Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210
Ço~ositions pharmaceutiques contE:nant des dérivés de N-SuZfonyl
indoline".
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouvelles
compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs des dérivés de
N-sulfonyl indoline.
En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques soit
pour
administration parentérale soit pour administration orale contenant, comme
principes actifs, un ou plusieurs isoméres du N-[5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-
(3,4-
1 o diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-
pyrrofidine-
2-carboxamide de formule
C1
OH
.5
N ~ .N
[
S02 p
. H2N~C~0
CICH~
30 OCH3
Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme
d'isomères cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline.
Par convention, on appelle isomère çis, les composés de formule I dans
25 lesquels les groupements 2-chlorophényle~ et 2-carbamoyl-
pyrrolidinocarbonyle
sont du même côté du cycle.
A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule I dans lesquels
ces groupements 2-chlorophényle et 2.-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont
chacun d'un côté du cycle.
3o En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères
optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.
Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie
de la formule !.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210--
Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus
ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont
révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine
et en
conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux
s central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique.
Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer
le (2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-{2-chlorophényl)-1-(3,4-
diméthoxyphénylsulfonyl)-
3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide
répondant
à la formule développée
io
OH
N
SOZ O
15 H2N/C~O
OCH3
OCH3
?o Ce composé sera dénommé par la suite "Composé a.".
Les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, sont des
produits
hautement hydrophobes et, pour cette raison, se montrent très peu solubles en
milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et 7,5.
Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux résorbées si
25 elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions
pharmaceutiques.
Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants
organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son
efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule
lors de
la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines
~o formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle
phase
organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et
une
phase aqueuse.
Toutefois, lorsqu'elles sont introduites dans des enveloppes pharmaceutiques
telles que des capsules molles, des compositions pharmaceutiques liquides
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -~
3
nécessitent une absence d'eau, la tunique à base de gélatine étant
incompatible
avec une formulation aqueuse.
Au surplus, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait ëtre
minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme de gélule ou de capsule
molle
soit envisageable.
En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop
importante pour une absorption aisée par le patient.
On a déjà décrit dans la littérature des syatèmes permettant la solubilisation
de
substances pharmaceutiques particulièrement hydrophobes en vue de formuler
i o des compositions pharmaceutiques administrables en gélules ou en capsules
molles.
A cet effet, on a proposé des matrices lipophiles telles que des huiles
végétales
ou animales qui, si nécessaire, peuvent être combinées avec des agents
lubrifiants tels que des graisses, des cires ou encore des huiles minérales.
~ 5 On peut citer par exemple le brevet EP 107085 qui enseigne l'utilisation
d'une
phase huileuse constituée d'huile végétale et une phase hydrophile anhydre
hydrosoluble formée par exemple de polyéthylèneglycols de masse moléculaire de
300 à 20000 ou encore de propylèneglycol, de glycerol ou de leurs mélanges.
De même, on a décrit dans le brevet GB 1132518 des compositions
2o pharmaceutiques contenant un principe actif soluble dans le benzoate de
benzyle,
dont la matrice est constituée d'un ensemble formé par le benzoate de benzyle
et
un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 et
éventuellement une huile minérale ou végétale et un co-solvant tel qu'un
polyéthylèneglycol.
25 Toutefois) il est bien connu que des rnatrices déjà proposées pour une
utilisation dans des compositions pharmaceutiques à introduire dans des
capsules
ne peuvent pas être généralisées quelle que soit la substance active à
associer.
Pour preuve, des essais d'orientation effectués dans le cadre de l'invention
ont
montré que les principes actifs de formule I, notamment le Composé a, ne sont
pas ou très peu solubles dans fes huiles.
Par conséquent, les systèmes préconisés par l'état de la technique pour la
solubilisation de composés hydrophobes doivent) à priori, être écartés pour ce
qui
concerne les principes actifs en question.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210=
4
En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique anhydre
et concentrée en composé hydrophobe de formule I, par exemple le Composé a,
apparait hautement souhaitable et reste d'un intérêt primordial.
Or, on a maintenant trouvé qu'il est possible d'élaborer, sans phase huileuse
hydrophobe, une composition pharmaceutique anhydre, émulsionnable ou
microémulsionnabie contenant les principes actifs de formule I, cette
composition
permettant d'aboutir à une présentation notamment sous forme de comprimé, de
gélule dure ou de capsule molle dans laquelle ce principe actif est présent
sous
forme dissoute dans un système solubilisant / stabilisant spontanément
io microdispersible dans l'eau.
En conséquence, un premier objet de l'invention concerne un système
solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans
l'eau, pour la solubilisation des dérivés de N-sultonyl indoline de formule 1,
comprenant un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés
amphiphifes,
i 5 des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés
hydrophiles non
ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant
entendu
que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphüe
et d'un agent tensioactif hydrôphile non ionique, soit au moins un composé
hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et
amphiphiles.
=t~ En particulier, l'invention se rapporte à un système solubilisant /
stabilisant tel
aue c~-dessus comprenant
~ soit un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles de
type glycolique à savoir le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols et des
éthers glycoliques, (de préférence des polyéthylèneglycols et des éthers
25 glycoliques), le système comprenant en outre un ou plusieurs agents
tensioactifs hydrophiles non ioniques,
~ soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles
et
tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système
comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non
3o ioniques, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type
glycolique à savoir des polyéthylèneglycols.
Le système solubilisant / stabilisant de l'invention se réfère notamment à un
système comportant au moins deux composés différents l'un agissant comme
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98124430 PCT/FR97/02210r"
s
solvant ou solubilisant amphiphile, l'autre Gamme agent tensioactif hydrophile
non
ionique.
Toutefois, ce système peut combiner plus de deux composés par exemple
plusieurs composés agissant comme co-solvants amphiphiles ou encore plusieurs
composés tensioactifs hydfiophiles non ioniques.
On peut également envisager que parmi cet ensemble d'au moins deux
composés différents, l'un ou l'autre soit capable à la fois de jouer le rôle
de solvant
amphiphile et celui de tensioactif hydrophile non ionique.
En particulier, ce système solubilisant / stabilisant peut ëtre limité à un
seul
I o composé hydrophile non ionique agissant à la fois comme solvant ou ~
solubilisant
amphiphile et comme agent tensioactif.
Les solvants amphiphiles dont il est question ci-dessus sont généralement
sélectionnés parmi des composés de type glycolique.
De préférence, on les choisit parmi un ou plusieurs polyéthylèneglycols (PEG)
de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000,
notamment entre environ 400 et environ 2000. .
En outre, un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé
seul ou encore en mélange avec un ou plusieurs polyéthylènglycols de poids
moléculaire variés.
2o Les polyéthylèneglycols utilisés dans le cadre de l'invention, se
présentent à la
température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide
selon
leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de
manière appropriée selon que le système solubilisant / stabilisant désiré doit
se
présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide.
2s Parmi les polyéthylèneglycols préférés .selon l'invention, on peut citer
par
exemple le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400" liquide à la température
ordinaire, le polyéthylènegiycol 1000 ou "PEG 1000", le polyéthylèneglycol
1500
ou "PEG 1500") le polyéthylèneglycol 2000 ou "PEG 2000", le polyéthylèneglycol
6000 ou "PEG 6000", ainsi qu'un mélange 50/50 en poids de polyéthyléneglycol
30 600 ou "PEG 600" et de polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", tous ces
polyéthyléneglycols étant semi-solides à la température ambiante, à
l'exception du
PEG-400 ainsi qu'indiqué ci-dessus.
On peut également utiliser, dans le cadre de l'invention, des dérivés de
polyéthylèneglycols particuliers résultant de l'estérification de restes
d'acides gras
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210--
6
par du polyéthylèneglycol et du glycérol. La structure de ce type de composé,
semi-solide à la température ordinaire) lui confère d'abord un caractère
amphiphile, apte à solubiliser les principes actifs de formule I, en
particulier le
Composé a, en raison des chaînes grasses et du motif polyéthylèneglycol qui le
s constituent, ensuite un caractère tensioactif hydrophile approprié pour
stabiliser la
solution formés lors de son introduction en milieu aqueux.
De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés
également désignés macrogolglycérides, c'est-à-dire des composés constitués
d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides
gras, et
t o de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. Les plus
intéressants
d'entre eux sont ceux qui possèdent un point de fusion proche de la
température
corporelle et dont l'équilibre hydrophile I lipophile, communément défini par
sa
valeur "HLB" traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport
aux
groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. ( J.
Soc.
t5 Cosm. Chem., 1, 311 {1949)), est compris entre 12 et 22, de préférence
entre 12
et 18.
Des composés particulièrement représentatifs de cette série sont ceùx
commercialisés sous les marques GELUCIRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13. Le
produit GELUCIRE~ 44-14 se révèle ëtre d'ailleurs un excellent solubilisant du
2o Composé a. A 60°C, la solubilité de ce principe actif de formule I,
déterminée par
la méthode des ajouts, est de 226mg/g.
D'autres dérivés de type glycolique peuvent être utilisés comme solvant ou co-
solvant dans le cadre de l'invention, c'est-à-dire des composés amphiphües
doués
d'un pouvoir solubilisant. De tels dérivés glycoliques sont choisis parmi des
éthers
2s glycoliques, en général parmi des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono
(C,-
C4) alkyléther de diéthyfèneglycol.
Parmi les monoéthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthylique et
- éthylique qui sont commercialisés, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl
éther.
Ces produits peuvent contenir quelques impuretés constituées dans la plupart
3o des cas par de faibles quantités de diéthers et autres composés apparus
lors de
leur synthèse. Ils sont néanmoins utilisables sous cette forme pour préparer
des
compositions pharmaceutiques.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -~'
7
Le produit de marque TRANSCUTOI_~ , un éther monoéthylique de
diéthylèneglycol extrêmement pur vendu par la société Gattefosse {FR),
constitue
_ un éther glycolique particulièrement préféré aux fins de l'invention.
De tels éthers glycoliques peuvent être utilisés seuls comme solvant amphiphüe
s dans le système solubilisant / stabilisant ~de l'invention ou
préférentiellement
associés en toutes proportions à un ou pluisieurs polyéthyièneglycols de
faible
poids moléculaire, c'est-à-dire compris entre 400 et 600 tels que décrits
précédemment où cet éther glycolique joue alors le rôle de co-solvant et même
de
co-tensioactif.
Quant à l'agent tensioactif, on le choisit généralement parmi des composés
hydrophiles non ioniques dont la valeur HLI3 est comprise entre 12 et 22, de
préférence entre 12 et 18.
Des agents tensioactifs de ce type peuvent ëtre par exemple un copolymère
oxyde d'éthylène / oxyde de propylène tel que ceux commercialisés .sous les
t5 marques PLURONIC~ P94 (HLB : 13,5) et F'LURONIC ~ F127 (HLB: 22), une
huile de ricin polyéthoxylée telle que celles commercialisée sous la marque
CREMOPHOR ~ EL (HLB : 13), un poiysorbate non éthoxylé, un polysorbate
éthoxylé tel que le polysorbate 80 (HLB : 15) commercialisé sous la marqué
TWEEN~ 80 ou MONTANOX~ 80 DF ou le polysorbate 20 commercialisé sous la
2o marque TWEEN~ 20 (HLB : 16,5), ou encore un hydroxystéarate de polyéthylène
tel Que l'hydroxystéarate de polyéthylène - 660 (HLB : 13) commercialisé sous
la
marque SOLUTOL~HS15.
En outre, l'agent tensioactif utilisé dans le cadre de la présente invention
peut
être constitué de manière alternative, par un mélange, de tels composés
25 tensioactifs hydrophiles non ioniques) mélange dont la valeur HLB serait
également comprise entre 12 et 22) de préférence entre 12 et 18.
A titre de mélange tensioactif préféré, on peut citer un mélange de
pofysorbate
éthoxylé et de polysorbate non éthoxylé tel que ia valeur HLB finale serait
- comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 par exemple un mélange
de
3o polysorbate 80 (HLB : 15) et de polysorbate non éthoxylé commercialisé sous
la
marque SPAN~ 20 (HLB : 8,6).
Parmi les systèmes solubilisant I stabilisant de l'invention, on préfère
généralement ceux constitués:
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/0221~-"
8
a) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids
moléculaire compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un agent
tensioactif hydrophile non ionique et éventuellement un éther de
diéthylèneglycol
s b) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de
poids
moléculaire compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien
encore entre 2000 et 10000, le système comportant en outre un agent
tensioactif hydrophile non ionique
c) soit d'un composé solubilisant / tensioactif choisi parmi des glycérides
polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un agent
tensioactif hydrophile non ionique.
A titre de systèmes solubilisant / stabilisant préférés, selon l'invention, on
peut
envisager les systèmes formés
~ soit de PEG 400 et de polysorbate 80.
i 5 ~ soit de PEG 400, de produit TRANSCUTOL~ et de polysorbate 80.
~ soit de PEG 2000 et de polysorbate 80. _
~ soit d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 et de polysorbate
80.
~ soit de glycérides polyglycolysés saturés de marque GELUCIRE~ 44-14 oû
=n GELUCIRE~ 50-13.
En conséquence, l'invention se rapporte à un système solubilisant /
stabilisant
anhydre émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau pour la solubilisation
des dérivés de N-sulfonyl indoüne de formule I comprenant
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type giycoüque choisis parmi le
25 propylèneglycol, et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen
compris entre 400 et 600, de préférence de tels poiyéthyléneglycols, et
comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non
ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18)
et éventuellement un éther de diéthylèneglycol, de telle manière que le
système
3o solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi
le
propylènegfycol, des polyéthylènegiycols de poids moléculaire moyen compris
entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C,-C4)
alkyléther de diéthylèneglycol, de préférence lesdits polyéthylèneglycois et
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -°
9
lesdits éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant en outre un ou
plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise
- entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le
système
solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles~ de type glycolique choisis parmi
des
polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le
système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles
non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et
18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé
soit
sous forme semi-solide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi
des
polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000,
ie système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles
non ioniques de valeur HLB comprise entres 12 et 22, de préférence entre 12 et
~ s 18, de telle manière que le système solubilisantlstabilisant ainsi formé
soit sous
forme semi-solide.
~ soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphites
et
tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de
mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et
2o de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, fe système
comprenant é entuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non
ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18
et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique
choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris
2s entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000
et 10000, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi
formé
soit sous forme semi-solide.
Comme indiqué précédemment, les systèmes solubilisant / stabilisant de
l'invention peuvent servir avantageusement à solubiliser les composés de
formule I
3o de manière à former des compositions diluables ou dispersibles en milieu
aqueux.
Dans le cas de tels systèmes solubilisant I stabilisant impliquant un ou
plusieurs
solvants amphiphiles tels que le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol de
faible
poids moléculaire, un éther de diéthytèneglycot ou leurs mélanges et
comportant
en outre un tensioactif hydrophile non ionique) on peut déterminer les
proportioris
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210-~
convenables des divers constituants sur un diagramme de phases pseudo-ternaire
de manière à prévoir le comportement, en milieu aqueux, de compositions
formées
d'un composé de formule I et d'un système solubilisant / stabilisant selon
l'invention.
5 Les Figures I et 2 en annexe représentent de tels diagrammes sur lesquels
a) on a représenté à la Figure 1 le comportement de compositions formées de
20mglmi de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant de
l'invention, par exemple des mélanges PEG 400 / produit TRANSCUTOL~ ét
polysorbate 80.
lo b) on a représenté à la Figure 2 le comportement àe compositions formées de
60mg/ml de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant analogues
à ceux envisagés à la Figure 1.
Sur ces diagrammes, les concentrations relatives d'eau, de solubilisant et
d'agent stabilisant augmentent de 0 à 100% dans les directions indiquées par
les
I5 flèches.
A partir du diagramme de la Figure 1, on observe notamment que les
proportions pondérales relatives de mélanges solubilisant I Composé a d'une
part
et de stabilisant d'autre part, déterminent une zone "A" homogène et une zone
"B"
hétérogène correspondant à de faibles concentrations de tensioactif.
2o La tangente à cette zone hétérogène "B" matérialisée par la droite "d",
portée à
partir du sommet "EAU 100%", détermine sur le côté opposé un point "P"
représentant les mélanges anhydres de solubilisant l Composé a et,
complémentairement, de stabilisant ou tensioactif.
' Au dessus de ce point "P", c'est-à-dire pour des concentrations augmentées
en
25 tensioactif, ces mélanges anhydres pourront être diluables dans l'eau
puisque la
droite "d" correspondant à chacune de ces concentrations, en tensioactif c'est-
à
dire la droite représentative de leur chemin de dilution, ne coupera pas la
zone
hétérogène "B°.
Dans ce cas, on pourra obtenir une formulation purement organique d'un
3o principe actif hydrophobe se comportant comme une solution vraie,
infiniment
diluable dans l'eau.
Cette zone supérieure "A", par rapport à la droite "d", définit par conséquent
des
systèmes solubilisant / stabilisant susceptibles de former des solutions
concentrées en Composé a.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCTIFR97/02210-
11
Ces solutions de haute stabilité sont capa~bies en présence d'eau de fournir
des
microémulsions stables dans les gammes de température généralement utilisées
pour des compositions pharmaceutiques.
Dans ces solutions concentrées, telles que représentées à la Figure 1, la
s quantité de Composé a peut atteindre 20md/ml lorsque le solubilisant
amphiphile
est un mélange PEG 400 / produit TRA,NSCUTOL~ et le stabilisant est le
polysorbate 80.
Si par contre, l'on recherche à augmenter la proportion de principe actif de
formule I notamment de Composé a et à diminuer celle en stabilisant, tel qué
1 o représenté à la Figure 2, on observe d'une part que la zone polyphasique
s'élargit,
soit " B' ", et d'autre part que la droite de dilution dans l'eau " d' " coupe
cette zone
hétérogène.
Par conséquent, l'obtention de solutions concentrées en Composé a (Composé
a dans un système solubilisant / stabilisant de l'invention) diluables,
nécessiterait
l s des quantités importantes d'agents stabilisants (supérieures à 20%) peu
compatibles avec une application pharmaceutique.
Les solutions concentrées en Composé a dont la droite de dilution coupe la
zone hétérogène " B' " se présentent non plus comme totalement diluables mais
dispersibles en milieu aqueux, c'est-à-dire comme des solutions concentrées
2o formant spontanément use émulsion plus ou moins fine lors de la dispersion
dans
l'eau.
D'une manière surprenante, il a été observé que des solutions concentrées
dispersibles (zone B ou B') qualitativement identiques mais comportant
cependant
des concentrations moins élevées en adent tensioactif que les solutions
2s concentrées diluables possèdent des qualités analogues à celles mises en
évidence avec ces solutions concentrées diluables en ce qu'elles conduisent
toutes à une amélioration de la perméabilité membranaire se traduisant par une
augmentation identique du passage transépithélial du composé de formule I
- notamment du Composé a.
3o Cette alternative permet par conséquent une plus grande souplesse puisqu'il
' n'est pas nécessaire, de tenir compte uniquement des systèmes susceptibles
de
donner des solutions microémulsionnables pour obtenir des solutions
concentrées
particulièrement-avantageuses.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/0221i1'
12
De cette façon, on peut augmenter fortement la concentration en principe actif
de formule I.
Dans le cas de solutions contenant le Composé a, dispersibfes dans l'eau, la
concentration en ce principe actif peut s'élever jusqu'à 60mg/ml, soit une
concentration 3 fois supérieure à celle de la solution diluable dans l'eau.
Par ailleurs, on notera que mëme dans le cas de solutions dispersibles dans
l'eau, celles-ci présentent une bonne tolérance aqueuse puisqu'elles peuvent
pratiquement incorporer leur poids d'eau tout en restant totalement homogènes.
Cette particularité est d'une grande utilité lors de l'introduction de telles
solutions
t o dans des capsules molles pour la préparation de formes pharmaceutiques car
~il
est connu que des échanges entre contenu et enveloppe peuvent se produire au
cours de cette fabrication.
En conséquence, l'eau momentanément incorporée dans la solution ne risquera
pas de provoquer de déphasage de celle-ci puisque la quantité échangée est
~ 5 inférieure à 10%. On observe la même particularité de maintien
d'homogénéité
lorsque la solution contient jusqu'à 5% de glycérol, ce qui peut être_ le cas
lors de
l'utilisation de certains procédés de préparation de compositions
pharmaceutiques
mettant en oeuvre ce trialcool. après séchage, on retrouvera la solution
initiale
sans que ces variations n'en aient modifié les propriétés.
=« Le système solubilisant / stabilisant de l'invention capable de solubiliser
les
c~~nc~pes actifs hydrophobes de formule I peut être utilisé valablement en vue
o ;n~roomre ces principes actifs dans des compositions pharmaceutiques.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition
pharmaceutique, microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux
25 comprenant
~un principe actif hydrophobe de formule I
~un système solubilisant / stabilisant tel que décrit précédemment
.éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.
En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique injectable
3o comprenant
~ un principe actif hydrophobe de formule I
~ un système solubilisant ! stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou
de
plusieurs composés amphiphües de type glycolique choisis parmi le
propylèneglycol, des polyéthyléneglycols de poids moléculaire moyen compris
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210
13
entre 400 et 600, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs
hydrophiles non ionique de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12
et 18 tel que par exempte le polysorbate 80, et éventuellement un éther de
diéthylèneglycol tel que le produit TRANSC~JTOL~
s ~ un véhicule pharmaceutique approprié.
Comme véhicule pharmaceutique approprié, on entend essentiellement l'eau ou
un dérivé cétonique physiologiquement acceptable, les principes actifs de
formule
I, notamment le Composé a s'étant montrés particulièrement solubles dans ces
composés organiques.
I o Pour cette raison, une polyvinylpyrrolidone (PVP), de préférence la
polyvinylpyrrolidone commercialisée sous fa marque KOLLIDON~ 12PF ou la
polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON~ 17PF, constitue
un dérivé cétonique de choix pour favoriser davantage la solubilité du
principe actif
de formule I dans des compositions injectables.
I5 De cette manière, des compositions pharmaceutiques pour administration par
injection peuvent être préparées, ces compositions n'excédant par 10mg/ml soit
1 % en poids de composé de formule I.
Par exemple, de telles compositions peuvent contenir de 2 à 6mg/ml de
Composé a.
2o Elles comprendront, en outre) un agent tensioactif hydrophile non ionique
tel
que le poiysorbate 80 à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la
composition finale.
De telles compositions isotoniques se sont révélées physiquement stables et
diluables dans le sérum physiologique ou dans le sérum glucosé.
25 Selon un autre de ses aspects, l'invention se rapporte à une composition
pharmaceutique liquide pour administration orale comprenant
~ un principe actif h~drophobe de formule I
~ un système solubilisant / stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou
de
plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi le
propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris
entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, (de préférence lesdits
polyéthylèneglycols et. lesdits éthers de diéthylèneglycol), le système
comprenant en outre, un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210
i4
ioniques de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que
par exempte le polysorbate 80 ou le produit de marque PLURONIC~ P 94.
Généralement, on utilise dans le cadre de telles compositions orales, un ou
plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire c'est-à-dire compris
entre
s environ 400 et environ 600. Le polyéthylèneglycol mis en oeuvre
préférentiellement est le PEG 400.
Lorsqu'on utilise de tels polyéthylèneglycols, on associe généralement un ou
plusieurs éthers de diéthylèneglycol tels que des éthers méthylique ou
éthylique.
On préconise toutefois l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol à titre
d'éther
i o diéthylèneglycolique préféré c'est-à-dire le produit de marque
TRANSCUTOL~.
Ces éthers de diéthylènegiycol seront utilisés toutefois à des concentrations
n'excédant pas, de préférence 50% en poids ou mieux n'excédant pas 20% en
poids de la composition finale.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de
préférence
t s parmi des composés présentant un HLB de 15 ou proche de 15, et on
l'utilise
généralement à des concentrations n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant
pas 12% en poids de la composition finale. A ce titre, le polysorbate 80
constitue
un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant particulièrement préféré selon
20 l'invention est constitué d'un mélange PEG 400 / produit TRANSCUTOL~ /
polysorbate 80.
Les compositions de l'invention ainsi formées se présentent sous la forme de
liquides homogènes et transparents. Elles peuvent contenir des concentrations
élevées en principe actif de formule I en raison de leur caractère anhydre,
ces
25 concentrations pouvant atteindre jusqu'à 150mg/ml ou 15% en poids plus
particulièrement 60mg/ml ou 6% en poids de Composé a:
Pour cette raison, de faibles volumes d'administration peuvent être envisagés
par exemple 0,5m1 contenant jusqu'à 30mg de ce même principe actif.
Ces compositions pharmaceutiques, spontanément dispersibles en milieu
3o aqueux, tout en étant capables d'accepter de l'eau sans déphasage,
deviennent
compatibles, par conséquent avec une mise en gélule de type capsule molle.
Par ailleurs, ces compositions pharmaceutiques liquides pour administration
orale se sont révélées aptes à augmenter la vitesse de transport
transépithélial
ainsi que la biodisponibüité des principes actifs de formule I.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/0221ü
i5
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition
pharmaceutique semi-solide pour administration orale comprenant
~ un principe actif hydrophobe de formule I, généralement à une concentration
n'excédant pas 15% en poids de la composition,
~ un système solubilisant / stabilisant semi-;solide comprenant
soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des
polyéthytèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et
2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs
hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de
i o préférence entre 12 et 18,
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi
des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et
10000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs
hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence
entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant/stabilisant ainsi
formé soit sous forme serni-solide.
soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois
amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polygtycoiysés saturés
constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et
=« d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides
gras. le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents
tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et
22, de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs
composés amphiphifes de type glycolique choisis parmi des
?5 polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et
10000, par exemple entre 600 et 2.000 ou bien encore entre 2000 et
10000.
Généralement, dans le cadre de telles compositions orales, on utilise un ou
. plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et
2000.
3o A ce titre, le PEG 1000, le PEG 2000, le PEG 6000 ou un mélange 50150 en
poids de PEG 600 / PEG 1500 constituent des solvants amphiphiles préférés
selon l'invention.
Dans le cas de mélanges de divers polyéthylèneglycols, on peut utiliser de
faibles proportions de ces polymères situés en dehors de la gamme fixée
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210
16
précédemment en combinaison avec des polyéthylèneglycols compris dans Ia
gamme en question.
Toutefois, ces polyéthylèneglycols seront sélectionnés de telle manière que la
composition orale résultante soit compatible notamment au niveau de la
viscosité
avec des équipements de remplissage par exemple pour la constitution de
capsules molles.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de
préférence
parmi des composés présentant un HLB proche de 15. A ce titre le polysorbate
80
constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
I o Cet agent tensioactif sera cependant incorporé dans_ les compositions semi-
solides en question à une concentration n'excédant pas 20%, de préférence
n'excédant pas 12% en poids de celle-ci.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant utilisé de manière préférentielle
est
constitué de PEG 1000 et de polysorbate 80 ou d'un mélange 50/50 en poids d.e
PEG 60011500 ainsi que -de polysorbate 80 ou encore de PEG 2000 et de
polysorbate 80.
Au surplus, les glycérides polyglycolysés, de consistance solide et cireuse à
température ambiante seront sélectionnés de manière telle que leur température
de liquéfaction soit proche de la température corporelle.
2o A ce titre, les produits marqués GELUCIRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13
constituent des mélanges de glycérides polyglycolysés de choix en raison de
leur
température de liquéfaction respectivement de 44°C et 50°C, de
leur caractère
amphiphile conféré par des chaînes d'acides gras et le motif
polyéthylèneglycof et
par leur caractère tensioactif hydrophile favorable(HLB : 14 et 13
respectivement).
Comme dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides pour .
administration orale ci-dessus, les compositions pharmaceutiques semi-solides
pourront être administrées sous un volume réduit étant donné la solubilité
importante des principes actifs de formule I dans ce type de mélange de
glycéridés
polyglycolysés.
3o En outre, on a remarqué lors de tests expérimentaux que le produit
GELUCIRE~ 44-14, en particulier, améliore la perméabilité membranaire et
permet
une vitesse de transport transépithélial du Composé a environ deux fois plus
élevée que celle obtenue avec les compositions liquides de l'invention
introduites
en capsule molle.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210
17
De mëme, on a observé une très nette amélioration de la bio-disponibilité,
cette
amélioration étant analogue à celle enregistrée avec les compositions liquides
de
l'invention utilisables en capsule molle.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une capsule molle
pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique liquide pour
administration orale telle que décrite précédemment, c'est-à-dire contenant un
principe actif hydrophobe de formule I et un système solubilisant /
stabilisant.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contenant comme solubilisant
stabilisant des glycérides polyglycolysés saturés tels que décrits
précédemment
1 o sont formées à chaud à l'état liquide et se solidifient ensuitè par
refroidissement.
Par conséquent; ces co(npositions anhydres et liquides peuvent ëtre
introduites à
chaud en gélules dures pour former en finalité une composition pharmaceutique
semi-solide.
Un autre objet de ('invention se rapporte, en conséquence, à une gélule
pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique semi-solide pour
administration orale telle que décrite précédemment. '
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de
manière classique en solubilisant le principe actif de formule I dans le ou
les
solvants ou solubilisants choisis auxquels on a ajouté le tensioactif
hydrophile non
2o ionique, ces divers constituants étant sous forme liquide.
Si nécessaire_on chauffera) par conséquent, le système solubilisant /
stabilisant
jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide.
Cette opération de chauffage est particulièrement indiquée lorsqu'on utilise
des
polyéthylèneglycols de poids moléculaire > 600 ou des mélanges de monoesters,
diesters et triesters de glycerol et d'acide gras, et de mono et diesters de
poiyéthylèneglycol et d'acides gras notamment les produits GELUCiRE~ 44-14 et
GELUCIRE~ 50-13.
- Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter
également sous forme solide telle que poudre, granulé ou comprimé. ,
3o En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition
- pharmaceutique solide pour administration orale comprenant:
~ un principe actif hydrophobe de formule 1, généralement à une
concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition
~ un système solubilisant/stabilisant comprenant:
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -'
(8
soit un ou plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique
choisis parmi des polyethyleneglycol de poids moléculaire moyen compris entre
2000 et 10000, le système comprenant ou outre un ou plusieurs agents
tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22,
dé
préférence entre 12 et 18,
- soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois
amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés
constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycerol et
d'acides gras, et de mono et diester de polyéthylène glycol et d'acides gras,
le
t o système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs
hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22' de préférence
entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type
glycolique choisis parmi des polyéthylènegiycols de poids moléculaire moyen
compris entre 600 et 10000
~~ un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié
Comme pour les compositions pharmaceutiques semi-solides, les
compositions pharmaceutiques solides de l'invention comprendront un agent
tensioactif choisi préférentiellement parmi des composés présentant un HLB
proche de 15. A ce titre, les polysorbates 20 ou 80 constituent des agents
2o tensioactifs particulièrement intéressants aux fins de l'invention.
Cet agent tensioactif sera cependant introduit dans les compositions
solides en question à une concentration n'excédant pas 20% en poids de celle-
ci,
de_ préférence n'excédant pas 12%.
- Par ailleurs, des excipients appropriés seront incorporés au principe actif
25 et au système solubilisantlstabüisant choisi.
De tels excipients pourront être sélectionnés parmi des composés tels
que par exemple lactose) amidons, polyvinyipyrrolidone,
carboxyméthylcellulose.
Par conséquent) l'invention concerne également une composition
pharmaceutique solide pour administration orale, cette composition étant sous
la
3o forme d'une poudre, d'un granulé ou d'un comprimé.
Les compositions solides de l'invention peuvent être préparées de
diverses manières par exemple par application de l'une des méthodes ci-dessous
à partir des divers ingrédients sélectionnés
soit
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98124430 PCT/FR97/0221~0~..
19
a) on mélange l'ensemble des ingrédients sous forme de poudre, y
compris le principe actif, on fond le glycéride polyglycalysé saturé c'est-à-
dire le
. macragolglycéride ou le mélange de polyéthylènegiycol/tensioactif, puis on
granule le mélange de poudres avec la phase fondue, et on tamise les granulés
obtenus
soit
b} on fond le macrogolglycéride ou Je mélange de
polyéthylèneglycol/tensioactif, on granule le principe actif avec la phase
fondue,
on tamise les granulés formés et on les mélange avec les excipients restants
I o soit
c) on fond le macrogolglycéride ou le mélange de
polyéthylèneglycolltensioactif, on dissout les principe actif dans cette phase
fondue, on mélange les excipients restants, on granule ce mélange d'excipients
avec la phase fondue puis on tamise les granulés formés.
I5 L'une des étapes de ces méthodes consiste à obtenir un mélange à
partir de principe actif et de macrogoiglycéride fondu ou de polyéthylène
glycol/tensioactif fondu, ce mélange contenant éventuellement des excipients
additionnels -
A ce stade, il est possible d'utiliser un tel mélange pour la constitution de
compositions pharmaceutiques semi-solides en l'introduisant dans des capsules
molles.
Toutefois, on préfère généralement employer les granulés formés
(paragraphe a) ou c) ci-dessus) ou le mélange formé de granulés et
d'excipients
(paragraphe c) ci-dessus) pour la constitution de gélules dures) poudres ou
25 comprimés.
Ainsi, pour obtenir une composition orale sous forme de gélule, on
peut utiliser directement les granulés en question ou fe mélange en question
de
granulés et d'excipients en les introduisant dans des gélules dures.
De même, pour obtenir une composition orale sous forme de
3o poudre, on peut broyer ces granulés ou ce mélange de granulés et
d'excipients
puis répartir la poudre obtenue en sachets unitaires.
Enfin, on peut, si nécessaire, former des comprimés par
compression directe de ces granulés ou de ce mélange de granulés et
d'excipients.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 --
Toutefois, on a remarqué de manière tout à fait inattendue que la
méthode c) ci-dessus se révèle supérieure aux méthodes a) et b) pour la
formation de comprimés en ce que les comprimés obtenus présentent une
cinétique de dissolution beaucoup plus importante que celle présentée par des
5 comprimés formés par application des deux autres méthodes.
Ainsi, des tests pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH= 1,2
avec des comprimés obtenus selon cette méthode c) ont montré qu'après 15
minutes, 100% du principe actif est dissous, alors qu'au départ de comprimés
contenant ia même quantité de principe actif mais obtenus selon les méthodes
a)
ou b), on retrouve moins de 50% de ce principe actif en solution après 60
minutes.
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention
apparaîtront
à la lumière de la description ci-après à partir de compositions données à
titre
d'exemples.
~s
I. Evaluation du passa4e trans-épithélium intestinal du Composé a
On a utilisé à cet effet, une lignée cellulaire humaine immortalisée d'origine
colique
"Caco-2" telle que décrite dans Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4),
20 105-330, 1991. Ces cellules, qui ont la particularité de se différencier en
culture
pour reconstituer un modèle d'épithélium intestinal, sont utilisées comme
modèle
pour étudier le passage d'une molécule à travers un épithélium intestinal et)
par
conséquent, pour estimer son absorption intestinale.
Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on
2s ensemence ces cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le
filtre
permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale)
d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine).
On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et
on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de
3o Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique
d'apparition du
côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 7,4, a la composition suivante : NaCI =
8, Og/l; KCI = 0,4g/l; CaCl2 = 0,19g/I; MgCl2 = 0) 1 g/l; MgSO, = 0,1 g/I;
Na2HP04 =
0,09g/I; KHZP04 = 0,06g/l; NaHC03 = 0,35g/I; glucose = 1g/I; rouge phénol
0, 01 gll.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -
21
On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P) en cm/sec, qui
caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à
savoir
da
p = __________.
- dt.A. Co
dans lequel
da
i o --- - variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche
cellulaire
dt en fonction du temps (mole/s)
A = surface de la monocouche (cmz)
Co = concentration initiale du composé tesl:é (mole/l)
On peut également exprimer ces résultats en ~% de produit testé transporté
1ère série d'essais
2o On a expérimenté une composition injectable (ci-après Composition A) de
formulation
en poids
Composé-a - 0,4
PEG 400 7,49
Polyvinylpyrrolidone 1,87
Polysorbate 80 1,98
Eau Q.S." 100
Q.S.' = quantité suffisante
et ce, comparativement à des compositions témoins placées dans le compartiment
apical constituées l'une d'une suspension à 100N molaire de Composé a dans la
gomme arabique (Composition I), l'autre du mëme Composé a solubilisé à la
même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II).
On a obtenu des résultats suivants
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98124430 PCT/FR97/02210~ =
Composition % de Compos a transport par heure
I 1,2 0,6
II g,5 0~4
10,5 t 0,5
s Ces résultats montrent une amélioration nette du passage transépithélial du
Composé a par rapport aux compositions témoins.
2ème série d'essais
On a expérimenté les compositions suivantes pour administration orale dans
i o lesquelles le composé à étudier est le Composé a. On a utilisé les
compositions ci-
dessous de telle manière que le composé a soit mis à incuber à 50N molaire
dans
la solution de Hank.
a) Compositions concentrées anhydres diluables
Composition C D E
Compos a 2% 2% 2%
PEG 400 89% - 33,5%
TRANSCUTOL~ - 89% 55,5%
Polysorbate 9% 9% 9%
80
CA 02273990 1999-OS-31
wo 98/24430 PCT/FR97/02210
23
b) Composition concentrées anhydres dis~ersibles
Composition F G
Compos a 6% g%
PEG 400 33% 33%
TRANSCUTOL~ 55% 55%
Polysorbate - 6%
80
PLURONIC~ P94 6%
Les Compositions C à G ont été diluées (Compositions C à E) ou dispersées
s (Compositions F et G) dans le milieu de Hank.
A titre de comparaison, on a également évalué le passage du Composé a dans
des compositions témoins) c'est-à-dire que le composé a est solubilisé à la
mëme
concentration dans le diméthylsulfoxyde (Cornposition II) puis dispersé dans
le
milieu de Hank ou le composé a (Composition III) est mis en suspension dans le
milieu de Hank ainsi que le passage du Composé a dans une composition sans
tensioactif de formulation
Composition IV
Composé a 6%
PEG 400 35%
TRANSCUTOL~ 59%
Le coefficient de perméabilitë du Composé a dans la composition témoin en
t s suspension (Composition II I) a été ramené à 'I tandis que les autres
coefficients
ont été exprimés par rapport à ce témoin.
On a obtenu les résultats suivants
Campositions
CoefficientTmoins Diluables Dispersibles
de
permabilit II III C D E F G IV
par rapport8,33 1 0,16 10,8 10,l 10,81 10,8 14,2 5,08
au tmoin t t t 1,0 t t t
0,78 1,1 1,2 1,0 1,2 1,2
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98124430 PCT/FR971022I0 --
24
Ces résultats montrent que parmi les compositions étudiées la formulation
dépourvue d'agent tensioactif (Composition iV) n'améliore pas le passage par
rapport à la solution dans le diméthyfsulfoxyde (Composition II). On observe
cependant une amélioration par rapport au témoin en suspension (Composition
III). Cette amélioration est particulièrement nette lorsque l'on compare les
formulations avec l'agent tensioactif à la formulation en suspension
(Composition
III) puisque le passage est au moins multiplié par 10.
En outre, on remarquera que
~ les deux co-solvants testés à savoir PEG 400 ou PEG 400 / produit
TRANSCUTOL~, présents dans les formulations dilu~bles ne se différencient
pas sur le plan du passage transépithélial.
~ le fait d'avoir des formulations pratiquement dispersibles et non totalement
diluables n'apparaît pas discriminant.
~ la présence du tensioactif influence favorablement le passage puisque le
~ 5 coefficient de perméabilité est au moins 2 fois plus élevé que dans le cas
de la
composition sans tensioactif (Composition IV). Cette influence favorable du
tensioactif est liée à son effet stabilisateur et / ou promoteur.
Sème série d'essais
2o On a testé la Composition H de l'invention utilisable en capsule molle à
savoir
Composition H
Composé a 21 mg
PEG 400 294 mg
TRANSCUTOL~ 21 mg
Polysorbate 80 14 mg
350mg
et ce comparativement à des compositions de concentration analogue en
Composé a mais non comprises dans l'invention
Composition V : Composé a mis en suspension dans le milieu de culture de
25 Hank
Composition VI : Composé a mis en solution dans le diméthylsulfoxyde puis
introduit dans le milieu de culture de Hank
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210---
Composition VII (utilisable en
gélule) :Composé a 20,00 mg
Amidon de maïs modifié 131,45 mg
Lactose monohydraté
(cristaux extra fins) 311,75 mg
Talc 0,60 mg
Silice colloïdale anhydre 2:,40 mg
Stéarate de magnésium 4,80 mg
480,00 mg
On a utilisé les compositions ci-dessus de telle manière que le Composé a soit
mis
à incuber à 100N molaire dans la solution de Mank.
s On a alors déterminé les pourcentages relatifs de Composé a transporté du
côté
basal au temps 6 heures et on a exprimé les résultats par rapport au résultat
de la
Composition V (suspension) ramené à 1.
On a obtenu les résultats suivants
Composition Pourcentages
V 1,0 t 0,4
VI 1 0,1 t 0,8
VII 2,8 0,3
H 11,2 t 0,7
Ces résultats montrent que tes Compositions \/I, VII et H améliorent le
passage du
Composé a par rapport à la suspension de ce composé (Composition V).
Toutefois l'amélioration apportée par ta Composition VII utilisable en gélule
est
bien inférieure à l'amélioration enregistrée avec la Composition VI soluble à
l'aide
du diméthylsulfoxyde. La Composition H) utilisable en capsule molle permet
quant
t 5 à elte une très forte--amélioration du passage, amélioration qui se révéla
même
supérieure à celle observée avec la scdution du Composé a dans le
diméthytsuffoxyde (Composition VI).
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FIt97/02210 -
26
Ils confirment en outre que l'étape de solubilisation a un impact déterminant
sur le
passage transépithélial du Composé a et que l'agent tensioactif présente un
effet
promoteur d'absorption tout en maintenant l'état solubilisé.
s 4ème série d'essais
On a utilisé sur cellules Caco-2 les compositions ci-dessous en quantités
telles
que le Composé a est mis à incuber à 100N molaire dans une solution de Hank
additionnée d'acide taurochoüque et de phospholipide à 37°C.
Ainsi, on a expérimenté les compositions semi-solides L, M et N de l'invention
et
t o une composition K non comprise dans l'invention comparativement à la
composition liquide J de l'invention, à savoir
Composition J K L M N
Compos a 6% 6% 6% 6% 12%
PEG 400 83,9% - - _ _
PEG 600 - 47% 45% - _
PEG 1500 - 47% 45% - _
GELUCIRE~44-14 - - - 94% 88%
TRANSCUTOL~ 6,1 % - - - _
Potysorbate 4,0% - 4% - _
80
Le coefficient de perméabilité de la Composition J de référence a été ramené à
1
t s tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à cette
composition
de référence.
On a obtenu les résultats suivants
Composition
Coefficient J K L M N
de
permabilit 1 0,67 0,98 1,9 2,45
2o Ces résultats montrent que le passage du PEG 400 au mélange 50150 PEG 600 /
PEG 1500 (Composition L) ne modifie pas le coefficient de perméabilité mesuré
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 --
27
sur cellules Caco-2, lorsque le tensioactif en l'occurrence le polysorbate 80
reste
présent dans la composition.
En outre, on observe que des compositions M et N à base de produit GELUCIRE~
44-14 permettent une vitesse de transport transépithélial environ deux fois
plus
élevée que celle obtenue avec la Composition J utilisable en capsule molle.
II semble même qu'une marge de progression existe avec le produit GELUCIRE~
44-14 qui autorise une concentration en Composé a plus élevée et améliore la
perméabilité membranaire sur cellules Caco-2.
De l'ensemble des tests pratiqués sur ces cellules Caco-2 on a pu notamment
t o conclure que les compositions de l'invention permettent une amélioration
du
passage transmambranaire par rapport aux compositions de référence sans
provoquer d'effet déstructurant de cette membrane.
I I. Cinétigues de dissolution de capsules molles contenant le Composé a -
t 5 On a déterminé la cinétique de dissolution de capsules molles dosées à 21
mg
de Composé a) ces capsules contenant 350mg de Composition H
comparativement à celtes de gélules forme sèche dosées à 20mg de Composé a
contenant 480mg de la Composition VII.
On a pratiqué cette dissolution à 37°C dans l'acide chlorhydrique de pH
= 1,2 la
.v vnesse d'agitation étant de 100 tours / min.
Les résultats montrent une nette amélioration de la cinétique de dissolution
des
capsules molles par rapport à celle des gélules : dès l'ouverture des capsules
soit
après 7 min, on observe une dissolution totale du Composé a) alors qu'on
atteint
seulement 65% après 15 min dans le cas des gélules comme en témoigne la
2s Figure 3 en annexe.
En outre, si on filtre le milieu de dissolution des capsules molles, on
observe
que la totalité du Composé a est sous forme microdispersée de taille < 0,2
micron.
Des essais analogues effectués avec des.formulations de Composé a dans le
produit GELUCIRE~ 44-14 ont montré une vitesse de transport environ 2 fois
plus
3o élevée que celte obtenue avec ia formulation de ia Composition VII.
III. Essais in vivo chez le chien
Des dosages plasmatiques ont été effectués chez le chien après administration
orale de 20mg de Composé a soit sous forure de Composition H introduite en
capsule molle soit sous forme de Composition VII introduite en gélule dure.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/0221d
28
Par rapport à la gélule. dure, l'administration de ia capsule molle contenant
la
Composition H se traduit par
~ une diminution de la variabilité des taux plasmatiques
~ une biodisponibilité relative augmentée d'un facteur 3 à 4
~ une concentration maximale (C max) augmentée d'un facteur 3
IV. Essais in vivo chez l'homme
La Composition H liquide microdispersibie a été comparée à deux autres
formulations de même concentration en Composé a introduites en gélule dure,
l'une avec principe actif micronisé, l'autre avec principe actif non
micronisé.
i o A cet effet on a pratiqué des essais cliniques sur 24 volontaires sains de
sexe
masculin lesquels ont reçu 100mg de Composé a
1 ) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VI I obtenue à
partir du
Composé a non micronisé {Traitement A)
2) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir
du
~5 Composé a micronisé (T~aitement B)
3) sous forme de gélules contenant la Composition Vll obtenue à partir du
Composé a micronisé, ainsi qu'une nourriture (Traitement C)
4) à jeun sous forme de capsules molles contenant la Composition H (Traitement
D)
2o On a alors effectué des dosages sanguins 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 5,
6, 8,
12, 16, 24, 48 et 72 heures après administration, puis on a alors relevé les
concentrations maximales en Composé a (C max) ainsi que l'aire sous les
courbes
définies par la concentration du Composé a en fonction du temps (AUC).
Les résultats ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement A ramené
à
25 1
Traitement C max AUC Rapport Rapport
(ng/ml) (ng.h/ml) des C max des AUC
A 5,50 39,47 1 1
B 23,26 93,45 4,2 2,4
C 38,12 142,46 6,9 3,6
D 121,31 231,16 22,1 5,9
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -.~
29
Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité
pour la composition H, à savoir
~ un C max multiplié par 22
~ une biodisponibilité relative multipliée par 6~
en faveur de la composition de l'invention.
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de formes
pharmaceutiques selon l'invention
EXEMPLE 1
Composition iniectable de Composé a
~ o On prépare une composition injectable de formulation
en poids
Composé a 0,4
PEG 400 7,49
PVP KOLLIDON~ 12 PF 1,87
TWEEN~80 1,98
EAU pour préparation injectable
quantité sufFsante 100
en appliquant le procédé suivant
On prépare d'abord le solvant de solubilisation du Composé a en mélangeant 50
parties de PVP KOLLIDON~ 12 PI= contenant 25% d'eau à 50 parties de PEG 400
t 5 de manière à constituer un solvant formé de 12,5% de PVP KOLLIDON~ 12PF,
37,5% d'eau et 50% de PEG 400.
On incorpore alors 26mg de Composé a par g de solvant de solubilisation ainsi
constitué et on prélève 0,2g de ce mélange auquel on ajoute, sous agitation,
0,026
g de polysorbate 80. On introduit ensuite 1,074 g d'eau pour préparation
injectable
2o et on homogénéise à température ambiante.
EXEMPLE 2
CaQSUIe molle de Composé a
On obtient des capsules molles contenant une composition de formulation
25 suivante
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02219 -
en poids
Composé a g
PEG 400 g3,g
TRANSCUTOL~ 6,1
MONTANOX~80 DF 4
en appliquant le procédé suivant
On prépare d'abord le système solubilisant / stabilisant à partir de
en poids
PEG 400 89,25
TRANSCUTOL~ 6,5
MONTANOX~ 80 DF 4,25
puis, sous agitation mécanique et à la température ambiante, on incorpore 60
mg
s de Composé a par g de composition finale.
Après solubilisation) on introduit, en capsules molles, la composition formée.
EXEMPLE 3
Gélule de Comaosé a
On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante
en poids
Composé a 6
GELUCIRE~ 44-14 94
en appnquant le procédé suivant
Sous agitation magnétique, on solubilise le Composé a directement dans le
produit GELUCIRE~ 44-14 à température contrôlée (environ 55°C).
Après solubilisation, on introduit en gélules la composition formée et on
refroidit.
EXEMPLE 4
Glule de Compos
a
On obtient des
glules dures contenant
une composition
de formulation
suivante
en poids
Compos a 6
PEG fi00 45
PEG 1500 45
TWEEN~ 80 4
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/022>E4-
31
en appliquant le procédé-suivant
Sous agitation et à la température de 55°C;, on prépare un mélange
PEG 600 I
PEG 1500 50/50 en poids jusqu'à homogénÉ~isation.
On incorpore alors 42g de produit TV1IEEN~ 80 pour 100g de mélange PEG 600
PEG 1500 de manière à constituer une solution de produit TWEEN~ 80 à 4% dans
le mélange PEG 600 / PEG 1500.
On agite à 55°C jusqu'à homogénéisation puis on introduit à
55°C le Gomposé a
directement dans le système solubilisant I stabilisant ainsi constitué.
En suivant les méthodes décrites aux Exemples 2 à 4 ci-dessus, on a préparé
des
capsules molles ou gélules contenant des compositions de formulations
suivantes.
Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids de la composition
finale.
EXEMPLE 5
Composé a 12,5% -
PEG 2000 79,5
'M/EEN~ 20 8%
EXEMPLE 6
Composé a 12,5%
PEG 2000 79,5%
TV1/EEN~ 80 8%
EXEMPLE T
Composé a 12,5%
PEG 2000 79,5%
TWEEN~ 801SPAN~° 20 (69/31 ) 8%
EXEMPLE 8
Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN~ 20 12%
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT~FR97/02210
32
EXEMPLE 9
Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN~ 80 12%
EXEMPLE 10
Compos a 12,5%
PEG 2000 75,5%
T1NEEN~ 80lSPAN~20 (69/31) 12%
EXEMPLE 11
Compos a 12,5%
PEG 2000 75,5%
GELUCIRE~ 44-14 12%
EXEMPLE 12
Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
GELUCIRE~ 50-13 12%
EXEMPLE 13
Composé a 12,5%
GELUCIRE~ 44-14 87,5%
lo
EXEMPLE 14
Composé a 12,5%
TWEEN~ 80 8%
GELUCIRE~ 44-14 79,5%
EXEMPLE 15
Composé a 12,5%
T1NEEN~ 80 12%
GELUCIRE~ 44-14 - 75,5%
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCTlFR97/02210--
33
EXEMPLE 16
Composé a 12,5%
GELUCIRE~ 50-13 87,5%
EXEMPLE 17
Composé a 12,5%
T'WEEN~ 80 8%
GELUCIRE~ 50-13 79,5%
EXEMPLE 18
Composé a 12,5%
l'V1/EEN~ 80 12%
GELUCIRE~ 50-13 75,5%
EXEMPLE 19
Composé a 6%
PEG 400 90%
T'WEEN~ 80 4%
EXEMPLE 20
Composé a 6%
PEG 400 90%
PLURONIC~ F127 4%
EXEMPLE 21
Composé a 6%
PEG 400 74°%
PLURONIC~ F127 20%
EXEMPLE 22
Composé a 15%
PEG 400 81°%
PLURONIC~ F127 4%
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98124430 PCT/FR97/02210 -
34
EXEMPLE 23
Composé a 15%
PEG 400 65%
PLURONIC~ F127 20%
EXEMPLE 24
Composé a 12,5%
PEG 2000 67,5%
TWEEN 80 20%
EXEMPLE 25
Composé a 12,5%
PEG 2000 71,5%
111VEEN' 20 1$%
EXEMPLE 2fi
Composé a 12,5%
PEG 2000 71,5%
T1NEEN' 80/SPANOO 20(69/31 ) 16%
EXEMPLE 27
Compnmé de Composé a
On obtient des comprimés de formulation suivante
mg % en poids
Compos a 50 2,21
Lactose monohydrat 690 30,46
Amidon prglatin 1002 44,23
Polyvinylpyrrolidone 58,18 2,57
Carboxymthylcelluiose 115,1 5,08
sodique
GELUCIRE~44-14 350 15,45
2285,28 100
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -
en appliquant le procédé suivant
On fond à environ 60°C le produit GELUCIRE~ 44-14 puis on y dissout
le
5 composé a. On mélange alors les excipients restants et on granulë le mélange
obtenu avec la solution de composé a.
On tamise les granulés obtenus et on comprime.
EXEMPLE 28
Gélule de composé a
On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 27 en
fondant
à 60°C le produit GELUCIRE~ 44-14 puis on y dissolvant le composé a. On
mélange alors les excipients restants et on granule le mélange obtenu avec la
i 5 solution de composé a. On tamise et on introduit les granulés formés dans
des
gélules.
EXEMPLE 29
Comprimé de composé a
2o On obtient des comprimés de formulation suivante
m9 % en poids
Compos a 50 2,21
Lactose monohydrat 690 30,46
Amidon prglatin 1002 44,23
Polyvinylpyrrolidone 58,18 2, 57
Carboxymthylcellulose sodique 115,1 5,08
PEG 2000 302 13,33
TWEEN~20 48 2) 12
2265,28 100
en appliquant le procédé suivant
On fond le mélange PEG 2000/TWEEN~20 à environ 60°C puis on y
dissout le
25 composé a.
CA 02273990 1999-OS-31
WO 98/24430 PCT/FR97/0221~ --
36
On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange formé avec
la
solution de composé a. On tamise les granulés obtenus et on comprime.
Des tests de dissolution pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de
pH = 1,2
avec le comprimé ainsi obtenu ont montré qu'après 15 minutes, ce composé a est
dissous en totalité.
EXEMPLE 30
En utilisant un procédé identique, on a préparé des comprimés de formulation
to suivante
mg
Compos a 50
Lactose monohydrat 690
Amidon prglatin 1002
Polyvinyipyrrolidone 58,18
Carboxymthylcellulose sodique 115,1
PEG 6000 302
TWEEN~20 48
2265,28
EXEMPLE 31
1 s Gélule de comaosé a
On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 29 en
fondant le mélange PEG 2000/TUVEN~20, à environ 60°C et en y dissolvant
le
composé a. On mélange les excipients restants et on granule ensuite le mélange
formé avec la solution de composé a. On tamise et on introduit les granulés
20 obtenus dans des gélules.
