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CA 02302819 2000-02-25
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Utilisation d'une substance agoniste d'un récepteur associé à un canal
chlore ou potassique dans le traitement des peaux sensibles
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une substance agoniste
d'un
récepteur associé à un canal chlore ou à un canal potassium, à l'exception des
acides aminés et de leurs dérivés, dans une composition cosmétique et/ou
dermatologique, en vue de traiter les peaux sensibles, y compris le cuir
chevelu,
et les muqueuses, d'êtres humains. Elle se rapporte aussi à un procédé de
traitement des peaux sensibles.
1o II est connu que certaines peaux sont plus sensibles que d'autres. Les
symptômes des peaux sensibles étaient jusqu'à présent mal caractérisés et le
problème de ces peaux était, de ce fait, mal défini ; personne ne connaissait
exactement le processus mis en cause dans la sensibilité de la peau. Certains
pensaient qu'une peau sensible était une peau qui réagissait aux produits
cosmétiques, d'autres qu'il s'agissait d'une peau qui réagissait à plusieurs
facteurs extérieurs, pas forcément liés aux produits cosmétiques.
Certains tests ont été mis au point pour tenter de cerner les peaux sensibles,
par
exemple des tests à l'acide lactique et au DMSO (diméthylsulfoxyde) qui sont
connus pour être des substances irritantes : voir par exemple l'article de K.
Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, 36, pages 45-49, et l'article de T.
Agner
et J. Serup, Clinicat and Experimental Dermatology, 1989, _14, pages 214-217.
Malheureusement, ces tests ne permettent pas de caractériser correctement les
peaux sensibles.
Par ailleurs, on assimilait les peaux sensibles à des peaux allergiques.
Du fait que l'on connaissait mal les caractéristiques des peaux sensibles, il
était
jusqu'à présent très difficile de les traiter, et on les traitait
indirectement, par
exemple en limitant dans lés compositions cosmétiques l'emploi de produits à
caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les
parfums.
3o La demanderesse a réalisé de nombreux tests cliniques et a su déterminer
les
symptômes liés aux peaux sensibles. Ces symptômes sont en particulier des
signes subjectifs, qui sont essentiellement des sensations dysesthésiques. On
entend par sensations dysesthésiques des sensations plus ou moins
douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements,
fourmillements, démangeaisons ou prurits, brûlures, échauffements, inconforts,
tiraillements, etc. La demanderesse a pu notamment montrer qu'une peau
sensible n'était pas une peau allergique (Voir à cet effet le brevet FR-A-2
719
474) .
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Le document WO 91/18608 décrit l'utilisation de triazolobenzodiazépines comme
antagonistes PAF (Platelet Activating Factor) pour traiter le prurit.
La demanderesse a ainsi trouvé que les peaux sensibles pouvaient être scindées
en deux grandes formes cliniques, les peaux irritables et/ou réactives, et les
peaux intolérantes.
Une peau irritable et/ou réactive est une peau qui réagit par un prurit, c'est-
à-dire
par des démangeaisons, ou par des picotements, à différents facteurs tels que
l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le
rasoir, le
savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les
variations
1o de température ou la laine. En général, ces signes sont associés à une peau
sèche avec ou sans dartres, ou à une peau qui présente un érythème.
Une peau intolérante est une peau qui réagit par des sensations
d'échauffement,
de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs, à différents facteurs
tels
que l'environnement, les émotions, les aliments. En général, ces signes sont
associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique avec ou sans dartres, et à
un érythème.
Les cuirs chevelus "sensibles" ont une sémiologie clinique plus univoque : les
sensations de prurit et/ou de picotements et/ou d'échauffements sont
essentiellement déclenchés par des facteurs locaux tels que frottements,
savon,
tensioactifs, eau dure à forte concentration de calcaire, shampooings ou
lotions.
Ces sensations sont aussi parfois déclenchées par des facteurs tels que
l'environnement, les émotions et/ou les aliments. Un érythème et une
hyperséborrhée du cuir chevelu ainsi qu'un état pelliculaire sont fréquemment
associés aux signes précédents.
Par ailleurs, dans certaines régions anatomiques comme les grands plis
(régions
inguinales, génitale, axillaires, poplitées, anale, sous-mammaires, plis du
coude)
et les pieds, la peau sensible se traduit par des sensations prurigineuses
et/ou
3o des sensations dysesthésiques (échauffement, picotements) liées en
particulier à
la sueur, aux frottements, à la laine, aux tensioactifs, à l'eau dure à forte
concentration en calcaire et/ou aux variations de température.
Pour déterminer si une peau est sensible ou non, la demanderesse a également
mis au point des tests notamment à la capsaïcine et à la triéthanolamine.
La demanderesse a maintenant découvert que les peaux sensibles était liée à
une modification de l'excitabilité nerveuse cutanée. Par conséquent,
l'utilisation
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d'agonistes des récepteurs associés aux canaux chlore et/ou potassique
présents
dans le tissu cutané peut permettre d'obtenir un effet préventif et/ou curatif
des
peaux sensibles.
En effet, les membranes cellulaires de chaque fibre nerveuse comportent de
nombreux canaux ioniques, et notamment des canaux chlore ou potassique. Le
rôle de ces différents canaux est de permettre aux ions chlorures et
potassium, un
passage de part et d'autre de la membrane cellulaire nerveuse, ces échanges
ioniques (entrées de chlorures chargés négativement et sorties de potassium
t0 chargé positivement) conduisent à des modifications électriques qui rendent
les
fibres nerveuses sensitives moins excitables (ce phénomène est appelé
hyperpolarisation membranaire). Les récepteurs neuronaux associés aux canaux
chlore ou potassique sont notamment pour les canaux chlore des récepteurs pour
la glycine (les récepteurs glycine-strychnine sensibles) et des récepteurs
pour le
t S GABA (les récepteurs GABAA).
Par ailleurs, on sait que dans le système nerveux central, il est possible de
diminuer l'excitabilité cellulaire par divers agents pharmacologiques agissant
sur
les récepteurs glycine-strychnine sensibles ou sur les récepteurs GABAA
20 associés au canaux chlore du système nerveux central (voir W. Sieghart,
Trends
in Pharmacological Science, décembre 1992, vol. 131, pages 446 à 450). D'autre
part, il est également possible de diminuer l'excitabilité cellulaire par
différents
agents pharmacologiques agissant sur les canaux potassiques (voir S.D.
Longman, Medicinal Research Reviews, 1992, vol. 12, page 73).
La demanderesse a trouvé que le tissu cutané comportait des récepteurs
associés aux canaux chlore ou potassique, ce qui, jusqu'à présent, n'avait pas
été
envisagé et qu'il existait un lien entre les canaux chlore ou potassique des
fibres
nerveuses sensitives du système nerveux périphérique cutané et les peaux
sensibles. Elle a donc trouvé que l'on pouvait agir sur ces canaux pour
traiter les
peaux sensibles.
Personne n'avait, jusqu'à ce jour, établi un lien entre les canaux chlore ou
potassique des fibres nerveuses sensitives du système nerveux périphérique
cutané et les peaux sensibles, et n'avait trouvé que l'on pouvait traiter les
peaux
sensibles en agissant sur les canaux chlore ou potassique par activation des
récepteurs se trouvant dans ou au voisinage de ces canaux. Les substances qui
peuvent activer les récepteurs des canaux chlore ou potassique, et donc
entraîner
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l'entrée d'ions chlorure ou potassium dans les cellules, sont appelées
substances agonistes.
Aussi, fa présente invention se rapporte à !'utilisation d'au moins une
substance
agoniste d'au moins un récepteur associê à au moins un canal chlore ou
potassique, présent dans le tissu cutané, à !'exception des acides aminés et
de
leurs dérivés et des triazolobenzodiazépirtes, dans efi/ou pour la fabrication
d'une
composition cosmétique ou dermatologique topique pour traiter les peaux
sensibles.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une substance
agoniste
d~au mains un récepteur associê à au moins un canal chlore ou potassique,
présent dans fe tissu cutané, à ('exception des acides aminés et de leurs
dérivés
et des triazolobenzodiazépines, dans et/ou peur !a fabrication d'une
composition
cosmétique ou dermatologique topique pour traiter, voire supprimer, les
démangeaisons, les prurits, ies fourmillements, tes échauffements, les
tiraillements, les picotements et/ou les érythèmes.
L'invention se rapporte encore à futifisation d'au moins une substance
agoniste
d'au moins un récepteur associé à au moins un cana! chlore ou potassique d'au
moins une afférence nerveuse cutanée, à l'exception des acides aminés et de
leurs dérivés et des triazolobenzodiazéplnes, dans etlou pour la fabrication
d'une
composition cosmétique ou dermatologique topique pour traiter les peaux
sensibles.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins une substance
agoniste
d'au mains un récepteur associé à au moins un canal chlore ou potassique d'au
moins une afférence nerveuse cutanée, à l'exception des acides aminés et de
Peurs dërivés et des triazolobenzodiazépines, dans etlou pour la fabrication
d'une
composition cosmétique etlou dermatologique topique pour traiter, voire
supprimer, les démangeaisons, les prurits, les fourmillements, les
échauffements,
les tiraillements, les picotements et/ou les érythèmes.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'au moins une substance agoniste
d'au moins un récepteur associë à au moins un canal chlore ou potassique
présent dans le tissu cutané ou d'au moins une afférente nerveuse cutanée,
caractérisée en ce que fa substance agoniste est choisie dans le groupe
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comprenant la taurine, l'acide gamma-aminobutyrïque, l'isoguvacine, l'acide
isonipécotique, la 4,5,6,7-tëtrahydroisoxa-zolo-(5,4-c)pyridin-3(2H)-one, les
benzodiazépines, les stéroïdes, le nicorandil, le pinacidil, le minoxidil, le
cromokalim.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique des peaux
sensibies, consistant à appliquer topiquement sur la peau d'un sujet à peau
sensible, une composition topique cosmétique, contenant au moins une
substance agoniste d'au mains un récepteur associé à au moins un canal chlore
ou potassique présent dans le tissu cutané, à l'exception des acides aminés et
de
le~,~_ ~'~~;,.~~ _a -'_- ~-:___~_~____ _,.__~._.._ _ _
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II existe plusieurs récepteurs associés au canal chlore ou potassique. II
s'agit
notamment des récepteurs glycine-strychnine sensibles et des récepteurs
GABAA, ces derniers comportant eux-mëmes plusieurs sous-unités constituées
par le site GABA, le site benzodiazépine et un site de type stéroïde. Toutes
les
5 substances agissant comme agonistes de ces récepteurs ou sites peuvent être
utilisées pour traiter les peaux sensibles conformément à l'invention.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un agoniste des récepteurs des
canaux chlore ou potassique, elle doit répondre à l'une au moins des
I o caractéristiques suivantes
- montrer un effet myorelaxant dans un test fonctionnel sur organe isolé ;
et/ou
- montrer une activité de type ouvreur de canaux chlore ou potassique par
mesure
électrophysiologique,
éventuellement par le biais d'une fixation à au moins un des différents
récepteurs
associés au canal chlore ou potassique.
Comme substances agonistes utilisables dans l'invention pour activer les
récepteurs à la glycine-strychnine sensibles associés au canaux chlore, on
peut
citer la taurine.
Comme substances agonistes utilisables dans l'invention pour activer les
récepteurs au GABAA associés aux canaux chlore, on peut citer l'acide gamma-
aminobutyrique (GABA) ; l'isoguvacine ; l'acide isonipécotique ; la 4,5,6,7-
tétrahydroisoxazolo-(5,4-c)pyridin-3(2H)-ove {THIP) ; les benzodiazépines
telles
que le nitrazépam (1,3-dihydro-7-vitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-ove),
le
diazépam (7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-ove),
le flunitrazépam (5-(2-fluoro-phényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7-vitro-2H-1,4-
benzo-
diazépin-2-ove) et l'oxazépam (7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-
benzodiazépin-2-ove) ; certains stéroïdes tels que l'alfaxalone (3-hydroxy-
prégnane-11,20-dione).
Comme substance agoniste des récepteurs associés aux canaux potassiques,
utilisables dans l'invention, on peut citer le Minoxidil, le pinacidil, Ir
nicorandil, le
cromokakim.
Dans les compositions selon l'invention, l'agoniste d'un récepteur associé au
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canal chlore ou potassique est utilisé de préférence en une quantité allant de
0,00009 à 20 %. en poids par rapport au poids total de ia composition, et en
particulier en une quantité allant de 0,001 à 115 % en poids par rapport au
poids
total de ia composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes
galéniques normalement utilisées pour une application topique.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention
sont
t0 celtes classiquement utilisées dans tes domaines considérés et sont
appropriées
à leur forme galénique.
Les compositions à application topique de l'invention comprennent un milieu
compatible avec la peau, y compris te cuir chevelu, tes muqueuses comme tes
lévres. Ces compositions peuvent se présenter notamment sous corme de
solutions aqueuses, alcooliques ou hydroatcooliques, de gels, d'émulsions eau-
dans-huile ou huile-dans-eau ayant ('aspect d°une créme ou d'un gel, de
micro-
émulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires
contenant des lipides ioniques etlou non ioniques. Ces formes galéniques sont
?o préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Ces compositions à application topique peuvent constituer notamment une
composition de protection, de traitement ou de soin cosmétique ou
dermatologique pour le visage, le cou, les mains ou le corps, (par exemple une
25 crème de jour, crème de nuit, crème ou huile solaire, un lait corporelj,
une
composition de maquillage (par exemple un fond de teint) ou une composition de
bronzage artificiel.
Quand la composition de (invention est une émulsion, 6a proportion de corps
gras
30 qu'elle contient peut aller de 5 % à SD °/°, en poids, et de
préférence de 5 % à
5D % en poids par rapport au poids total de la composition. Les corps gras et
les
émulsionnants utttlsés dans ta composition sous forme d'émulsion sont choisis
parmi ceux ctassiquertzent utilisés dans te domaine cosmétique ou
dermatologique.
Comme corps gras utilisables dans (invention, on peut citer tes huiles
d'origine
minérale (vaseliné); tes huiles d'origine végétale (fraction liquide de beurre
de
karité) et leurs dérivés hydrogénés, les huiles d'origine animale, les huiles
de
* -(marque de oorenerce)
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synthèse (perhydrosqualène), les huiles silicosées (diméthylpolysiloxane) et
les
huiles fluorées. Comme autres corps gras, on peut encore citer les alcools
gras
(alcool cétylique, alcool stéarylique), les acides gras (acide stéarique) et
les cires.
Les émulsionnants peuvent être présents, dans la composition, en une
proportion
allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 30 % en poids par
rapport au poids total de la composition.
De façon connue, les compositions cosmétiques ou dermatologiques de
l0 !'invention peuvent contenir également des adjuvants habituels dans les
domaines
correspondants, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les
conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les
filtres
et les matières colorantes. Par ailleurs, ces compositions peuvent contenir
des
actifs hydrophiles ou lipophiles. Les quantités de ces différents adjuvants ou
actifs
I S sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique ou
dermatologique, et par exemple de 0,01 % à 20 % du poids total de la
composition. Ces adjuvants ou ces actifs, selon leur nature, peuvent être
introduits dans ia phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans des
vésicules
lipidiques.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif afin de mieux faire
comprendre l'invention. Les quantités indiquées sont des pourcentages en
poids.
EXEMPLE 1 : Lotion de soin pour le visage
Taurine 8
Antioxydant 0,05
Conservateur 0,3
Ethanol (solvant) 8
qsp 100
Eau
La lotion obtenue agit sur les peaux sensibles lors d'une utilisation répétée
(application bi-quotidienne pendant un mois).
3j
EXEMPLE 2 : Gel pour le soin du visage
Minoxidil 0,5 %
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8
Hydroxypropylcelfulose (Kiuce¿ H vendu par !a société
Hercules) (gélifiant) 1
Conservateur 0,3
Ethanol (solvant) 15
Antioxydant 0,05
Eau qsp 100
Le gel obtenu peut ëtre appliqué quotidiennement matin et soir pendant un
mois.
a0
EXEMPLE 3 : Crème de soin dtc visage (émulsion huile-dans-eau)
Flunitrazparn 0,1 /
Starate de glycrol (mulsionnant) 2 %
t3 Pofysorbate 60 (Tween 60 vendu par Ia socit 1
iCl) (mulsionnant)
Acide starique 1,4
Trithanolamine (neutralisant) 0,7 %
Carbomer (Carbopo'940 vendu par ta socit Goodrieh)0,4 /
Fraction liquide de beurre de karit . 12
20 Perhydrosquaine ~ 2
Conservateur 0,3
Parfum 0.5 %
Antioxydant 0,05
Eau
qsp 100
On obtient une crme blanche, onctueuse, qui agit ibles,que
sur les peaux sens et
l'an peut appliquer quotidiennement.
30 EXEMPLE 4 : Créme de soin du visage (émulsion huile-dans-eauj
Flunitrazpam 0,2
Mono-, distarate de glycrol 2 %
Atcoot ctyfique 1,5
W Mlange alcool ctylstaryliquelalcool ctyistarylittue
oxy-
thyln 33 ~E
Dimthyipofysifoxane ' ,5
Huile de vaseline 17,5
* (marques de c~merce)
CA 02302819 2000-02-25
WO 99/11238 PCT/FR98/01861
9
Conservateur 0,3 %
Parfum 0,5
Glycérine 12,5
qsp 100
Eau
