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"Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de
l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou de l'éthylcellulose à
titre d'agents désintégrants, et procédé d'obtention"
La présente invention est relative à une composition pharmaceutique
contenant de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de l'hydroxypropylméthylcellulose
(HPMC) et/ou de l'éthylcellulose (EC) à titre d'agents désintégrants.
Elle est en outre relative à des comprimés constitués de cette
composition.
Elle a enfin pour objet un procédé de fabrication de tels comprimés.
Divers types d'agents désintégrants sont utilisés dans des compositions
pharmaceutiques, à des doses variables, en fonction de l'effet recherché.
L'agent désintégrant dans la composition peut être dosé afin d'obtenir une
libération plus ou moins rapide du principe actif contenu dans la composition.
Des dérivés cellulosiques sont utilisés comme excipients, parmi eux, on
peut citer les hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC), les
hydroxypropylcelluloses (HPC) et l'éthylcellulose (EC). Il existe deux dérivés
de
I'HPC, l'un fortement substitué (H-HPC) et l'autre faiblement substitué (L-
HPC).
Ainsi, selon la monographie de la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF
18), la L-HPC présente un taux de substitution inférieur à 10%. Elle est
connue
pour ses qualités de liant et désintégrant.
La H-HPC présente un taux de substitution de la cellulose par des
groupements hydroxypropoxy d'environ 80%, comme le défini la Pharmacopée
Américaine (USP 23/NF 18). Ce dernier composé est connu pour ses qualités
de liant.
La L-HPC bien que présentant des propriétés désintégrantes
satisfaisantes, est un mauvais agent liant dont le prix de revient est
nettement
supérieur à celui deTHPMC et la H-HPC.
Le problème à la base de l'invention est de trouver des agents ayant des
propriétés générales (toxicité......) les rendant susceptibles de rentrer dans
la
composition de formulations pharmaceutiques, et des propriétés liantes et
désintégrantes présentant un compromis leur permettant de former un réseau
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non continu, ou lacunaire, rendant possible une désintégration efficace, tout
en
conservant un lien entre les différents constituants des formulations.
De tels agents doivent en outre être actifs en de faibles quantités, afin
de pouvoir conserver des quantités importantes de principes actifs dans les
formulations.
La demanderesse s'est donc attachée à trouver un tel agent.
De façon surprenante, la demanderesse a mis en évidence des
propriétés désintégrantes des dérivés de la H-HPC , de l'HPMC et de
l'éthylcellulose (EC).
La présente invention, dans sa forme la plus générale, concerne donc
l'utilisation de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de
l'hydroxypropylcellulose (HPC) fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose
(EC), à titre d'agents désintégrants dans des compositions pharmaceutiques.
On entend pour la présente invention par hydroxypropylcellulose
fortement substituée, toute cellulose comprenant au minimum 50%,
préférentiellement au minimum 65%, et préférentiellement au minimum 75% de
substitution par des groupes hydroxypropoxy.
On entend par hydroxypropylméthylcellulose toute cellulose substituée
par des groupements hydroxypropyl et méthoxy, quel que soit le pourcentage
de substitution. Néanmoins, une telle hydroxypropylméthylcellulose présente
avantageusement un taux de substitution en groupements hydroxypropoxy
compris entre environ 2 et 45%, et en groupements méthoxy compris entre
environ 10 et 40%.
L'invention telle que revendiquée a donc plus précisément pour objet une
composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et, à titre
d'agents désintégrants, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropyl-
cellulose comprenant au minimum 50% de substitution par des groupes
hydropropoxy, et/ou de l'éthylcellulose dans des quantités inférieures à 10%
en poids
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de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant
tout
en évitant la formation d'un réseau continu.
Cette absence, ou quasi-absence, de réseau continu est mise en
évidence par les profils de libération des principes actifs, Elle peut aussi
être
observée par cryofracture ou par microscopie électronique à balayage.
Avantageusement une telle composition, contient en poids moins
d'environ 10% d'HPMC, d'HPC fortement substituée et/ou d'éthylcellulose, et
préférentiellement entre environ 1,5 et 7% en poids d'HPMC, d'HPC fortement
substituée. et/ou d'éthylcellulose.
lo L'utilisation d'hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose ou
d'éthylcellulose en tant qu'agents désintégrant permet d'obtenir des
compositions, et en particulier, des comprimés, contenant au moins environ 80
%, préférentiellement au moins 85 % et encore plus préférentiellement au
moins environ 90 % en poids de la composition de principes actifs.
De tels principes actifs peuvent être toutes molécules
pharmacologiquement actives, et devant être libérées dans un liquide, que ce
soit un liquide extra corporel ou intra corporel.
20 Préférentiellement un tel principe actif est le paracétamol ou le
diclofénac.
Les compositions selon la présente invention, permettent , en fonction
du mode d'incorporation et/ou de la concentration et/ou de la granulométrie en
H-HPC en HPMC ou en EC, de moduler la cinétique de libération du principe
actif.
De façon surprenante, la demanderesse a démontré que le pouvoir
désintégrant des H-HPC, HPMC et EC est inversement proportionnel à leur
granulométrie. Avantageusement, les compositions selon la présente invention
30 contiennent de l'H-HPC, de ('HPMC ou de I'EC sous forme micronisée.
Préférentiellement, ces dérivés cellulosiques sont présents sous forme de
poudres présentant un diamètre moyen inférieur à environ 50 pm. Un tel
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diamètre permet de diminuer jusqu'à 2,5% la quantité totale de ces dérivés
cellulosiques.
La composition peut en outre comprendre au moins un agent liant, afin
de maintenir la liaison entre les excipients constituant la composition.
L'agent
liant peut être en particulier la polyvinylpyrrolidone (PVP) ou, le
polyméthacrylate de méthyle.
Il peut aussi être I'HPMC, l'H-HPC ou I'EC mises sous une forme
permettant d'obtenir un effet liant, c'est-à-dire ajoutées lors de la
fabrication de
la composition sous la forme d'une solution, et non micronisées.
Bien que la présente invention concerne de manière préférentielle des
comprimés, la composition selon la présente invention peut aussi se présenter
sous la forme de poudre, de grains, ou de tout autre forme galénique , choisie
en fonction du principe actif que l'on souhaite administrer, et du mode
d'administration.
L'homme du métier peut déterminer pour chaque principe actif les
quantités adéquates d'hydroxypropylcellulose fortement substituée,
d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose, en particulier en
utilisant
les tests de dissolution décrits dans la Pharmacopée Européenne (1997,
Méthodes de Pharmacotechnie, p 127 à 130). Ces tests sont réalisés en
disposant un grain ou un comprimé contenant le principe actif dans un appareil
à palette, à panier, ou à flux continu, et en observant les cinétiques de
libération du principe actif. L'homme du métier peut ainsi déterminer de
manière simple et fiable les quantités d'hydroxypropylcellulose fortement
substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose et moduler
la
libération (immédiate ou prolongée) en fonction des besoins thérapeutiques.
De manière préférentielle, ces grains ou comprimés comprennent au
moins deux phases.
Selon un premier mode de mise en oeuvre, les principes actifs et l'H-
HPC, I'HPMC et/ou I'EC sont compris dans la même phase.
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Ils peuvent néanmoins, selon un second mode de mise en oeuvre, être
compris dans les deux phases.
Selon un troisième mode, les principes actifs, et l'H-HPC, I'HPMC et/ou
l'EC sont présents dans des phases différentes.
5 Selon un mode particulièrement avantageux de mise en oeuvre de la
présente invention, les grains ou comprimés comprennent deux noyaux, le
premier noyau ou noyau interne, étant constitué d'une composition selon la
présente invention et comprenant une certaine quantité d'un ou plusieurs
principes actifs.
Le noyau externe, quant à lui, comprend au moins une quantité efficace
d'un ou plusieurs principes actifs et au moins un composé à fort effet
désintégrant, mais est constitué d'une composition, différente de celle objet
de
la présente invention.Une telle composition permet une libération rapide du ou
des principes actifs qu'elle contient.
1.5 Un tel mode de mise en oeuvre de la présente invention est
particulièrement avantageux car il permet de libérer rapidement une forte dose
de principe actif par dissolution du noyau externe puis de libérer de manière
retardée le ou les principes actifs contenus dans le noyau interne.
Le noyau interne peut être constitué lui même de deux phases, interne
et externe, d'une composition selon la présente invention.
Un tel mode de mise en oeuvre de la présente invention est
avantageusement mis en oeuvre avec le paracétamol comme principe actif.
Les grains ou comprimés selon la présente invention peuvent être
obtenus par des techniques connues de l'homme du métier, par granulation par
voie sèche ou humide, ou par compression directe pour les comprimés.
Les grains peuvent être en particulier conditionnés dans des gélules, ou
dans des sachets.
Selon un premier procédé, le ou les principes actifs sont mélangés en
phase interne avec un agent liant en solution aqueuse ou organique, par
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exemple des dérivés de la polyvinylpyrrolidone ou des dérivés cellulosiques
comme IHPMC, ou l'éthylcellulose. L'HPMC, l'H-HPC ou l'EC sont ajoutés en
phase externe avec un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium.
Selon un deuxième procédé, le principe actif est mélangé en phase
interne à IHPMC ou à l'H-HPC ou à l'EC et à l'agent liant comme par exemple
la PVP. On mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. On ajoute
une solution liante et l'on procède à l'étape de granulation. Au grain
interne, on
ajoute en phase externe un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium.
On procède ensuite à l'étape de compression.
Selon un troisième procédé, on mélange le principe actif avec l'H-HPC,
IHPMC ou l'EC avec un excipient couramment utilisé pour la compression
directe comme le lactose ou l'amidon ou de la cellulose microcristalline. Un
lubrifiant est ajouté et le mélange est comprimé.
De manière générale, l'homme du métier pourra se référer à l'ouvrage
général Abrégé de pharmacie galénique , LE HIR, éditions Masson, pour la
mise en oeuvre de la présente invention, et particulièrement pour la
préparation des compositions.
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les
exemples qui suivent.
Elle est en outre illustrée par les figures 1 à 6.
La figure 1 illustre la libération de 50 %, 75 % et 90 % de diclofénac
dans diverses formulations de comprimés contenant de
I'hydroxypropylcellulose (H-HPC) dans leur phase externe, en fonction du
temps.
La figure 2 représente les cinétiques de la libération des compositions
de la figure 1.
La figure 3 représente une cinétique de libération du paracétamol dans
des formulations de comprimés contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose
dans leur phase externe.
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Les figures 4 à 6 illustrent la libération de paracétamol par des grains
contenant de IHPMC dans leur phase interne (figure 4), dans leur phase
externe (figure 5), ou ne contenant pas d'HPMC (figure 6).
La figure 7 illustre la libération de paracétamol à partir de six comprimés
à double noyau.
La figure 8 est une moyenne des résultats obtenus avec ces six
comprimés.
Exemple 1 : FABRICATION DE COMPRIMES DE DICLOFENAC
BIPHASIQUES CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLCELLULOSE
to FORTEMENT SUBSTITUEE DANS LA PHASE EXTERNE
Granulation
1. On introduit dans un mélangeur TURBULA ou équivalent les
différents excipients de la phase interne et on mélange durant 15 minutes.
2. Le mélange est transféré dans un agitateur réglé sur une base vitesse
et un liant (polyvinylpyrrolidone K90, 5 % dans de l'eau) est ajouté.
3. Les granulés sont séchés dans une chambre de séchage jusqu'à
obtenir un taux d'humidité de 2 à 4 %. Typiquement, un tel séchage est
effectué durant 12 heures à 40 c.
4. Les granulés séchés sont passés dans un granulateur ERWEKA AR
400 équipé avec un tamis de 0,8 mm.
Ajout de la phase externe
1. Les granulés sont transférés dans un mélangeur de type TURBULA,
et l'hydroxypropylcellulose (H-HPC) est ajoutée. L'ensemble est mélangé
durant 15 minutes.
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2. Une partie du mélange obtenu est mélangée avec du stéarate de
magnésium ou un autre lubrifiant.
3. Le mélange ainsi obtenu est ajouté au reste du mélange de l'étape 1,
et l'ensemble est mélangé durant 15 minutes dans le même mélangeur.
Ce procédé permet d'obtenir les comprimés suivants :
AO1 % mg/Comprimé
Phase Interne
DICLOFENAC 97,27 750
Silice Colloïdale 0,2 1,60
AEROSIL*200
Polyvinylpyrrolidone 1,53 11,83 solide
K90 (5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 0 0
KlucelkHXF
Stéarate de Magnésium 1 7,71
Poids théorique par comprimé: 771,14 mg
`(marques de commerce)
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9
A02 % mg/Comprimé
Phase Interne
DICLOFENAC 95,3 750
Silice Colloïdale 0,2 1,59
AEROSIL* 200
Polyvinylpyrrolidone K90 1,51 11,86 solide
( 5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 1,99 15,62
KlucetHXF
Stéarate de Magnésium 1 7,88
Poids théorique par comprimé : 786,95 mg
A03 % mg/Comprimé
Phase Interne
-DICLOFENAC 92,39 750
Silice Colloïdale 0,2 1,59
AEROSIL* 200
Polyvinylpyrrolidone K 90 1,46 11,86 solide
( 5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 4,95 40,20
KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,10
Poids théorique par comprimé: 811,75 mg
* (marques de commerce)
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A04 % mg/Comprimé
Phase Interne
DICLOFENAC 93,85 750
Silice Colloïdale 0,2 1,60
AEROSIL 200
Polyvinylpyrrolidone K90 1,48 11,83 solide
( 5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 3,47 27,71
KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,02
Poids théorique par comprimé : 799,17 mg
A05 % mg/Comprimé
Phase Interne
DICLOFENAC 90,94 750
Silice Colloïdale 0,19 1,60
AEROSI( 200
Polyvinylpyrrolidone K90 1,43 11,83 solide
(5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 6,43 53,06
KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,24
Poids théorique par comprimé : 790,92 mg
* (marques de commerce)
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A06 % mg/Comprimé
Phase Interne
DICLOFENAC 94,34 750
Silice Colloïdale 0,2 1,56
AEROSI1 200
Polyvinylpyrrolidone K90 1,49 11,85 solide
( 5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 2,97 23,62
KIucel*HXF
Stéarate de Magnésium 1 7,94
Poids théorique par comprimé : 794,99 mg
A07 % mg/Comprimé
Phase Interne
DICLOFENAC 94,83 750
Silice Colloïdale 0,2 1,56
AEROSII 200
Polyvinylpyrrolidone K90 1,50 11,85 solide
(5% dans l'eau)
Phase externe
Hydroxypropylcellulose 2,47 19,54
Klucel*HXF
Stéarate de Magnésium 1 7,94
Poids théorique par comprimé : 790,92 mg
* (marques de commerce)
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Les temps de libération de 50 %, 75 % ou 90 % de diclofénac par les
diverses formules ont été mesurés.
Les résultats de ces mesures sont résumés sur la figure 1.
La cinétique de libération du diclofénac en fonction du temps est plus
précisément illustrée par la figure 2.
Ces résultats montrent clairement que les formules selon la présente
invention permettent d'obtenir une libération rapide de diclofénac, avec un
temps optimal de libération pour la composition appelée A04, qui présente un
pourcentage d'hydroxypropylcellulose de 3,5 %.
Exemple 2 FABRICATION DE COMPRIMES BIPHASIQUES DE
PARACETAMOL, COMPRENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYL-
CELLULOSE DANS LA PHASE EXTERNE.
1) Phase interne
- Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le
Paracétamol.
- Ajouter la solution liante de PVP (KOLLIDON 90F).
- Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis
2 soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé.
- Procéder à l'étape de granulation.
2) Mélange final
- Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la
phase externe (HPMC, METOLOSE 90 SH 4000 SR) et le stéarate de
magnésium.
- Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative
ou rotative).
Les deux comprimés dont les compositions sont données ci-dessous,
30 appelées 071.03 et 071.04 ont été préparés et comprimés avec quatre forces
de compression différentes : 60 N, 80 N, 100 N et 120 N.
* (marque de commerce)
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071.03 mg % lot (g)
Phase Interne
PARACETAMOL 650 91,65 139,18
Kollidon 0 F - Povidone 90 20,21 2,85 4,33
Phase externe
HMPC 35,46 5 7,59
(Metolose 90 SH 4000 SR)
Stéarate de magnésium 3,55 0,5 0,76
Poids théorique par comprimé : 709,22 mg
071.04 mg % lot (g)
Phase Interne
PARACETAMOL 650 91,93 148,44
Kollidon*90 F - Povidone 90 18,17 2,57 4,15
Phase externe
HMPC 35,35 5 8,07
(Metolose 90 SH 4000 SR)
Stéarate de magnésium 3,54 0,5 0,81
Poids théorique par comprimé : 707,06 mg
La libération de paracétamol a été mesurée pour quatre de ces préparations
071.03180N, 071.03/120N, 071.04/80N et 071.041100N.
Les résultats des tests de libération sont représentés sur la figure 3.
* (marques de commerce)
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Exemple 3 : PREPARATION DE COMPRIMES BIPHASIQUE DE
PARACETAMOL CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYL-
CELLULOSE DANS LA PHASE INTERNE
1. Phase interne
- Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le
Paracétamol, I'HPMC .(METOLOSE 90 SH 4000 SR) et la PVP en poudre.
- Mélanger jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène.
- Rajouter la solution liante de PVP à 10 %.
- Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis
(environ 3 %) soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit
d'air
fluidisé.
- Procéder à l'étape de granulation au travers d'un tamis de 0,8 mm.
2. Mélange final
- Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la
phase externe,,c'est-à-dire le stéarate de magnésium.
- Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée
(alternative ou rotative)
Les comprimés suivants ont été obtenus :
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PLP5 PLP6 PLP7 PLP8
PHASE INTERNE
Paracétamol 90 % 90 % 94,5 % 90 %
HPMC 90 SH 4000 4,5 % 2,25 %
PVP K90 (Poudre) 2,75 % 2,75% 2,75 % 2,75 %
PVP K90 (Solution à 10 %) 2,25 % 2,25 % 2,25 % 2,25 %
PHASE EXTERNE
HPMC 90 SH 4000 SR 4,5 % 2,25 %
STEARATE DE MAGNESIUM 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 %
La libération de paracétamol a été testée pour les préparations PLP5, PLP6 et
PLP7.
5
Les cinétiques de libération sont représentées respectivement sur les figures
4,
5 et 6.
Exemple 4:
PREPARATION DE COMPRIMES DE PARACETAMOL A DOUBLE
1o NOYAU
Les comprimés à double noyau sont constitués d'un noyau interne (GAL 135-
04) et d'un noyau externe, entourant le noyau interne.
Le noyau interne est préparé comme décrit dans l'exemple 3 pour le comprimé
15 biphasique.
Les quantités respectives des différents composés sont sensiblement
modifiées et sont les suivantes :
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Composition du noyau interne gal 135.04 (lent)
Formule centésimale (%) quantité par unité
(mg)
Phase interne
Paracétamol 96,0 400
Hydroxypropylméthyl-
cellulose (metolose,
9OSH 4000 SR) 2,0 8,34
1Povidone K90 1,5 6,25
Phase externe
Stéarate de magnésium 0,5 2,08
-------------- ------------
TOTAL 100 416,67 mg
Le noyau interne ainsi préparé est positionné dans la chambre de compression
d'une comprimeuse préalablement remplie par la moitié de la composition
constituant le noyau externe.
La seconde moitié de la composition constituant le noyau externe est alors
ajouté puis l'ensemble est comprimé afin d'obtenir un comprimé à double
noyau présentant la composition suivante :
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Composition des comprimés à double noyau GAL 135,05
Formule centésimale (%) Quantité par unité (mg)
Noyau externe (rapide)
Paracétamol 36,56 500
PVP K30 1,13 15,46
L HPC 21 1,17 16,02
Stéarate de magnésium 0,20 2,67
Noyau interne (lent)
1c~ GAL 135.04 60,94 416,67
------------- ------------------
TOTAL 100 950,82
Les comprimés GAL 135.05 ainsi obtenus sont constitués d'un premier
noyau interne biphasique (GAL 135.04) et d'un noyau externe monophasique.
La cinétique de dissolution de ces comprimés a été testée in vitro
suivant les recommandations de la pharmacopée mentionnées ci-dessus.
Les résultats de ces tests figurent dans le tableau ci-après et dans les
courbes des figures 7 et 8. La courbe de la figure 8 est la moyenne des six
courbes de la figure 7.
Il apparaît qu'environ 40% de la dose de.paracétamol sont libérés avant
15 minutes et que la libération prolongée est ensuite entretenue jusqu'à 6
heures après le début de l'étude.
Ces comprimés permettent donc d'obtenir une libération immédiate
d'une partie du paracétamol contenu dans le noyau externe, tandis que le
paracétamol contenu dans le noyau interne est libéré plus lentement.
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18
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