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COMPOSITIONS D'EXTRAITS DE PLANTES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, ET
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
La présente invention concerne de nouvelles compositions d'extraits w
s de plantes, leur procédé de préparation, leur application à titre de
médicaments
et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La migraine touche environ 10% de la population française de
manière régulière. Cette maladie est à prédominance féminine (deux femmes
pour un homme).
1 o Les traitements de la migraine sont essentiellement
symptomatiques; aucun n'est réellement curatif. Plusieurs raisons expliquent
l'absence de découverte d'un médicament anti-migraineux efficace. La
difficulté
majeure est de ne pas connaître parfaitement les facteurs intimes déclenchant
les accès migraineux. En revanche des hypothèses ont été émises concernant
15 le rôle
- des récepteurs neuronaux (sérotonine, dopamine, histamine)
- des prostaglandines,
- des récepteurs nor-adrénergiques (centraux et périphériques),
- le stress, l'alimentation, les effets de la pollution.
2 o Tous ces éléments participent probablement au déclenchement de la
crise migraineuse mais n'expliquent pas à eux seuls le phénomène. En
l'absence de données scientifiques sur le mécanisme de la migraine, le
traitement ne peut être, pour ie moment, que symptomatique.
La dihydro-ergotamine, les inhibiteurs de prostagiandines (aspirine),
25 les antalgiques (paracétamol), les inhibiteurs calciques, les ~i bloquants
et les
autres molécules inhibitrices du récepteur 5HT telles que le sumatriptan
constituent les traitements symptomatiques de cette maladie.
Ces médicaments, d'origine chimique, sont connus pour avoir des
effets indésirables voire toxiques (par exemple effet hépatotoxique du
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paracétamol et de l'aspirine), en particulier en cas d'utilisation chronique.
En
outre, à cause de leur efficacité et de leur faible toxicité, ces nouveaux
produits
sont généralement d'un coüt élevé.
On recherche toujours des composés actifs pour lutter contre la
s migraine. En outre, les produits d'origine naturelle ont de plus en plus la
faveur
des malades.
Les écorces de saule blanc (Salix alba) sont utilisées, notamment en
France, pour le traitement par voie orale de fièvres légères et de grippes, en
cas de douleurs, et par voie orale et locale dans les manifestations
articulaires
1 o douloureuses, les tendinites et les foulures. Les principes actifs en
cause
seraient des saficoïdes.
La partie aérienne de la Grande Camomille (Tanacetum parthenium)
est pour sa part utilisée pour le traitement par voie orale des règles
douloureuses et dans la prévention des crises migraineuses. Les principes
15 actifs en cause seraient des parthénoïdes.
Or la demanderesse a découvert avec étonnement que des
compositions de salicoïdes et de parthénoïdes, ou de plantes ou d'extraits de
plantes contenant ces deux principes actifs, en particulier associés à un
métal
choisi de préférence parmi le cuivre, le zinc ou le magnésium à l'état d'ofigo-
2o élément, ou à la riboflavine, étaient douées de remarquables propriétés
anti-
inflammatoires, analgésiques et anti-migraineuses.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet une nouvelle
composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de
plantes contenant ces deux principes actifs. Une composition préférée
2 5 comprend un extrait de plantes du genre Tanacetum et un extrait de plante
du
genre Salix.
Par « extrait de plantes » l'on entend au sens large tant des plantes
que des parties de plantes, par exemple et de préférence séchées ou
déshydratées, et broyées, ou encore des extraits de telles plantes ou parties
de
, .._
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plantes obtenus à l'aide d'au moins un solvant aqueux et/ou organique et se
présentant sous une forme classiquement employée en pharmacie ou
. diététique, liquide ou notamment solide.
La plante du genre Tanacetum peut être par exemple Matricaria-
s pyrethrum, Leucanthenum parthenium et de préférence Tanacetum parthenium
encore appelée Matricaria chamomilfa. On utilise de préférence les parties
aériennes de cette plante, séchées et broyées; de tels extraits sont par
exemple ceux commercialisés par la société BIOSPHERE 99 (Vic le Comte
FRANCE) sous la référence BIO 3010.
lo La plante du genre Salix, peut être par exemple Salix cinerea, et de
préférence Salix alba. On utilise de préférence l'écorce de cette plante,
séchée
et broyée; de tels extraits sont par exemple ceux commercialisés par la
société
BIOSPHERE 99 sous la référence BIO 3021.
Une composition préférée ci-dessus est caractérisée en ce qu'elle
i5 renferme en outre de la riboflavine, du zinc, du magnésium ou de préférence
du cuivre à l'état d'oligo-élément, c'est-à-dire que le métal est utilisé en
proportions faibles ou très faibles, par exemple moins de 1 partie pour 100,
de
préférence moins de 1 partie pour 300, particulièrement moins de 1 partie pour
1000 par rapport au poids des autres composants.
2 o Le cuivre utilisé peut se présenter notamment sous forme de sels de
cuivre, particulièrement de sels cuivriques (Cu+'), par exemple sous forme de
sels minéraux comme le sulfate de cuivre, et tout particulièrement salifiés
sous
forme de sels organiques, de préférence sous forme de giuconates. li en est de
même pour le zinc ou ie magnésium.
2 s On retient plus particulièrement des compositions ci-dessus dans
lesquelles la plante du genre Tanacetum est Tanacetum parthenium et la
plante du genre Salix est Salix aiba.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer de plus celles
dans lesquelles les extraits utilisés sont des extraits secs de parties de
plantes,
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séchées et broyées, notamment celles dans lesquelles les extraits utilisés
sont
les parties aériennes de Tanacetum parthenium, séchées et broyées et celles
dans lesquelles les extraits utilisés sont l'écorce de Salix alba, séchée et
broyée.
Une composition préférée ci-dessus est caractérisée en ce qu'elle
renferme, si l'on se réfère à des extraits du type ci-dessus et en ne prenant
en
considération que lesdits extraits, de 10 à 90% en poids d'extrait de
Tanacetum
parthenium et de 10 à 90% en poids d'extrait de Salix alba.
Les compositions objet de la présente invention possèdent de très
lo intéressantes propriétés pharmacologiques. Elfes sont douées notamment de
remarquables propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti
migraineuses.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans ta partie expérimentale.
Elles justifient l'utilisation des compositions ci-dessus décrites, à titre de
médicament.
C'est pourquoi l'invention a aussi pour objet les compositions d'un
extrait de plantes du genre Tanacetum et d'un extrait de plante du genre
Salix,
pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps
humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicament.
2 o Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi
par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des rhumatismes, des
pathologies anti-inflammatoires, des pathologies vasculaires notamment de
l'hypertension artérielle ou des spasmes vasculaires et des pathologies
cardiaques, notamment des tachycardies.
ils trouvent aussi leur emploi dans le traitement tant curatif que
préventif des migraines.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause,
peut être, par exemple, de 100 mg à 1000 mg par jour par voie orale chez
l'homme de parties aériennes, séchées et broyées, de Tanacetum parthenium
r , ._._ .
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avec de 300 mg à 1000 mg d'écorce, séchée et broyée, de Salix alba et avec
' 0,05 mg à 2,50 mg de cuivre à l'état d'ions cuivriques, pendant 7 à 30 jours
pour le traitement curatif ou préventif des migraines.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui --
s renferment au moins une composition précitée, à titre de principe actif.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement
présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées
renferment notamment une dose anti-migraineuse efficace d'au moins un
principe actif ci-dessus.
lo A titre de médicaments, les compositions ci-dessus peuvent ëtre
incorporées dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie
digestive.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple,
solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques
couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les
comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les
suppositoires ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les
principes actifs peuvent y ëtre incorporés à des excipients habituellement
employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme
2o arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de
cacao,
les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les
dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants
ou
émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation
d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon
des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des
excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition ci-
dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant
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quanti-migraineux, c'est à dire pour le traitement de la migraine, ainsi que
pour
l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'anti-
inflammatoire.
Une composition ci-dessus décrite peut aussi se présenter sous la -
forme d'un complément alimentaire ou d'un produit diététique ou
phytothérapeutique. Sous ces formes, elle peut se présenter sous les formes
courantes des compositions pharmaceutiques, notamment celles destinées à
un usage « grand public ».
Toutes les compositions ci-dessus peuvent avantageusement être
1 o associées à un autre principe actif choisi dans fe groupe constitué par
les
analgésiques, les antipyrétiques, les antibiotiques, les anti-inflammatoires,
les
corticoïdes, les antiviraux et les médicaments des pathologies cardio
vasculaires.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On a préparé des gélules répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021 )
........................................ 100 mg
2 o Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de
Grande
Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO
3010)......................................... ~~u mg
Gluconate de cuivre
..............................................................................
1,428 mg
Le gluconate de cuivre renferme 14% d'ions Cu++ soit 0,20 mg de Cu''+.
EXEMPLE 2
On a préparé des gélules répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO
3021)........................................ 100 mg
_.... _ . _,.__. _.~.~.._...._,~~,.._ ...r,. i .-. .
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Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande
Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010).......................-............-
.... 100 mg
Gluconate de zinc
...............................................................................
.. 2,000 mg -
Gluconate de magnésium
........................................................................ 150
mg
FxFMPLE 3
On a préparé des comprimés répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
lo (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021).............................-
.......... 150 mg
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande
Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010).....................-........-
.......... 150 mg
Gluconate de cuivre
..............................................................................
1,500 mg
EXEMPLE 4
On a préparé des ampoules buvables répondant à la formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
2 0 (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021 )
.......................................-- 1 % pw
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande
Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010)........................-...-
............. 1% pw
Excipient
qsp............................................................................
....................10 ml
EXEMPLE 5
On a préparé une crème répondant à fa formule
Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc
(origine BIOSPHERE 99 référence B10 3021)................................-
........ 1% pw
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Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande
Camomille
(origine BIOSPHERE 99 référence BIO
3010).......................................... 1% plv
Gluconate de cuivre
...............................................................................
... 0,05 % _.
s Excipient
qsp............................................................................
....................10 ml
FTQ 1DE PHARMACOLOGIQUE
1 Test d'activité anti-inflammatoire
1 o On a utilisé l'oedème podal induit par ia carragénine pour évaluer
l'activité anti-inflammatoire des produits testés.
Protocole opératoire
Les produits ont été testés sur des rats mâles et des rats femelles
Ico (Sprague Dawley) d'environ 250 g fournis par la Société lFFA-CREDO.
i s Les produits testés ont été mis en suspension dans de
l'hydroxypropyle méthyle cellulose (HPMC).
On a administré aux animaux par voie orale un volume de 5 ml par
kg de poids corporel, selon le protocole figurant dans le tableau ci-dessous.
N Salix TanacetumCuivre Quantit d'excipient Volume
Lot alba partheniumgluconate administr
Lot 900 mg I I 7 5,0 ml 5 ml/kg
3
(300 mg / 5 ml)
Lot I 900 mg / 15,0 ml 5 mllkg
4
(300 mg / 5 ml)
Lot 450 mg 450 mg / 15,0 ml 5 milkg
(300 + 300 mg / 5 ml)
Lot 450 mg 450 mg 4,28 15,0 ml 5 ml/kg
6 mg
(150 + 150 + 0,25 mg
/ 5m1)'"
_ ...... . T r.. rw
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Les animaux témoins ont reçu soit le placebo (T+), c'est à dire
l'HPMC seul, soit l'indométhacine (T-) par voie orale.
Le traitement a eu lieu deux heures avant l'expérience. Une heure -
après l'administration orale du produit à tester, tous les animaux ont reçu
par
injection 0,2 ml d'une solution à 2% de carragénine (Satia) dans une solution
de chlorure de sodium à 0,9 % dans la patte postérieure droite (To).
On a mesuré le volume podal de chaque rat en utilisant un
pléthysmomètre. L'oedème podal de chaque animal a été mesuré aux temps
1 o To, To+ fi0 minutes, To+ 120 minutes, To+ 240 minutes.
Les résultats ont été exprimés en pourcentages moyens
d'inflammation comparativement aux valeurs témoins (T+} avant le traitement et
à chacun des temps de mesure ainsi qu'en pourcentage de réduction de
l'oedème versus un témoin avant le traitement et à chacun des temps de
mesure.
Les résultats obtenus sont les suivants
RESULTATS
d'inflammation après 1 h, 2h et 4h de traitement
2 0 (% par rapport au témoin (T+))
1 heure 2 heures 4 heures Moyenne de
l'inflammation
Tmoin (T+) 46,05 81,92 143,88
Indomthacine (T-) 38,34 51,85 71,38
(-16,74 (-36,7%) (-50,38%)
%)
Sax alba Lot 3 47,17 85,48 138,6 + 1,03%
(+2,43%) (+4,34%) (-3,$7%)
Tanacetum parthenium42,77 69,79 135,5 - 9,04%
Lot 4 (-7,12%) (-14,18%) (-5;82%)
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S. alba + T. parthenium48,14 79,82 130,16 -2,52%
( 50%) Lot 5 (+4,53%) (-2,56%) (-9,52%)
Salix alba + Tanacetum39,13 62,61 11,36 -20,28
parthenium + Cuivre(-15,03%)(-23,57%) (-22,25%)
Lot 6
« - »signifie qu'il a eu réduction de l'inflammation
« + » signifie qu'il y a eu augmentation de l'inflammation
5 Conclusions
L'extrait de Salix alba seul n'a pas d'effet sur l'inflammation induite
par la carragénine.
L'extrait de Tanacetum parthenium seul réduit légèrement
l'inflammation (seulement pendant les deux premières heures après
10 l'administration mais cet effet s'estompe progressivement).
De manière inattendue, l'administration de Salix alba (50%) et de
Tanacetum parthenium (50%) en présence de métal diminue de façon
importante l'oedème induit par la carragénine à partir de la deuxième heure
après le traitement.
1 s L'activité anti-inflammatoire se manifeste après la première heure de
traitement et continue au delà des quatre heures de la durée du test ce qui
montre une activité durable dans le temps.
2. Etude de l'activité anti-migraineuse
2 o Les propriétés anti-migraineuses des compositions de fa présente
demande ont été évaluées en étudiant la capacité du produit à se fixer sur les
récepteurs ~i impliqués dans le processus de la migraine.
. . ........ ....f.. ,... . ...... . ,.. ............
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La fixation des produits testés aux récepteurs [3 a été évaluée selon
la technique décrite par Abrahamson et al. dans "Biochemical Pharmacology,
Vol. 37, N° 2, page 203-208, (1988).
Les membranes cellulaires ont été préparées en utilisant un -
morceau de tissu de coeur de rat pour l'analyse des récepteurs ~1 et de tissu
de poumons de cobaye pour les récepteurs [32. Les tissus ont été
homogénéisés dans une centrifugeuse à 45000 tours par minute pendant 5
minutes. Après centrifugation, le culot membranaire a été dilué dans le tampon
Tris 20 mM, (Tris-HCI dans 154 mM NaCI et 2 mM MgCl2, pH 7,5 à 4°C)
pour
obtenir une concentration protéique de 0,6 mg/ml à 2 mglml pour les
suspensions utilisées dans l'expérimentation avec les radioligands en présence
de 100 NI de Guanosine Triphosphate.
Le composé de référence pour le récepteur [31 a été l'aténolol et
pour le récepteur ~2 le composé ICI 118.551.
Le radioligand utilisé tant pour le récepteur (31 que pour le récepteur
~2 a été le [3H]{-)CGP 12.177 à la concentration de 0,5 nM pour le premier et
de 0,4 nM pour le second., et le ligand non-spécifique l'alprénolol (50 NM).
La
durée d'incubation a été de 20 mn à 25°C dans les deux cas.
Protocole opératoire
2 o On a procédé comme suit
100 mg d'extrait lyophilisé de S. alba et de T. parthenium ont été
mélangés à 1 ml d'eau distillée (dilution 1:10) et préparés en double. Les
tubes
ont été centrifugés à 500 g pendant 5 minutes. Les surnageants ont été
collectés et utilisés comme solution-mère pour les expériences suivantes.
2s La solution de l'association de S. alba et T. parthénium + cuivre a
été préparée par mélange de 0,5 ml de solution de S. alba avec 0,5 mi de
solution de T. parthenium et avec 0,933 mg de gluconate de cuivre et le tout a
été mélangé.
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Pour continuer les études, toutes les solutions ont été diluées à 10%
pour être utilisées (dilution finale 1/100). Toutes les expériences ont été
réalisées en double.
Le pourcentage d'inhibition des radiofigands spécifiques, obtenu-
s pour le récepteur étudié, a été déterminé et exprimé comme le pourcentage
d'inhibition en comparaison avec l'aténoiol (ø1) et à l'ICI-118551 (ø2) qui
représentent les composés de référence.
RESULTATS
Rcepteurs 1 2
S. alba - 48% - 42%
T. parthenium -86 % - 95%
S. alba + T. parthenium + -93% - 97%
cuivre
Rfrence Atnolol ICl 118551
IC 50 (nM) 4,280 4,200
lo
L'extrait de S. alba a quelque affinité avec les récepteurs ø1 (-48%)
et ø2 (-42%). L'extrait de T. parthenium montre une plus forte affinité pour
les
récepteurs ø1 (-86%) et ø2 (-95%). La solution contenant l'association de S.
ls alba et de T. parthenium avec du cuivre inhibe fortement les récepteurs ø1
(
93%} et ø2 (-97%).
L'association de S. alba et de T. parthenium avec le métal a la
capacité d'inhiber presque à 100 % les récepteurs ø, impliqués dans la
physiopathologie de la migraine.
3 Test d'activité ana[gésiaue
_._ ...__ ~ __ .__._ ~_ ~....-v -.-._~..._.~ ___.... _ _. ~ . _d
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50 souris mâles de 20-24 g fournies par la Société IFFA-CREDO
(France) ont été réparties dans 5 lots. Les produits étudiés ont été
administrés
- par voie orale trente minutes avant l'injection de la
phénylbenzoquinone (PBQ) : (PBQ 20 mg + alcool 5 ml + eau qsp 100 ml).
- par voie intrapéritonéale à raison de 0,20 ml par souris.
Les produits à tester ont été mis en suspension dans l'excipient
HPMC (Hydroxy Propyl Méthyl Cellulose).
Les animaux ont été traités comme ci-dessous
LOT DOSE (mglkg) VOLUME (mllkg)
1. Tmoin (HPMC) 0 10
2. Aspirine 100 10
3. Salix alba 150 10
4. Tanacetum parthenium 150 10
5. S. alba + T. parthenium 75 + 75 + 0,2 10
+ cuivre
lo
L'aspirine a été utilisée en tant que produit analgésique de
référence.
La PBQ induit les crampes abdominales indiquant l'intensité de la
1 s douleur. Le nombre de crampes par souris a été mesuré 1 h et 2 h après
l'administration du produit testé (30 mn et 1 h30 après l'injection de la
PBQ).
RESULTATS
Les résultats sont exprimés en pourcentage
Nombre de crampes du lot témoin - Nombre de crampes du lot traité
x 100
Nombre de crampes du lot témoin
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Tableau de résultats : nombre de crampes sur une période de 10 minutes
Tmoins AspirineSalix Tanacetum S. alba
alba parthenium + T. parthenium
+ Cu..+
39 17 26 34 27
25 29 42 27 20
36 29 28 27 19
39 44 32 35 40
T = 30 mn 35 06 36 42 38
38 19 28 35 36
42 20 22 42 22
46 14 18 46 21
33 36 43 36 25
30 28 40 39 24
Moyenne 36,30 24,20 31,50 36,30 27,20
Pourcentage I -33,30 -13,22 0 % -25,06
% %
41 17 36 38 24
52 32 31 41 29
50 05 34 46 32
36 09 26 42 26
T = 1 h 30 34 11 42 29 18
42 24 36 26 07
37 26 32 26 26
39 22 51 27 29
36 19 19 43 27
40 17 38 44 28
Moyenne 40,7 18,2 34,5 36,2 24,6
. ,..... _........ ..._~. ........ .r. i . _.
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Pourcentage -55,28 % -15,23 % -11,05 % I -39,55
conclusions
- L'aspirine utilisée comme un produit analgésique de référence diminue les-
crampes abdominales induites par l'injection de la PBQ de 33% et 55%
5 respectivement 60min. et 120 min. après l'administration.
- L'extrait seul de Salix alba à dose de 150mg/kg réduit légèrement le nombre
de crampes (de 13% et 15% respectivement après 1 h et 2h).
- L'extrait seul de Tanacetum parthenium n'a aucun effet pendant la première
heure de traitement ; par contre il montre une légère activité analgésique (de
10 11 %) à T = 2h.
- l'association d'extrait de Salix alba (50%), d'extrait de Tanacetum
parthenium
(50%) et de cuivre procure une forte augmentation des effets analgésiques des
deux extraits testés seuls.
Ces résultats montrent que, bien que Salix alba seul ou Tanacetum parthenium
1s seul n'aient pas d'activité analgésique, leur association avec du cuivre
(Cu'+)
procure un intéressant effet analgésique.
On a évalué la toxicité aiguë de la combinaison Extrait sec d'écorce
de Saule blanc (S. alba) - Extrait sec de Grande Camomille (T. parthenium)
2 o Gluconate de cuivre dans les proportions suivantes : 15g - 15g - 142,8 mg
(5g
dans 20 ml d'eau) chez le rat ico (Sprague Dawley) par voie orale à la dose de
2 mllkg administrée en dose unique. Les examens de morbidité ont été réalisés
15 mn, 1, 2 et 4 heures après l'intubation puis quotidiennement jusqu'au jour
14.
~ 2s La dose létale 50 (DL 50) du produit testé est supérieure à 2glkg par
voie orale chez le rat.
