimide (20g,56mmol)
dans le tétrahydrofilrane (SOml) est canulée. Le mélange est ensuite ramené à
tempéra~ure ambiante et agité pendant 3h avant d'être concentré. Finalement, il
est purifié par chromatographie rapide sur une colonne d'alumlne neutre avec
un mélange (go/l O) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Musse obtenue: 14.2g (83%)
RMN lH (CDC13): 2.45 (M,2H); 2.73 (t,5.7Hz,2H); 3.13 (m,2H); 3.63 (s,2H);
5.73 (M,lH); 7.32 (M,SH).
Com~"osé 31)b :1-benzyl-4-phényléthynyl-lL,2,3,6-tétrahydropyridine
CA 0224~718 1998-07-30
W O97/28141 75 PCTrFR97/00203
Une solution du composé 30a (6g,18.7mmol); de phénylacétylène
(3.1ml,28.05mmol); de triéthylamine (S.lml,36.9mmol) et de dichloro-bis-
triphénylphosphinepalladium (300mg~ dans le diméthylformamide (75ml) est
chauffée à 75~C pendant lh30 sous atmosphère d'argon. Après ce temps, le
s diméthylformamide est évaporé sous vide puis le brut réactionnel est repris à
l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont
alors lavées plusieurs fois avec une solution saturée en chlorure de sodium,
séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut obtenu est
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de
o pétrolelacétate d'éthyle.
Masse obtenue: 3.38g (Rdt: 66%)
RA~1V 1~ (CDC13): 2.40 (M,2H); 2.71 (t,5.8Hz,2H); 3.17 (m,2H); 3.71 (s,2H);
6.09 (M,lH); 7.24-7.45 (M,IOH).
Compl)se 30c: 1-chlorocarbonyl-4-phényléthynyl-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine
IJne solution du composé 30b (2g,7.32mmol) dans le dichlorométhane (lSm~)
est ajoutée goutte à goutte sur une solution de triphosgène (726mg,2.44mmol)
dans le dichlorométhane (lSml) à 0~C sous atmosphère d'azote. Le mélange
réactionnel est ensuite ramené à température ambiante puis agité pendant 12h.II
est concentré puis purifié directement par chromatographie-éclair avec du
z5 dichlorométhane pur puis un mélange (9S/S/l) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque
Masse obtenue: 633mg (Rdt: 36%)
RM7V ~ ~CDC13): 2.46 (M,ZH); 3.75 (t,5.7Hz,lH); 3.84 (t,5.7Hz,lH); 4.21
(m,IH); 4.29 (m,lH); 6.07 (M,l~I); 7.34 (M,3H); 7.42 (M,2H).
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 76 PCT~FR97/00203
Co m posé 30 :
Le composé 30 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à
partir des réactifs suivants : 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénol
(720mg,3.17mmol); composé 30c (780mg,3.17mmol); hydrure de sodium
(50%,167mg, 3.48mmol); tétrahydrofilrane (SOml). Le brut réactionnel est
purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
Masse o~otenue: 1.1 g (Rdt: 80%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le film~rate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Ana~yse Elémentaire pour: C2sH26ClN3~2-c4H4o4
1~ Calculées: ~ 63.10; H 5.48; N 7.61; Expérimentales: C 62.84; H 5.57; N
7.44
Masse (DC~/NH3): 436 (MH+),298,227,180,136
~ ~KBr): 3442,2844,1723,1407
2MN 1~ (DMSO): 2.33 (M,SH); 2.62 (M,4H); 3.01 (M,4H); 3.57(M,IH);
3.71 (M,lH); 4.06 (M,lH); 4.24 (M,lH); 6.23 (se,lH); 6.59 (s,2H); 6.85
(dd,2.5 et 8.6Hz,lH), 6.96 (d,2.4Hz,lH); 7.40 (M,6H).
Poinf de fusion: 198~~
CA 022457l8 1998-07-30
W O97/28141 77 PCTn~R97/00203
EXEMPLE 31
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl~-4-
phénéthylpipéridin-l -ylamide
~N
~N N ~ O~
31
Composé 31a: 1-fert-butyloxycarbonyl-4-trifluorométhylsulfonyloxy-
1,2,3,~-tétrahydropyridine
Le composé 31a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3ûa à
o partir des réactifs suivants : l-tert-butoxycarbonylpipéridone
(2~.0g,100.4mmol); diisopropylamine (8.08ml,1 lOmmol); butyllithium
(~8.8ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,l l~mmol); N-
phényltrifluorométhanesulfonimide (3 8.2g, 1 07mmol) ; tétrahydrofurane
(300ml). Le brut réactionnel est purifié par chrom~ographie rapide sur une
s colonne d'alumine neutre avec un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate
d'éthyle.
Masse obte~ue: 19.7g (51%)
RMl~ iH (CDC13): 1.46 (s,9H); 2.43 (M,2H); 3.62 (t,5.7Hz,2H); 4.05 (m,2H);
5.75 ~M,IH).
Composé 31b : 1-tert-butyloxycarbonyl-4-phényléthynyl-1,'~,3,6-
tétrahydro-
2s pyridine
Le composé 31b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 30b
~ à partir des réactifs suivants: compose 31a (4g,1~.3mmol); phénylacétylène
CA 02245718 1998-07-30
WO 97/28141 78 PCT~FR97/0~203
(1.73ml,15.7mmol); triéthylamine ~5.0ml,36.1mmol); dichloro-bis-
triphénylphosphinepalladium (170mg); diméthylforrnamide (40ml). Le brut
obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de
pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenl~e: 2.1 8g (Rdt: 75%)
~MN lH (CDC~3): 1.45 (s,9H); 2.32 (M,2H); 2.52 (t,5.7Hz,2H); 4.01 (m,2H);
6.08 (M,lH); 7.24-7.32 (m,3H); 7.38-7.43 (m,2H)..
Composé 31 c: 1-ter~-butyloxycarbonyl-4-phéné~hylpipéridine
Le composé 31b (1.09g,3.85mmol) en solution dans le méthanol (50ml) est
hydrogéné (35 PSI) sur charbon actif. Après lh30,1e mélange réactionnel est
filtré, concentré puis purifié par chromatographie-éclair un mélange (90/lO)
d'ether de pétrole/acétate d'éthyle.
Mc~sse obtenue: 845mg (Rdt: 76%)
RA~V ~ ~CDC13): 1.03-1.26 (m,2H); 1.46 (s,9H); 1.55-1.75 (m,5H); 2.64
(m,4H); 4.07 (M,2H); 7.16-7.37 (m,5H).
Composé 31d: 4-phénéthylpipéridine
25 Le composé 31d est préparé suivant la procédure employée pour le composé
2~ à partir des réactifs suivants: composé 31c (830mg,2 87mmol); acide
trifluoroacétique (2.8ml); dichlorométhane (15ml). Le brut réactionnel est
purIfié par chromatographie-éclair avec un gradient de (90/10/1) à (0/100/1) de
dic~lorométhane/méthanol/ammonia~ue.
A~asse obtenue: 340mg (Rdt: 62%)
CA 022457l8 l998-07-30
WO 97128141 79 PCT~R97/00203
RMN lH ~CDC13J: 1.12-1.44 (m,4H); 1.55 (m,2H); 1.75 (de,2H); 2.53-2.66
(m,4H); 3.10 (de,2H); 7.15-7.31 (m,SH).
Composé 31:
s Le composé 31 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à
partir des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline
~SlSmg,2.33mmol); composé 31d (440mg,2.33mmol); triphosgène (230mg,
0.77mrnol); pyridine (180mlx2,2.33mmolx2); dichlorométhane (SOml). Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
o dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 520mg (Rdt: S 1 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide ~umarique
5 pour donner le filmarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elementaire pour: C26H36N402-1.1C4H404-0.15H20
Calc~lées: C 64.40; H 7.24; N 9.88; Expérimentales: C 64.16; H 7.21; N
10.02
Masse ~CI/NH3): 437 (MH+),294,248,190
~ (K~r): 3408,3026,2925,2844,1716,1649,1508,1232
2s RM7V lH (DMSO): 1.06 ~M,2H); 1.45-l.SS (M,3H); 1.68 (de,2H); 2.30(s,3H); 2.59 (M,6H), 2.66 (m,2H), 2.94 (M,4H); 3.69 (s,3H); 4.04 (de,2H);
6.55 (s,2 2H); 6.75 (d,8.5Hz,lH); 7.00-7.29 (m,7H); 8.18 (s,lH).
Pointdeffision: 120~C
CA 022457l8 l998-07-30
W O 97/28141 80 PCTA~R97/00203
EXEMPLE 32
Fumarate de N-[4-mé~hoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(N-
phénylcarbamoyl)pipéridin-1-ylamide
~ )~CN H ~ O
s 32
Composé 32a ~ 'ert-butyloxyca~bonyl-4-(phénylcarbamoyl)pipéridine
Le composé 32a est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 2a à partir
o des réactifs suivants : aniline (2ml,2 1 .8mmol); acide 1-tert-
butyloxycarbonylpipéridine-4-carboxylique (Sg,2 1 .8mmol); triéthylamine
~3 . lml,2 1 .8mmol); chlorhydrate de la 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide (4.2g,21.8mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de
spatule); dichlorométhane (lOOml). Le brut réactionnel est purifié par
5 chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
Masse o~ten~e: 6.05g (Rdt: 91%)
~N lH (CDCf3): 1.44 (s,9H); 1.61-1.90 (m,4H); 2.36 (m,lH); 2.76 (m,2H);
4.13 (M,lH); 4.19 (M,lH); 7.09 (t,7.3Hz,lH); 7.30 (t,7.5Hz,2H); 7.48
(d,7.gHz,2H).
Composé 32b: 4-(phénylcarbamoyl)pipéridine
~s
Le composé 32b est préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 2b à
partir des réacti~s suivants: composé 32a (6.05g,19.9mmol); acide
CA 02245718 1998-07-30
W O 97128141 81 PCT~FR97/00203
trifluoroacétique ~20ml); dichlorométhane ( l OOml). Le brut réactionnel est
directement engagé dans l'étape suivante.
Masse obtenue: 3.5g (Rdt: 85%)
s
RMN lH fCDC13): 1.61-1.93 (m,SH); 2.37 (tt,3.9 et 1 l.SHz,l~I); 2.66 (td,3.9
et ll.S Hz,2H); 3.19 (m,2H); 7.09 (t,7.4Hz,lH); 7.31 (m,2H); 7.51
(d,7.9Hz,2H~.
o Composé 32:
Le composé 32 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 1 à
part;r des réactifs suivants : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline
(2.67g,12.1mmol); composé 32b (2.47g,12.1mmol); triphosgène (1.2g,
4.05mmol); pyridine (935mlx2,12.1mmolx2); dichlorométhane (135ml). Le
15 brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(90f9/ 1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse o~tenue: 2.97g (Rdt: 55%)
20 Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le filmarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Anafyse ~lémentaire pour: C2sH33Nso3-c4H4o4-o 2H2o
Calculées: C 60 98; H 6.60; N 12.26; Expérimentales: C 61.00; H 6.69; N
25 12.28
Masse (DCI~N~3): 452 (MH+),248,205
I~ (KBr~: 3395,2945,2838,1635,1602,1508,1232
RA~N 1~ (DMSO): 1.55 (M,2H); 1.78 (M,2H); 2.32 (s,3H); 2.62 (M,SH); 2.78
(te,2H); 2.g6 (M,4H); 3.70 (s,3H); 4.14 (de,2H); 6.56 (s,2H); 6.77
(d,8.7Hz,1H); 6.96-7.08 (M,3H); 7.26 (t,7.8Hz,2H); 7.58 (d,7.7Hz,2H); 8.27
(s, lH); 9.91 (s, lH).
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 ~2 PCTAFR97/00203
Point de f7~sion: 135~C (amorphe)
EXEMPLE 33
Fumarate de N-l4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)pltlényl}-4-(phényl-
5 aminométhyl)pipéridin-l-ylamide
/
C H~ ~\
Le composé 33 est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour le
o composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 32 (SOOmg,l.lmmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (1.8ml d'une solution IM dans le
tétrahydrofilrane,l.8mmol); tétrahydrofi~rane (lOml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse ~b~enue: 120mg (Rdt: 25%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le filmarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
~o
Analyse ~lémentaire po~r: C2sH35Nso2-l~2C4H404-o-3H2o
Calculées: C 61.47; H 6.99; N 12.03; Expérimentales: C 61.34; H 7.06; N
12.00
~s Masse (DCI/N~3J: 438 ~MH~), 248,191
~KBr): 3435,2925,2844,1642,1602,1508
CA 02245718 1998-07-30
W O97128141 83 rCTn~R97/00203
?MN IH fDMSO): 1.22 (M,2H~; 1.75 (M,3H); 2.33 (s,3H); 2.63 (M,4H); 2.72(te,2H); 2.92 (M,6H); 3.72 (s,3H); 4.08 (se,lH); 4.18 (se,lH); 6.44-6.54
(m,3H); 6.58 (s,2.4H); 6.78 (d,8.66Hz,lH); 7.01-7.09 (m,4H); 8.22 (s,lH).
s Point de fusion: 105~C
EXEMPLE 34
Fumarate du 4-phényléthylpipéri~liin-1-yloate de 3-(4-méthylpiperazin-1-
o yl)phényle
/
34
Le composé 30 (540mg,1.24mmol) est hydrogéné (31 PSI) sur palladium de T in~ r
s (130mg) en solution dans l'éthanol (25ml) et en présence de quinoline (520ml).
Après 24h, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 310mg (Rdt: 61%)
~e composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
2~ Analyse ~lémentaire pour: C25H33N3o2- 1 -2C4H404-0- 1H20
Cafculées: C 64.24; H 6.18; N 7.66; Expérimentales: C 65.25; H 7.06; N
7.g7
Masse (DC~/N~3): 408(MH+),251
CA 02245718 1998-07-30
W O 97128141 84 PCTA~R97/00203
IR ~KBr): 3415,2931,2844,2354,1702,1601,1185
RM~ IH fDMSO): 1.10 (M,2E~); 1.55 (M,3H); 1.77 (M,2H); 2.30 (s,3H); 2.53
(M,6H); 2.88 (M,2H); 3.17 (M,4H); 4.05 (M,2~); 6.50 (dd,1.7 et 7.8Hz,lI~
s 6.60 (s,2.4H); 6.64 (m,lH); 6.80 (dd,2.1 et 8.1Hz,lH); 7.23 (M,6H).
Point de f~sion: 125~C
l;XEMPLE 35
o Fumarate du N-14-métlhoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(2-
méthoxyphénétllyl)pipérazin-l-ylamide
/
_4~ N ~
H ~ \
lS Composé 35a : 1-(2-méthoxybenzylcarbonyl)-4-(ter~-bu~loxycarbonyl)
pipérazine
Le composé 3~a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide (2-méthoxyphényl)acétique
~3.0g,18.05mmol~; 1 -tert-butyloxycarbonylpipérazine (3.36g,18.05mmol);
chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
~.46g,18.05mmol); triéthylamine (1.32ml,18.05mmol); 4-
diméthylaminopyridine (une pointe de spatule3; dichlorométhane (60ml). Le
brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5)
~5 dlacetate d'ethyleJéther de pétrole.
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 85 PCTA~R97/00203
Masse o~tentle: 4.78g (Rdt: 79%)
RMN ~H (CDC13): 1.43 (s,9H); 3.20-3.41 (M,6H); 3.6g (m,4H); 3.81 (s,3H);
6.82-7.26 (M,4H).
s
Composé 35b: 1-(2-méthoxybenzylcarbonyl)pipérazine
Le composé 3~;b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 35a (2.0g,5.08mmol);
o acide trifluoroacétique (5ml); dichlorométhane (30ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/ 1) de dichlorométhane/
méthanollammoniaque.
Masse obtenue: 1.46g (Rdt: 98%)
i5
RMN lH (CDC13): 2.67-2.82 (M,4H);'3.44 (t,4.9Hz,2H); 3.63 (t,4.9Hz,2H);
3.68 (s,2H); 3.82 (s,3H); 6.83-7.26 (M,4H).
Compose 35c ~ 2-méthoxyphénéthyl)pipérazine
Le composé 3~ic est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 35b (1.40g,5.98mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium ~9ml d'une solution 1 M dans le
tetrahydrofurane,9mmol); tétrahydrofurane (20ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/
méthanollammoniaque
Masse o~ten~{e: 0 67g (Rdt: 51%)
RMN ~H fCDCi3): 1.89 (se,l~); 2.53 (m,6H); 2.83 (m,2H); 2.93 (m,4H); 3.82
(s,3~); 6.83-7.26 (M,4H).
CA 022457l8 l998-07-30
WO97/28141 86 PCT/FR97/00203
Compos~ 3~: Le composé 35 est préparé suivant la procédure décrite pour le
composé 1 à partir des réactifs suivants: triphosgène (225mg,0~76mmol); 4-
méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (SOOmg,2.26mmol) ; pyridine
(180,u1x2,2.26mmolx2); 1-(2-méthoxyphénéthyl)pipérazine (3~ic~ ~497mg,
s 2.26mmol), dichlorométhane (SOml)
Le brut est purifié par chroma~ographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de
dichlorom~thane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 0.23g (Rdt: 22 %)
Ce compose est dissous dans le méthanol et traité a~ec de l'acide filmarique
pour donner le filmarate co~Tespondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
~s Analyse Elémentaire pour: C26H37N503-C4H404-l-6H20
~lc~ées: C 58.83; H 7.27; N 11.43; E~xperimentales: C 59.15; H 7.22; N
11.07
Masse ~DC~/~H3): 468 (MH+),248,222
~R fK~r~: 3420,2926,1607,1542,1242
H fDMSO): 2.i7 (s,3H); 2.26 (M,4H); 2.30 (M,4H); 2.54 (M,4H); 2.79
(M,4H~, 3.22 (M,4H); 3.52 (s,3H); 3.58 (s,3H); 6.38 (s,2H); 6.60 (d,8.8Hz,lH);
6.66 ~t,7.3Hz, lH); 6.74 (d,7.9Hz, lH); 6.83-6.89 (m,2H); 6.95-7.06 (m,2H);
8.0g (s,lH).
~oint de f~sion: 115~C
~o
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W O97/28141 87 PCT~R97/00203
EXEMPLE 36
Fumarate du N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényll-4-(3,4,5-
triméthoxyphénéthyl~pipérazin-l-ylamide
NA
36
Composé 36a: 1-(3,4,5-triméthoxybenzylcarbonyl)-4-(~ert-butyloxycarbonyl)
pipéra~ine
o Le composé 36a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (3,4,5-
trimé~hoxyph~enyl)acétique (2.0g,8.88mmol); l-tert-butyloxycarbonyl-
pipérazine ~1.65g,8.88mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide (1.70g,8.88mmol); triethylamine (0.65ml,8.88mmol);4-
5 diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (60ml). Lebrut réactiormel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (5/5)
d'acétate d'éthyle/éther de pétrole.
Masse o~Fenue: 3.44g (Rdt: 99%)
RMlV iH (CDC13): 1.45 (s,9H); 3.27-3.42 (M,6H); 3.59-3.68 (M,4H); 3.84
(M,9H); 6.45 (s,2H).
- Composé 36b ~ 3,4,5-triméthoxybenzylcarbonyl)pipérazine
2s
Le composé 36b est préparé suivant la meme procédure que celle décrite pour
le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 36a (3.40g,8.63mmol);
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W O 97128141 88 PCT~R97/00203
acide triiluoroacétique (9ml); dichlorométhane (SOml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (95/S/I) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
5 Masse o~tenue: 2.31 g (Rdt: 9 I %)
~2MN lH (CDC13): 2.33-2.45 (m,lH); 2.80-2.94 (M,3H); 3.42-3.72 (M,8H);
3.83 (m,9H); 6.45 (s,2H).
o Composé 36c: 1-(3,4,5-~riméthoxyphénéthyl)pipérazine
Le composé 36c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 36b (2.30g,7.82mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (I2ml d'une solution lM dans le
lS tétrahydro~rane,12mmol); tétrahydrofurane (30ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange ~92/8/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
Masse obten~e: 0.98g (Rdt: 45%)
RMN lhr (CDC13): 2.49-2.58 (M,6H); 2.68-2.74 (M,2H); 2.89-2.94 (M,4E~); 3.83
(m,gH); 6.35 ~s,2H).
Composé 36d : 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl~ (tert-
2s butyloxycarbonyl)aniline
Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline pouvant être
e~a-ee selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266-11
(5.0g,22.62mmol) et de di-tert-butyl dicarbonate ~5.42g,24.88mmol) dans le
30 toluène (lOOml) est chauffée pendant 3 h au reflux sous atmosphère d'azote. Le
mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante pendant la nuit.
C~elui-ci est concentré sous pression réduite, dilué avec de l'eau puis extrait
kois ~ois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées,
lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur
CA 02245718 1998-07-30
WO 97/28141 89 PCT~R97/00203
sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-
éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse o~tenue: 6.39g (Rdt: 88%)
~MN 1~ fCDC13): 1.46 (s,9H); 2.35 (s,3H~, 2.61 (se,4H); 3.09 (se,4H); 3.83 (s,3H);
6.41 (se,lH); 6.75 (d,8.6Hz,lH); 6.95 (m,2H).
Composé 36: A une suspension du composé 36c (0.80g,2.86mmol) dans le
o tétrahydrofurane (lOml) est ajoutée lentement une solution de butyllithium
~2.2ml d'une solution 1.6M dans l'hexane,3.43mmol). Pendant cette opération,
le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Aprés 10mn, celui-ci
est cannulé sur une solution du composé 36d (0.91 g,2.86mmol) dans le
tétrahydrofurane (lOml) à température ambiante. Le mélange réactionnel est
ensuite porté au reflux pendant 4h et laissé à température ambiante pendant la
nuit. Le mélange est dilué avec de l'eau puis extrai~ trois fois avec de l'acétate
d'éthyle. Les phases organiques sont rassem~lées, lavées une fois avec une
solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et
concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(92l8~1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 1 .03 g (Rdt: 69%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
An~yse ~lémentaire pour: C28H41N5Os-C4~4O4-~-2H2O
Calcz~lées: C 59.71; H 7.05; N 10.88; Expérimentales: C 59.38; H 7.20; N
10.77
M~sse (D~/N~3): 528 (MH+~,281,248
~R f~r): 3409,2936,2824,1581,1508,1232
CA 02245718 1998-07-30
W O ~7128141 go PCT~R97/00203
~M7V lH (DMSO~: 2.33 (s,3H); 2.47 (m,4H); 2.56-2.69 (M,8H); 2.97 (se,4H);
3.39 (se,4H); 3.62 (s,3H~; 3.73 (s,3H); 3.76 (se,6H); 6.55 (s,2H); 6.57 (s,2H);
6.80 (d,8.8Hz,lH); 7.03(se,1H); 7.07 (d,8.7Hz,lH); 8.28 (s,lH).
5 ~oinf de f~sion: I1 9~C
EXI~MPLI~ 37
Fumarate du N-~4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)p}lényll-4-(2-
naphtalen-2-yl-éthyl)pipérazin-1 -ylamide
/
~ ~~\
37
Composé 37a: 1-(naphtalen-2-yl-acétyl~-4-(tert-butyloxycarbonyl) pipéra~ine
15 Le composé 37a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide 2-naphtylacétique
~ 1 Q~"5.37mmol); 1 -tert-butyloxycarbonylpipérazine ( l .Og,5.37mmol);
chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
(1.03g,5.37mmol); triéthylamine (0.39ml,5.37mmol); 4-diméthylaminopyridine
20 ~une pointe de spatule); dichlorométhane (SOml). Le brut réactionnel est purifié
par chromatographie-éclair avec un mélange (S/5/0.1) d'acétate d'éthyle/éther
de pétrolelammoniaque.
h~asse o~fenue: 1.63g (Rdt: 86%)
2~
H fC~CI~): 1.40 (s,9H); 3.16 (m,2H); 3.56 (M,~H); 3.60 (m,2H); 3.89
~s,23H~; 7.23-7.81 (M,7H).
CA 02245718 1998-07-30
WO 97/28141 91 PCT~97/00203
Composé 37b: 2-naphtalen-2-yl-pipérazin-1-yl-éthanone
Le composé 37b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 37a (1.63g,4.60mmol);
acide trifluoroacétique (Sml); dichlorométhane (20ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (95/S/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
Masse obtenz~e: 1 . 1 Sg (Rdt: 98%)
10 RMlV lH (CDC13): 2.63 (t,4.8Hz,2H); 2.83 (t,4.9H~,2H); 3.45 (t,4.9Hz,2H);
3.65 (t,4.9Hz,2H); 3.90 (s,2H); 7.26-7.51 (M,3H); 7.68 (se,lH); 7.76-7.83
(M,3H).
Composé 37c: 1-(2-naphtalen-2-yl-éthyl~pipérazine
Le composé 37c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 37b (1.15g,4.52mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (7ml d'une solution 1 M dans le
tétrahydrofurane,7mmol); tétrahydrofilrane (20ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/lQ/l) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 0.62g (Rdt: 57%)
~s 1l2MN lH (CDC13J: 1.95 (se, lH); 2.54 (se,4H); 2.68 (m,2H); 2.95 ~m,6H); 7.13-7.46
(M,3H); 7.64 (se,lH); 7.75-7.97 (M,3H).
Composé 37: Le composé 37 est préparé suivant la même procédure que celle
décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants: composé 37c
(O.SOg,2.08mmol); butyllithium (1.6ml d'une solution 1.6M dans
l'hexane,2.50mmol); composé 36d (0.67g,2.08mmol); tétrahydrofurane (20ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
CA 02245718 1998-07-30
W O 97128141 92 PCT~FR97/00203
Masse obtenue: 0.67g (Rdt: 66%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fi~marate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
~nalyse Elémentaire poz~r: C29H37Nso2-c4H4o4- I .5H2O
Calc~lées: C 65.65, H 6.84; N 11.60; Expérimentales: C 66.36; H 6.92; N
11.5
Masse fDC~/N~3): 488 (MH+),241
I~ ~rJ: 3373,1600,1505,1363,1226
~MNlH(DMSO): 2.33 (s,3H); 2.50 (M,4H); 2.66 (M,6H); 2.94 (M,6H); 3.43
(se,4H); 3.72 ~s,3H); 6.58 (s,2H); 6.80 (d,8.8Hz,lH); 7.03(se,1H);
7.07(d,8.7Hz,lH); 7.42-7.50 (M,3H); 7.74 (s,lH); 7.85 (m,3H); 8.29 (s,lH).
Point de fz~sion: 141 ~C
EX~MPLE 38
Fumarate du N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2-
naphtalen-l-yl-éthyl)pipérazin-l-ylamide
/
~N
~N ~N~
2s 38
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 93 PCTrFR97/00203
Composé 38a: 1-(naphtalen-1-yl-acétyl)-4-(ter -butyloxycarbonyl) pipéra:zine
Le composé 38a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide 1-naphtylacétique
s (l.Og,5.37mmol); 1-tert-butyloxycarbonylpipérazine (I.Og,5.37mmol);
chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
(1.03g,5.37mmol); triéthylamine (0.39ml,5.37mmol); 4-diméthylaminopyridine
~une pointe de spatule); dichlorométhane (SOml). Le brut réactionnel est purifiépar chromatographie-éclair avec un mélange (S/S/0.1) d'acétate d'éthyle/éther
o de pétrole/ammoniaque .
Masse o~enue: 1.58g (Rdt: 83%)
RMlV 1~ fCDC13): 1.44 (s,9H); 3.23 (m,2H); 3.41 (m,4H); 3.67 (m,2H); 4.17
(s,2H); 7.25-7.99 (M,7H).
Composé 38b: 2-naphtalen-1-yl-pipérazin-1-yl-éthanone
Le composé 38b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 38a (1.58g,4.46mmol~;
acide trifluoroacétique (4.5ml); dichlorométhane (20ml). Le brut est purifié parchromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque .
~s Masse o~en?{e: l.O9g (Rdt: 96%)
~MN lH (CDC13~: 2.68 (t,S.OHz,2H); 2.86 (t,S.lHz,2H~; 3.41 (t,S.OHz,2H);
3.68 ~t,5.1Hz~2H); 4.15 (s,2H); 7.26-7.58 (M,4H); 7.75-7.99 (M,3H).
Composé 38c: 1-(2-naphtalen-1-yl-éthyl)pipérazine
Le composé 38c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 38b (0.92g,3.62mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (S .Sml d'une solution 1 M dans le
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 94 PCT~R97/00203
tétrahydrofilrane,S.5mmol); tétrahydrofilrane (20ml). Le brut est purif;é par
chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
5 Masse o~tenue: 0.22g (Rdt: 25%)
RMN IH fCDCO: 2.52 (se,4H); 2.64 (m,2H); 2.90 (se,4H); 3.21 (m,2H); 7.27-7.46
(M,4H); 7.64 (d,7.9Hz,lH); 7.77 (d,7.8Hz,lH); 8.09 (d,7.8Hz,lH).
o Composé 38: Le composé 38 est préparé suivant la même procédure que celle
décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants: composé 38c
(0.21g,0.88mmol); butyllithium (0.7ml d'une solution 1.6M dans
l'hexane,1.06mmol); composé 36d (0.28g,0.88mmol); tétrahydrofilrane (20ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de
s dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obfenue: 0.29g (Rdt: 68%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
20 pour donner ~e fi~marate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
A~zo~yse ~lémentaire pour: C2gH37N5o2- 1 - 1 C4H4~4-~ 5H2~
C.al~ ées: C 65.65; H 6.84; N 11.60; Expérimentales: C 65.06; H 7.08; N
2s 11.47
Masse (DCI/~3J: 488 (MH+),248
I~ fKBrJ: 3373,1600,1505,1363,1226
~A~N IH ~MSO): 2.33 (s,3H); 2.50 (M,lOH); 2.97 (se,4H); 3.27 (m,2H);
3.46 (se,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.80 (d,8.6Hz,lH); 7.07 (se,lH); 7.09
(d,8.5E~z~lH); 7.42 (se,2H); 7.51-7.58 (M,2H); 7.78 (d,6.3Hz,lH); 7.92
{d,7.8Hz,1H); 8.08 (d,8.2Hz,lH); 8.30 (s,lH).
CA 02245718 1998-07-30
W O 97~28141 95 PCT~R97/00203
Po iMt d e f ~sLon : 143 ~ C
EXEMPI,E 39
Fumarate du N-~4-méthoxy-3-(4-métllylpipérazin-1-yl~phényl]-4-(2,3-
s difluorophénéthyl)pipérazirl-1-ylamide
/
F F ~N
~NA
39
Composé 3ga : 1-(2,3-difluorobenzylcarbonyl)-4-{~ert-butyloxycarbonyl)
o pipérazine
Le composé 39a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide (2,3-difluorophényl)acétique(l.Og,5.81mmol); 1-tert-butyloxycarbonylpipérazine (1.08g,5.81mmol);
s chlorhydrate de la 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide
(l.llg,5.81mmol); triéthylamine (0.43ml,5.81mmol); 4-diméthylaminopyridine
(une pointe de spatule); dichlorométhane (25ml). Le brut réactionnel est purifiépar chromatographie-éclair avec un mélange (S/5/0.1) d'acétate d'éthyle/ether
de pétrole/ammoniaque .
Masse o~tenue: 1 .51 g (Rdt: 76%)
~MN lH ~CDC13): 1.44 (s,9H); 3.42 (M,6H); 3.61 (m,2H); 3.74 (s,2H); 7.03-
- 7.13 ~M,3H~.
2s
-
CA 02245718 1998-07-30
W O97/28141 96 PCT~FR97/00203
Com~osé 39b: 1-(2,3-diflurobenzylcarbonyl)pipérazine
Le composé 39b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2b à partir des réactifs suivants: composé 39a (l.~lg,4.44mmol);
s acide trifluoroacétique (5ml); dichlorométhane (20ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 0.88g (Rdt: 83%)
1~ fCD(:~3): 1.76 (m,4H); 3.45 (t,5. lHz,2H); 3.59 (t,S. lHz,2EI); 3.71
(se,2H); 7.00-7.05 (M,3H).
Composé 39c: 1-(2,3-difluorophénéthyl)pipérazine
Le composé 39c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 39b (0.88g,3.66mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (S.Sml d'une solution 1 M dans le
tétrahydrofurane,S.Smmol); tétrahydrofurane (2ûml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (94~6/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse o~tenue: 0.33g (Rdt: 40%)
2s f2A~ lH (~DC~): 2.51-2.62 (M,6H); 2.83-2.95 (M,6H); 6.97-7.03 (M,3H).
Compo~é3g: Le composé 39 est préparé suivant la meme procédure que celle
décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants: composé 39c
(O.14g,0.6~mmol3; butyllithium (O.Sml d'une solution 1.6M dans
l'hexane,0.74mmol3; composé 36d (0.20g,0.62mmol); tétrahydrofurane (lOml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (9S/S/l) de
dicl}lorométhane/méthanol/ammoniaque.
CA 02245718 1998-07-30
WO 97128141 97 PCT~FR97/00203
Masse obtenue: 0.1 lg (Rdt: 38%)
Ce compose est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le filmarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
s
,~fnalyse ~lémen~aire pour: C25~33NSO2F2-C4H4O4-2H2O
Ca~c?~lées: C 59.07; H 6.32; N 11.88; Expérimentales: C 57.94; H 6.44; N
11.44
Masse (DCI/l~H3): 474 (MH+),248,227
I~ fKBr): 3420,2948,1638,1511,1239
RM1V ~H (DMSO): 2.33 (s,3H); 2.50-2.61 (M,lOH); 2.87 (m,2H); 2.97
(se,4H); 3.40 (se,4H); 3.72 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz,lH); 7.06-7.29
(M,~H~; 8.27 (s,lH).
Po~ de f?{sion: 110~C
EXEMPLE 40
Fumarate du N-~4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(4-
trifluoromethylphénéthyl)pipérazin-l-ylamide
F ~ 7~0 N~
2s 40
CA 02245718 1998-07-30
W O 97128141 98 PCT~FR97/00203
Composé 40a: 1-(4-trifluorométhylbenzylcarbonyl)-4-(tert-butyloxycarbonyl)
pipérazine
Le composé 4(}a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
s le composé 2a à partir des réactifs suivants : acide (4-
trifluorométhylphényl)acétique (l.Og,4.90mmol); l-tert-butyloxycar'oonyl-
pipérazine (0.9lg,4.90mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcar~odiimide (0.94g,4.90mmol); triéthylamine (0.34ml,4.90mmol); 4-
dimethylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (SOml). Le
o brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(SJ5iO.l) d'acétate d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque .
Masse o~enue: 1.44g ~Rdt: 79%)
~MN 1~ (CDC~l3): 1.4~ (s,9H); 3.30 (m,2H); 3.38 (m,4H); 3.61 (m,2H); 3.79
s (s,2H); 7.33-7.60 (M,4H).
Composé 40b: 1-(4-~ri~luorométhylbenzylcarbonyl~pipérazine
Le composé 40b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2b à partir des réacti~s suivants: composé 40a (1.44g,3.87mmol);
acide trifluoroacétique ~4ml); dichlorométhane (20ml). l_e brut est purifié par
chromato~raphie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/
méthanol~ammoniaque .
25 Masse obte~7~e: l.Og (Rdt: 95%)
h~M1V ~H (CDC13): 2.72 ~t,4.9Hz,2H); 2.82 (t,5.2Hz,2H); 3.42 (t,4.9~z,2EI);
3.62 ~t,5.0Hz~2H); 3.76 ~se,2H); 7.33 (m,2H); 7.57 (m,2H).
Composé 40c: 1-(4-trifluorométhylplhénéthyl)pipérazine
Le composé 40c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3a à partir des réactifs suivants: composé 40b (I.Og,3.68mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (5.5ml d'une solution 1 M dans le
CA 02245718 1998-07-30
WO97/28141 99 PCT~R97100203
tét~ahydrofurane,S.Smmol); tétrahydrofilrane (20ml). Le brut est purifié par
chromatographie-écla}r avec un mélange (94/6/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
s Masse obtenue: 0.38g (Rdt: 40%)
RMN IH ((~DC13): 1.65 (se,4H); 2.50 (se,4H); 2.59 (m,2H); 2.86 (m,2H); 2.92
(M,4H); 7.31 (m,2H); 7.53 (m,2H).
o Composé 40: Le composé 40 est préparé suivant la même procédure que celle
décrile pour le composé 36 à partir des réactifs suivants: composé 40c
(0.37g,1.43mmol); butyllithium (1.08ml d'une solution 1.6M dans
l'hexane,1.72mmol); composé 36d (0.46g,1.43mmol); tétrahydrofi~rane (20ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange ~92/8/1) de
dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
M~sse obtenue: 0.17g (Rdt: 24%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fi~marique
pour donner le fumarate co~Tespondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
~na~yse ~lémentaire pour: C26H34N5o2F3-c4H4o4-1-lH2O
Calc~lées: C~ 57.96; H 6.16; N 11.27; ~xpérimentales: C 57.44; H 6.09; N
11.07
Masse (DC~/N~3): 506 (MH+),259,222
~ (K~3r3: 3426,2917,1619,1502,1326
RMNl~(DMSO~ . 2.33 (s,3H); 2.45 (m,4H); 2.61 (M,6H); 2.86 (t,7.5Hz,2H);
- 2.97 (se,4H); 3.41 (se,4H); 3.73 (s,3H); 6.58 (s,2H); 6.79 (d,8.7Hz,lH); 7.00
~se,lH); 7.07 (d,8.7Hz,1H); 7.48 (d,7.9Hz,2H); 7.64 (d,7.9Hz,2H); 8.28 (s,lH).
Pointdefz~sion: 126~C
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 100 PCT~FR97/00203
E~MPLE 41
Fumarate du N-~4-méthoxy-3-(4-méthylpipéraz}n-1-yl)phényll~-(2-fluoro-
3-trifluorométhylphénéthyl)pipérazin-1-ylamide
F I~F <~N
~N N~
s 41
Composé 41a : 1-(2-fluoro-3-trifluorométhylbenzylcarbonyl)-4-(tert-
butyloxycarbonyl) pipérazine
û Le composé 41a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide (2-fluoro-3-
trifluorométhylphenyl)acétique (3.0g,13.51mmol3; l-tert-butyloxycarbonyl-
pipérazine (2.52g,13.51mmol); chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl~-
3-éthyLcarbodiimide (2.59g,13.51mmol), triéthylamine (1.80ml,13.51mmol); 4-
1S diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (60ml). Le~rut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (4/6)
d'acetate dléthyle~éther de pétrole.
Masse o~tenle: 4.70g (Rdt: 89%)
~MN IH ~CDC13): 1.47 (s,9H); 3.43 (M,4H), 3.51 (Mm,2H); 3.62 (m,2H);
3.77 (s,2~, 7.20-7.22 (M,lH); 7.45-7.55 (M,2H).
CA 02245718 1998-07-30
W O 97128141 101 PCTAFR97/00203
Composé 41b: 1-(2-fluoro-3-trif~uorométhylbenzylcarbonyl)pipérazine
Le composé 41b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le compose 2b à partir des réactifs suivants: composé 41a (4.69g,12.02mmol);
s acide trifluoroacétique (13ml); dichlorométhane (SOml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue: 3.33g (Rdt: 96%)
~ (CDC~3): 2.85 (M,4H); 3.52 (t,4.6Hz,2H); 3.64 (m,2H); 3.76 (s,2H);
7.20-7.26 (m,lH); 7.51-7.55 (m,2H).
~omposé 41 c: 1-(2-fluoro-3-trifluorométhylphénéthyl)pipérazine
Le composé 41c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 3~ à partir des réactifs suivants: composé 41b (2.71g,9.36mmol);
hydrure de lithium et d'aluminium (14ml d'une solution 1 M dans
l'éther,14mmol); éther (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair
~o avec un mélange (9S/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse ohtenz~e: 1.67g (Rdt: 65%)
RM~I ~H (DMSO): 2.34 (M,4H); 2.65 (M,4H); 2.83 (M,2H); 3.06 (m,2H); 7.31-7.35
2s (m, lH); 7.61 -7.81 (m,2H).
Composé 41: Le composé 41 est préparé suivant la même procédure que celle
décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants: composé 41c
(1.16g,3.62mmol); butyllithium (2.7ml d'une solution 1.6M dans
I'hexane,4.34mmol); composé 36d (l.Og,3.62mmol); tétrahydrofurane (20ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de
dichlorométhanelméthanol/ammoniaque .
CA 02245718 1998-07-30
W O 97/28141 102 PCT~FR97/00203
Masse obtenue ~ 1 g (Rdt: 59%)
Ce compusé est dissous dans le méthano~ et traité avec de l'acide fumarique
pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
s
Analyse Elémentaire pour: C26H33Nso2F4-c4H4o4-o~29H2o
CaJ~culées: C 56.33; H 5.83; N 10.95; Expérimentales: C 56.42; H 6.00; N
10.76
0
A~asse (DCI/N~3): 524 (MH~),277,248
I~ ~'~Br): 3386,2953,2830,1648,1508,1333
RM7Y lH (DMSO): 2.36 (s, 3H), 2.44 (t,4.40 Hz, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.59
~t,7.40, 2H), 2.67 (se; 3H), 2.88 (t77.4 Hz, 2H), 2.98 (se, 3H), 3.39 (se, 4H),
3.72 (s, 3H), 6.58 (s, 2H), 6.79 (d,g.8 Hz, lH), 7.02-7.09 (M, 2H), 7.34 (t,7.7
Hz,lH), 7.60 (t,7.2 Hz, lH), 7.70 (t,7.2 Hz, lH), 8.28 (s, lH).
Poi~ de fi~sion: 124~C
EXEMPLE 42
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl}-4-
phénethylhomopipérazin-1-ylamide
rN
~= ~ ~ N~>
\=/ ~N /~N~O
~s
42
CA 02245718 1998-07-30
W O 97J28141 1~3 PCT~R97/00203
Composé 42a: 1-benzylcarbonyl-4-(fert-butyloxycarbonyl) homopipérazine
Le composé 42a est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2a à partir des réactifs suivants: acide phénylacét;que
~l.Og,7.3 Smmol~ tert-butyloxycarbonylhomopipérazine (1.47g,7.3 Smmol);
chlorhydrate de la 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
(1.41g,13.51mmol); triéthylamine (0.54ml,7.35mmol); 4-diméthylamino-
pyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (60ml). Le brut réactionnel
est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (S/S/O.1) d'acétate
o d'éthyle/éther de pétrole/ammoniaque.
Masse o~tenue: 1.79g (Rdt: 77%)
RMNr ~H ~CDC~3): 1.45 (s,9H); 1.72 (m,2H); 3.27 (m,3H); 3.47-3.53 (M,4H);
3.65 ~se,lH); 3.73 (s,2H); 7.24-7.33 (M,SH).
~omposé42b: 1-benzylcarbonyl-homopipérazine
Le composé 42b est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
le composé 2~ à partir des réactifs suivants: composé 42a (1.76g,5.53mmol);
acide trifluoroacétique (6ml); dichlorométhane (20ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/
méthanol~mmoniaque .
Masse o~ten?~e: 1.04g (Rdt: 87%)
RM~ ~ ~DCl3): 1.71 (t,6.0Hz,lH); 1.81 (t,6.0Hz, lH); 2.80 (m,3H); 2.95
~t,5.4Hz,lH); 7.22-7.34(M,SH).
Compose 42c: l-phénéthyl-homopipérazine
Le composé 42c est préparé suivant la même procédure que celle décrite pour
Ie composé ~a à partir des réactifs suivants: composé 42h (l.Olg,2.63mmol);
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hydrure de lithium et d'aluminium (7ml d'une solution IM dans le
tétrahydrofilrane,l4mmol); tétrahydrofilrane (20ml). Le brut est purifié par
chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/
méthanol/ammoniaque .
M~sse obtenue: 0.43g (Rdt: 46%)
~A~V IH fDMSO): 1.84 (m,2H); 2.66 (se,8H); 2.85 (se,lH); 2.98 (M,4H~; 7.07-7.37
(M,SH).
0
Composé 42: Le composé 42 est préparé suivant la même procédure que celle
décrite pour le composé 36 à partir des réactifs suivants: composé 42c
(0.40g,1.56mmol); butyllithium (1.2ml d'une solution 1.6M dans
l'hexane,1.87mmol); composé 36d (0.63g,1.56mmol); tétrahydrofiurane (20ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (9S/S/1) de
dich~orométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse o~tenue: 0.63g (Rdt: 90%)
20 Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide filmarique
pour donner le filmarate colTespondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C26H37N5o2-c4H4o4-o-6H2o
2~ Cafculées: C 63.47; H 7.28; N 12.34; ~xpérimentales: C 63.63; ~ 7.50; N
12.34
Masse ~DCI/NH3): 452 (MH+~,248,205
~ ~K~r~: 3408,1645,1497,1355,1230
~MN I~ (DMSO): 1.83 (se, 2H), 2.33 (s,3H); 2.63 (se, 4H), 2.75 (se, 6H~,
2.79 (se, 2H), 2.98 (se 4H), 3.50 (t,S.9 Hz, 2H), 3.55 (se, 2H), 3.73 (s, 3H),
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6.57 (s, 2H), 6.79 (d,8.8 Hz, lH), 7.06 (se,lH); 7.10 (d,8.8Hz,lH); 7.15-7.28
~M, 5H), 8.00 (s, lH).
Pomt de fusion: 13 1 ~C
s
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des
récepteurs SHTlD comme le montrent les études de liaison et les études
o d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la
forskoline) par un agoniste SHTlD tel que la sérotonine, le sumatriptan ou
la S-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains
clonés SHTlDa et SHT1D~-
15 Les récepteurs humains 5HT1Da et SHT1Db ont été clonés selon lesséquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143
(1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces
récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K I en
zQ utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le recepteur SHTlA humain a été
obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la
méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989).
2s L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs
5HTlDa, SHTIDb et SHT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite
par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de
3Q préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [3H]-SCT
~concentration finale: 2nM) pour les récepteurs SHT1Da et 5HT1Db et [3H]
-8C~-DPAT (concentration finale: 1 nM) pour le récepteur 5HTlA et 0.05
ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou
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10 ~M ~concentration finale) de sérétonine (SHTlDa et 5HT1Db) ou 1
(concentration finale) de spiroxatrine (S~TlA).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la
forskoline) médiée par les récepteurs SHT1Da et SHTlDb humains a été
réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique
décrite préalablement (P. Pauwels et C~. Palmier, Neuropharmacology,
33,67,1994; Cell. Pharmacol. ~,183,1995, Cell. Pharmacol. 2,4g,1995; Eur.
J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290~ 95, 1995).
o Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la
présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs
SHT 11~ et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les
récepteurs SHT1D humains en particulier par rapport aux récepteurs SHT1A,
5HTlC, 5HT2, ~1~ 'X2 et D2.
Les derivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la
contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine
saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la S-
carboxamidotryptamine (SCT) au niveau de la libération de sérotonine dans
2D les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont
généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la
caractérisation fonctionnelle des récepteurs SHTID et, dans le cas des
produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur
activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.
2~
Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art
antérieur par leur structure chimique originale mais également par leur
profil biologique. En effet, la comparaison des produits de la présente
invention avec l'art antérieur le plus proche (demande de brevet FR
940~981~ met en évidence, de façon inattendue, la supériorité des produits
de la présente invention, comme I'illustre l'étude comparative suivante
~tab}e 1~.
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Table 1
/= \ / \ 1-1 ~N
~ZI N N~.~N~N
o
OCH3
Ki (nM)
lDoc lD,B lA
Zl est omis* 340 18 450
Zl = CH2-CH2** 2.1 1.9 3500
s *Composé revendiqué dans la demande de brevet FR 9408981
**Composé revendiqué dans la présente invention (exemple 1)
La comparaison décrite ci-dessus démontre, à titre illustratif, que les
produits de la présente invention présentent l'avantage d'avoir une meilleure
0 affinité et une meilleure sélectivité en particulier vis-à-vis du récepteur
SHTlA, au niveau des récepteurs SHT1D et en particulier au niveau du
récepteur SHT 1 Da. Ces propriétés nouvelles et inattendues des antagonistes
SHT1D revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement
intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres
au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention
comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui
met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à
la formule générale (I). Les études d'activité antagoniste au niveau de la
cyclase médiée par les récepteurs SHTlDa et SHTlDb démontrent par
ailleurs que l'exemple illustratif de la présente invention repris dans la tablel ci-dessus est un antagoniste puissant et silencieux, à la fois du récepteur
SHTlDb mais aussi SHTlDa. Ces propriétés mettent bien en évidence les
caractéristiques biologiques uniques des dérivés de la présente invention, en
particulier si l'on compare ces données avec les données obtenues avec le
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WO 97/28141 108 PCTn~R97/00203
dérivé GR-127935 qui, dans les mêmes conditions apparaît comme un
agoniste du récepteur SHT1Da humain (cf. Pauwels et Colpaert,
Neuropharmacol.,34,235, 1 995).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de
contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type (~6
transfectées par le gène du récepteur SHT1D~ et par le gène du récepteur
5HT 1 Da stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre
d'exemple, les exernples de la présente invention inhibent l'incorporation de
0 thymidine marquée (stimulée par 0. l IlM de sumatriptan) avec une CIso de
10 à 100 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., J. of Neurochemistry,
sous presse). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc
également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à
la prolifération cellulaire.
Doivent également être considérée comme faisant partie de la présente
invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients
actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement
acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents
thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les
antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine,
desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par
exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine),
les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine,
2s sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re-uptake
de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les
antagonistes a2 (mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan,
fluparoxan par exemple).
Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement
acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions
pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur S-HTlA r
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(tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le U~-301 ou le WAY
100635). Cette association fait également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions
s pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule
générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique,
mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent
revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides,
d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés
des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou
des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est
mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose,
5 saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions
peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par
exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le
talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
20 Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des
solutions, des -suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs
pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que
l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Cescompositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par
25 exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou
stabilisants .
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de
préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des
30 émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le
propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier
l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate
d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions
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peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents
mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La
stérilisation peut se faire de plusieurs fa,cons, par exemple par filtration
aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par
s irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous
forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment
de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les
o capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients telsque le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des
polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des
crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la
voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre
0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de
20 préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de
0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en
fonction de l';age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
25 [dans ces exemples, le terme "composant actif" designe un ou plusieurs
(généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]:
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une
granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est
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préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les
propriétés physiques du composant actif.
s ~ - Par compression directe
mg pour 1 comprimé
composant actif 10,0
cellulose microcristalline B.P.C. 89,5
stéarate de magnésium 0.5
1 00,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de
250 ~lm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de
15 poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres
résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec
utilisation de poinçons appropriés.
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B - Granulatio~ au mou~llé
mg pour un comprimé
composant actif~0,0
lactose Codex 74,5
amidon Codex 10,0
amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0
stéarate de magnésium 0,5
Poids à la compression 100,0
0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille
de 250 ~m et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé.
On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de
granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium.
Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par
5 compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de
revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la
méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques
classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
CaPsules
mg pour une capsule
composant actif 10,0
*amidon 1500 89,5
stearate de magnésium Codex Q,~
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme
Co}orcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille
de 250 ~lrn et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange
dans des capsules de gélatine dure n~2 sur une machine à remplir appropriée.
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On peut preparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de
remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la
capsule .
Sirop
mg par dose de 5 ml
composant actif 10,0
saccharose Codex 2750,0
glycerine Codex 500,0
10 tampon
arôme
colorant )q.s.
préservateur
eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le
préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le
restant de l'eau à 80~C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On
combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop
20 obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 1 0, 0 mg
*Witepsol H15 complément à 1,0 g
*Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée
Européenne .
On prepare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on
30 I'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
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Li~uide pour administration Dar injection intraveineuse
g/l
composant actif 2,0
5 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution
et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du
composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des
10 sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on
l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par
fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par
chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également
stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des
5 conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en
atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation
g/cartouche
composant actif micronisé 1,0
lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de ~luide et mis
2~ à l'etat de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés
dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en
capsules de gélatine dure n~3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le
contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
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Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dosepour 1 boite
composant actif micronisé 0,500 120 mg
acide oléique Codex 0,050 12 mg
trichlorofluorométhane pour usage
pharmaceutique 22,25 5,34 g
dichlorodifluorométhane
pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis
à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le
trichlorofluorométhane à une température de 10-15~C et on introduit dans la
solution a l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament
ls micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes
aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées
délivrant une dose de 8S mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane
est introduit dans les boites par injection au travers des valves.
