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DÉRIVÉS TRITERPÉNIQUES
La présente invention concerne les dérivés triterpéniques présentés ci-dessous
et les molécules
structurellement proches de ces dérivés, leur procédé de préparation et leur
usage dans
différentes applications telles que énumérées ci-après.
Puisque les dérivés triterpéniques selon la présente invention sont de
nouvelles molécules,
elles ont été nommées selon la nomenclature systématique reconnue en chimie
organique et
selon les noms communs couramment utilisés dans le domaine lorsque cela est
possible. Ces
dérivés et leurs noms sont les suivants:
OH
O\ ~
CHzOH
HO
1-O-[3-[3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol
ou "Betulinic acid glycerol ester"
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OH
O' ~
CHpOH
O
1-O-[3-ketolup-20(29)-en-28-oyl]-glycerol
ou "Betulonic acid glycerol ester"
OH
O' ~
'CHpOH
O
O
28-O-[glyceryl]-3-ketolup-20(29)-en-28-ol
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OH
O
CHzOH
O
HO
28-O-[glyceryl]-3-(3-hydroxylup-20(29)-en-28-ol
OH
O
HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxylup-20(29)-en-28-oyl
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4
OH
O
HOCH2.~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxylup-20(29)-en-28-ol
O
HOCH2~
O
OH
3-O-[glyceryl]-3-hydroxyolean-19, 28-epoxy
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O O
R
(CH2)n O
Formule I
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des
molécules selon la
Formule I ainsi que leur nom.
R n Nom
-CH3 2 3-O-(methyl-succinyl)-allobetulin
-H 2 3-O-(succinyl)-allobetulin
-CH3 3 3-O-(methyl-glutaryl)-allobetulin
-H 3 3-O-(glutaryl)-allobetulin
-CH3 4 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin
-H 4 3-O-(adipyl)-allobetulin
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6
R
O
HOH2
O
OH
Formule II
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des
molécules selon la
Formule II ainsi que leur nom.
Nom
-H 3-O-glyceryl-cholesterol
-C2H5 3-O-glyceryl-(3-sitosterol
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7
O O
HO (C~"~2)n
Formule III
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des
molécules selon la
Formule III ainsi que leur nom.
R n Nom
-H 2 3-O-succinyl-cholesterol
-C2H52 3-O-succinyl-(3-sitosterol
-H 3 3-O-glutaryl-cholesterol
-C2H53 3-O-glutaryl-[3-sitosterol
-H 4 3-O-adipyl-cholesterol
-C2H54 3-O-adipyl-(3-sitosterol
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ô
o O
Me0 (CH2)n
Formule IV
Le tableau suivant indique la nature du radical R et la valeur de n des
molécules selon la
Formule IV ainsi que leur nom.
R n Nom
-H 2 3-O-(methyl-succinyl)-cholesterol
-C2H52 3-O-(methyl-succinyl)-(3-sitosterol
-H 3 3-O-(methyl-glutaryl)-cholesterol
-C2H53 3-O-(methyl-glutaryl)-~i-sitosterol
-H 4 3-O-(methyl-adipyl)-cholesterol
-C2H54 3-O-(methyl-adipyl)-(3-sitosterol
Les molécules structurellement proches des dérivés triterpéniques présentés ci-
dessus font
également (objet de la présente invention, tels que ceux dont un radical H,
CH3, C2H5, C3H~,
OH, carboxyl, ester ou cétone serait remplacés par un radical H, CH3, C2H5,
C3H7, OH,
carboxyl, ester ou cétone.
Le procédé de préparation d'une molécule structurellement proche d'un des
dérivés
triterpéniques ci-dessus est effectué par des réactions simples bien connues
dans le domaine
de la chimie organique à partir du dérivé en question.
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' 9
Procédé de préparation des dérivés triterpéniques selon la présente invention
Les dérivés présentés précédemment peuvent être préparés par l'association
chimique
(couplage) d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol (protégé) ou
l'acide glycérique
(protégé). Le couplage entre les deux fragments est effectué par
estérification. L'un des
fragments utilisé doit être constitué d'une fonction alcool et l'autre d'une
fonction acide
carboxylique ou une fonction dérivé (anhydride, chlorure d'acide, etc.) pour
effectuer
l'estérification. Il est également important de protéger correctement le(s)
autres)
groupements) fonctionnels) des fragments utilisés pour éviter toutes réactions
non désirées.
Ä ce titre, des dérivés commerciaux ou synthétiques (1) du glycérol sont
utilisés pour la
préparation des molécules cibles concernées. Un grand nombre de conditions
expérimentales
peuvent être utilisées pour la préparation du lien ester (2-4). Les conditions
d'estérification
peuvent être modifiées afin de déterminer la voie de synthèse la plus
avantageuse de ces
dérivés. Ä la suite du couplage des deux fragments moléculaires, il est
nécessaire de retirer
les groupements protecteurs pour terminer la préparation des dérivés présentés
précédemment.
Exemple 1: Procédé de préparation du 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin (voir
Formule I)
Le monométhyl adipate est dissous dans le dichlorométhane (CH2C12) à 20
°C et forment une
solution à laquelle est ajouté le dicyclohexylcarbodümide (DCC, 44,7 mg) et le
diméthylaminopyridine (DMAP, 1.7 mg). Après 15 minutes d'activation,
l'allobétulinol (24,7
mg) est ajouté et le tout est agité à 20 °C pendant 10 heures. Le
milieu réactionnel organique
est lavé avec une solution de NaOH 0,01 mol/L (à deux reprises), avec une
solution d'acide
chlorhydrique 0,1 mol/L (à deux reprises) et finalement avec de l'eau (à deux
reprises). La
phase organique est séchée avec du MgS04 anhydre puis filtré par gravité.
Aprés évaporation
du CH2C12, le produit brut est dissous dans un minimum de CH2C12 et
chromatographié sur
gel de silice. Le produit de synthèse est élué avec le dichlorométhane. Après
avoir combiné
les fractions d'intérêt et évaporé le solvant, on obtient le produit par cette
synthèse non
optimisée dans un rendement de 35 % (11,5 mg).
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Le produit de synthèse, le 3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin, est caractérisé
par ItMN du proton.
Le doublet dédoublé (intégration de 1 H) à 4,48 ppm et le doublet (intégration
de 1 H) à 3,77
ppm sont respectivement les signaux des protons 3 et 28 indiqués ci-dessous
sur le schéma du
3-O-(methyl-adipyl)-allobetulin. Le singulet (intégration de 3 H) à 3,67 ppm
est le signal très
caractéristique du méthyl de la fonction ester (voir protons 7'). Le singulet
(intégration 1 H) à
3,52 ppm est causé par un proton en position 19. Le doublet (intégration 1 H)
à 3,44 ppm est
causé par un proton en position 28. Les deux signaux des deux CH2 en a des
groupements
carbonyles (en position 2' et 5') sont observés à 2,33 ppm sous forme de
multiplet puisque les
2 signaux sont superposés. L'amas de signaux entre 1,8 et 1,1 ppm est causés
par le reste des
protons non assignés (à l'exception des CH3). Les 7 CH3 en positions 23, 24,
25, 26, 27, 29
et 30 sont visibles sous la forme de 6 singulets (2 signaux sont superposés)
entre 1,0 et 0,8
ppm représentant une intégration de 21 H.
z~
z,
22
y0 O
Applications cliniques des dérivés triterpéniques
L'association chimique d'un fragment terpénique ou stérol avec le glycérol
(protégé) ou
l'acide glycérique (protégé) permet d'obtenir une famille de dérivés de
synthèse offrant un
potentiel important pour la prévention, l'investigation et le traitement de
nombreuses maladies
et problèmes de santé touchant l'humain, les animaux ou les végétaux.
Les dérivés glycéro-terpéniques et glycéro-stérols présentent en outre un
potentiel
apoptotique important. Le glycérol permet de restaurer le potentiel
apoptotique de p53. Le
24 23
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~ 11
potentiel apoptotique de l'acide bétulinique est bien connu. Des dérivés
glycéroterpéniques naturels, différents de ceux synthétisés ici permettent à
des bivalves de
survivre en tuant leurs ennemis. Ce potentiel apoptotique permet d'en
envisager
l'utilisation pour la prévention et le traitement des cancers, des maladies
cardiovasculaires,
les problèmes liés au vieillissement.
~ Particulièrement, les dérivés terpéniques et stérols selon la présente
invention présentent
un intérêt pour la prévention et le traitement des maladies de la peau
(incluant le
mélanome) L'intégration des dérivés présentés dans des crèmes ou lotions
cutanées
(crèmes ou lotions solaires, crémes ou lotions hydratantes, etc.) est
favorisée par les
propriétés hydratantes du glycérol et par les propriétés apoptotiques connues
de
triterpénes, dont l'acide bétulinique, sur les cellules cancéreuses de la
peau.
~ Les dérivés selon la présent invention présentent également un potentiel
important pour la
prévention et le traitement des cancers ou problèmes inflammatoires
urologiques, parmi
lesquels les cancers et processus inflammatoires de la vessie (incluant le
traitement par
voie d'administration infra-vésicale de la cystite interstitielle ou des
cancers de la vessie).
La prévention et le traitement de l'hypertophie bénigne de la prostate et des
cancers
prostatiques est également une cible des dérivés faisant l'objet de la
présente demande de
brevet.
~ La prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, incluant
l'athérosclérose
coronarienne ou l'athérosclérose périphérique constituent également des
applications des
dérivés présentés. L'usage des dérivés selon la présente invention dans la
prévention et le
traitement des maladies cardiovasculaires est favorisé par les mécanismes
suivants
1) les propriétés apoptotiques des terpènes et du glycérol, considérant
l'importance
de l'apoptose des cellules endothéliales dans le développement de la plaque
athérosclérotique;
2) les effets anti-inflammatoires considérant l'importance du processus
inflammatoire dans le développement de la plaque athérosclérotique;
3) les propriétés modulatrices du métabolisme des lipides et lipoprotéines
(prévention
et traitement des dyslipidémies et dyslipoprotéinémies, incluant les
hypercholestérolémies et les troubles du métabolisme des acylglycérol)
considérant
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~ 12
l'importance du métabolisme des lipides et des lipoprotéines dans le
développement
de la plaque;
4) les propriétés osmotiques du glycérol et à son association à la tension
artérielle;
5) les propriétés régulatrices de la tension artérielle et de la relaxation
endothéliale
des dérivés terpéniques ou stérols;
6) tout autre mécanisme favorisant la tolérance à l'effort ou la réponse
métabolique
optimale à l'effort physique, incluant les effets stéroidiens (effets
oestrogéniques,
androgéniques, etc.) ou les autres effets relaxants directs ou indirects.
~ Les dérivés selon la présente invention offrent également un potentiel
important pour
l'investigation, la prévention ou le traitement du diabète, de l'intolérance
au glucose, de
l'hyperinsulinisme, de l'insulinorésistance et pour la régulation du
métabolisme des
glucides et du métabolisme énergétique. Ce potentiel pourrait être lié aux
propriétés du
groupement glycérol sur le métabolisme glucidique et lipidique et à celles du
groupement
stérol ou terpène des molécules produites.
~ Les dérivés terpéniques présentés offrent également un potentiel important
pour la
prévention et le traitement des problèmes stéroidiens de toute nature,
incluant les
problèmes surrénaliens (dont le carcinome des surrénales), pour la régulation
du
métabolisme des prostaglandines, comme hypocholestérolémiant (incluant par les
mécanismes affectant l'absorption intestinale du cholestérol), pour la
prévention ou le
traitement de l'hypogonadisme mâle et de l'andropause, pour la prévention et
le traitement
de dysfonctions hormonales stéroidiennes d'autres nature.
~ En particulier, les glycéroterpènes proposés présentent un potentiel
important comme
anticonceptionnel mâle.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent un potentiel important
pour la
prévention et le traitement de maladies infectieuses, incluant les propriétés
anti-
bactériennes, anti-parasitaires et anti-virales et l'usage dans la prévention
et le traitement
des infections au VIH. Ces propriétés tiennent possiblement à la fois aux
propriétés
apoptotiques terpéniques ou stéroidiennes, à l'effet apoptotique et
osmorégulateur du
groupement glycérol, aux effets sur les membranes ou sur les capsules
cellulaires (incluant
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sur les caractéristiques physico-chimiques des membranes et sur la
polarisation
membranaire), aux effets de signalisation cellulaire ou de régulation
génétique de l' un ou
l' autre groupement.
~ Les dérivés selon la présente invention présentent également un potentiel
important
comme « marqueur biologique » pour quantifier l'absorption intestinale du
cholestérol et
des autres stérols in vivo, de même que pour évaluer le métabolisme des
acylglycérol et
des autres glycérolipides ,
~ Les dérivés proposés présentent également un potentiel important pour
l'évaluation des
échanges inter ou infra-cellulaires, incluant l'évaluation des fonctions
membranaires, pour
le traitement des dysfonctions membranaires, incluant les dysfonctions du
métabolisme
des glycérophospholipides, pour l'évaluation des fonctions et le traitement
des
dysfonctions touchant les processus de signalisation cellulaires ou
nucléaires, pour
l'évaluation des fonctions et le traitement des dysfonctions touchant les
mécanismes de
régulation génétique ou génomique, incluant ceux impliquant des récepteurs
nucléaires
microsomiaux ou peroxysomiaux.
~ La présente invention concerne également toutes les autres applications
médicales des
molécules produites pour lesquelles les effets apoptotiques, anti-
inflammatoires,
d'osmorégulation, de régulation métabolique, de régulation hormonale, de
régulation
membranaire ou de signalisation cellulaire, de régulation génétique ou
génomique des
dérivés proposés sont impliqués.
~ La présente invention concerne aussi les applications de ces dérivés pour
l'investigation,
la prévention ou le traitement des maladies touchant l'humain (médecine
humaine,
cosmétologie) ou les animaux (médecine vétérinaire);
~ La présente invention vise également les applications de ces dérivés pour
l'investigation,
la prévention ou le traitement des maladies touchant les végétaux (dans les
domaines de
l'agronomie,l'agro-alimentaire, la biologie végétale, la foresterie,
l'horticulture, etc.). Les
applications sur les végétaux des dérivés proposés reposent sur les mécanismes
décrits en
médecine humaine : apoptose, propriétés anti-infectieuses et anti-
parasitaires, osmo-
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régulation, régulation du métabolisme stéroidien, régulation du métabolisme de
l'équilibre
ou de l'intégrité membranaire, de l'expression génétique ou génomique, etc).
RÉFÉRENCES
1-Wroblewski, A.E. and Balcerzak, K.B. Tetrahedron 1998, 54, 6833-6840.
2-Haslam, E. Tetrahedron 1980, 36, 2409-2433.
3-Hassner, A. Krepski, L.R. and Alexanian, V. Tetrahedron 1978, 34, 2069-2076.
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Yamagishi, T.
Cosentino, L.M. Kosuka, M. Okabe, H. Ikeshiro, Y. Hu, C.Q. Yeh, E. and Lee,
K.H. Journal
ofNatural Products 1998, 61, 1090-1095.
