UTILISATION DE DIPHOSPHINES CHIRALES COMME LIGANDS OPTIQUEMENT ACTIFS

USE OF CHIRAL DIPHOSPHINES AS OPTICALLY ACTIVE LIGANDS

English Abstract

The invention concerns the use of chiral diphosphines as optically active ligands for preparing diphosphino-metal complexes. The invention also concerns diphosphino-metal complexes comprising a chiral diphosphine as ligands and asymmetrical catalysis methods using said complexes. More particularly, the invention concerns the use of said diphosphino-metal complexes in asymmetrical hydrogenation or isomerization processes for the synthesis of organic products with desired chirality.

French Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation de diphosphines chirales
comme ligands optiquement actifs pour la préparation de complexes diphosphino-
métalliques. L'invention se rapporte aussi aux complexes diphosphino-
màtalliques comprenant une disphophine chirale comme ligand et les procédés de
catalyse asymétriques mettant en oeuvre ces complexes. L'invention envisage
plus particulièrement l'utilisation de ces complexes diphosphino-métalliques
dans des procédés d'hydrogénation ou d'isomérisation asymétrique pour la
synthèse de produits organiques à chiralité voulue.

Claims

26
REVENDICATIONS
1) Utilisation d'une diphosphine chirale (R) ou
(S) de formule (I) :
<IMG>
dans laquelle :
R et R1, identiques ou différents, représentent
un groupement alkyle en C1-10 saturé ou non, un groupement
cycloalkyle en C3-9 saturé ou non, un groupement aryle en
C5-10, lesdits groupements étant éventuellement substitués
par un halogène, un hydroxy, un alkoxy en C1-5, un amino tel
que NH2, NHR4, N(R4) 2, un sulfino, un sulfonyle, avec R4
représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle,
lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle comprennant
éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel que O, N, S,
Si,
ou encore R et R1, ensemble, représentent un
groupement alkyle substitué en C2-6 saturé ou non, un
groupement cycloalkyle en C3-9 saturé ou non, un groupement
aryle en C5-10, lesdits groupements cycloalkyle et aryle
étant éventuellement substitués par un alkyle en C1-5, un
halogène, un hydroxy, un alkoxy en C2-5, un amino tel que
NH2, NHR4, N(R4)2, un sulfino, un sulfonyle, avec R4
représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle,
lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle comprennent
éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel que O, N, S,
Si ;

R2 et R3, identiques ou différents,
représentent un groupement cycloalkyle en C3-8 saturé ou
non, un aryle en C6-10, lesdits groupements étant
éventuellement substitués par un halogène, un hydroxy, un
alkoxy en C1-5, un amino tel que NH2, NHR4, N(R4)2, un
sulfino, un sulfonyle, avec R4 représentant un alkyle, un
alkoxy ou un alkylcarbonyle, lesdits groupements
cycloalkyle, aryle comprennent éventuellement un ou
plusieurs hétéroatome tel que O, N, S, Si,
ou encore, R2 et R3 forment ensemble un
groupement carbocycle en C4_a saturé ou non , un groupement
aryle en C6-10, lesdits groupements étant éventuellement
substitués par un halogène, un hydroxy, un alkoxy en C1-5,
un amino te 1 que NH2, NHR4, N(R4)2, un sulfino, un
sulfonyle, avec R4 représentant un alkyle, un alkoxy ou un
alkylcarbonyle, lesdits groupements carbocycle, aryle
comprennent éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel
que O, N, S, Si ;
comme ligand optiquement actif pour la
préparation d'un complexe diphosphino-métallique.
2) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (II) suivante :
M x H y X z(L)2 (Sv)p (II)
dans laquelle,
M représente un métal tel que le ruthénium, le
rhodium ou l'irridium ;
X représente un halogène tel que le chlore, le
brome, le fluor ou l'iode ;
Sv représente une amine tertiaire, une cétone,
un éther ;
L représente une diphosphine chirale (R) ou
(S), de formule (I) définie dans la revendication 1;

28
y est un nombre entier, égale à 0 ou 1;
x est un nombre entier, égale à 1 ou 2;
z est un nombre entier, égale à 1 ou 4;
p est un nombre entier, égale à 0 ou 1.
3) Utilisation selon l'une des revendications 1
ou 2, caractérisée en ce que le complexe diphosphino-
métallique répond à la formule (IIA) suivante:
M2X4L2 (Sv) ~( IIA)
dans laquelle M, X, L et Sv ont la même
signification que dans la formule (II) définie à la
revendication 2.
4) Utilisation selon l'une des revendications 1
à 3, caractérisée en ce que le complexe diphosphino-
métallique est choisi parmi:
- Ru4CL2[(R) ou (S) CH3COO-Binap]2. N(Et)3,
aussi désigné Di[2,2'-bis(diphenylphosphino)(R) ou (S)-
6,6'-diacétoxybiphenyl]-tetrachloro diruthénium
triethylamine,
- Ru4Cl2((Me)2CHCOO-Binap)2. N(Et)3, aussi
désigné Di[2,2'-bis(diphenylphosphino)(R) ou (S)-6,6'-di-
isobutanoyloxybiphenyl]-tetrachloro diruthénium
triethylamine,
- Ru4Cl2((CH3)3CCOO-Binap)2. N(Et)3, aussi
désigné Di[2,2'-bis(diphenylphosphino)(R) ou (S)-6,6'-
ditrimethylacetoxybiphenyl]-tetrachloro diruthénium
triethylamine,
- Ru4Cl2((Me)2CHCH2COO-Binap)2. N(Et)3,
- Ru4Cl2(CH3COO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2(CH3COO-Binap)2. N(Et)3,
- Ru4Br2((Me)2CHCOO-Binap)2. N(Et)3,
- Ru4Br2((CH3)3CCOO-Binap)2. N(Et)3,
- Ru4Br2((Me)2CHCH2COO-Binap)2. N(Et)3,

29
- Ru4Br2(CH3COO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2((Me)2CHCOO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2((CH3)3CCOO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2((Me)2CHCH2COO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2(C6H5COO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2(C6H11COO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2(C4H3OCOO-Binap)2. CO(Me)2,
- Ru4Br2(CH3OCH2COO-Binap)2. CO(Me)2.
5)Utilisation selon l'une des revendications 1
ou 2, caractérisée en ce que le complexe diphosphino-
métallique répond à la formule (IIB) suivante:
MHXL2 (IIB)
dans laquelle M, X et L ont la même
signification que dans la formule (II)définie à la
revendication 2 et H représente un atome d'hydrogène.
6)Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (III)suivante :
MX j(Ar)m LY n (III)
dans laquelle,
M, X, L ont la même signification que dans la
formule (II)définie à la revendication 2;
Ar représente une oléfine telle que l'éthylène,
le 1,3-butadiène, le cyclohexadiène, le norbonadiène, le
cycloocta-1,5-diène, un pi-allyle, un nitrile tel que
l'acetonitrile, un arène de formule (IV):
<IMG>

30
où R5, R6, R7, R8, R9 et R10, identiques ou
différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un
groupement alkyle en C1-5, un groupement isoalkyle, un
groupement tertioalkyle, un groupement alkoxy, lesdits
groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme
O, N et Si ;
Y représente un anion, tel que ClO4-, BF4-, PF6- ;
j est un nombre entier égale à 0 ou 1 ;
m est un nombre entier égale à 1,2 ou 4 ;
n est un nombre entier égale à 1 ou 2.
7) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (V) suivante :
[MX(P(R11)2(R12))L]2 X (V)
dans laquelle
M, X et L ont les mêmes définitions que dans la
formule (II) définie à la revendication 2, et R11 et R12,
identiques ou différents, représentent un phényle ou un
phényle substitué par un alkyle, un alkoxy ou un
dialkylamino.
8) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (VI) suivante :
M(L)Z2 (VI)
dans laquelle,
M et L ont la même signification que dans la
formule (II) définie à la revendication 2 et Z représente
un groupement acétate de formule R13COO-, diacetate de
formule -OOCR13COO-, un aminoacetate de formule R13CH(NH2)COO-
, où R13 représente un alkyle en C1-4, un halogénoalkyle en
C1-4, un phényle substitué ou non.

31
9) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (VII) suivante :
[M(L)WX k]n Z'p (VII)
dans laquelle :
M, L et X ont la même signification que dans la
formule (II) définie à la revendication 2;
W représente du zinc, de l'aluminium, du titane
ou de l'étain ;
Z' représente :
- soit un groupement acétate de formule R14COO-
où R14 représente un alkyle en C1-4, un halogénoalkyle C1-4,
un phenyle substitué ou non, et dans ce cas n=1 et p=2, et
lorsque W est Zn alors k=2, lorsque W est Al alors k=3, et
lorsque W est Ti ou Sn alors k=4,
- soit une amine tertiaire, comme la
triethylamine, et dans ce cas n=2 et p=1, et lorsque W est
Zn alors k=4, lorsque W est Al alors k=5 et lorque W est Ti
ou Sn alors k =6.
10) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (VIII) suivante :
MH(L)2Y (VIII)
dans laquelle H représente un atome
d'hydrogène, M et L ont la même signification que dans la
formule (II) définie à la revendication 2;
Y représente un anion, tel que ClO4-, BF4-, PF6-.
11) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (IX) suivante :
M(L)Y2 (IX)

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dans laquelle M et L ont la même signification
que dans la formule (II) définie à la revendication 2 et Y
représente un anion, tel que ClO4-, BF4-, PF6-.
12) Utilisation selon la revendication 1,
caractérisée en ce que le complexe diphosphino-métallique
répond à la formule (X) suivante :
M(L)2Y (X)
dans laquelle M et L ont la même signification
que dans la formule (II) définie à 1a revendication 2 et Y
représente un anion, tel que ClO4-, BF4-, PF6-.
13) Un complexe diphosphino-métallique de
formules (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou
(X), définies à l'une des revendications 2 à 12.
14) Utilisation d'un complexe diphosphino-
métallique selon la revendication 13 comme catalyseur dans
un procédé de catalyse asymétrique.
15) Utilisation selon la revendication 14,
caractérisé en ce que le procédé de catalyse asymétrique
est un procédé d'isomérisation asymétrique.
16) Utilisation selon la revendication 14,
caractérisé en ce que le procédé de catalyse asymétrique
est un procédé d'hydrogénation asymétrique.
17) Utilisation d'un complexe diphosphino-
métallique selon la revendication 13 comme catalyseur dans
un procédé d'hydrogénation asymétrique de composés
insaturés porteurs de groupements fonctionnels de formule
(XVI) suivante :

33
<IMG>
dans laquelle :
A et B, sont différents et choisis parmi un
groupement alkyle en C1-5, un groupement aryle, un
groupement hydroxycarbonyle en C1-7, un groupement
alkoxycarbonyle en C1-7, un groupement aryloxycarbonyle en
C1-10, un groupement alogenoalkyle en C1-7, un groupement
hétéroaryle, un groupement cycloalkyle saturé ou non,
Lesdits groupements Alkyle, aryle, cycloalkyle comprenant
éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi
un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe
-NO2, un alkyl en C1-5 , un alkoxy en C1-5 , un cycloalkyle
en C1-7 fusionné ou non , un groupe aryle, fusionné ou non,
éventuellement substitué par un halogène, un alkyl en C1-5 ,
un alkoxy en C1-5 , lesdits groupements alkyle, cycloalkyl,
aryl comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes
tels que O, N ou Si,
Ou encore A et B forment ensemble un groupement
alkyle substituée en C2-6, un groupement cycloalkyle en C3-9
saturé ou non, un groupement aryle en C5-10, lesdits
groupements étant éventuellement substitués par un alkyle
en C1-5, un halogène, un hydroxy, un alkoxy en C1-5, un amino
tel que NH2, NHR4, N(R4)2, un sulfino, un sulfonyle, où R4
représente un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle,
lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle comprennant
éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel que O, N, S,
Si ;
Q représente un oxygène, un groupe -NR16,
-NOR16 ou -C(R16)2, où R16 est choisi parmi un alkyl en
C1-5, un groupement aryl, un groupement hétéroaryle
substitué par un alkyle en C1-4.

34
18) Procédé d'hydrogénation asymétrique d'un
composé de formule (XVI) définie dans la revendication 17,
caractérisée en ce qu'il comprend le traitement dudit
composé de formule (XVI), dans un solvant approprié, en
présence d'un complexe selon la revendication 13, en tant
que catalyseur.
19) Procédé selon la revendication 18,
caractérisé en ce que les conditions opératoires sont les
suivantes :
- Une température comprise entre 0 et +150 °C.
- Une pression d'hydrogéne entre 1 et 100 bars.
- Une quantité de catalyseur par rapport à la
quantité de composé de formule (XVI) comprise entre
1/50000 et 1/10, de préférence comprise 10/10000 et 1/10,
tout préférentiellement 10/100 et 1/10.
20) Procédé selon l'une des revendications 19
ou 18, caractérisé en ce que la durée d'hydrogénation est
supérieure ou égale à 1 heure.
21) Procédé selon l'une des revendications 18 à
20, caractérisé en ce que la concentration du composé de
formule (XVI) dans le solvant est comprise entre 0, 1 et 2
moles/litre.

Description

CA 02417836 2003-02-03
WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
UTILISATION DE DIPHOSPHINES CHIRALES COMME LIGANDS OPTIQUEMENT ACTIFS
La présente invention a pour objet
l'utilisation de diphosphines charales comme ligands
optiquement actifs pour la préparation de complexes
diphosphino-métalliques. L'invention se rapporte aussi aux
complexes diphosphino-métalliques comprenant une
disphophine charale comme lïgand et les procédés de
catalyse asymétriques mettant en oeuvre ces complexes.
L'invention envisage plus partïculièrement l'utilisation de
ces complexes diphosphino-métalliques dans des procédés
d'hydrogénation ou d'isomérisation asymétrique pour la
synthèse de produits organiques à chiralité voulue.
On connaît dans l'art antérieur, différents
ligands utilisés pour la synthèse de complexes diphosphino-
métalliques, ayant des propriétés catalytiques en
hydrogénation assymétrique. On peut citer par exemple le
composé BINAP décrit par la société Takasago dans les
demandes de brevet européen No . 444 93 0 , No . 295 109 , le
composé MeOBIPHEP décrit par la société Hoffmann-La-Roche
dans les demandes de brevet européen No. 398132 et PCT No.
W093/15090.
La demanderesse a maintenant conçu de nouveaux
complexes diphosphino-métalliques comprenant une
disphophine charale comme ligand optiquement actif tout
particulièrement utiles pour la synthèse de produits
organiques à chiralité voulue avec des rendements et une
énantiosélectivité très élevés.

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2
L'invention a donc pour objët l'utilisation
d'une diphosphine chirale (R) ou (S) de formule (I) .
0 I ~ R2
/ P
R~0
R3
(I)
R2
R1~0
1~ ~i
0 ~ R3
dans laquelle .
R et R1, identiques ou différents, représentent
un groupement alkyle en C1_~o saturé ou non, un groupement
cycloalkyle en C3_9saturé ou non, un groupement aryle en
CS_~o, lesdits groupements étant éventuellement substitués
par un halogène, un hydroxy, un alkoxy en C~_5, un amino tel
que NH~, NHR4, N(R4) 2, un sulfino, un sulfonyle, avec R4
représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle,
lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle comprennant
éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel que 0, N, S,
Si,
ou encore R et R1, ensemble, représentent un
groupement alkyle substitué en CZ_6 saturé ou non, un
groupement cycloalkyle en C3_9 saturé ou non, un groupement
aryle en CS_1o, lesdits groupements cycloalkyle ou aryle
étant éventuellement substitués par un alkyle en C1_5, un
halogène, un hydroxy, un alkoxy en C1_~, un amino tel que
NH2, NHR4, N(R4) 2, un sulfino, un sulfonyle, avec R4
représentant un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle,
lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle comprennent
éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel que 0, N, S,
Si ;
R2 et R3, identiques ou différents,
représentent un groupement cycloalkyle en C3_8 saturé ou

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WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
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non, un aryle en,' C~_1o, lesdits groupements étant
éventuellement substitués par un halogène, un hydroxy; un
alkoxy en C1_5 , un amino tel que NHZ , NHR4 , N ( R4 ) 2 , un
sulfino, un sulfonyle, avec R4 représentant un alkyle, un
alkoxy ou un alkylcarbonyle, lesdits groupements
cycloalkyle, aryle Comprennant éventuellement un ou
plusieurs hétéroatome tel que 0, N, S, Si,
ou encore, R2 et R3 forment ensemble un
groupement carbocycle en C4_8 saturé ou non , un groupement
aryle en C6_1o, lesdits groupements étant éventuellement
substitués par un halogène, un hydroxy, un alkoxy en C~_s
un amino tel que NH2, NHR4, N(R4) 2, un sulfino, un
sulfonyle, avec R4 représentant un alkyle, un alkoxy ou un
alkylCarbonyle, lesdits groupements carbocycle, aryle
comprennant éventuellement un ou plusieurs hétéroatome tel
que 0, N, S, Si ;
comme ligand optiquement actif pour la
préparation d'un complexe diphosphino-métallique.
Les diphosphines chirales de formule (I)
peuvent âtre utilisées selon l'invention pour la
préparation de plusieurs types de complexes diphosphino-
métalliques.
Un premier groupe de complexes diphosphino-
métalliques préparés en utilisant les diphosphines Chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (II)
suivante .
MXHyXZ ( L ) z ( Sv ) p ( I I )
dans laquelle,
M représente un métal tel que le ruthénium, le
rhodium ou l'irridium ;
X représente un halogène tel que le chlore, 1e
brome, le fluor ou l'iode ;

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Sv représente une amine tertiaire, une cétone,
un éther ;
L représente une diphosphine chirale (R) ou
(S), de formule (I) ci-dessus ;
y est un nombre entier, égale à 0 ou 1 ;
x est un nombre entier, égale à 1 ou 2 ;
z est un nombre entier, égale à 1 ou 4 ;
p est un nombre entier, égale à 0 ou 1 .
Parmi les complexes diphosphino-métalliques de
formule (II), l'invention envisage plus particulièrement
les complexes de formules (IIA) et (IIB).
Les complexes de formule (IIA) sont ceux où y=0
et alors x=2, z=4 et p=1, ces complexes répondent à la
formule (IIA) suivante .
MZX4L2 ( Sv) ( IIA)
dans laquelle M, X, L et Sv ont la méme
signification que dans la formule (II).
A titre d'exemples de complexes de formule
(IIA), on peut citer .
- Ru4C12 [ (R) ou (S) CH3C00-Binap] 2. N (Et)3 ,
aussi désigné Di[2,2'-bis(diphenylphosphino)(R) ou (S)-
6,6'-diacétoxybiphenyl]-tetrachloro diruthénium
triethylamine,
- Ru4C12 ( (Me ) zCHC00-Binap ) 2 . N (Et) 3 , aussi
désigné Di[2,2'-bis(diphenylphosphino)(R) ou (S)-6,6'-di-
isobutanoyloxybiphenyl]-tetrachloro diruthénium
triethylamine,
- Ru4C12 ( (CH3) 3CC00-Binap) 2. N(Et)3 , aussi
désigné Di[2,2'-bis(diphenylphosphino)(R) ou (S)-6,6'-
ditrimethylacetoxybiphenyl]-tetrachloro diruthénium
triethylamine,
- Ru4C12 ( (Me) ZCHCHZC00-Binap) ~ . N (Et) 3,
- Ru4Cl2 ( CH3C00-Binap ) ~ . CO (Me ) 2 ,
- Ru4Br2 ( CH3C00-Binap ) 2 . N ( Et ) 3 ,

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WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
- Ru4Br2 ( (Me ) zCHC00-Binap ) 2 . N ( Et ) 3 ,
- Ru4Br2 ( ( CH3 ) 3CC00-Binap ) ~ . N ( Et ) 3 ,
- Ru4Br~ ( (Me ) 2CHCHzC00-Binap ) ~ . N ( Et ) 3 ,
- Ru4Br2 ( CH3C00-Binap ) 2 . CO (Me ) 2 ,
5 - Ru4Br2 ( (Me) ZCHC00-Binap) 2 . CO (Me) 2,
- Ru4Br2 ( ( CH3 ) 3CC00-Binap ) 2 . CO (Me ) z ,
- Ru4Br2 ( (Me ) ZCHCHzC00-Binap ) 2 . CO (Me ) 2 ,
- Ru4Br2 ( C6HSC00-Binap ) 2 . CO (Me ) Z ,
- Ru4Brz ( C6H11C00-Binap ) 4 . CO (Me ) 2 ,
- Ru4Br2 ( C4H30C00-Binap ) 2 . CO ( Me ) 2 ,
- Ru4Br2 ( CH30CHZC00-Binap ) 2 . CO (Me ) Z .
Les composés de formule (IIB) sont ceux où y=1
alors x=1, z=1 et p=0, ces complexes répondent à la formule
(IIB) suivante .
MHXLZ (IIB)
dans laquelle M, X et L ont la même
signification que dans la formule (II) et H représente un
atome d'hydrogène.
Un deuxième groupe de complexes diphosphino
métalliques préparés en utilisant les diphosphines chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (III)
suivante .
MX~ ( Ar ) n,LYr, ( I I I )
dans laquelle,
M, X, L ont la même signification que dans la
formule (II) ;
Ar représente une oléfine telle que l'éthylène,
le 1,3-butadiène, le cyclohexadiène, le norbonadiène, le
cycloocta-1,5-diène , un pi-allyle, un nitrile tel que
l'acetonitrile, un arène de formule (IV) .
R5
R10 ~ R6
(IV)
R9 R7
R8

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WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
6
où R5, R6, ~R7, R8, R9 et R10, identiques ou
différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un~
groupement alkyle en Ç1_5, un groupement isoalkyle, un
groupement tertioalkyle., un groupement alkoxy, lesdits
groupements comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme
0, N et Si ;
Y représente un anion, tel que C104-, BF4', PF6' ;
j est un nombre entier égale à 0 ou 1 ;
m est un nombre entier égale à 1,2 ou 4 ;
n est un nombre entier égale à 1 ou 2.
Un troisième groupe de complexes diphosphino
métalliques préparés en utilisant les diphosphines Chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (V)
suivante .
~~ (p (R11) 2 (R12) ) L~ 2 X (V)
dans laquelle
M, X et L ont les mêmes définitions que dans la
formule (II) , et R11 et R12, identiques ou différents,
représentent un phényle ou un phényle substitué par un
alkyle, un alkoxy ou un dialkylamino.
Un quatrième groupe de complexes diphosphino-
métalliques préparés en utilisant les diphosphines Chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (VI)
suivante .
M(L) z2 (VI>
dans laquelle,
M et L ont la même signification que dans la
formule (II) et z représente un groupement acétate de
formule R13C00-, diacetate de formule 'OOCR13C00', un
aminoacetate de formule R13CH (NH2 ) COO', où R13 représente un
alkyle en C1_4, un halogénoalkyle en C1_4, un phényle
substitué ou non.

CA 02417836 2003-02-03
WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
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Un cinquième groupe de complexes diphosphino
métalliques préparés en utilisant les diphosphines chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (VII)
suivante .
(M(L)WXk]n Z'p (VII)
dans laquelle .
M, L et X ont la même signification que dans la
formule (II) ;
W représente du zinc, de l'aluminium, du titane
ou de l'étain ;
représente .
- soit un groupement acétate de formule R14C00
où R~4 représente un alkyle en C1_4, un halogénoalkyle Cz_4,
un phenyle substitué ou non, et dans ce cas n=1 et p=2, et
lorsque W est 2n alors k=2, lorsque W est Al alors k=3, et
lorsque W est Ti ou Sn alors k=4,
- soit une amine tertiaire, comme la
triethylamine, et dans ce cas n=2 et p=1, et lorsque W est
~n alors k=4, lorsque W est Al alors k=5 et Torque W est Ti
ou Sn alors k =6.
Un sixième groupe de complexes diphosphino-
métalliques préparés en utilisant les diphosphines chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (VIII)
suïvante .
MH(L)ZY (VIII)
dans laquelle H représente un atome
d'hydrogène, M et L ont la même signification que dans la
formule (II) ;
Y représente un anion, tel que C104-, BF4-, PF6-.
Un septième groupe de complexes diphosphino-
métalliques préparés en utilisant les diphosphines chirales

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de formule (I) selon l'invention répond à la formule (IX)
suivante .
M(L)Yz (IX)
dans laquelle M et L ont la même signification
que dans la formule (II) et Y représente un anion, tel que
C104-, BF4', PF6' .
Un huitième groupe de complexes diphosphino-
métalliques préparés en utilisant les diphosphines chirales
de formule (I) selon l'invention répond à la formule (X)
suivante .
M(L)zY (X)
dans laquelle M et L ont la même signification
que dans la formule (II) et Y représente un anion, tel que
C104-, BF4', PF6'.
Les diphosphines chirales (R) ou (S) de formule
(I) peuvent être préparées par des procédés bien connus de
l'homme du métier à partir de composés de formule (XI) .
R2
/ P
HO R3
(XI)
R2
HO / /
p
R3
dans laquelle, R2 et R3 ont les mêmes
significations que dans la formule (I).
Ces procédés consiste à mettre en présence un
composé de formule (XI) et un composé dérivé d'un
halogénure d'acide de formule RCOX ou R1COX, où R et R1 ont
la même signification que dans la formule (I) et X ayant la
même signification que~dans la formule (II).

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Le composé de formule (XI) est préparé, selon
le procédé décrit dans la demande de brevet PCT No.
W09315090, à partir du composé de formule (XII) .
I ~ R2
/ P
CH30 R3
(XII)
R2
CH30 / /
R3
dans laquelle, R2 et R3 ont les mêmes
significations que dans la formule (I).
Les complexes de formules (II), (III) et (V)
peuvent être préparés par analogie selon des méthodes
décrites dans l'art antérieur.
En effet, selon le procédé décrit dans la
demande de brevet européen No. 174 057, les complexes de
formules (II) peuvent être préparés à partir d'un composé
de formule (XIII) .
MXz (C0D) 2 (XIII)
dans laquelle M, X ont les mêmes
significations que dans la formule (II) et COD représente
le cyclooctadiène.
De même, selon le procédé décrit dans la
demande de brevet européen No. 366 390, les complexes de
formules (III) peuvent être préparés à partir d'un composé
de formule (XIV) .
[MXz (Ar) j 2 (XIV)
dans laquelle M, X et Ar ont les mêmes
significations que dans la formule (III).
Enfin, selon le procédé décrit dans la demande
de brevet européen No. 470 756, les composés de formules

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(V) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule
(XV) .
[MX(P(R11)2(R12))(DMA)]2 X (XV)
dans laquelle M, X , R11 et R12 ont les mêmes
5 définitions que dans la formule (V) et DMA représente le
diméthylacetamide.
Les complexes de formules (VI), (VII), (VIII),
(IX) et (X) peuvent être également préparés par analogie
10 selon des méthodes décrites dans l'art antérieur.
En effet, les complexes de formules (VI) et
(VII) peuvent être obtenus à partir des composés de
formules (IIA) par analogie des procédés décrits dans les
demandes de brevet européen No. 245 960 et No. 271 310. Les
complexes de formules (VIII), (IX) et (X) peuvent être
obtenus à partir des composés de formules (IIB) par
analogie des procédés décrits dans les demandes de brevet
européen No. 256 634, No. 245 959 et No. 271 310.
La présente invention concerne également les
complexes diphosphino-métalliques de formules (II), (III),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX) et (X), ainsi que leur
utilisation comme catalyseur dans des procédés de catalyse
asymétrique. Ainsi, l'invention envisage plus
particulièrement leur utilisation dans des procédés
d'hydrogénation asymétrique ou d'isomérisation asymétrique.
L'invention concerne tout spécialement leur
utilisation dans un procédé d'hydrogénation asymétrique de
composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels de
formule (XVI) suivante .

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(XVI)
A B
dans laquelle .
A et B, sont différents et choisis parmi un
groupement alkyle en C1_5, un groupement aryle, un
groupement hydroxycarbonyle en C~_." un groupement
alkoxycarbonyle en C~_~, un groupement aryloxycarbonyle en
C~_~o, un groupement halogenoalkyle en C1_." un groupement
hétéroaryle, un groupement cycloalkyle saturé ou non,
Lesdits groupements Alkyle, aryle, cycloalkyle comprenant
éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi
un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe
-NOz, un alkyl en Cl_5 , un alkoxy en C1_5 , un cycloalkyle
en Cz_., fusionné ou non , un groupe aryle, fusionné ou non,
éventuellement substitué par un halogène, un alkyl en C1_s ,
un alkoxy en C1_5 , lesdits groupements alkyle, cycloalkyl,
aryl comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes
tels que O, N ou Si,
Ou encore A et B forment ensemble un groupement
alkyle substitué en Cz_6, un groupement cycloalkyle en C3_9
saturé ou non, un groupement aryle en CS_1o, lesdits
groupements étant éventuellement substitués par un alkyle
en C1_5, un halogène, un hydroxy, un alkoxy en C1_5, un amino
tel que NH2, NHR4, N(R4)z, un sulfino, un sulfonyle, où R4
représente un alkyle, un alkoxy ou un alkylcarbonyle,
lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle comprennant
éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N,
S, Si ;
Q représente un oxygène, un groupe -NR16,
-NOR16 ou -C(R16)z, où R16 est choisi parmi un alkyl en

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C1_5, un groupement aryl, un groupement hétéroaryle
substitué par un alkyle en C~_4.
Parmi les composés de formules (XVI), on peut
citer à titre d'exemples non limitatifs, les composés
suivants . les dérivés d'ene-acide ou ester, les dérivés
d'ene-alcool ou ether, les dérivés d'ene-amide, les dérivés
d'ene-amine, les dérivés de bêta-cetoacide ou ester, les
dérivés de gamma-cetoacide ou ester, les dérivés de bêta,
gamma-dicetoacide ou ester, les dérivés d'alpha-amido-bêta-
Cetoacide ou ester, les dérivés d'halogeno-Cetone, les
dérivés d'hydroxy ou alkoxy-cetone, les dérivés d'imine.
Un procédé d'hydrogénation asymétrique préféré
selon l'invention comprend 1e traitement d'un composé de
formule (XVI), dans un solvant approprié, en présence d'un
complexe Catalytique de formules (II), (TII), (V), (VT),
(VII), (VIII), (IX) ou (X), en tant que catalyseur, dans
les conditions opératoires préférentiellement les
suivantes .
- Une température comprise entre 0 et +150 °C.
- Une pression d'hydrogéne entre 1 et 20 bars
ou entre 1 et 100 bars.
- Une quantité de catalyseur par rapport à la
quantité de substrat comprise entre 1/50000 et 1/10, de
préférence comprise 10/10000 et 1/10, tout
préférentiellement 10/100 et 1/10.
La durée d'hydrogénation sera en général
supérieure ou égale à 1 heure. En fonction du substrat et
du catalyseur, elle pourra, par exemple, être comprise
entre 1 heure et 70 heures.
Tout solvant peut être utilisé, isolé ou en
mélange, pour autant qu'il puisse dissoudre le substrat et
n'affecte pas la réaction. Parmi les solvants susceptibles
d'être utilisés dans le procédé ci-dessus, on peut citer

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l'eau, un hydrocarbure comme l'hexane, l'heptane, l'octane,
le nonane, le décane, le benzène, le toluène et le xylène,
un ether comme le tetrahydrofurane, le tetrahydropyrane, le
dioxane, le dimethoxyethane, le diisopropyl éther et le
diethylène glycol dimethyl éther, un ester comme un formate
ou un acétate d'alkyle comme le formate d'éthyle, l'acétate
d'éthyle, l'acétate de butyle et le propionate d'éthyle,
une cétone comme l'acétone, le diéthylCétone, le
diisopropylCetone, le methylisobutylCétone, le
methylethylcetone et l'aCetylaCétone,un alcool comme le
methanol, l'éthanol, le n-propanol et l'iso-propanol, un
nitrite comme l'acétonitrile, un halogénure d'alkyle comme
le dichlorométhane, le chloroforme et le 1,2-
dichloroethane, une amine comme la diméthylamine, la
triethylamine, le dïïsobutylamine, la triethylamine, la N
methylpipéridine, l'ethyldiisopropylamine, la N
methylCyclohexylamine et la pyridine, un acide organique
comme l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide
formique, un amide comme la diméthylformamide et la N
méthylformamide.
Lors de la mise en ceuvre de la réaction, on
recommande d'utiliser le substrat à une Concentration, dans
le solvant de 0,1 à 2 moles/litre.
D'autres avantages et caractéristiques de
l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent
donnés à titre non limitatif.
I - Préparation des ligands.
Exemple 1 Préparation du ligand(R)-HOBIPHEP
(R)-6,6'-Dihydroxybiphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).
On applique le procédé décrit dans la demande
de brevet PCT No. W09315090.

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Le composé (R)-HOBIPHEP est~',,abtenu avec un
rendement quantitatif.
Exemple 2 Préparation~,du ligand(R)-
CH3COOBIPHEP (Abrégé A) (R)-6,6'-acetoxybiphenyl-2,2'-
diyl bis(diphen lphosphine).
Sous azote, dans un ballon tetracol de 250 ml,
mettre en suspension le (R)-HOBIPHEP (5,65 g ; 1,01.10-2
mol) dans 100m1 de DMF.Additionner à 20/24°C du KzC03 (7 g).
Après 10 mn d'agitation, introduire lentement au goutte à
goutte, le chlorure d'aCetyle (1,7 g ; 2,14.10-2 mol). On
maintient à une température de 24/25 °C pendant 48 heures.
On concentre le milieu réactionnel. Le résidu
est repris avec une solution de 220 ml d'acétate d'éthyle
et de 50 ml d'eau.
Après décantation, on lave la phase organique
avec une solution de Chlorure de sodium (3 fois 30 ml). La
phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous
vide.
On obtient 4,5 g de produit sous forme de
Cristaux marrons clairs.
Le produit est purifié par Chromatographie sur
Colonne. Eluant . CHZC12/ Hexane (1/2)
On obtient 3,35 g de produit sous forme de
cristaux blancs.
Rdt: 59 % en produit purifié.
~a~D23 . + 52,4
Spectre RMN 1H . 7,4-7,05 ppm (m,26H,H arom.);
1, 7 ppm (S, 6H, CH3C0) .
Spectre RMN 13C . 168,9 (CO) ; 122,8-148,9 (C
arom.) ; 20,5 (C méthyle).

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Exemple 3 . Préparation du liqand(R)-
(CH3)ZCHCOOBIPHEP (Abrégé B) (R)-6,6'-isobutanoyloxy
biphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).
Dans un ballon tetracol de 250 m1, sous
5 agitation, on met en suspension le (R)-HOBIPHEP (4 g ;
7,21.10-3 mol) dans 72 ml du THF. On refroidit le milieu à
-20°C et on additionne du NaH (0,61 g ; 0,025 mol). Le
milieu est laissé sous agitation, à -20°C, pendant 1 heure.
On refroidit le milieu à -30°C, pour additionner goutte à
10 goutte, le chlorure de l'isobutyrique acide à 98 % (1,6 ml
0,025 mol). On laisse le milieu remonter à la température
ambiante soit 20 °C (au bout d'1 heure). Le milieu est
hydrolysé avec 50 ml d'eau. La réaction est exothermique.
On extrait avec 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase
15 organique est lavée à l'eau (20 ml) puis avec une solution
aqueuse de chlorure de sodium (2 fois 20 ml). La phase
organique est séchée, filtrée puis concentrée sous vide.
On obtient 5,6 g de produit sous forme d'une
gomme marron.
Le produit est purifié par chromatographie sur
colonne. Eluant . CHzCl2/ Hexane (1/2)
On obtient 2,36 g de produit sous forme de
cristaux blancs.
Rdt: 31,4 % en produit purifié.
foc~D23 . + 49, 6
Spectre RMN 1H . 7,2-7,55 ppm (m,26H,H arom.);
2,2-2,35 ppm (m,2H,-CH-), 0,8-1,05 ppm (m,l2H,(CH~)2-).
Spectre RMN z3C . 175 (CO) ; 123-149 (C arom.) ;
34 (CH-) ; 19 (C méthyle) .
Exemple 4 Prp aration du li and(R)-
(CH3)3CCOOBIPHEP (Abrg C) (R) -6, 6' -
tertiobutanoyloxybiphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).

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Selon le même procédé que l'exemple 2.
Rdt: 58 %.
Spectre RMN '~H . 7,05-7,4 ppm (m,26H,H arum.);
0, 8 ppm (m, 18H, (CH3) ) .
Spectre RMN 13C . 176 (CO) ; 122, 8-149 (C
arom.) ; 39,5(C) ; 28 (C méthyle).
Exemple 5 :Préparation du ligand(R)-
(CH3)~CHCHZCOOBIPHEP (Abrégé D) (R) -6, 6' -
isovaleroyloxybiphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).
Selon le mode opératoire de l'exemple 3.
Le milieu réactionnel est laissé 24 heures à
20°C, avant l'hydrolyse.
On obtient 5,1 g de produit sous foxme d'huile.
Après purification par chromatographie sur
colonne. Eluant . CHZC12/ Hexane (1/2)
On obtient 1,7 g de produit sous forme de
cristaux blancs.
Rdt: 37 % en produit purifié.
Spectre RMN 1H . 7,2-7,55 ppm (m,26H,H arom.);
1, 85-2, 05 ppm (m, 6H, CHzCH-) , 0, 95 ppm (d, 12H, (CH3) z-) -
Spectre RMN 13C . 171 (CO) ; 123-149,4 (C
arom.) ; 43,1(CH-) ; 25,6 (CHZ) ; 22,7 (C méthyle).
Exemple 6 Préparation du ligand(R)-
C6HSCOOBIPHEP (Abrégé E) : (R) -6, 6' -ben~oylox bi henyl-2 , 2' -
diyl bis(diphenylphosphine).
Dans un tétracol de 500 ml, sous azote, mettre
NaH (2,6 g ; 0,108 mol) dans du THF (64 ml).
Additionner à 20 °C, 1e (R)-HOBIPHEP (0,0257
mol) en solution dans du DMF (64 ml) pendant 45 mn. Laisser
sous agitation à 20 °C pendant 1 heure. Refroidir le milieu
à -40°C. Introduire le chlorure de benzoyle (8,18 ml source

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Fluka) au.:~outte à goutte pendant 20 mn...Maintenir le
milieu à -40/45 °C pendant 45 mn.
~A.dditionner une solution à 10 % d'acide
chlorhydrique (75 ml).
Laisser remonter la température à 0°C durant
l'introduction.
L'hydrolyse terminée, ramener à la température
ambiante.Extraire le milieu avec de l'acetate d'éthyle (50
ml et 40 ml). Laver la phase organique à l'eau (2 fois 20
ml). La phase organique est séchée, filtée puis concentrée
sous vide.
On obtient le produit attendu sous forme
d'huile marron.
Après purification par chromatographie sur
colonne. Eluant . Hexane puis Toluène.
On obtient le produit sous forme de cristaux
blancs.
Rdt: 55,2 % en produit purifié.
Spectre RMN 1H . 7-7,55 ppm (m,H arom.)
Spectre RMN 13C . 164 (CO) ; 123-149 (C arom.).
Exemple 7 Préparation du ligand(R)-
C6H11COOBTPHEP (Abrégé 7 ) (R) -6, 6' -
Cyclohexanoyloxybiphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).
Selon le méme procédé que celui de l'exemple 6,
sans purification par chromatographie sur colonne.
On obtient le produit sous forme de cristaux
blancs.
Rdt: 52,5 % en produit.
3 0 Spectre RMN 1H . 7 , 15-7 , 5 ppm (m, 2 6H, H arom . ) ;
1,9 ppm (m,2H,-CH-), 1-1,6 ppm (m,20H,-(CH2)-).
Spectre RMN 13C . 172 (CO) ; 123-149,5 (C
arom.) ; 43(CH-) ; 26 et 28 ppm (CHz).

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Exemple 8 Préparation du ligand(R)-
(C4H30) COOBIPHEP (Abrégé G) (R) -6, 6' -2-
Furanoyloxybiphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).
Selon le même procédé que celui de l'exemple 6,
avec purification par chromatographie sur colonne. Eluant
CHZCLz .
On obtient le produit sous forme de cristaux
blancs ou jaunes pâles.
Rdt: 84,2 % en produit purifié.
Spectre RMN 1H . 7,6-6,35 ppm (m,H arom.+ H
furyl ) .
Spectre RMN 13C . 156 (CO) ; 110-149 (C arom.).
Exemple 9 Préparation du ligand(R)-
CH30CHzCOOBIPHEP (Abrégé H) (R) -6, 6' -
Methoxyacetyloxybiphenyl-2,2'-diyl bis(diphenylphosphine).
Selon le même procédé que celui de l'exemple 6
sans purification par chromatographie sur colonne.
On obtient le produit sous forme de cristaux
blancs ou jaunes pâles.
Rdt: 34,8 % en produit.
Spectre RMN sH . 7,4-7,08 ppm (m,26H,H arom.);
3,6 ppm (s,4H,-OCHZO-), 3,25 ppm (s,6H,CH30-).
Spectre RMN 13C . 169 (CO) ; 123-149 (C arom.) ;
69(CH20-) ; 60 (C méthoxy).
II - Préparation de catalyseurs.
N exp. Formule R=R1 Abrg Nom
10 CH3C0~ (R)-CA1 (R)-AcetyloxyBIPHEPRuBr2.actone
11 CH3C02 (R)-CA (R)-AcetyloxyBIPHEPRu(OAc)Z
12 (CH3 ) ZCHCOz(R) -CB (R) -Iso-propanoyloxyBIPHEPRu
(OAc)
13 (CH3)~CHC02 (R)-CB (R)-Iso-propanoyloxyBIPHEPRuBr2

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14 (CH3)3CC02 (R)-cC Tertio-butanoyloxyBIPHEPRuBr2~.,
15 (CH3 ) ZCHCHzCOa(R) Iso-valeroyloxyBIPHEPRuBrz
-cD
16 C6HSC02 (R)-CE BenzoyloxyBIPHEPRuBr2
17 C6H11C02 (R)-cF CyclohexanoyloxyBIPHEPRuBr2
18 C4H~OC02 (R)-CG 2-FuranoyloxyBIPHEPRuBr2
19 CH30CH2C0z (R)-cH MethoxyacetyloxyBIPHEPRuBr2
Exemple 10 Préparation du catalyseur Le
complexe [Ru.Br2 (R) -CH3COOBIPHEP) ] 2. acetone.
Dans une bombe à hydrogénation, introduire le
ligand (R) - CH3COOBIPHEP (20, 8 mg ; 0, 032 mol) et du 1, 5-
bis methylallylcyclooctadiène ruthénium (8,4 mg ; 0.026
mol) dans 1,5 ml d'acétone. On additionne ensuite, via une
seringue, de l'acide bromhydrique en solution dans du
methanol (0,128 ml d'une solution 0,5 M). On laisse 15 mn à
°C, sous agitation.
On obtient une solution catalytique du complexe
[RuBr2(R- CH3COOBIPHEP)]2.acetone.
15 Exemple 11 Préparation du catalyseur Le
complexe Ru (R) -CH3COOBIPHEP) (OAc) 2.
Dans un tétracol de 100 ml, sous azote,
introduire le ligand (R)- CH3COOBIPHEP (8 g) dans du
toluène ( 50 ml ) .
20 Additionner l'acetate de sodium (4,48 g), le
ruthénium cyclooctadiène dichlorure (CODRuCl2) (3,85 g).
Additionner rapidement l'acide acétique (15,5
g). On chauffe au reflux (93°C) pendant 22 heures.
Refroidir à 65°C. Distiller sous vide,
l'azéotrope acide acétiqueltoluène. Recharger en toluène
(40 ml) pour entrainer l'acide acétique jusqu'à un volume
résiduel de 20 m1.

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Refroidir à. 50°C et introduire de l'acétone
(112 ml).Laisser refroidir à 20°C et agiter pendant 1
heure.
Filtrer et concentrer le filtrat. Le résidu est
5 repris avec du toluène puis concentrer (2 fois 20 ml).
A 70 °C, additionner goutte à goutte au
Concentrat, sous agitation, de l'heptane (52 ml)(durée de
l'addition 52 min.).
Laisser refroidir à 20 °C.
10 Filtrer et rincer avec de l'heptane (2 fois 20
ml).Sécher sous cloche.
On obtient des cristaux vert-foncé.
Rdt: 30,2 ~.
Analyse élémentaire . 58,6 % C ; 4,6 % H.
Exemple 12 Préparation du catalyseur Le
complexe Ru (R) - (CH3) ZCHCOOBIPHEP) (OAc) 2.
Selon le même procédé que celui de l'exemple
11. On obtient des cristaux vert-foncé.
Rdt: 83 %.
Les exemples 13 à 19 suivent le même procédé
que celui de l'exemple 10.
III - Application en hydrogénation asymétrique.
Exemple 20 H drogénation asymétri ue de
l'ethylbenzoylaCétate. Ligand du catalyseur A.
O 0 OH 0
~ ~OEt ~ \ ~~OEt
/ /

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A la solution catalytique de l'exemple 10, on
additionne du benzoylacetate d'ethyle (0,5 g ; 0,0026 mol)
et 5 ml d'ethanol. On met sous une pression de 20 bars
d'hydrogène. Le milieu est chauffé à 50°C et laissé 22
heures sous agitation.
On concentre le milieu.
On obtient 0,54 g de produit sous forme d'un
liquide brun.
Rdt . Pureté chimique . 82
e.e. . 97,8
Exemples 21 à 23 Même mode opératoire aue
celui de l'exemple 20 avec les ligands B, C ou D.
Ex. L*ligand Catal. Cond. Op. Rdt e.e
21 B [RuL*Br2] S/C = 100 95,7
22 D [RuL*Br ] idem 95,8
23 C [RuL*Br] idem 96,2
Exemple 24 Hydrogénation asymétrique du
composé hydroxyacetone. Ligand A.
0 5 bars, 60 °C oH
~OH ~OH
Cat.: [Ru-(R)-PhosphineA-Br2]2
S/C = 1 /3000
On effectue le même procédé que celui de
l'exemple 20 en tenant compte de la pression d'hydrogène,
de la température et du rapport substrat/catalyseur (S/C)
indiqué dans la réaction.
On obtient le produit attendu sous forme d'un
liquide brun.
Rdt . Pureté chimique . 72,7
e.e. . 96,1

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22
Exemples 25 à 33 Même mode opératoire qué '
celui de l'exemple 24 âvec les ligands B, C, D, E, F, G ô~û
H Catalyseur [RuL*Brz].
Ex. L*ligand S/C Rdt e.e
25 B 1/3000 Quantitatif ~ 95,7
26 D 1/3000 idem 95,8
27 C 1/3000 idem 96,2
28 A 1/1000 idem 95,5
29 C 1/1000 idem 96,1
30 E 1/1000 idem 96,6
31 F 1/1000 idem 96,5
32 G 1/1000 idem 95,5
33 H 1/1000 idem 96,6
Exemple 34 Hydrogénation asymétrique du
composé hydroxyacetone.
0 4 bars, 35 °C OH
~OMe ~OMe
Cat.: [Ru-(R)-PhosphineA-Br 2]2
S/C = 1 /300
On effectue le même procédé que celui de
l'exemple 20 en tenant compte de la pression d'hydrogène,
de la température et du rapport substrat/catalyseur (S/C)
indiqué dans la réaction.
On obtient le produit attendu sous forme d'un
liquide brun.
Rdt . 80-95 % e.e. . 97
Exemples 35 à 39 Même mode opératoire que
celui de l'exemple 34 avec les ligands B, C , D, E, F, G ou
H CatalVSeur [RuL*Br~].

CA 02417836 2003-02-03
WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
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Ex. L*ligand Rdt e.e
35 C 80-95% 97,2
36 E idem 97,6
37 F idem 97,2
38 G idem 97,9
39 H idem 97,5
Exemple 40 Hydrogénation asymétrique du
composé 4-chloroacétoacétate.
p 8 bars, 95 °C
Cl~\~COZEt Cl~\~CO~Et
cat.: Ru-(R)-PhosphineA-(OAc) 2
S/C = 1 /2000
On effectue le même procédé que celui de
l'exemple 20 en tenant compte de 1a pression d'hydrogène,
de la température et du rapport substrat/catalyseur (S/C)
indiqué dans la réaction.
On obtient le produit attendu sous forme d'une
huile.
Rdt . Quantitatif Pureté chimique . 52
e.e. . 94 ~.
Exemples 41 Même mode opératoire que celui
de l'exemple 40 avec le ligand B. Catalyseur [RuL*Br2].
Ex. L*ligand Catal. S/C Rdt e.e
41* B [RuL*Br2] 1/4000 Quantitatif 98,4
* . concütion de température . '/5°C
Exemple 42 Hydrogénation asymétrique du
composé Acetamide, N-[1-(2-naphthalenyl)ethenyl]. Ligand A.

CA 02417836 2003-02-03
WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
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H3 4 bars, 30 °C Me~,,,,.NHCOCH3
cat.: Ru-(R)-PhosphineA-(Br) 2 \
S/C = 1 /100
On effectue le même procédé que celui de
l'exemple 20 en tenant compte de la pression d'hydrogène,
de la température et du rapport substrat/catalyseur (S/C)
indiqué dans la réaction.
On obtient le produit attendu sous forme d'une
huile orange.
Rdt . 80-90 e.e. . 85,8 %.
Exemples 43 à 47 Même mode opératoire que
Celui de l'exemple 42 avec les ligands B, C, E, F et G.
Catalyseur [RuL*Br2] .
Ex. L*ligand Rdt e.e
43 B 80-90 % 87,5
44 C idem 91,2
45 E idem 90,8
46 F idem 88,7
47 ~G idem 89,7
Exemple 48 Hydrogénation asymétrique du
composé Itaconate de dimethyl. Ligand A.
C02CH3 2 bars, 20 °C Me ,,, C02CH3
C02CH3 cat.: Ru-(R)-PhosphineA-(Br) 2 C02CH3
S/C = 1/100

CA 02417836 2003-02-03
WO 02/12253 PCT/FRO1/02550
On effectue ~le même procédé que celui de
l'exemple 20 en tenant compte de la pression d'hydrogène,
de la température et du rapport substrat/Catalyseur (S/C)
indiqué dans la réaction.
5 On obtient le produit attendu sous forme d'un
liquide brun.
Rdt . 80-90 % e.e. . 97,4 %.
Exemples 49 à 53 Même mode opératoire que
10 celui de l'exemple 48 avec les ligands C, E, F, G et H.
Catalyseur [RuL*Br2] .
Ex. L*ligand Rdt e.e
49 C 80-90 % 97,6
50 E idem 96,4
51 F idem 97,7
52 G idem 93,2
53 H idem 97,3