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11
Remerciements
Dans un premier temps, j'aimerais remercier la professeur Pierre Deslongchamps
pour
m'avoir donné l'opportunité d'effectuer mes études graduées dans son
laboratoire ce qui m'a
permis de découvrir la synthèse organique. Je le remercie également pour ses
précieux
conseils et pour la liberté qu'il m'a laissé tout au long de mes études ce qui
a grandement
contribué à mon développement scientifique.
Je remercie aussi tous mes collègues de laboratoire avec qui j'ai eu du
plaisir à travailler. Je
voudrais remercier plus particulièrement les membres du 2008 : Olivier Lepage,
Franck
Caussanel, Serge Phoenix et François Bilodeau avec qui l'atmosphère de travail
était toujours
à son meilleur. Un merci particulier à Julie Belzile, Julie Germain et
Dominique Lambert qui
sont devenues plus que des collègues de travail et qui ont toujours été
présentes pour moi.
Je remercie également Brigitte Poirier et Ian Levac qui ont été deux étudiants
que j'ai eu la
chance de superviser et avec qui j'ai eu du plaisir à travailler.
Je désire remercier les employés de soutien : Gaston Boulay (spectroscopie de
masse), Marc
Drouin et Andreas Decken (diffraction des rayons-X) et Normand Pothier (RMN).
Merci
aussi à Marie-Marthe Leroux pour tous les services rendus.
Merci à la fondation de l'Université de Sherbrooke pour l'aide financière
apportée et à la
compagnie Neokimia pour les tests biologiques.
Finalement, un merci spécial à tous les membres de ma famille et en
particulier à ma mère
Héléne et à mon père Denis qui ont toujours été présents depuis le début de
mes études et qui
m'ont toujours encouragé. Un merci spécial aussi à Jean Marc qui a été présent
tout au long
de mes études et qui partage maintenant ma vie. Je te remercie de m' avoir
écouté, aidé,
encouragé et conseillé.
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111
Table des matières
Sommaire......................................................,................
............................................................ i
Remerciements..................................................................
....................................................... ü
Table des
matieres.......................................................................
..........................................., iii
Liste des
schemas........................................................................
.............................................vi
Liste des
tableaux.......................................................................
............................................. ix
Liste des
figures........................................................................
................................................ x
Liste des
abréviations...................................................................
.......................................... xü
Introduction...................................................................
.........................................................1 S
1. Généralités sur la
digitoxigénine.................................................................
................ 15
2. Activités biologiques des 14,13-hydroxystéroïdes et de ses
analogues......................... 16
3. Le fluor bioisostère du groupement hydroxyle
........................................................... 17
4. Composés
cibles.........................................................................
................................. 18
5. Généralités sur la réaction de Diels-Alder
.................................................................. 19
5.1 Réaction de Diels-Alder
intermoléculaire.............................................................
19
5.2 Réaction de Diels-Alder intramoléculaire de type
1............................................. 21
5.3 Réaction de Diels-Alder intramoléculaire de type 2
............................................. 22
6. Description du
projet.........................................................................
.......................... 23
6.1 Caractérisation de la molécule
..............................................................................
23
6.2 Résultat
antérieurs.....................................................................
............................ 23
6.3 Approche synthétique
...............................................................................
............ 24
Résultats et discussion
...............................................................................
............................ 26
Chapitre
1..............................................................................
................................................. 26
Synthèse du macrocycle et formation du tétracycle
...................................................... 26
1.1 Analyse
rétrosynthétique...............................................................
............................ 26
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1V
1.2 Synthèse du /.~-céto ester 18 : précurseur pour la réaction de
macrocyclisation ....... 28
1.2.1 Synthèse du /3-céto ester 18 par la voie
courte.................................................. 28
1.2.2 Synthèse du ~céto ester par le voie longue
A...............................................,.. 31
1.2.3 Synthèse du ~céto ester par le voie longue B
.................................................. 37
1.3 Réaction de macrocyclisation et de Diels-Alder transannulaire
............................... 41
1.4 Réaction de Diels-Alder transannulaire chirale
........................................................ 43
1.4.1 Résultats antérieurs
......................................................... ,
.................................. 43
1.4.2 Synthèse du macrocycle et formation du
tétracycle........................................... 44
1.4.3 Réducteurs
chiraux................................................................. ,
........................... 49
...........
Chapitre 2 ..
...............................................................................
........................... 53
. .......
Homologation à la position C-I7
...............................................................................
...... 53
2.I Homologation du carbonyle à la position C-17
........,............................................... 53
2.2 Homologation du carbonyle à la position C-17 avec des réactions de
couplage...... 60
2.3 Formation du méthyle à la position C-13 et homologation de la cétone à la
position
C-
17.............................................................................
.................................................... 64
2.4 Composés
phénoliques....................................................................
.......................... 68
Chapitre
3..............................................................................
................................................. 71
FonctionnalisaHon du cycle A
...............................................................................
........... 71
3.1 Synthèse du modèle pour la cyclopropanation
......................................................... 72
3.2 Réaction de cyclopropanation avec le mélange d'alcools 106
................................. 74
3.2.1 Synthèse de l'alcool
,13............................................................................
............ 74
3.2.2 Réaction de
cyclopropanation...............................................................
............. 76
3.3 Autre méthode pour introduire le méthyle à la position C-10
.................................. 79
3.4 Fonctionnalisation du cycle A avec le proton à la position C-10
............................. 81
Chapitre
4..............................................................................
................................................. 85
Combinaison des résultats obtenus pour la fonctionnalisation du cycle
A.................. 85
et pour I homologation a la position C-
17....................................................................... 85
4.1 Homologation de la cétone à la position C-17 avec le cycle A
fonctionnalisé......... 85
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V
4.2 Fonctionnalisation du cycle A avec l'homologation fait à la position C-
17............. 90
4.2.1 Stratégie avec le nitrite à la position C-
17......................................................... 90
4.2.2 Stratégie avec l'ester à la position C-17
............,..........,.................................... 93
4.3 Stratégie avec 1 iodure vinylique et le cycle A fonctionnalisé
................................. 98
4.4 Synthèse du buténolide à la position C-
17.................................,............................ 102
4.4.1 Synthèse du buténolide par
Stork..................................................................... 102
4.4.2 Synthèse du buténolide à partir du nitrite
........................................................ 103
4.4.3 Synthèse du butenolide à partir de 1 aldehyde
................................................. 104
4.5 Synthése des analogues à la position C-17
............................................................. 108
Chapitre
5..............................................................................
............................................... 115
Synthèse de la 14/.~fluorodigitoxigénine et activités
biologiques................................115
S.1 l4~Fluorodigitoxigénine
...............................................................................
........ 115
5.2 14/.~Fluorodigitoxine
...............................................................................
............... 119
5.3 Analogue à la position C-17 avec le fluor à la position C-
14..............................,.. I21
5.4 Activités biologiques
...............................................................................
............... 122
Conclusion générale
...............................................................................
.............................127
Partie expérimentale
...............................................................................
............................. 128
Généralités....................................................................
........................................................128
Modes
opératoires....................................................................
............................................ 130
1
Spectres RMN
H..............................................................................
................................... 209
Bibliographie..................................................................
...................................................... 290
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Y1
Liste des schémas
Schéma
1......................................................,.......................
................................................... 24
Schéma
2...............................................................,..............
........,.......................................... 25
Schéma 3
...............................................................................
.............................................,.... 27
Schéma
4..............................................................................
.................................:................. 30
Schéma
5..............................................................................
................................................... 32
Schéma
6.................................,............................................
.......................,........................... 33
Schéma
7.................,............................................................
................................................... 35
Schéma
8.........................................,...............................,....
................................................... 36
Schéma
9..............................................................................
................................................... 37
Schéma
10.........................................................................,...
.................................................. 38
Schéma
11....................................................,........................
.................................................. 40
Schéma
12.............................................................................
.................................................. 42
Schéma 13
...............................................................................
................................................ 42
Schéma
14.............................................................................
.................................................. 45
Schéma
15.............................................................,...............
.......................,.......................... 47
Schéma
16.............................................................................
.................................................. 49
Schéma
17.............................................................................
.,................................................ 50
Schéma
18....................................,........................................
.................................................. 54
Schéma
19...........................................................................,.
.................................................. 55
Schéma
20..................................................,..........................
.................................................. 56
Schéma
21.............................................................................
.................................................. 58
Schéma 22
....................................................,..........................
.....................,.......................... 59
Schéma 23
...............................................................................
................................................ 61
Schéma
24.............................................................................
.................................................. 62
Schéma 25
...............................................................................
................................................ 63
Schéma 26
.............................,............................................,....
................................................ 65
Schéma
27.............................................................................
..............................:................... 66
Schéma 28
...............................................................................
................................................ 67
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V11
Schéma
29.............................................................................
.................................................. 69
Schéma
30.............................................................................
.................................................. 71
Schéma
31..........................................,..................................
......................:........................... 73
Schéma
32.............................................................................
.................................................. 74
Schéma 33
......................................,........................................
............,................................... 76
Schéma
34.............................................................................
.................................................. 77
Schéma
35.............................................................................
.................................................. 80
Schéma
36...............................................................,.............
.................................................. 82
Schéma
37.............................................................................
.................................................. 86
Schéma
38.............................................................................
.................................................. 89
Schéma
39.............................................................................
.................................................. 91
Schéma
40.............................................................................
.................................................. 91
Schéma
41.............................................................................
.................................................. 93
Schéma
42.............................,...............................................
.................................................. 95
Schéma 43
...............................................................................
................................................ 96
Schéma
44.........................................,...................................
...........,...................................... 99
Schéma
45...............,.............................................................
................................................ 100
Schéma
46.............................................................................
................................................ 101
Schéma
47.............................................................................
................................................ 102
Schéma 48
...............................................................................
.............................................. 104
Schéma
49.............................................................................
................................................ 105
Schéma
50.............................................................................
................................................ 106
Schéma
51.........................,...................................................
................................................ 107
Schéma
52.............................................................................
................................................ 108
Schéma 53
...............................................................................
.............................................. 109
Schéma
54.............................................................................
.................................,.............. 110
Schéma 55
...............................................................................
.............................................. 111
Schéma
56.............................................................................
................................................ 112
Schéma
57.............................................................................
................................................ 113
Schéma
58..............................,.............................,................
.,.............................................. 114
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V111
Schéma
59..........................,..................................................
................................................ 116
Schéma
60.............................................,............................,..
................................................ 117
Schéma
61.............................................................................
................................................ 120
Schéma
62.............................................................................
................................................ 121
Schéma 63
...............................................................................
.............................................. 122
Schéma
64.............................................................................
................................................ 124
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1X
Liste des tableaux
Tableau 1 : Conditions et rendements de raction pour la protection
de l'alcool 45............. 38
Tableau 3 : Conditions et rendements de protection de l'alcool
du macrocycle 59. ............. 46
Tableau 4 : Ratios obtenus pour la raction de DATA sur les
macrocycles 60a 60f. ........ 48
Tableau 5 : Rduction nantioslective du macrocycle
15....................................................
50
Tableau 6 : Conditions de raction pour l'homologation de la .
ctone 75 et de l'alcool 74. 57
Tableau 7 : Conditions de raction pour l'homologation de la
ctone 72. ............................ 59
Tableau 8 : Conditions de raction pour I homologation de la
ctone 14. ......,..................... 66
Tableau 9 : Essais de cyclopropanation sur le mlange d alcools
106. ................................. 78
Tableau 10 : Conditions de raction pour synthtiser l'ther
d'nol triflique 120. ............... 87
Tableau 11 : Conditions de raction pour l'homologation de
la ctone 116. ........................ 88
Tableau 12 : Rducteurs utiliss pour passer du nitrite 90b .
l'aldhyde correspondant..... 92
Tableau 13 : Essais de carbonylation sur l'ther d'nol triflique.
88. ................................... 94
Tableau 14 : Conditions de rduction du mlange de nitriles 106
147.......................................
Tableau 15 : Conditions de dprotection du compos fluor 160. 120
......................................
Tableau 16 : Conditions pour la prparation des ractifs et 128
solvants anhydres...................
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X
Liste des figures
Figure 1 : Structures de la digitoxigénine 1 et de la digitoxine 2.
......................................... 15
Figure 2 : Structure de la digoxine
3.......................................,....................,.................
........ 16
Figure 3 : Structures de la digitoxigénine 1 et de ses analogues à la position
C-17 ainsi que
leurs activités
biologiques.....................................................,..............
........................... 17
Figure 4 : Structures des composés ciblés.
............................................................................
19
Figure 5 : Réaction de Diels-Alder intermoléculaire.
............................................................ 19
Figure 6 : Recouvrement des orbitales moléculaires frontières pour la réaction
de Diels-
Alder intermoléculaire.
...............................................................................
.................... 20
Figure 7 : Approche endo et exo du diénophile lors d'une réaction de Diels-
Alder
transannulaire.
...............................................................................
.................................. 21
Figure 8 : Exemples de réaction de Diels-Alder intramoléculaires.
...................................... 22
Figure 9 : Réaction de Diels-Alder
transannulaire............................................,....................
22
Figure 10 : Structure de la l4,Qfluorodigitoxigénine 7.
........................................................ 23
Figure 11 : Réaction de Diels-Alder transannulaire sur la macrocycle 15.
........................... 26
Figure 12 : Le %.~céto ester 18 : précurseur pour la réaction de
macrocyclisation. ................ 28
Figure 13 : Voie utilisée pour la synthèse de 14~-hydroxystéroïdes par
DATAiI................ 29
Figure 14 : Mécanisme pour la réaction de Wittig avec le fluorophosphonate 28.
............. 34
Figure 15 : État de transition lors de la réaction de Diels-Alder
transannulaire. ................... 43
Figure 16 : Résultats antérieurs de Pascal Langlois pour la réaction de Diels-
Alder
transannulaire. ........... ............................... , ..
....................... ............. .......... ... ..... .............. 44
Figure 17 : États de transition pour la réaction de Diels-Alder
transannulaire. ..................... 46
Figure 18 : Homologation en aldéhyde à la position C-17 et formation du
méthyle à la
position C-
13.............................................................................
...................................... 53
Figure 19 : Face d' attaque sur le nitrilate 82.
........................................................................ 62
Figure 20 : Structure rayon-X du nitrile 90b.
........................................................,............... 68
Figure 22 : Structure de 1a10-nor-14%~fluorodigitoxigénine 117.
......................................... 84
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X1
Figure 23 : Plan A pour la synthèse de la 10-nor-14/.~fluorodigitoxigénine 117
et de ses
analogues à la position C-17.
....,.,........................................................................
........... 85
Figure 24 : Plan B pour la synthèse de la 10-nor-14,(~fluorodigitoxigénine 117
et de ses
analogues à la position C-17.
...............................................................................
........... 90
Figure 25 : Protonation du nitrilate 133 et de l'énolate 135.
................................................. 97
Figure 26 : Structure rayon-X du nitrite ~ 143.
................................................................... 101
Figure 27 : Réduction du mélange de nitriles 147.
.............................................................. 105
Figure 28 : Structure rayon-X de la 14%j-fluorodigitoxigénine 7.
........................................ 118
Figure 29 : Face d attaque du
fluorure.......................................................................
.......... 118
Figure 30 : Structure de 1 acide folique 165 et du méthotrexate
166................................... 125
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X11
Liste des abréviations
A Angstrom
abs Absolu
Ac Actyle
add Addition
APTS Acide p-tolunesulfonique
BSA N O-Bistrimthylsilylactamide
BHT 2,6-di-t-butyl-4-phnol
Bn Benzyle
Bu Butyle
C Degr Celcius
conc Concentr
CST cis-syn-trans
DAST triflorure de (dithylamino)sulfure
DATA Diels-Alder transannulaire
dcomp Dcomposition
DEAD Dithylazadicarbonylate
Dibal Hydrure de dsobutylaluminium
DIPEA Dsopropylthylamine
DMAP 4-(N,N Dimthylamino)pyridine
DMF N,N Dimthylformamide
DMS Dimthylsulfure
DMSO Dimthylsulfoxyde
E Ester mthylique
EE thoxythyle
q quivalent
Et thyle
EVE thylvinylther
g Gramme
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Xill
g Gramme
h Heure
HCA Hexachloroactone
hex Hexane
HMPA Hexamthylphosphoramide
HOMO La plus haute orbitale molculaire occupe
Hz Hertz
ICso Concentration pour obtenir 50% d'inhibition
Im Imidazole
IR Infrarouge
J Constante de couplage
KHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de potassium
LDA Dsopropylamidure de lithium
lut Lutidine
LUMO La plus basse orbitale molculaire inoccupe
m Mta
M Molaire
m-CPBA Acide m-chloroperoxybenzoque
Me Mthyle
mg Milligramme
min Minute
mL Millilitre
mmol Millimole
MOM Mthoxymthyle
Ms Mthanesulfonyle
N Normale
NaHMDS Bis(trimthylsilyl)amidure de sodium
N Oxyde de N mthylmorpholine
p Para
pent Pentane
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X1V
Piv Pivaloyle
PPTS p-Tolunesulfonate de pyrridinium
pyr Pyridine
quat Quaternaire
Rdt Rendement
RMN Rsonance magntique nuclaire
t Tertio
t.a. Temprature ambiante
TBAF Fluorure de ttrapropylammonium
TBDMS t-Butyldimthylsilyle
TBDMSOTf Trifluoromthanesulfonate de t-butyldimthylsilyle
TBDPS t-Butyldiphnylsilyle
TCC trans-cis-cis
tert Tertiaire
Tf Trifluoromthanesulfonate
THP Ttrahydropyrane
THF Ttrahydrofurane
TIPS Trsopropylsilyle
TIPSOTf Trifluoromthanesulfonate de trsopopylsilyle
TMS Trimthylsilyle
TMSOTf Trifluoromthanesulfonate de trmthylsilyle
TPAP Perruthnate de ttrapropylammonium
Tr Trityle
Ts Tolunesulfonyle
TSC Trans-syn-cis
Micromolaire
12-C-4 ther couronne I2-C-4
18-C-6 ther couronne 18-C-6
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Introduction
1. Généralités sur la digitoxigénine
La digitoxigénine 1 est un glycoside cardiaqûe naturel extrait de la plante
digitalis purpureal.
Cette plante contient un mélange de plusieurs types de glycosides cardiaques
qui varient
selon la localité de cette dernière ainsi que de la saison. La digitoxigénine
1 fait partie de la
grande famille des digitalines aussi nommée les carbénolides et c'est le
composé le plus
répandu de cette familles. La digitoxigénine 1 provient de la réaction
d'hydrolyse du sucre à
la position C-3 de la digitoxine 2 (figure 1 ).
O
1 H
Figure 1 : Structures de la digïtoxigénine 1 et de la digitoxine 2.
Les composés de la famille des digitalines diffèrent des stéroïdes ordinaires
en trois
principaux pointsl. Dans un premier temps, la jonction des cycles C-D est cis
au lieu d'être
trans. Deuxièmement, il y a un alcool à la position C-14 de ces stéroïdes et
finalement, le
substituant à la position C-17 (un buténolide) est dans sa configuration la
moins stable soit /3
au lieu de a.
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16
2. Activités biologiques des 14/.x-hydroxystéroïdes et de ses analogues
Les composés de la famille des digitalines ont été utilisés pour la première
fois en 1785 par
William Withering pour le traitement des maladies du coeurl. Les
l4,Qhydroxystéroïdes sont
donc utilisés depuis de nombreuses années comme stimulateur cardiaque, comme
expectorant
et comme diurétique. Ils sont encore prescrits de nos jours pour le traitement
des maladies
cardiovasculaires. La digoxine 3 est le composé le plus prescrit et elle se
différencie de la
digitoxine 2 par son groupement hydroxyle à la position C-12 du squelette
(figure 2).
CH3
O
H O
OH
Figure 2 : Structure de la digoxine 3.
La principale activité biologique' des glycosides cardiaques est leur capacité
à augmenter la
force des contractions myocardiques (effet inotropique positifj. Cet effet
inotropique positif
résulte de l'inhibition de l'enzyme membranaire Na+, K+-ATPase responsable du
maintien de
la concentration élevée en Na+ et en K+ dans le liquide intracellulaire. Grâce
à une étude de la
relation structure-activité, il a été déterminé que le groupement hydroxyle à
la position C-14
des 14,f~hydroxystéroïdes est essentiel pour l'activité de ces composés2. Par
contre, cette
étude n'a pas démontré si le groupement hydroxyle à cette position était un
accepteur ou un
donneur de pont H.
Il s'avère que les composés de cette famille sont très toxiques car la dose
thérapeutique peut
correspondre jusqu'à 60% de la dose létale. La dose thérapeutique pour le
traitement des
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1 ~%
maladies cardiovasculaires est extrêmement petite soit de 0.2 mg pour la
digitoxine 2'. Ainsi,
depuis 1960 de nombreux efforts ont été faits pour synthétiser des analogues
de ces
carbénolides pour tenter de diminuer la toxicité de ces produits tout en
gardant une bonne
activité biologique. La figure 3 présente la digitoxigénine 1 et des analogues
de cette dernière
à la position C-17 (composés 4 à 6) ainsi que leurs activités biologiques3. On
peut constater
qu'en changeant la chaîne à la position C-17, les activités biologiques
restent comparables à
celle de la digitoxigénine 1 pour les composés 4 et 5 avec la chaîne /~ (ICSO
égales à 0.35 et
0.03 ~M respectivement au lieu de 0.08 ~M) mais quand la chaîne est a,
l'activité biologique
diminue (composé 6, ICSO = 5.89 ~M).
R
2
H H
4 C-17~, R = Me IC5o = 0.35 ~M
1 ICSO = 0.08 ~M 5 C-17~, R = CH2CH2NMe2 ICSO = 0.03 ~M
6 C-17a, R = CH2CH2NMe2 ICSO = 5.89 yM
h'igure 3 : Structures de la digitoxigénine 1 et de ses analogues à la
position C-1? ainsi que
leurs activités biologiques.
3. Le fluor bioisostère du groupement hydroxyle
Un bioisostère est un groupement chimique qui peut en remplacer un autre dans
une drogue
sans en modifier l'activité biologique4. Cela ne dépend pas de la valence des
groupements ni
de leur encombrement stérique. Lorsqu'un groupement est substitué par un
bioisostère de
nombreux paramètres peuvent changer tels que la taille, la forme, la
distribution électronique,
la réactivité chimique et les liens hydrogènes. Quand on change ces
paramètres, on peut
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I8
modifier la structure de la molécule, ses interactions avec le récepteur, son
transport et son
métabolisme.
Le bioisostérisme est une approche qui est utilisée pour atténuer la toxicité
d'une drogue4. Il
est important de noter qu'il n'y a pas de généralisation car un bon
bioisostère dans une
branche de la chimie médicinale peut devenir inutile dans une autre branche.
Il existe des
tables basées sur des résultats antérieurs4, indiquant les relations de
bioisostérisme possibles
entre différents groupements. Cependant, c'est la rétention de l'activité
biologique qui
détermine si deux groupements sont bioisostériques et rien d'autre.
En consultant ces tables, nous avons constaté que le fluor est un bioisostère
du groupement
hydroxyle4. Donc, en remplaçant le groupement hydroxyle à la position C-14 par
un fluor,
nous poumons obtenir l'analogue fluoré de la digitoxigénine 1. Par cette
modification, nous
pourrions vérifier que le groupement hydroxyle, à cette position de la
digitoxigénine 1, est
bien un accepteur de pont H et non un donneur de pont H car le fluor peut
seulement être un
accepteur de pont H. Par conséquent, il semble très logique d'introduire un
fluor à la position
C-14. De plus, si nous obtenons une activité biologique intéressante pour ce
fluorostéroïde,
nous poumons obtenir potentiellement une nouvelle drogue qui serait peut-être
moins
toxique.
4. Composés cibles
Nous avons choisi comme composés cibles trois nouvelles molécules qui
comportent un fluor
à la position C-14 au lieu du groupement hydroxyle (figure 4). Le composé 7
est l'analogue
fluoré de la digitoxigénine 1 et les composés 8 et 9 sont aussi des analogues
de la
digitoxigénine 1 mais, en plus d'avoir le fluor à la position C-14, ils ont un
ester a,~3 insaturé
à la position C-17 au lieu du buténolide. Pour synthétiser ces composés
fluorés, nous voulons
utiliser la réaction de Diels-Alder transannulaire comme étape clé.
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19
CO~Me
7 8 C-17~
9 C-17a
Figure 4 : Structure des composés ciblés.
5. Généralités sur la réaction de Diels-Alder
La réaction de Diels-Alder a été découverte en 1928 par Otto Diels et Kurt
Alders et c'est une
des cycloadditions qui est la plus importante en chimie organique. II y a
trois types de
réaction de Diels-Alder : la version intermoléculaire et deux versions
intramoléculaires, une
de type 1 et l'autre de type 2 (Diels-Alder transannulaire).
5.1 Réaction de Diels-Alder intermoléculaire
i:.a réactïon de Diels-Alder intermoléculaire consiste à faire réagir un
diè:~=' <enjugué sous sa
forme cisoïde et un alcène appelé diénophile pour donner un cyclohexène en
passant par un
état de transition bateau6 (figure 5). Cette réaction est aussi appelée une
réaction de
cycloaddition [4 + 2]. Elle fait intervenir les quatre électrons r~ du diène
et les deux électrons
~ du diénophile. Lors de la réaction, deux liens ~ sont formés de façon
concertée ainsi qu'un
lien
+ ~'. --
,,
J O
Figure 5 : Réaction de Diels-Alder intermoléculaire.
CA 02418458 2003-02-06
Pour que la réaction de Diels-Alder soit permise, il faut que le recouvrement
des orbitales
moléculaires frontières soit positif (liant). Il y a deux types de réaction de
Diels-Alder. Le
premier, qu'on appele Diels-Alder conventionnel, fait intervenir la HOMO du
diène et la
LUMO du diénophile et le deuxième, qu'on appele Diels-Alder à demande inverse,
fait
intervenir la LUMO du diène et la HOMO du diénophile (figure 6).
HOMO du diène LUMO du diène
LUMO du diénophile ~--g HOMO du diénophile
Diels-Alder conventionnel Diels-Alder à demande inverse
Figure 6 : Recouvrement des orbitales moléculaires frontières pour la réaction
de Diels-
Alder intermoléculaire.
Plus la HOMO du diène est haute en énergie et plus la LUMO du diénophile est
basse en
énergie, plus la réaction de Diels-Alder est favorisée. La présence de
substituants
électroattracteurs ou électrodonneurs sur le diëne et sur le diénophile
influence l'énergie des
orbitales moléculaires frontières de ces deux entités. En effet, un groupement
électrodonneur
augmente l'énergie de la HOMO et de la LUWO et un groupement électroattracteur
diminue
l'énergie de la HOMO et de la LUMO. La meilleure combinaison possible, pour
que la
réaction de Diels-Alder se produise, est donc d'avoir un substituant
électrodonneur sur le
diène et un substituant électroattracteur sur le diénophile pour avoir la plus
petite différence
d'énergie.
La réaction de Diels-Alder intermoléculaire est stéréospécifique car
l'addition est syn en
respectant les géométries du diène et du diénophile. Lorsque le diénophile est
substitué, on
peut avoir deux faces d'attaque possibles sur le diène. Le diénophile peut
approcher par la
face endo ou par la face exo du diène (figure 7). Par la face endo, les
substituants du
diénophile sont orientés au dessous du diène et par la face exo, ils sont
orientés à l'extérieur
CA 02418458 2003-02-06
21
de celui-ci. La préférence endo est observée lorsque le diénophile est
conjugué avec un
groupement électroattracteur car il y a des interactions orbitalaires
secondaires favorables qui
sont développées'. .
R R
', ,, Y Y
H ~ ~ Approche endo
R X
X
H R
R R
~, H ,,~Y
Y ' ~ Approche exo
R ,, / .,~X
H
X R
Figure 7 : Approche endo et exo du diénophile lors d'une réaction de Diels-
Alder
transannulaire.
5.2 Réaction de Diels-Alder intramoléculaire de type 1
Dans le cas d'un Diels-Alder intramoléculaire de type 1, le diène et le
diénophile
appartiennent à une même molécule acyclique. Les mêmes règles d'orbitales
moléculaires
frontières, que celles pour le Diels-Alder intermoléculaire, s'appliquent. Par
contre, dans le
plupart des cas, la version intramoléculaire du Diels-Alder est beaucoup plus
stéréosélective
et régiosélective. Ceci est expliqué par le fait que le diène et le diénophile
sont attachés
ensemble et que le cycle peut favoriser une conformation plutôt qu'une autre.
Cette
préférence dépend de la longueur de la chaîne entre le diène et le diénophile.
La cyclisation
peut donc mener à un système fusionné (favorisé avec des petites chaînes) ou
bien à un
système ponté (avec des chaînes de plus de dix carbones) tel que présenté à la
figure 8.
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22
Système fusionné
Système ponté
Figure 8 : Exemples de réaction de Diels-Alder intramoléculaires.
5.3 Réaction de Diels-Alder intramoléculaire de type 2
La réaction de Diels-Alder intramoléculaire de type 2 fait intervenir un diène
et un diénophile
qui se retrouvent à l'intérieur d'un cycle qu'on appelle macrocycle. Cette
réaction est aussi
appelée une réaction de Diels-Alder transannulaire (DATA). Cette réaction
possède donc un
plus haut degré de restriction que la version intramoléculaire de type 1. Par
conséquent, elle
est plus stéréosélective et régiosélective. La réaction de DATA se caractérise
par la formation
de produits polycycliques et par la création simultanée de quatre nouveaux
centres
asymétriques (figure 9).
DATA
Figure 9 : Réaction de Diels-Alder transannulaire.
La réaction de Diels-Alder txansannulaire est donc une réaction très puissante
pour former
des produits polycycliques comme par exemple des stéroïdes. Notre laboratoire
s'intéresse à
ce type de réaction depuis plusieurs années et de nombreuses études ont été
faites sur cette
dernière8-9. Selon la stéréochimie des oléfines à l'intérieur du macrocycle,
nous pouvons
CA 02418458 2003-02-06
23
obtenir plusieurs composés polycycliques avec des stéréochimies différentes et
parfaitement
contrôlées aux jonctions des cycles formés.
6. Description du projet
6.1 Caractérisation de la molécule
Nous nous sommes donc fixés comme objectif la synthèse de la 14~-
fluorodigitoxigénine 7
(figure 10). C'est un stéroïde avec la stéréochimie aux jonctions des cycles B-
C-D est trans-
syn-cis (TSC~. La jonction entre le cycle A-B est cis et la molécule comporte
un alcool ~3 à la
position C-3 et un fluor /3 à la position C-14 au lieu de l'hydroxyle qui est
dans le composé
naturel. La chaîne à la position C-17 est un buténolide de stéréochimie ~3 et
il y a un méthyle
à la position C-10 et un autre à la position C-13. Il faudra donc tenir compte
de tous ces
éléments lors de la synthèse de la 14,Q fluorodigitoxigénine 7.
7
Figure 10 : Structure de la 14,a fluorodigitoxigénine 7.
6.2 Résultat antérieurs
Comme mentionné précédemment, la 14,~fluorodigitoxigénine 7 que nous voulons
synthétiser comporte la stéréochimie aux jonctions des cycles B-C-D trans-syn-
cis (TSC~.
Les résultats obtenus antérieurement dans notre laboratoire (schéma 1) nous
ont démontré
qu'en synthétisant un macrocycle à treize membres, comportant le diène avec
les oléfines de
CA 02418458 2003-02-06
24
géométrie trans-cis et le diénophile de géométrie cis, nous obtenons un
tricycle A.B.C [6.6.5]
et la stéréochimie aux jonctions des cycles formés est alors trans-syn-cis
(TSC). La première
étude modèle a été effectuée par Pierre Soucyl° et elle démontre qu'en
partant du macrocycle
à treize membres 10, avec la géométrie des oléfines TCC, le tricycle 11 est
alors formé avec
le géométrie aux jonctions des cycles TSC. De plus, les travaux de Luc
Ouelletll nous ont
démontré qu'à partir du macrocycle TCC 12, le tétracycle TSC 13 est formé et
il correspond
au squelette de la digitoxigénine 1 et de son analogue fluoré 7, avec la
stéréochimie aux
jonctions des cycles B-C-D adéquate.
Me Me
Soucy ( ~ o C02t-Bu DATA ~ C02t-Bu
/ C02t-Bu C02t-Bu
E J E H OR
E E
11
E O E O
Ouellet I \ o DATA
OR
Me0
Me0
12 13
Schéma 1
6.3 Approche synthétique
La stratégie générale pour synthétiser la 143 fluorodigitoxigénine 7 est
présentée au schéma
2. Elle fait intervenir la réaction de Diels-Alder transannulaire (DATA) pour
la formation des
cycles B-C-D. Pour réaliser cette réaction, il faudra synthétiser le
macrocycle à treize
membres 15 comportant un diène et un diénophile. La géométrie des doubles
liaisons du
diène devra être trans-cis (TC) et la géométrie de la double liaison du
diénophile devra être
cis (C). Avec ce macrocycle 15 de géométrie TCC, nous pourrons obtenir le
tétracycle 14
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avec la stéréochimie aux jonctions des cycles B-C-D trans-syn-cis (TSG~. Pour
ce qui est du
cycle A, il sera déjà présent sous sa forme aromatique des le début de la
synthëse. Il nous
faudra donc le réduire, introduire un méthyle à la position C-10 et obtenir la
jonction de cycle
A-B ci.ç. Finalement, il restera à synthétiser le buténolide à la position C-
17 à partir de la
cétone.
O
Me O E O
_ ~ F
I/
H F
Me0 ~ Me0
7 14 15
Schéma 2
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26
Résultats et discussion
Chapitre 1
Synthèse du macrocycle et formation du tétracycle
Le chapitre 1 décrit la synthèse du tétracycle 16 (figure 11 ), possédant des
jonctions de
cycles trans-syn-cis (TSC~, via la réaction de Diels-Alder transannulaire
(DATA) du
macrocycle 15 dont la géométrie du diène est trans-cis (TC~ et celle du
diénophile est cis (G~.
Trois voies de synthèse, dont une qui n'a pas fonctionnée, seront décrites
pour se rendre
jusqu'au précurseur de la réaction de macrocyclisation. De plus, une synthèse
énantiosélective du tètracycle 16 sera proposée ainsi que les tentatives pour
y parvenir.
E 0 E O
DATA_
H F
Me0 ~ Me0
15 1S
Figure I1 : Réaction de Diels-Alder transannulaire sur la m~zcrocycle 15.
1.1 Analyse rétrosynthétique
L'analyse rétrosynthétique est présentée au schéma 3. Dans un premier temps,
l'analogue
fluoré à la position 14~i de la digitoxigénine, c' est-à-dire le composé 7,
pourrait être obtenu à
partir du tétracycle 17 par une homologation de la cétone à la position C-17
pour former le
groupement buténolide. Le tétracycle I7 pourrait être synthétisé à partir du
composé 14 en
passant par une réduction de Birch du cycle A suivie d'une série de réactions
pour obtenir un
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27
cyclopropane en jonction des cycles A-B. Ce cyclopropane pourrait ensuite être
ouvert pour
obtenir le méthyle à la position C-10.
O O
Me Me O Me O
Me ~ Me
ti~F~ ~, H F ~ ( \,~F v
O r RO Me0
7 1T 14
i7
E O
'OPiv
\' F
/ I ~ ~ I /
F
Me0 \ OMe Me0
18 O O 15
J,%
'i ,~.,..OR O
-' F C~.%' / ~~~OH
MeO~\"~ i~ .,._~~CO Et Me0 \ I ~OH MeO
2
1g 20 21
Schéma 3
Pour la formation du tétracycle 14 qui comporte des jonctions de cycles trans-
syn-cis (TSC),
la synthèse du macrocycle à treize membres 15 est nécessaire. La géométrie du
diène doit
être t~°ans-cis (TC) et celle du diénophile cis (C). Donc, à partir du
macrocycle 15 de
géométrie TCC nous pourrions obtenir le tétracycle 14 avec des jonctions de
cycles TSC via
une réaction de Diels-Alder transannulaire (DATA). Le macrocycle 15 pourrait
être formé à
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28
partir du ~céto ester 18 par une macrocyclisation catalysée par le palladium.
Ce ~céto ester
pourrait être obtenu à partir du composé 19 en passant par une série de
transformations de
groupements fonctionnels et par l'alkylation du la portion ~-céto ester. Ä
partir du diol 20,
nous pourrions obtenir le composé 19 en différenciant les deux alcools et en
homologuant
chacune des deux chaînes par des réactions de Wittig de type Horner-Emmonsl2
avec des
phosphonates différents. Le fluor qui se trouve à la position 143 dans le
produit final serait
donc introduit à ce stade de la synthèse. Finalement, le diol 20 pourrait
provenir de la cétone
21 qui est disponible commercialement.
1.2 Synthèse du ~céto ester 18 : précurseur pour la réaction de
macrocyclisation
I.2.1 Synthèse du ~céto ester 18 par la voie courte
Dans un premier temps, nous avons tenté de synthétiser le ~céto ester 18, qui
est le
précurseur pour la réaction de macrocyclisation, par la voie la plus courte en
passant par un
amide de Weinreb (figure 12). Cette voie s'inspire de celle utilisée
précédemment dans notre
laboratoire pour la synthèse de 14~-hydroxystéroïdes effectuée par Luc
Ouelletl i (figure 13).
'OPiv
Macrocyclisation
-' ~
Me0 ~ OMe ~ / J
Me0
18 O O 22
Figure 12 : Le,a céto ester 18 : précurseur pour la réaction de
macrocyclisation.
Dans cette synthêse, le dialdéhyde 23 est préparé en trois étapes en
effectuant une réduction
de la cétone 21 suivie de l'élimination de l'alcool correspondant et de
l'ozonolyse de
l'oléfine obtenue. Pour différencier les deux aldéhydes du composé 23, deux
réactions de
Wittig de type Horner-Emmons'2 sont effectuées. La première est sélective à
l'aldéhyde
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29
aliphatique et l'ester a,~insaturé correspondant est obtenu dans un rendement
de 64% pour
les quatre dernières étapes. La deuxième réaction de Wittig de type Horner-
Emmonsl2 est
ensuite effectuée sur L'aldéhyde benzylique pour obtenir le composé 24 dans un
rendement de
85%. En seulement cinq étapes, l'intermédiaire avancé 24 est obtenu avec
d'excellents
rendements. Il ne reste que sept étapes pour synthétiser le ~céto ester 25.
Une série de
changements de groupements fonctionnels et une réaction d'alkylation de la
portion ,(i' céto
ester sont alors effectuées avec de très bons rendements (de 78% à 99%).
Finalement en trois
autres étapes, dont les réactions de macrocyclisation et de Diels-Alder
transarmulaire, le
tétracycle 26 est obtenu.
O O ~ Rome
%~ ~ ~ N~Me
3 éta~es~ \ I H H 2 éta es i i OMOM
Me0 Me0
21 23 O Me0 24 C02Et
E O
~OPiv
7 étapes / ~ 3 étapes
~OMOM
,.J ~ \
MeO~ ~~~_-~~ ~,/ ~-~ .OMe ~ \ H OMOM
25 ~ ~ Me0
26
Figure 13 : Voie utilisée pour la synthèse de l4~hydroxystéroïdes par DATA" .
Pour débuter notre synthèse, nous avons répété les trois premières' étapes de
la séquence
effectuée par Luc Ouelletl'~ '4 (figure 13). Nous avons réduit la cétone 21
disponible
commercialement avec l'hydrure d'aluminium et de lithium à -78°C pour
obtenir l'alcool
correspondant. Ce dernier est soumis aux conditions de déshydratation avec de
l'acide p-
toluènesulfonique dans le benzène à reflux pour donner l'oléfine 27 dans un
rendement
quantitatif. On traite cette oléfine avec de l'ozone puis avec du
diméthylsulfure et on obtient
Ie dialdéhyde 23. Ce dernier est trës instable même à basse température et
sous atmosphère
CA 02418458 2003-02-06
de gaz inerte. On le fait donc réagir immédiatement avec l'anion du
fluorophosphonate 28's
et on obtient 26% de rendement de l'ester a,,l~insaturé 29 dans un mélange
trans : cis de 4 : 1
(schéma 4). Plusieurs produits de décomposition sont observés et les efforts
pour tenter
d'optimiser la réaction n'ont pas abouti. Dans le cas de Luc Ouellet décrit
plus tôt, le temps
de la réaction de Wittig de type Horner-Emmonsl2 sur le même dialdéhyde avec
un
phosphonate semblable (OMOM au lieu du F), était plus court et la réaction
était réalisée à
-78°Cl, 14. Dans notre cas, à -78°C, il n'y a pas de réaction et
en réchauffant le milieu
réactionnel, on accélère la vitesse de décomposition du dialdéhyde 23. Nous
obtenons alors
l'ester a,~ insaturé 29 avec un mauvais rendement puisque l'aldéhyde se
décompose avant
de réagir avec l'anion du fluorophosphonate 28IS. Nous n'avons donc pas obtenu
l'intermédiaire avancé 31 par cette voie de synthèse.
O
/ 1 } LiAIH4, THF, -78°C / ~ 1 ) 03, MeOH, -78~C
2) APTS, benz, reflux ~ ~ 2) DMS, -78°C à t.a.
Me0 100% Me0
21 27
n-BuLi, THF, -78°C à 0°C
-. -~ .H
(Et0)P(O)CH(F)C02Et 28 ,F
H ~',~, .
Me0' ' ~ 26%, 2 étapes MeO ~' ~~CO tt
2
O 29 4:1 t'rans: cis
23 instable
(Et0)2PCH2oN'OMe N,OMe
~Me ~ ~ Me
________ 3~_____._i /
_ I ~F
31
Schéma 4
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31
Pour tenter de régler le problème, nous avons essayé de protéger sélectivement
l'aldéhyde
aliphatique du dialdéhyde 23 par acétalisation avec l'éthylène glycol en
utilisant différentes
conditions de réaction. Dans la plupart des cas, un mélange du produit de
monoprotection et
du produit de diprotection a été observé ainsi que des produits de
décomposition. Le meilleur
rendement que nous avons obtenu pour la réaction de monoprotection de l'
aldéhyde
aliphatique du composé 23 est de 35% en utilisant la méthode de Luchel6 (avec
ErCl3). Ce
rendement n'est pas tellement meilleur que celui obtenu Iors de la réaction de
Wittig qui est
de 26% (schéma 4). Nous avons donc décidé de laisser tomber cette voie de
synthèse.
1.2.2 Synthèse du ,!3-céto ester 18 par la voie longue A
Étant donner les faibles rendements de la réaction de Wittig de type Horner-
Emmonsl2 sur le
dialdéhyde 23 avec le fluorophosphonate 2815, nous avons utilisé une voie de
synthèse plus
longue pour obtenir le ,~céto ester 18. Cette voie s'inspire toujours de celle
utilisée par Luc
Ouellet pour la synthèse des 14,13-hydroxystéroïdesli, ia (figure 14). L'amide
de Weinreb 31
(schéma 4) est le premier intermédiaire clé visé. Par la suite, les mêmes
étapes accomplies
par Luc Ouellet seront utilisées sur nos composés fluorés pour synthétiser Ie
%~céto ester 18
(figure 12).
Dans un premier temps, nous avons fait l'ozonolyse de l'olétïne 27 obtenue
auparavant
(schéma 4) et nous avons traité l'intermédiaire formé avec du borohydrure de
sodiuml~
(schéma 5). On fait ensuite un traitement oxydatif avec de l'hydroxyde de
sodium 10% et du
peroxyde d'hydrogène 30% pour détruire les sels de boronates en solutionl8. On
obtient ainsi
le diol 20 dans un rendement de 86%. Il faut maintenant différencier les deux
alcools qui
sont primaires mais dont un est benzyliquel9. On traite donc le diol 20 avec
le dioxyde de
manganèse (IV) dans un mélange de pentane et de dichlorométhane, des
conditions pour
passer d'un alcool allylique ou benzylique à l'aldéhyde correspondant. On
obtient alors
I'hydroxyaldéhyde 32 dans un rendement de 85%. Il est important de noter que
cet
hydroxyaldéhyde est instable. La réaction de Wittig de type Horner-Emmonsl2
avec le
phosphonate 302°, qui comporte l'amide de Weinreb, est donc rapidement
effectuée sur cet
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32
hydroxyaldéhyde 32. Nous obtenons ainsi l'amide de Weinreb a,~insaturé 33 dans
un
rendement de 49% (schéma 5). Seule la géométrie trans de l'oléfine a été
observé par RMN
'H. Ce faible rendement est probablement dû à la présence le l'alcool libre de
l'hydroxyaldéhyde 32 qui peut réagir avec l'anion du phosphonate 30 et ainsi
causer des
réactions secondaires indésirables.
1 ) 03, MeOH, -78°C
2) NaBH4, t.a. ~ ~ I ''\0H Mn02
Me0 \ 3) NaOH, H202, THF Me0 ~ °~OH Pent:CH2Cl2, 85%
27 g6% 20
O
,OMe .OMe
O (Et0)2PCH2CN I N'Me
H 30 ~Me
OH NaH, Et20, 0°C, 49% ~ OH
Me0 Me0
32 33
Schéma 5
Noua avons donc protégé l'alcool de l'hydroxyaldéhyde 32 avec le chlorure de t-
butyldimëthyïsilane en présence de l'imidazole pour obtenir l'aldéhyde 34 et
nous avons
ensuite refait la réaction de Wittigtz sur cet intermédiaire avec le
phosphonate 30z°. Nous
obtenons ainsi l'amide de Weinreb 35 dans un rendement de 85% pour les deux
étapes
(schéma 6). On traite ensuite l'éther silylé de ce composé avec le fluorure de
tétrabutylarnmonium pour donner l'alcool 33 qui a été déjà obtenu précédemment
(schéma
5). On oxyde cet alcool dans les conditions de SwernZ~ pour obtenir l'aldéhyde
36 dans un
rendement de 94%. Nous sommes maintenant prêts à faire la réaction de Wittig
de type
Horner-Emmonsl2 avec le flurophosphonate 285. On fait donc réagir l'anion du
fluorophosphonate 28 avec l'aldéhyde 36 à une concentration de SxlO'ZM (sinon
le
rendement est plus faible) et on obtient l'ester a"Q insaturé 31 dans un
rendement de 88%
CA 02418458 2003-02-06
33
(schéma 6). L'isomère avec l'oléfine de géométrie trans par rapport au fluor
est le seul
produit observé par RMN 1H.
O O
,- H TBDMSCI. imidazole ,
OH THF, 100% _H
Me0 Me0 ~ I '~OTBDMS
32 34
O O
(Et0)2PCH2CN'OMe I N~Mé e
30 ,Me
_ / 1 ) TBAF, THF, 100%
NaH, Et20, 0°C, 85% ~ ~ OTBDMS 2) Swern, 94%
Me0
OMe
Me n_guLi, THF, -78°C à 0°C
(Et0)2P(O)CH(F)C02Et 28
H
88%
36 O 31
Schéma 6
L'isomère géométrique du ~3 céto ester insaturé 31, obtenu lors de la réaction
de Wittig de
type Horner-Emmonsl2 avec le fluorophosphonate 28, est expliquée dans la
littérature par les
travaux Barton'S. Il a été démontré qu'avec l'ion lithium, l'isomère E
prédomine et qu'avec
les ions de sodium et de potassium, il n'y a presqu'aucune sélectivité. Ceci
est expliqué avec
le mécanisme de la réaction de Wittig (figure 14). La formation des
intermédiaires érythro et
thréo est réversible et les deux diastéréoisomères peuvent être présents à
l'équilibre. Lorsque
l'ion lithium est complexé sur ces deux intermédiaires, la première étape du
mécanisme
devient alors irréversible. Il n'y a donc plus d'équilibre entre l'isomère
cinétique érythro et
l'isomère thermodynamique thréo. Le ratio des oléfines E et Z est par
conséquent contrôlé
par la première étape de la réaction. Puisque nous sommes en conditions
cinétiques avec l'ion
lithium, nous obtenons l'isomère é~ ythro de façon majoritaire. Ce dernier se
décompose donc
CA 02418458 2003-02-06
34
en isomère E qu'on obtient alors majoritairement. Ne connaissant pas la nature
exacte des
états de transition conduisant aux isomères érythro et thréo, il est difficile
pour le moment de
tenter d'expliquer la formation préférentielle de l'isomère érythro en
wnditions cinétiques.
Dans notre cas, nous observons seulement l'isomère E comme produit final donc,
l'intermédiaire érythro est le seul diastéréoisomère formé.
O ~ F O ~~F ~~C02Et
(Et0)zP C02Et -~ (Et0)zP C02Et /_\-
~O~~H Ö~~H H F
[(Et0)zP(O)CFC02Et]-l.i+ ~ R R
érythro
RCHO ~ O_ \ R
O F F "F
(Et0)zPO~R02Et -- (Et0)zÖ~R02Et '~~ H~--~C02Et
Z
thréo
Figure 14 : Mécanisme pour la réaction de Wittig avec le fluorophosphonate 28.
Pour poursuivre la séquence, il faut réduire l'intermédiaire 31. La partie
amide de Weïnreb
de ce dernieiv doit étre réduite en aldéhyde et la partie ester en adLO~si
pour pouvoir
différencier les deux groupements. Pour ce faire, quelques réducteurs tels que
1'hydc~ure
d'aluminium et de lithium, l'hydrure de düsopropylaluminium et le borohydrure
de lithium
ont été utilisés. Le meilleur résultat a été obtenu avec l'hydrure d'aluminium
et de lithium à
basse température. Nous obtenons ainsi l'hydroxyaldéhyde 37 dans un faible
rendement de
44% (schéma 7). En effet, de nombreux produits secondaires sont fbrmés lors
cette réaction
et ils sont très difficiles à séparer du produit 37 désiré. Malgré ce faible
rendement, nous
avons continué la séquence jusqu'au ~ céto ester 18. Nous reviendrons plus
tard, dans la
section de la voie longue B, pour décrire la manière dont nous avons contourné
le problème
de réduction de l'intermédiaire 31.
CA 02418458 2003-02-06
3S
O
,OMe
'N~Me LiAIH4, THF I H
F -78°C à 0°C~ i I F
C02Et 44% MeO \ --OH
31 37
OH
HCA, PPh~ VaBH4, MeOH
THF, 77%77% 54% ~ F
Me0 Me0
CI
3$ 39
~OTBDMS
TBDMSCI, imidazol~ r Nal, NaH, n-BuLi
THF, 71 % \ ~ F MeC(O)CH2C02Me,
Me0 CI THF, 76%
OTBDMS 1 Y TBAF T ~. 77°/a ~ ~~OPiv
2) PivCl, 2,6-lut
.F CH2CIl, 97~~0 ~ / ~~, =:._:r~F
~.neO~ ~~. ~ .~..OMe Me0' _ . '~ ~~. ¿ ~ . OMe
41 O O 1g O O
Schéma 7
L' alcool du composé 37 est converti en chlorure correspondant avec la méthode
de Magid22
qui utilise I'hexachloroacétone et la triphénylphosphine. Avec cette méthode,
nous avons
obtenu le chlorure 38 dans un rendement de 77% (schéma 7). On réduit
l'aldéhyde 38 avec le
borohydrure de sodium et on protège l'alcool 39 résultant avec le chlorure de
t-
butyldiméthylsilane en présence d'imidazole pour donner le composé 40 dans un
rendement
de 38% pour Ies deux étapes. On déplace ensuite le chlorure de cet
intermédiaire à l'aide du
CA 02418458 2003-02-06
36
dianion de l'acétoacétate de méthyle en présence d'iodure de sodium pour
obtenir le ~céto
ester 41 dans un rendement de 76%. On traite ce composé avec le fluorure de
tétrabutylammonium et on obtient l'alcool correspondant dans un rendement de
77%. On
transforme cet alcool en ester pivaloïque à l'aide de la 2,6-lutidine et du
chlorure de
triméthylacétyle pour conduire au ~3 céto ester 18 dans un rendement de 97%
(schéma 7).
Par cette voie, le ~3 céto ester I8 qui est Ie précurseur pour la réaction de
macrocyclisation, a
été synthétisé en 1? étapes avec un rendement global de 3.8%. Ce rendement
sera comparé
plus tard avec celui obtenu pour la synthèse du même ~céto ester par la voie
longue B.
Pour tenter d'améliorer l'étape de réduction de l'intermédiaire 31 (schéma 7),
nous avons
rëduit l'amide de Weinreb avant l'introduction du groupement ester par la
réaction de Wittig
de type Homer-Emmonsl2 avec le fluorophosphonate 3015. Pour ce faire, nous
avons utilisé
l'intermédiaire 35 déjà obtenu (schéma 6) et nous l'avons fait réagir avec le
borohydrure de
lithium. L'alcool 42 a été obtenu dans un rendement de 70% avec des impuretés
puisqu'il y a
beaucoup de produits secondaires non-identifiés qui sont très difficiles à
séparer de ce
dernier. Nous avons donc réduit l'amide 35 avec l'hydrure d'aluminium et de
lithium pour
obtenir l'aldéhyde 43 dans un rendement de 58% et 12% de l'alcool 42 (schéma
8).
~OH
.OMe LiBH4, THF, t.a ~ '~ ..~~DTBDMS
N.Me 70% (impur) Me0
42
~~~OTBDMS
LiAIH4, THF
t.a., 58°/
35 + 12% de l'alcool 42
BDMS
43
Schéma 8
CA 02418458 2003-02-06
37
N'étant pas satisfaits des résultats obtenus pour la réduction de l'amide 35,
il nous fallait
trouver une autre manière d'obtenix le ~céto ester 18 (voie longue B).
1.2.3 Synthèse du ~-céto ester 18 par la voie longue B
Pour améliorer la synthèse du ~-céto ester 18 obtenu dans la voie longue A
(schéma 7), nous
avons remplacé l'amide de Weinreb du composé 37 (schéma 8) par un ester
(composé 44)
qui serait plus facile à réduire (schéma 9). Pour ce faire, nous avons débuté
la séquence avec
l'aldéhyde 34 déjà obtenu auparavant (schéma 6) et nous l'avons fait réagir
avec l'anion du
phosphonoacétate de triéthyle. L'ester a,,~insaturé 44 de géométrie trans
exclusivement,
déterminée par RMN 1H, a été obtenu dans un rendement de 97%. Plusieurs
sources
d'hydrures tels que l'hydrure de d'aluminium et de lithium (65%), le
borohydrure de lithium
(81 %), le borohydrure de sodium (84%) et l'hydrure de düsopropylaluminium
(9?%) ont été
utilisés pour réduire l'ester a,/~insaturé 44. C'est donc l'hydrure de
düsopropylaluminium
qui nous a donné le meilleur rendement. Il faut maintenant trouver un
groupement protecteur
compatible avec l'éther silylé du composé 45 (TBDMS), c'est-à-dire stable dans
les
conditions de déprotection de ce dernier.
O
I~
O t~..OEt
Nal~, THF
\ H (Et0)2P(O)CH2COzEt
OTBDMS g7% , ~ I OTBDMS
Me0
Me0
34 44
~OH ~ ~OR
Dibal, CH2CI2 ~ Prot_ection i
0°C, 97% ~ ~ w~
OTBDMS ~ I OTBDMS
Me0 Me0
45 46
Schéma 9
CA 02418458 2003-02-06
38
Les différents groupements protecteurs que nous avons examinés ainsi que les
conditions de
réaction sont énumérés dans le tableau 1. Dans un premier temps, les
groupemenrs
méthoxyméthyl (MOM) et tétrahydropyranyle (THP), stables en présence d'ions
fluorures
(conditions usuelles de déprotection d'éthers silylés), ont été utilisés pour
protéger l'alcool 4:
(entrées 1 et 2). Les rendements de ces deux réactions sont relativement
faibles (42% et 65%
respectivement). Nous avons donc décider d'utiliser le t-butyldiphénylsilyle
comme
groupement protecteur et le rendement de la réaction est . nettement supérieur
soit de 93%
(entrée 3).
Tableau
1 :
Conditions
et rendements
de raction
pour
la protection
de l'alcool
45.
~~~Entre~~W~~~~~~~ Conditions de raction Rendement v Compos
R ~Y-~ -
___......._..__...._..._..___._...._._......._.__......_.....___..._....___._._
__....__._~,.._____.____.._.______._._._______~.___.____.___~.__
_____~....~______.__-....___..______..._._.._
1 MOM MOMCI, DIPEA, CHZClz 42% 46a
2 THP DHP, APTS, THF 65% 46b
3 TBDPS TBDPSCI, imidazole, THF 93% 46c
Dans ce cas précis, il est maintenant impossible de différencier les deux
groupements silylés
du composé 46c avec les ions fluorure. Il fallait donc trouver d'autres
conditions de
déprotection qui seraient sélectives pour le t-butyldiméthylsilyle en présence
du t-
butyldiphénylsilyle pour obtenir l'alcool .17 et n~.~,a le diol 48 (schéma 10)
~OTBDPS I OTBDPS I~~OH
/ Déprotection~ ou
- / /
Me0 \ I ,~OTBDMS Me0 \ I OH MeO w I i~OH
46c 47 4g
Schéma 10
Plusieurs essais ont été tentés en conditions acides pour déprotéger le t-
butyldiméthylsilyle
sélectivement comme décrit dans le tableau 2. En présence d'acidep-toluène
sulfonique dans
le méthanol ou dans l'éthanol, le diol 48 est le seul produit obtenu (entrées
1 et 2). En
CA 02418458 2003-02-06
39
présence d'une résine acide (Dowex) ou du p-toluènesulfonate de pyridinium
dans des
solvants protiques, l'alcool 47 est obtenu dans des rendements qui varient
entre 45% et 98%
(entrées 3 à 5). Les meilleures conditions de réaction sont celles qui
utilisent le p-
toluénesulfonate de pyridinium dans de l'éthanol 95% (entrée 4). Il est trés
important de ne
pas poursuivre la réaction plus de 16 h car sinon on observe comme réaction
indésirable la
migration du t-butyldiphénylsilyle pour conduire à un mélange d'alcools très
difficilement
séparables.
Tableau 2 : Conditions de déprotection pour le disilyle 46c.
Entrée' Conditions de réaction ~~p~ Rendement Produit
...... ... ...... ... ...... .._........_ _ :......... ........ ..
.......°.. ........ . ......_.....
1 APTS, MeOH, 10 mm 96 /0 48
2 APTS, EtOH 95%, 10 min 100% 48
3 Dowex SOw-x8, MeOH, 15 min 45% 47
4 PPTS, EtOH 95%, 16 h 98% 47
PPTS, iPrOH, 50°C, 2 h 55% 47
Le problème de réduction de l'amide de Weinreb 37 rencontré dans la voie
longue A (schéma
8) étant réglé en le remplaçant par l'ester 44 (schéma 9), nous pouvons
poursuivre la
séquence. ,~ou~- -sous ~vndre au ,l3 céto ester 18 (schéma l l). Dans un
premier ter~~ps. nous
avons oxydé 1"aicool 47 dans les conditions de Swern''' pour obtenir
l'aldéhyde 49 dans un
rendement quantitatif. Nous avons ensuite fait réagir cet aldéhyde avec
l'anion du
fluorophosphonate 2815, les mêmes conditions de réaction que celles utilisées
précédemment
dans la voie longue A (schéma 6), pour obtenir l'ester a,~ insaturé 50 de
géométrie trans
exclusivement dans un rendement de 93%. On réduit ensuite l'ester formé à
l'aide de
l'hydrure d'aluminium et de lithium pour obtenir l'alcool 51 quantitativement.
Celui-ci est
transformé en chlorure 52 correspondant avec l'hexachloroacétone et la
triphénylphosphine22
dans un rendement de 99%. On déplace ce chlorure avec l'iodure de sodium et
avec le
dianion de l'acétoacétate de méthyle et on obtient le ~ céto ester 53 dans un
rendement de
65%. En traitant l'éther silylé de ce composé avec le fluorure de
tétrabutylammonium, nous
obtenons l'alcool 54, qui a déjà été obtenu (schéma 7), dans un rendement de
77%. Il nous
CA 02418458 2003-02-06
reste seulement à transformer cet alcool en ester pivaloïque dans les mêmes
conditions que
celles utilisées dans la voie longue A (schéma 11).
~OTBDPS I 'OTBDPS
S~ / n-BuLi, THF, -78°C
OH 100% ~ I H (Et0)P(O)CH(F)COpEt 28
Me0 Me0 93%
47 49 O
OTBDPS ~OTBDPS
LiAIH4, THF ~ ~ HCA, PPh~_
i
F 0°C, 100% ' ~ ~ F THF, 99%
W
Me0 C02Et Me0 OH
51
OTBDPS ~OTBDPS
Nal, NaH, n-BuLi
F MeC(O)CHzC02Me, ~ I F
Me0 \ CI THF, 65% Me0 ~ OMe
52 53 O O
~OH ~OPiv
TBAF, THF~ ~ J~ PivCl-2.6-lut b
77% ' I F CH~CI2, 97'k I F
Me0 ~ ~~OMe Me0 '~ OMe
54 IO~ IOI ~ 8 O O
Schéma 11
Nous obtenons ainsi le ~3 céto ester 18 qui est le précurseur de la réaction
de macrocyclisation
dans un rendement global de 28% en 17 étapes. Cette voie longue B constitue
une nette
amélioration par rapport à la voie longue A dont le rendement global était de
3.8% et ce en
comptant le même nombre d' étapes.
CA 02418458 2003-02-06
41
1.3 Réaction de macrocyclisation et de Diels-Alder transannulaire
L'étape clé de la synthèse de la 14/~fluorodigitoxigénine 7 (schéma 3) est la
réaction de
Diels-Alder transannulaire. Pour réaliser cette réaction, il faut d'abord
macrocycliser le ,l~
céto ester 18. Nous avons donc fait réagir le ~3 céto ester 18 avec le N O-
bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA) à reflux dans le tétrahydrofurane pour
former l'éther
d'énol silylé correspondant. On additionne lentement (I4 h) cet éther d'énol
silylé à une
solution du catalyseur de palladium soit le tétrakis(triphénylphosphine)
palladium(0) qui a
préalablement réagit avec le bis(diphénylphosphino)propane à une concentration
de 2x10'3M.
La haute dilution est très importante car si on additionne l'éther d'énol
silylé à une solution
de catalyseur de palladium plus concentrée, on peut voir l'apparition de
produits de
polymérisation ainsi que des produits de décomposition. Nous avons aussi
remarqué qu'en
synthétisant nous même le tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0)z3 au lieu
d'utiliser celui
commercialement disponible, les rendements de la réaction sont plus élevés
(entre 10 et
20%). Donc, en utilisant ces conditions de réactions'' za, nous obtenons le
macrocycle à treize
membres 22 dans un rendement de 88% (schéma 12), ce qui est excellent pour une
réaction
de macrocyclisation.
il faut maintenant introduire une double liaison de géométrie c~.~ dans ?e
macrocycle 22 pc~~ar
té~~~mer le diène TC qui est nécessaire pour effectuer la réaction de Diels-
Alder transannulaire.
Pour ce faire, nous avons employé les conditions de réaction utilisées par
Bartonzs, z6, Nous
avons donc fait réagir ce macrocycle avec l'anhydride de benzèneséléninique et
avec de la
triéthylamine et nous avons obtenu un seul produit (par RMN 1H) soit le triène
15 dans un
rendement de 91 % (schéma 12).
La géométrie de la double liaison cis formée (par rapport au macrocycle) a été
déterminée par
comparaison de nos résultats (RMN 1H) avec ceux obtenus par Luc Ouellet'i,14
dans le cadre
de la préparation du macrocycle 12 (schéma 1). De plus, la géométrie des
doubles liaisons du
triène 15 sera confirmée par l'obtention d'un seul produit de réaction (TSC')
lors de la
réaction de Diels-Alder transannulaire.
CA 02418458 2003-02-06
42
E O
Pd(PPh3)a, Ph2P(CH2)3PPh~ I F
BSA, THF, reflux, 2*10'3M
M add. lente (14 h), 88% Me0
..- 22
E O
(PhSeO)20, Et3N, CH2C12 I \ F
91% I ~ /
MeO
Schéma 12
Nous avons donc soumis notre macrocycle 15, qui contient le diène de géométrie
trans-cis
(TC~ et le diénophile de géométrie cis (C~, aux conditions de réaction de
Diels-Alder
transannulaire (DATA). Les conditions de la réaction de DATA consistent à
chauffer le
macrocycle 15 dans le toluène à une température de 165°C pendant 4 h en
présence de
triéthylamine dans un tube scellé. Nous obtenons ainsi le tétracycle 16 avec
la géométrie aux
jonctions des cycles formés TSC exclusivement dar~5 un r°nd°ment
de 78°~ô (schéma 13). La
éactiun de Diels-Alder transannulaire est donc hautement stèréosélective
puisque nous
contrôlons parfaitement les quatre nouveaux centres créés lors de la réaction.
E O E O
/ F Et3N, toluène, 165°C~
w ~ W
4 h, tube scellé I H F
Me0 ~ 78% Me0
15 16
Schéma 13
CA 02418458 2003-02-06
43
Ce résultat est expliqué en regardant l'état de transition de la réaction de
Diels-Alder
transannulaire (DATA) présenté dans la figure 15. On voit que l'alignement des
orbitales
dans l'état de transition 55 est parfait pour faire la réaction de DATA. Nous
pouri~ns
également observer qu'il n'y a aucune interaction stérique importante qui
pourrait empêcher
la réaction de DATA de se produire. L'autre produit de DATA possible serait le
tétracycle
avec la stéréochimie aux .jonctions de cycles cis-syn-trans (CST). En
regardant l'état de
transition avec un modèle moléculaire pour obtenir ce tétracycle, on peut
constater que
l'alignement des orbitales, pour atteindre cet état de transition, est
impossible à obtenir. Nous
obtenons donc qu'un seul produit soit le tétracycle 16 avec la stéréochimie
aux jonctions de
cycles TSC.
F
Me0 O ~ ~~COZMe pA~q H '=' F C02Me
Me0 O
~O
55 O 16
Figure 15 : État de transition lors de la réaction de Diels-Alder
transannulaire.
1.4 Réaction de Diels-Alder transannulaire chirale
1.4.1 Résultats ant,,err.e~adv
Maintenant que nous avons le tétracycle 16 racémique, il serait intéressant de
tenter de faire
la mëme réaction de Diels-Alder transannulaire mais de façon énantiosélective.
Pour ce faire,
nous nous sommes basés sur les résultats qui ont été obtenus antérieurement
dans notre
laboratoire par Pascal Langlois2' (figure 16). En effet, celui-ci a démontré
que les deux
macrocycles de géométrie TC'C 56a et 56b avec des alcools /3 en alpha du diène
(à la position
C-17), passent par les états de transition 57a et 57b respectivement. Dans les
conditions de
réaction de Diels-Alder transannulaire, un seul produit est observé dans
chaque cas, soit les
tricycles TSC 58a et 58b avec les alcools syn par rapport au méthyle â la
position C-13.
CA 02418458 2003-02-06
44
Me OTBDMS Me OTBDMS
.,,~E
ÖR I / OR
E = C02Me E E = C02Me
E R = MOM E . R = MOM
E
56a TCC racémique 56b TCC racémique
H ,- ,.OR H%,.OR
E
E H---~OTBDMS E E OTBDMS
57a E 57b
DATA DATA
Me OTBDMS Me OTBDMS
m
13 yE 13 .,vE
E H ÖR E~~OR
E E
58a TSC 58b TSC
figure 16 : Résultats antérieurs de Pascal Langlois pour I<b réaction de Diels-
Alder
transannulaire.
1.4.2 Synthèse du macrocycle et formation du tétracycle
En reportant ces résultats à notre macrocycle, nous avons déduit qu'en
réduisant la cétone à
la position C-17 du macrocycle 15 de façon chirale, nous poumons obtenir le
tétracycle 16
de manière énantiosélective.
Dans un premier temps, nous avons réduit la cétone du macrocycle 15 en alcool
de façon
racémique pour optimiser les conditions de la réaction de Diels-Alder
transannulaire (schéma
CA 02418458 2003-02-06
14). Puisque nous sommes en présence d'une cétone a,~insaturée, les conditions
de
réduction développées par Luche28 ont été utilisées. Dans ces conditions, le
chlorure de
césium est un acide de Lewis et il vient se complexer sur la cétone pour
favoriser la réduction
1-2 des cétones a,~ insaturées au lieu de la réduction 1-4. Nous avons donc
traité le
macrocyçle 15 avec le chlorure de césium heptahydraté suivi du borohydrure de
sodium et
nous avons obtenu le macrocycle 59 dans un rendement de 88%.
E O E OR
NaBH~. CeC13.7Hz0,
MeOH, CHZCI2 (1:1)
Me0 ~ $8% Me0
15 59R=H
Protection
60 a-f R = groupements
protecteurs
Schéma 14
Pour faire la réaction de Diels-Alder transannulaire (DATA), il nous faut
protéger l'alcool
libre du macrocycle S9. Différents groupements protecteurs ont été utilisés
pour' vérifier leur
influence sur la réaction de DATA. Nous avons donc synthétisé trois éthers
silylés de
différentes grosseurs (entrées 1 à 3, composés 60a, 60b et 60c), deux éthers
(entrées 4 et 5,
composés 60d et 60e) et un ester (entrée 6, composé 60~. Toutes les conditions
de réaction
ainsi que les rendements sont décrits dans le tableau 3.
CA 02418458 2003-02-06
46
Tableau 3 : Conditions et rendements de protection de l'alcool du macrocycle
59.
~A Entrée y~M~M~~Y Conditions de réaction ~~~~~~»~~sm.~~ R ~~~W~~~~~~Rendement
~~ Produit
1 TBDMSCI, imidazole, THF TBDMS 92% 60a
2 TBDPSCl, imidazole, THF TBDPS 47% 60b
3 TIPSOTf, 2,6-lutidine, CHZClzTIPS 54% 60c
4 MOMCI, DIPEA, CHZCl2 MOM 58% 60d
EVE, PPTS, CHZC12 EE 100% 60e
6 PivCl, DMAP, pyridine Piv 100% 60f
Il y a deux états de transition qui sont possibles pour la réaction de Diels-
Alder transannulaire
sur les macrocycles 60a à 60f tels qu'illustrés dans la figure 17. L'état de
transition 61 est le
plus favorisé et il correspond à celui proposé par Pascal Langlois2~ dans la
figure 16. Ce
dernier conduit au produit de Diels-Alder transannulaire 63 avec les jonctions
de cycles TSC
et l'alcool protégé à la position C-17 se retrouve syn par rapport à l'ester à
la position C-13.
F 1~0
Me0 O H ~_ ~~ E _ _
-OR -' Me0 O
61 a-f 62 a-f
DATA ~ DAT~a.
OR _E OR
/ 13 17
I, Fi F I j F
Me0 /
Me0
63 a-f 64 a-f
Figure 17 : États de transition pour la réaction de Diels-Alder
transannulaire.
L'état de transition 62 est aussi possible (figure 17). Par contre, nous
pouvons constater qu'il
y a une forte interaction stérique entre le proton du diène et l'alcool
protégé. Cet état de
CA 02418458 2003-02-06
47
transition est donc défavorisé par rapport à l' état de transition 61. Ce
deuxième état de
transition nous donne le tétracycle 64 avec les jonctions de cycles également
TSC mais avec
l'alcool protégé de la position C-17 anti par rapport à l'ester de la position
C-13.
Tous les macrocycles du tableau 3 ont donc été soumis aux conditions de
réaction de Diels-
Alder transannulaire. Pour que la réaction soit complète, il faut chauffer les
macrocycles 60a
à 60f dans le toluène en présence de triéthylamine à une température de
220°C dans un tube
scellé sur une période de 16 h (schéma 15). Nous constatons qu'il faut une
température plus
élevée ainsi qu'un temps de réaction plus long pour que la réaction de DATA
soit complète
par rapport aux conditions de DATA du macrocycle 15 (schéma 13), qui possède
une cétone
à la position C-17 (165°C et 4 h). Nous pouvons en déduire que la
cétone joue un rôle dans la
diminution de l' énergie de l' état de transition mais aucune étude poussée n'
a été faite.
E OR E OR E OR
F
Et3N, toluène _
220°C, 16 h ~\' J~~F ~ \ F
Me0 ~ Me0 ~'~/ Me0
60 a-f 63 a-f 64 a-f
Schéma 15
Les résultats de la réaction de Diels-Alder transannulaire (DATA), des
macrocvcles 60a à
60f, sont présentés dans le tableau 4. Comme les réactions ont été faites sur
des petites
quantités, les rendements ne sont pas tous indiqués. De plus les produits
trétracycliques
obtenus se décomposent rapidement. Les ratios ont été calculés à partir des
spectres RMN 1H
des composés bruts.
CA 02418458 2003-02-06
a.8
Tableau
4 :
Ratios
obtenus
pour
la raction
de DATA
sur
les
macrocycles
60a
60f.
Entre Macrocycle ~ R ~,~W~ w~~~-~x~HRendementRatio (63
M w~ : 64)
_1. _....~ . ~0~ . ........ _..TBDMS . ..... fi3,o/ .... .. -.5.8
_........ ........... ....... . _ . l .............
._
2 60b TBDPS non dtermin 1.8 : 1
3 60c TIPS non dtermin 5.6 : 1
4 60d MOM non dtermin 3.0 ~ 1
60e EE non dtermin dcomp.
6 60f Piv non dtermin 4.0 :1
Nous avons été surpris des résultats obtenus puisque nous nous attendions à
avoir qu'un seul
produit de DATA comme dans les résultats observés antérieurement par Pascal
Langlois2~
(figure 16). On peut constater que selon le groupement protecteur utilisé, les
ratios des
produits tétracycliques varient entre 1.8 : 1 et 5.8 : 1. Le rapport le plus
faible a été obtenu
avec le t-butyldiphénylsilyle (entrée 2) et le meilleur ratio avec le t-
butyldiméthylsilyle
(entrée 1). Ce résultat est très surprenant car, en augmentant la grosseur du
groupement
protecteur, nous aurions dû obtenir un ratio plus élevé du tétracycle 63b et
c'est l'inverse qui
s'est produit. Ce phénoméne peut être expliqué par le fait que les phényles du
groupement t-
butyldiphénylsilyle peuvent faire un empilement ~ avec le cycle A aromatique
du macrocycle
(~l)b, C'eci a peur ~'fet de diminuer l'énergie de l'état de transition 62b
qui est le moins
favorisé et dcanc augmenter la formation du produit non-désiré 64b (figure
17). Pour ce qui
est des autres macrocycles, les ratios de produits tétracycliques sont tous
plus faibles que
5.8 : 1 et de plus, il y a plusieurs produits de décomposition qui sont
observés dans les
spectres RMN 1H des produits bruts (entrées 3 à 6).
Nous avons donc continuer de travailler sur les deux tétracycles 63a et 64a,
qui ont le t-
butyldiméthylsilyle comme groupement protecteur et le meilleur ratio de
produit désiré (5.8
1 ). Pour prouver que nous avons vraiment les deux tétracycles attendus, selon
les états de
transition de la figure 17, nous les avons séparés par chromatographie-éclair.
Ensuite, nous
les avons soumis aux mêmes conditions de déprotection et d"oxydation. Dans un
premier
temps, nous avons hydrolysé les éthers silylés 63a et 64a avec de l'acidep-
toluènesulfonique
CA 02418458 2003-02-06
4.9
dans le méthanol pour nous donner les alcools correspondants. Nous avons
ensuite oxydé ces
alcools avec le périodinane de Dess-Martin29 pour conduire au tétracycle 16
(schéma 16).
E OTBDMS ~ OTBDMS
H
( / hi F I / F
Me0 v v Me0
63a 64a
1 ) APTS, MeOH, 75% 1 ) APTS, MeOH, 75%
2) Dess-Martin, CH2CIz, 100% ~2) Dess-Martin, CH2CI2, 100%
E O E O
_ H
H F I F _
Me0 ~ Me0
16 16
Schéma 16
Étant donné que nous sommes en série racémique, les deux produits obtenus sont
nécessairement identiques. Ce tëtracycle 16 a déjà été obtenu lors de la
réaction de Diels-
Alder transannulaire (DATA) avec 1e macrocycle 15 comprenant la cétone (schéma
13).
Nous avons donc fait la preuve chimique que les deux tétracycles 63a et 64a
passent bien par
les deux états de transition que nous avons proposés à la figure 1?.
1.4.3 Réducteurs chiraux
Les résultats que nous avons observé pour la réaction de DATA sur le
macrocycle 60a
protégé sous forme de t-butyldiméthylsilyle sont encourageants. On obtient un
ratio de 5.8 : 1
en faveur du tétracycle 63a désiré et les alcools 63a et 64a obtenus sont
séparables. Il nous
serait donc possible de synthétiser le tétracycle 16 de façon énantiosélective
en utilisant un
réactif chiral pour la réduction de la cétone du macrocycle 15 (schéma 17).
CA 02418458 2003-02-06
~H
y I F~
Réducteurs chiraux \
Me0 ( ~ v Me0
15 59
Schéma 17
Il y a un grand choix de réducteur chiraux dans la littérature. Par contre, en
considérant les
autres groupements fonctionnels réductibles du macrocycle 15, l'ester et le
diène conjugué
avec la cétone, le choix des réducteurs est limité. Les réactifs les plus
susceptibles de nous
donner une bonne sélectivité lors de la réaction de réduction, selon les
résultats de la
littérature, sont présentés dans le tableau 5.
Tableau
5 :
Rduction
nantioslective
du macrocycle
15.
- Entre ~ ~%%-~Rducteurs~e.~. ..~ _..,~.. Conditions~~~% Compose
%~ ~YS ~~w ~~'-'.x~. de~raction~~~q~ ~~; (rdt)
-
_._.__._._.. _~lpine~Bor......_..__ .._._..._ _....._.___.___.. _..
_.___.;..w____p__._
_... _._.. _____._ _.__..... __.. decom .
1 R- ane THF, t.a.
2 Binal-H THF, -78C t.a 15
Ph 1. BH3.Me2S, THF, 0i.' 1S
__~Ph
,N 2. BH3.Me2S, THF, 0 dcomp.
,0 C t.a
H
'B
Me 65
4 H Pfph 1. BH3, THF, 0C, 2 h dcomp.
0 2. BH3, THF, 0C, 30 min 59 impur (11%)
N,B
66 Me
~NHPh 1. LiAlH4, Et20, -78C, 59 impur (20%)
5 h
2. LiAlH4, THF, -78C, dcomp.
3 h
H 67
CA 02418458 2003-02-06
Sl
Dans un premier temps, nous avons tenté de faire la réduction énantiosélective
avec deux
réducteurs disponibles commercialement soit le R-Alpine-Borane3°
(entrée 1) et le Binal-H31
(entrée 2). Dans le premier cas, des produits de décomposition ont été
observés et dans le
deuxième cas, le macrocycle de départ a été récupéré. Nous avons donc
synthétisé deux
oxazaborolidines (composés 65 et 66) qui sont des composés développés par
Corey32 (entrées
3 et 4). Ces deux composés complexés avec l'hydrure de bore sont connus dans
la littérature
pour réduire des cétones a,,13-insaturées avec de bons rendements et de bonnes
sélectivités33.
Ils ont même été utilisés dans plusieurs synthèses totales pour induire de la
chiralité34. Dans
notre cas, le meilleur rendement d'alcoo159 que nous avons obtenu est de 11%
avec
l'oxazaborolidine 66 (entrée 4). En plus d'avoir un faible rendement, il s'est
avéré que Ia
réaction n'était pas reproductible. Nous avons donc synthétisé la pyrrolidine
6735 de façon
énantiosélective. En utilisant cette dernière avec l'hydrure d'aluminium et de
lithium, nous
obtenons une source chirale d'hydrure. Ces conditions de réaction sont
utilisées dans la
littérature pour réduire des cétones a"l3 insaturées et des ~i céto esters de
façon
énantiosélective36, 3~. Dans notre cas, nous avons obtenu un rendement de 20%
de l'alcool 59
(entrée 5). Encore une fois, les rendements ne sont pas reproductibles et la
purification de
l'alcool désiré est très difficile.
3_.e~ résultats obtenus lors de la réaction de réduction énantiosélevtive du
macrocycle 15 ont
été peu encourageants. Nous avons donc décidé de poursuivre, pour le moment.
le
développement de la séquence jusqu'à la 14/.3 fluorodigitoxigénie 7 avec le
tétracycle 16
racémique.
En résumé, trois voies de synthèse ont été utilisées pour synthétiser le ~--
céto ester 18,
précurseur de la réaction de macrocyclisation. La voie la plus courte, qui
s'inspire de la voie
utilisée dans notre laboratoire pour la synthèse des l4~hydroxystéroïdes~l, a
été abandonnée
assez tôt car la réaction de Wittig pour introduire le fluor nous a donné un
mélange d'oléfines
avec un faible rendement (schéma 4). Les deux autres voies, qui sont plus
longues, nous ont
permis de synthétiser le ~3-céto ester 18 visé. La voie retenue est celle qui
passe par l'ester 44
CA 02418458 2003-02-06
52
(schéma 9, voie longue B) au lieu de l'amide de Weinreb 37 (schéma 7, voie
longue A), car
les rendements obtenus tout au long de la séquence sont nettement supérieurs.
Nous avons ensuite fait la premiêre étape clé de la séquence soit la réaction
de
macrocyclisation sur le ~-céto ester 18. Le macrocycle 15, avec les doubles
liaisons de
géométrie trans-cis-cis (TCC), a donc été synthétisé avec de très bons
rendements. Nous
avons finalement effectué la deuxième étape clé de la séquence soit la
réaction de Diels-
Alder transannulaire (DATA) sur le macrocycle TCC 15. Nous obtenons ainsi le
tétracycle 16 avec la stéréochimie aux jonctions de cycles formés TSC comme
nous l'avions
prédit. Nous obtenons donc le tétracycle 16 en vingt étapes linéaires dans un
excellent
rendement global de 17.5%.
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53
Chapitre 2
Homologation à la position C-17
Dans ce deuxiëme chapitre, toutes les tentatives pour homologuer la cétone en
position C-17
du tétracycle 16 et de ses dérivés en aldéhyde 68, seront présentées ainsi que
la formation du
méthyle. en position C-13 (figure 18).
E O Me CHO
Fi F ~~ ~ ~\/~~ H \ F
Me0 / Me0' v
16 68
Figure 18 : Homologation en aldéhyde à la position C-17 et formation du
méthyle à la
position C-13.
2.1 Homologation du carbonyle à la position C-17
lusierzrs types d'homologation sont connus dans la littérature. ~ïr_c c~~..,~
~ Mus communes est la
réaction de Wittig38 sur un aldéhyde ou une cétone. Il y a plusieurs exemples
de ce type de
réaction sur la cétone à la position C-17 des stéroïdes39, ce qui est très
encourageant pour
nous.
Dans notre cas, nous voulons ajouter un carbone à la position C-17 pour
obtenir un aldéhyde
(composé 68). Avec cet aldéhyde, nous pourrions ensuite synthétiser le
buténolide qui se
retrouve dans la 14,13 fluorodigitoxigénine 7 visée ou bien faire différentes
réactions de Wittig
pour obtenir des analogues à la position C-17 de la 14~ fluorodigitoxigénine
7.
CA 02418458 2003-02-06
54
Les premières tentatives d'homologation ont été effectuées sur le produit de
la réaction de
Diels-Alder transannulaire soit le tétracycle 16. Nous avons fait réagir le
sel de chlorure de
(méthoxyméthyl)triphénylphosphonium avec le düsopropylamidure de lithium (LDA)
ou
avec le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS) pour obtenir le
phosphorane
correspondant. Nous avons ensuite additionné la cétone 16 à ce mélange et nous
avons fait la
réaction de Wittig39° avec différents nombres d'équivalents du
phosphorane (1 à 10
équivalents) et à différentes températures (--78°C à reflux). Dans tous
les cas, nous n'avons
jamais obtenu l'éther d'énol 69 désiré (schéma 18). Ä des températures de -
78°C jusqu'à la
température ambiante, le produit de départ est récupéré et lorsqu'on chauffe
la réaction, seuls
des produits de décomposition sont formés.
OMe
[Ph3PCH20Me]+CI-, bases
w . -~-- w
Me0 I ~ H F THF, -78°C à reflux Me0 I ~ H
16
bases = KHMDS ou LDA
Schéma 18
Nous pensions que le problème de la réaction de Wittig précédente était causé
par la présence
de l'ester à la position C-13 sur le tétracycle 16. Nous avons donc réduit le
céto ester de ce
tétracycle à l'aide du borohydrure de lithium et nous avons obtenu le diol 70
avec un
rendement de 90%. Nous avons protégé sélectivement l'alcool primaire de ce
diol avec le t-
butyldiméthylsilane pour nous donner l'éther silylé correspondant. Nous avons
ensuite oxydé
l'alcool secondaire résiduel de cet intermédiaire avec le perruthénate de
trétrapropylammonium (TPAP) et le N-oxyde de 4-méthylmorpholine (NMO)4°
pour nous
donner la cétone 71 (schéma 19). Nous avons traité cette cétone dans les mêmes
conditions
de réaction de Wittig que celles utilisées ci-dessus. Malheureusement, seule
de la
décomposition a été observé. Il s'est avéré que cette cétone 71 est instable
en solution et donc
qu'elle se décompose avant de réagir.
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E O H
1 ) TBDMSCI, Et3N
LiBHa:MeOH (1:1) , DMAP. DMF. 84%
,.
H F Et20, 90% ~ 2) TPAP, NMO, 4 M
Me0 ~ CH2CIz, 80%
16 70
[Ph3PCH20Mel+CI', KHMDS
Décomposition
THF, -78°C à t.a
71 instable
Schéma 19
Nous avons donc synthétisé la cétone 75 (schéma 20), qui ne comporte pas
l'oléfine à la
position C,1-Ct2, en espérant qu'elle serait plus stable que la cétone 71 avec
l'oléfine. Pour ce
faire, nous avons hydrogéné l'oléfine du tétracycle 16 avec le catalyseur de
palladium (0) sur
le sulfate de barium et en présence d'hydrogène pour obtenir la cétone saturée
72 dans un
rendement quantitatif. Nous avons ensuite répété les mêmes conditions de
réaction que celles
présentées dans le schéma 19. Nous avons réduit le tétracycle 72 pour nous
donner le diol 73
dans un rendement de 94%. Nous avons ensuite fait la monoprotechon de l'alcool
primaire
de ce composé à l'aide du chlorure de t-butyldiméthylsilane suivie de
l'oxydation de l'alcool
secondaire pour nous donner le tétracycle 75 avec de bons rendements (schéma
20).
La cétone saturée 75 est maintenant stable et nous l'avons soumise à
différentes réactions
d'homologation qui sont présentées dans le tableau 6. Tout d'abord, nous avons
tenté la
réaction de Wittig39° avec le sel de chlorure de
(méthoxyméthyl)triphénylphosphonium avec
deux bases différentes. Encore une fois, nous avons obtenu de la décomposition
et nous
avons récupéré une partie du produit de départ (entrées 1 et 2). Nous avons
tenté une seconde
réaction de Wlttlg39a sur la cétone 75 mais cette fois avec le
méthyltriphénylphosphorane
pour nous donner l'exo-méthylène correspondant mais nous avons récupéré que le
produit de
CA 02418458 2003-02-06
56
départ (entrée 3). Une explication possible serait que la cétone 75 s'énolise
facilement et que
le réactif de Wittig peut agir comme base et ainsi empêcher la réaction de se
produire.
E O E O
H2, 5% Pd/BaSO~, LiBH4:MeOH (1:1)
EtOH abs., 100% I ~ ~ F THF, 94%
H F
Me0
Me0
16 72
OH
OH
TBDMSCI, Et3N
DMAP, DMF, 76%
H F
Me0 ~ Me0
73 74
9:1 a./3
0
TPAP, NMO, 4A MS~
CHzCl2, 95%
Me0
Schéma 20
Puisque que nous n'avions aucun succès avec les réactions de Wittig sur cette
cétone 75.
nous avons essayé d'autres types de réactions d'homologation. Dans un premier
temps, nous
avons fait réagir la cétone 75 avec le réactif de Tosmic4'. Ce dernier permet
de passer d'une
cétone à un nitrite en une seule étape. De plus, ce réactif a été utilisé pour
homologuer une
cétone à la position C-17 de plusieurs composés qui sont semblables au
tétracycle 75. Nous
avons donc traité la cétone 75 avec le réactif de Tosmic mais nous n'avons
observé que des
produits de décomposition (entrée 4).
CA 02418458 2003-02-06
57
Tableau
6
:
Conditions
de
raction
pour
l'homologation
de
la
ctone
75
et
de
l'alcool
74.
mlEntre~Prod.~ ~~M~~ Ractifs ~ Solvant T (C) Produit
~ dpart ~
1. . 75 ......[Ph3PCH20Me]+Cl-, ....... .t..~. ~5-+ dcomp.
... KHMDS THF refuX.. .
...
2 75 [Ph3PCH20Me]+Cl-, THF t.a reflux75 + dcomp.
n-BuLi
3 75 Ph3PCH3I, PhLi THF t.a reflux75
4 75 Tosmic, t-BuOK DMSO t.a. dcomp.
75 PhS(O)CH2C1, t-BuOK t-BuOH t.a. 75 + dcomp.
6 75 PhS(O)CHZCI, n-BuLi THF -78 -20 75 + dcomp.
7 75 (CH3)3SCH3SO4, NaOH CH2Cl2 50 75 + dcomp.
50%
8 74 TsCI, Et3N, DMAP CHZC12 t.a reflux74
9 74 MsCI, Et3N, DMAP CH2C12 t.a reflux74
Nous avons ensuite essayé de synthétiser des époxydes à partir de la cétone du
tétracycle 75
avec différents réactifs qui sont bien connus dans la littérature42-a3. Dans
tous les cas, le
produit de départ a été récupéré ainsi que des produits de décomposition
(entrées 5 à 7).
Toutes les tentatives d'homologation à partir de la cétone 75 n'ont pas
fonctionné. Par
conséquent, nous avons tenté de transformer l'alcool 74 en bon groupement
partant pour
ensuite le déplacer. Nous avons donc traité l'alcool du tétracycle 74 avec le
chlorure de
~osyle rentrée 8) et avec le chlorure de mésyle (entrée 91 mais dans les deux
cas. ~e produit de
départ a été récupéré.
Nous avons donc tenté une dernière réaction d'homologation sur la cétone 75
avec le réactif
de Tebbe44 pour obtenir l'exo-méthylène correspondant (schéma 21). Dans un
premier temps,
nous avons traité la cétone 75 avec dix équivalents de ce réactif à 0°C
mais aucune réaction
ne s'est produite. En réchauffant cette réaction à la température ambiante, la
formation d'un
nouveau produit a été observée. En analysant le spectre RMN ~H de ce dernier,
nous avons
constater que l'exo-méthylène à la position C-17 était bien présent mais qu'il
y avait un
signal de plus dans la région des oléfines. Ce signal supplémentaire
correspond à
l'élimination du fluor pour donner le composé 76 qui comporte deux oléfines.
Ceci est
CA 02418458 2003-02-06
58
expliqué par le fait que le réactif de Tebbe peut agir comme acide de Lewis et
qu'il vient se
complexer avec le fluor pour l'éliminer.
Pour tenter d'obtenir l'exo-méthylène correspondant à la cétone 75
exclusivement, nous
avons fait la même réaction mais avec un seul équivalent du réactif de Tebbe.
Nous avons
alors obtenu l'oléfine 77 provenant de l'élimination du fluor majoritairement,
la cétone de
départ et le composé diénique 76. Avec ce résultat, nous avons conclu que la
vitesse de
réaction d'élimination du fluor est plus élevée que la vitesse de formation de
l'exo-méthylène
à la position C-17. Par conséquent, nous ne pouvons pas utiliser cette méthode
pour
homologuer la cétone 75 d'un carbone à cause de la sensibilité du fluor dans
ces conditions
de réaction.
DMS
Tebbe (10 éq.)
DMS THF, 0°C à t.,a.~
76
MS
75 ~-
Tebbe (1 éq.) ~~
THF, 0°C à t.a. + P~od. départ
M
76 X = CH2
77 X=O
Schéma 21
Les résultats, que nous avons obtenus avec le réactif de Tebbe, nous ont
permis de constater
que le fluor n'est pas stable en présence d'acides de Lewis et qu'il est
éliminé facilement, ce
que nous n' avions pas prévu. Nous allons voir plus tard que cette sensibilité
aux acides de
Lewis nous causera d'autres problèmes dans notre séquence. Par contre, cette
sensibilité du
CA 02418458 2003-02-06
59
fluor aux acides de Lewis pourra être utilisée pour réussir une transformation
jugée
impossible au début de nos travaux.
Nous avons également tenté d'homologuer la cétone du tétracycle 72 obtenue
antérieuremtnt
(schéma 19) et qui contient l'ester â la position C-13 (schéma 22). Les
résultats des réactions
d'homologation de la cétone 72 sont présentés dans le tableau 7.
E O E ÇRs
Homologetion~
H Fv
Me0 ~ Me0 I i H F
72 75
Schéma 22
Tableau
7 :
Conditions
de raction
pour
l'homologation
de la
ctone
72.
\"Mntre T~'. ~..~,.~..~.-a.~.~,Ractifs..,._~~olvant.,.. ....,T~-...-....-
Produite-p
~ ~.~N~....-.,..- ..~.. ~, '. (C),x. .,.
. ~ ..
__..i._..._..._.....~.__._[Ph3PCH20Me]+Cl-,~ THF ~~ ~~~. t.a. ~ 72 + dcomp~
KHMDS ~ ~reflux
2 Ph3PCH3I, PhLi THF t.a. reflux72 + deomp.
;i T'osmic, t-BuOK DMSO t.a dcomp.
4 Tosmic, BH3.DMS DMSO t.a. dcomp.
S (CH3)3SCH3SO4, NaOH 50% CHZClz 50 dcomp.
6 PhS(O)CHZCI, t-BuOK t-BuOH t.a. 72 + dcomp.
7 PhS(O)CH2Cl, n-BuLi THF t.a. 72 + dcomp.
Dans un premier temps, les mêmes conditions de réaction de Wittig39 avec le
sel de chlorure
de (méthoxyméthyl)triphénylphosphonate ont été utilisées et nous avons obtenu
le produit de
départ et de la décomposition (entrées 1 et 2). Nous avons aussi utilisé le
réactif de Tosmic'~I
mais cette fois, avec deux bases différentes soit le t-butoxyde de potassium
(entrée 3) et
l'hydrure de bore complexé avec le diméthylsulfure (entrée 4). Dans les deux
cas, nous
CA 02418458 2003-02-06
n' avons obtenu que de la décomposition. Les réactifs pour tenter de
synthétiser des
époxydes42-a3 ont aussi été utilisés mais sans aucun résultat encourageant
(entrées 5 à 7).
2.2 Homologation du carbonyle à la position C-17 avec des réactions de
couplage
Les différentes réactions d'homologation effectuées sur la cétone à Ia
position C-17 des
tétracycles 71, 72, et 75 n' ont pas fonctionné. Par conséquent, il faut
trouver un autre type de
réaction d'homologation que ceux utilisés jusqu'à maintenant. Nous nous sommes
donc
dirigés vers les réactions de couplage pour homologuer la cétone à la position
C-17 de
différents tétracycles.
Dans un premier temps, nous avons tenté des réactions de couplage sur la
cétone 72. Il faut
d'abord synthétiser l'éther d'énol triflique de cette dernière pour pouvoir
effectuer ce type de
réaction. Nous avons donc traité la cétone 72 avec Ie düsopropylamidure de
lithium (LDA)
pour faire l'énolate correspondant. On traite ensuite cet énolate avec le
réactif de Comins4s
pour nous donner l'éther d'énol triflique 79 dans un rendement de 90% (schéma
23). Cette
réaction vient confirmer que l'énolisation de la cétone à la position C-17 est
facile à faire.
C"est pour cette raison que les réactions de Wittig, utilisées précédemment
pour tenter
d'homologuer la cétone 72, n'ont pas fonctionné.
Il nous reste maintenant à tenter les différentes conditions de réaction de
couplage sur cet
éther d'énol triflique 79. Nous avons donc effectué deux tentatives de
réaction de
carbonylation46 sur cet éther d'énol triflique avec deux catalyseurs de
palladium différents.
Dans les deux cas, le produit de départ a été récupéré quantitativement. Nous
avons donc
effectué le couplage de l'éther d'énol triflique 76 avec le
tétrakis(triphénylphosphine)
palladium (0), l'éther couronne 12-4 et le cyanure de lithium4~. Ä notre
grande surprise, après
deux jours d'agitation, nous avons finalement obtenu le nitrile a,/3-insaturé
80 dans un
rendement de 69% (schéma 23).
CA 02418458 2003-02-06
61
O E OTf
1 ) LDA, THF, -78°C à 0°C \
CI
F 2) , ~ , 0°C à t.a. ~~, H F
- NTf
Me0 N 2 Me0
72 90% 79
t_iCN, Pd(PPh3)a PdCl2(PPh3)2, K2COg
12-C-4, benz CO, MeOH, THF
69% ou
Pd(OAc)2, PPh3, Et3N
CO, MeOH, DMF
CN
\,
Produit de départ
/ H Fv
Me0
Schéma 23
L'homologation d'un carbone de la cétone 72 à la position C-17 étant enfin
accomplie, il faut
maintenant obtenir le nitrite à cette position avec une config~.iration ,(i et
le groupement
n2éthyle a la position C-13 à la place de l'ester.
Pour ce faire, nous avons débuté par l'hydrogénation catalytique de la double
liaison du
nitrite c~/.~insaturé 80 avec du palladium (0) et de l'hydrogène. Ceci nous a
conduit à un
mélange séparable du nitrite a 81a et du nitrite ~381b dans un ratio de 1 : 2
respectivement.
Pour obtenir le maximum de nitrite ~3 81b désiré, nous avons effectué
l'épimérisation du
nitrite a81a48. Nous avons donc formé le nitrilate du nitrite a8la puis nous
l'avons traité
avec le 2,6-di-t-butyl-4-phénol (BHT). Nous avons obtenu 67% du nitrite ,Q et
13 % du
nitrite a c'est-à-dire un mélange de 5 : 1 (schéma 24).
CA 02418458 2003-02-06
62
E CN E ÇN E CN
\ H~.5%PdIC_
EtOH abs.
hi F v 96% I j H~~ ' \ H F
Me0 Me0 Me0
8~ 81 a 81 b
1 : 2 (a : /~ séparables
1 ) LiNEt2, THF, 0°C
2) BHT, t.a.
67% ~et 13% a
Schéma 24
La figure 19 nous montre la face de protonation du nitrilate 82, qui provient
du nitrite 81a,
pour conduire au nitrite ~381b de façon majoritaire. La protonation cinétique
a donc lieu sur
la face a de la molécule malgré la face concave du système C-D48. Nous venons
plus tard
que pour avoir une protonation sur la face a de la molécule, le nitrite est en
effet très
important.
E CN
E _ ..
C~N _~
F ___ ._ _
MeO~ ~~
82 ' 81 b
ROH
Figure 19 : Face d'attaque sur le nitrilate 82.
Nous avons donc la configuration désirée du carbone à la position C-17 de
l'intermédiaire
81b qui se trouve dans la 14,~fluorodigitoxigénine 7. Il faut maintenant
synthétiser le
méthyle à la position C-13 de cet intermédiaire. Pour ce faire, il faut
réduire l'ester à cette
position en alcool, faire un bon groupement partant de ce dernier et le
déplacer avec une
source d' hydrure.
CA 02418458 2003-02-06
63
La première tentative de réduction de l'ester du composé 81b a été effectuée
avec l'hydrure
de düsopropylaluminium (Dibal). Dans ces conditions, nous avons obtenu que des
produits
de décomposition car le nitrile peut aussi réagir avec le Dibal pour nous
donner des réactions
non-désirées. De plus, le Dibal peut aussi être un acide de Lewis potentiel et
par conséquent,
la réaction secondaire d'élimination du fluor pourrait peut-être se produire.
Nous avons donc
opté pour le borohydrure de lithium pour réduire cet ester et nous avons
obtenu l'alcool 83
dans un rendement de 89%. Nous avons ensuite traité cet alcool avec le
chlorure de tosyle
pour nous donner le tosylate 84 dans un rendement quantitatif (schéma 25).
E CN
LiBHd:MeOH (1: TsCI, Et3N, DMAP
THF, 89% CH2CI2, 100%
H F
Me0
81 b 83
OTs
CN
NaBH4, DMSO ~ Décompostion
¿' ~ !-l F 80°C
Me0 w w
84
Schéma 25
Pour obtenir le méthyle à la position C-17, il faut déplacer ce tosylate à
l'aide d'une source
d'hydrures. Dans plusieurs cas, la réaction de déplacement d'un tosylate est
réalisée avec
l'hydrure d'aluminium et de lithium49. Dans notre cas, compte tenu de la
présence du nitrite
sur le composé 84, nous avons préféré utiliser le borohydrure de sodium. En
traitant le
tosylate 84 avec cette source d'hydrures, nous avons obtenu des produits de
décomposition
(schéma 25). Ces derniers proviennent des réactions secondaires du nitrite
avec le
borohydrure de sodium. Nous avons donc décidé d'inverser l'ordre des étapes de
réaction
CA 02418458 2003-02-06
64
c'est-à-dire, synthétiser le groupement méthyle à la position C-13 avant
d'effectuer
l'homologation de la cétone à la position C-17.
2.3 Formation du méthyle à la position C-13 et homologation de la cétone à la
position
C-17
Pour obtenir le méthyle à la position C-13, nous avons utilisé le mélange des
diols 73 déjà
obtenu (schéma 20) et nous avons fait le monotosylate des alcools primaïres.
Deux méthodes
peuvent être utilisées avec des rendements comparables. La première méthode
consiste à
traiter le mélange de diols 73 avec le chlorure de tosyle et après plusieurs
jours, on obtient le
mélange de tosylates 85 dans un rendement de 87% (schéma 26). Pour ce qui est
de la
deuxième méthodes°, on forme d'abord le cétal d'étain avec l'oxyde de
dibutylstananne et on
le traite avec le chlorure de tosyle pour donner le même mélange de tosylates
85 dans un
rendement de 87% (schéma 26). Il y a avantage à passer par Ie cétal d'étain
car la réaction est
beaucoup plus rapide.
Il faut maintenant déplacer le groupement tosylate que nous avons formé à
l'aide d'une
source d'hydrures pour obtenir le méthyle correspondant. Pour ce faire, on
traite le mélange
de tosvlates 85 avec le borohydrure de sodium et on obtïent 85% de l'alcool a
87 et 10% de
'oxirane 86 (schéma 26). La formation de l'oxirane 8ti provient du tosylate
nïinoritaire avec
l'alcool j3 qui est présent dans le mélange de tosylates 85. Cet alcool
effectue le déplacement
intramoléculaire du tosylate pour former l'oxirane 86 et cette réaction est
plus rapide que
celle du déplacement du tosylate par un hydrure. La formation d'un cycle à
quatre membres
est habituellement non-favorisée. Dans notre cas, la réaction est
intramoléculaire et
l'alignement entre l'alcool ,Q et le groupement partant est bon. Nous obtenons
donc la
formation de l'oxirane 86 comme produit secondaire de la réaction.
Il faut maintenant obtenir la cétone 14 pour effectuer la même réaction de
couplage réalisée
précédemment sur la cétone 72 (schéma 23). Pour ce faire, on traite l'alcool
87 avec le
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perruthénate de tétrapropylammonium (TPAP) et le N oxyde de 4-méthylmorpholine
(NMO)4° et on obtient la cétone 14 dans un rendement de 87% (schéma
26).
TsCi, Et3N, DMAP
)H CI-12CI2, 87% )H
°u NaBH4, DMSO
1 ) Bu2Sn(O) 80°C, 85%
benz:DMF (3:1)
reflux Me0
73 2) TsCI, t.a., 87% g5
9:1 (a:/~ 9:1 (a:~
O
Me OH Me O
T~AP, NMO
4 MS. CH~Ch_
87%
H F ~ H FV ~ \ H F
Me0 Me0 ~ Me0
86 (10%) 87 14
Schéma 26
Ä t~artir de la cétonE 14, nn synthétise l'éther d'énol triflique de cette
denniére a~~~:c lea
conditions développées auparavant sur la cétone 72 (schéma 23). On traite donc
la cétone 14
avec le düsopropylamidure de lithium (LDA) pour faire l'énolate correspondant
puis on
ajoute le réactif de Comins4S. Ä notre grande Surprise, nous n'avons pas
obtenu l'éther d'énol
triflique désiré mais seulement le produit de départ. Pour favoriser la
formation de l'énolate,
nous avons ajouté l'hexaméthylphosphoramide (HMPA) et du diméthylformamide
mais
encore une fois, il n'y a eu aucune réaction qui s'est produite (schéma 27).
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66
1 ) LDA, THF, -78°C à 0°C
Produit de départ
Me ~ CI
~N I NTf2 > 0°C à t.a.
Fi F 1) LDA, HMPA, THF:DMF (1:1)
Me0 -78°C à t.a.
14 Produit de départ
CI i f
~N NTf2 , t.a.
Schéma 27
Nous avons donc tenté de faire quelques réactions d'homologation directement
sur la cétone
14 (tableau 8). Encore une fois, que ce soit avec le sel de chlorure de
(méthoxyméthyl)triphénylphosphonium39° (entrée 1), le réactif de
Tosmic4~ (entrée 2) ou
bien l'a chloro sulfoxyde43 (entrée 3), nous avons récupéré que des produits
de
décomposition ou le produit de départ. En constatant que les résultats
d'homologation
étaient les mêmes que ceux obtenus avec les autres tétracyeles (tableaus 6 et
7), nous avons
décidé de laisser tomber ce type de réactions et de revenir à la formation de
l'éther d'énol
triflique correspondant à la cétone 14.
Tableau ~ ~ Conditions de raction gation a. cto~.ie
pour l'homolo de 14,
l
ntre -,~w,.. ., ~.. ~ , " ~~ ~ . Solvant~ . a.. ... ~.~ "-w~Produit
Ractifs 1N'"~.-. ._. .._..,.,-m.~ .~, ~T~(oCj .,~
.. ~. ~,..
_.i.. . ..._ --[Ph3PCH20Me ___THF_.. _._ t.a _ 14~+..a~~p
]+Ch, KHMDS___... _. . __ reflux ___
. .
2 Tosmic, BH3.DMS DMSO t.a. dcomp.
3 PhS(O)CHZCI, n-BuLi THF -78 -20 dcomp.
Il semble surprenant que nous ne puissions pas faire l'énolate de la cétone 14
avec le LDA
(schéma 27). Par conséquent, nous en avons déduit que l'énolate de la cétone
était
probablement formé mais que ce dernier était trop stable pour réagir avec le
réactif de
Comins45. Ce résultat est expliqué par le fait que le lithium forme un lien à
caractère covalent
avec l'oxygène et donc la réactivité de l'énolate formé est diminué. En
prenant en
CA 02418458 2003-02-06
67
considération ce raisonnement, nous avons décidé de changer la base utilisée
précédemment
(LDA) pour faire l'énolate de potassium au lieu de l'énolate de lithium. Nous
avons donc
traité la cétone 14 avec le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS)
puis avec le
réactif de Comins45 et nous avons obtenu l'éther d'énol triflique 88 dans un
rendement de
84% (schéma 28). Nous pouvons maintenant faire la réaction de couplage sur cet
éther d' énol
triflique. Nous avons donc traité l'éther d'énol triflique 88 dans les mêmes
conditions de
réaction que celles utilisées précédemment4~ pour faire le nitrile (Pd(PPh3)4,
LiCN, 12-C-4)
et nous avons obtenu le nitrite a,,l~insaturé 89 dans un rendement de 79%.
L'oléfine de ce
composé est ensuite hydrogénée et on obtient 95% de rendement d'un mélange
séparable des
nitriles ~ 90b et a 90a dans un ratio de 1.6 : 1 respectivement. Nous avons
tenté de faire
l'épimérisation du nitrite a minoritaire avec plusieurs bases différentes mais
nous avons
obtenu que des produits de décomposition (schéma 28).
Me O Me OTf
1 ) KHMDS, THF, 0°C à t.a. \
LiCN, Pd(PPh
CI ~ ~ = 12-C-4,benzène
N z
Me0 f ~ H F 2) ~ i NTf , t.a. Me0 I ~ H F ~9%
14 84% 88
Me CN Me ÇN Me CN
Hz, 5%Pd/C.~
H F EtOH abs. ~ ~ F I \ H F
Me0 ~ ~5% Me0
Me0
89 90a 90b
1 : 1.6 (a : p) séparables
Bases = LiNEtz 1 ) Bases, THF, 0°C
LDA 2) BHT, t.a.
KHMDS décomposition
Schéma 28
CA 02418458 2003-02-06
68
La structure du nitrile 90b majoritaire a été confirmée par diffraction des
rayons-X
démontrant ainsi sans équivoque la stéréochimie aux jonctions des cycles B-C-D
et la
stéréochimie du nitrile ~ à la position C-17 (figure 20).
Figure 20 : Structure rayons-X du nitrile 90b.
2.4 Composés phénoliques
Il serait intéressant d'évaluer l'activité biologique des stéroïdes qui
possèdent un cycle A
aromatique et le fluor à la position C-14. Nous pourrions ainsi comparer ces
résultats
biologiques avec ceux obtenus pour la 14~-fluorodigitoxigénine 7 que nous
voulons
ynthétiser.
Pour obtenir le cycle A sous forme de phénol, il faut faire l'hydrolyse de
l'éther méthylique
du composé 90b. Nous avons donc traité ce composé avec le tribromure de bore
et nous
avons obtenu le phénol correspondant. Nous avons ensuite protégé ce phénol
avec le
chlorure de t-butyldiméthylsilane pour obtenir le composé 91 avec 76% de
rendement pour
les deux étapes (schéma 29). Le spectre RMN 1H de ce composé :;orrespond
parfaitement au
produit que nous attendons. Par contre, lorsque nous avons analysé le spectre
de masse de ce
dernier, nous avons obtenu, à notre grande surprise, une masse plus élevée
correspondant à la
substitution du fluor à la position C-14 par un brome. Le bore vient donc
complexer le fluor
pour nous donner le carbocation tertiaire et au lieu d'avoir l'élimination
d'un proton (comme
dans le cas du réactif de Tebbe), il y a un bromure qui vient attaquer sur ce
dernier pour
CA 02418458 2003-02-06
69
conduire au composé 88. C'est donc une réaction de substitution de type SN1
qui se produit.
Nous avons déduit que le bromure attaque par la face la moins encombrée de la
molécule soit
la face /j (face convexe). Nous obtenons ainsi la jonction de cycle C-D cis
uniquement. Ce
résultat nous donne un autre exemple de la sensibilité du fluor face aux
acides de Lewis.
Nous avons aussi fait la même réaction avec le trichlorure de bore pour
vérifier la généralité
de la réaction. Nous avons donc traité le composé 90b avec le trichlorure de
bore suivi du
chlorure de t-butyldiméthylsilane et nous avons obtenu le chlorure 92
correspondant dans un
rendement de 84% pour les deux étapes.
Un éther méthylique est très difficile à hydrolyser et plusieurs conditions
dans la littérature
utilisent un acide de Lewis pour faire la réaction5~. Par conséquent, le fluor
à la position C-14
du tétracycle 90b est incompatible avec ces conditions de réaction. Nous avons
donc laissé de
coté la synthèse des composés phénoliques puisque notre objectif principal est
la synthèse de
la l4~fluorodigitoxigénine 7.
Me CN Me CN
1 ) BX3, CH2CI2
r
2) TBDMSCI, imidazole ~
I H ~ F THF ~.~ H ~ X
MeO~~ ,_~;f.~:ASO~
90b 91 X = Br
X = Br Rdt = 76%, 2 étapes 92 X = CI
X = CI Rdt = 84%, 2 étapes
Schéma 29
En résumé, nous avons effectué plusieurs types de réaction d'homologation dans
ce chapitre
sur plusieurs composés différents. C'est finalement la réaction de couplage au
palladium avec
le cyanure de lithium qui nous à permis d'obtenir le nitrite /3 à la position
C-17 désiré. Nous
avons aussi synthétisé le méthyle à la position C-13 qui se retrouve dans la
14~
fluorodigitoxigénine 7 visée.
CA 02418458 2003-02-06
Nous avons découvert que le fluor â la position 143 des tétracycles
synthétisés est très
sensible face aux acides de Lewis et qu'il peut faire des réactions
d'élimination ou de
substitution avec ces derniers. En sachant ceci, il faudra être plus attentif
aux conditions de
réaction que nous allons utiliser dans le reste de la séquence. Par contre,
comme nous verrons
plus loin, nous allons pouvoir tirer avantage de ces réactions secondaires que
nous avons
observées. Ces dernières nous permettrons de réaliser une transformation
chimique très
intéressante et non prévue au début de nos travaux.
CA 02418458 2003-02-06
71
Chapitre 3
Fonctionnalisation du cycle A
Dans ce chapitre, il sera question de la fonctionnalisation du cycle A à
partir du composé 87.
Le plan de la synthèse est présenté dans le schéma 30. Pour débuter la
séquence, nous
voulons effectuer une réduction de Birch du composé 87 suivie de l'hydrolyse
de l'éther
d'énol méthylique formé ce qui nous conduira à la cétone ~,y insaturée
correspondante. Il
faudra ensuite protéger l'alcool à la position C-17 pour obtenir le composé
93. La cétone à la
position C-3 serait ensuite réduite pour obtenir l'alcool /3. Nous avons prévu
que cet alcool
dirigera la réaction de cyclopropanation sur la face du dessuss2 et ainsi,
nous pourrons obtenir
le cyclopropane 94. Il y aurait ensuite oxydation de l'alcool à la position C-
3 de cet
intermédiaire en cétone. Cette dernière servira à l'ouverture du cyclopropane
pour nous
conduire au méthyle à la position C-10. Il faudrait ensuite hydrogéner
l'oléfine du composé
95 ce qui nous permettra d'obtenir la jonction des cycles A-B cis. Finalement,
il faudra
effectuer la réduction de la cétone pour avoir l' alcool ,Ci 96 et la
fonctionnalisation du cycle A
sera terminée.
Me ~H Me ~MOM Me OMOM
i,_- ....
1 Birch
--------- ~ 1) Réduçtion_-_-_
2) Hydrolyse ~ 2) Cyclopropanation
Fi F 3) Protection ~ hi F
MeO~ ~ O HOJ~
87 93 84
Me ~MOM
Me ~MOM
1) Oxydation ~ Me 1 _H dro éna_ti_o_n Me
2) Ouverture _ 2) Rédu cion
F !~~~ F
O
HO
95 96
Schéma 30
CA 02418458 2003-02-06
72
3.1 Synthèse du modèle pour la cyclopropanation
Pour introduire le méthyle à la position C-10 de la 143 fluorodigitoxigénine
7, nous voulons
passer par une réaction de cyclopropanation. Pour étudier cette réaction de
cyclopropanation,
nous avons synthétisé un modèle à partir de la 3-O-méthylestrone 97 qui est
disponible
commercialement.
Dans un premier temps, il faut faire la réduction de Birch de la 3-O-
métylestrone 97 pour
nous donner l'éther d'énol méthylique correspondant suivie de l'hydrolyse de
ce dernier pour
nous conduire à la cétone,l3,~insaturée 98. Ces deux étapes sont connues dans
la littérature et
nous avons obtenu un rendement comparable53 (93% au lieu de 99%). On a ensuite
protégé
l'alcool du composé 98 à l'aide du chlorure de méthoxyméthyléther et de la
düsopropyléthylamine pour nous donner le composé 99 dans un rendement de 78%
(schéma
31). Ici, il faut faire très attention car ce composé est très sensible en
conditions acides. Dans
ces conditions, on observe la migration de la double liaison pour nous donner
la cétone
conjuguée correspondante au composé 99. Il faut donc toujours rester en milieu
basique
(extraction et chromatographie-éclair) lors de la manipulation de cette cétone
jj, y insaturée.
Or réduit ensuite la cétone de cet interrr~édiaire 99 avec l'hydrure de
tri(F~butoxydel~
d'aluminiumA ec de lïthium pour nous conduire à un mélange inséparable
d'alcools a et,G-~ 100
dans un ratio de 6 : 1 respectivement (il y a seulement l'isomère a 100 qui
est représenté
dans le schéma 31 ). C' est le meilleur ratio que nous avons obtenu et il est
comparable aux
résultats obtenus sur des tétracycles semblables dans la littératures4. Avec
ce mélange
d'alcools, nous avons fait deux essais de cyclopropanation. Dans le premier
cas, nous avons
utilisé un amalgame de zinc-cuivre et le düodométhane (cyclopropanation de
type Simmons-
Smith55) et nous avons ôbtenu un mélange des alcools de départ et des
cyelopropanes 101.
Dans le deuxième cas, nous avons fait rëagir le mélange d'alcools 100 avec le
diéthyle zinc et
avec le düodométhane56. Nous avons obtenu un rendement quantitatif d'un
mélange
inséparable des cyclopropanes a et ~ 101 dans un ratio de 6 : 1 respectivement
(schéma 31).
Nous pouvons donc constater que la réaction de cyclopropanation avec le
diéthyle zinc est
CA 02418458 2003-02-06
73
très efficace. De plus, l'alcool à la position C-3 du stéroïde dirige
parfaitement la face
d'attaque lors de la réaction de cyclopropanation puisque nous obtenons le
même ratio
diastéréomérique d'alcools de départ 100 et de cyclopropanes formés 10a.
O Me
Me 1 ) Li, NH3, EtOH, THF OH
-78°C à -30°C MOMCI, DIPEA
H H 2) 50% HOAC/H20, THF ( ~~.-H ~ ~ CHpCl2, 78% ~.
° ,~.1, ~~.
MeO ~ ~ 93 /o, 2 étapes p
97- gg
Me OMOM Me OMOM
LiAI(Ot Bu)3
THF, 0
f..1 H 91
O HO\~,.
99 100 6:1 (a:~
Zn(Cu), CH21 Zn(Et)2, CH212
CH2CI2
Et20 100%
Me OMOM Me ~OMOM
,_~ ~ ,..,
i
-i- Produit de départ
\\. ~ )'',"_ H ~ H
HO HO J~j~
101 6:1 ( a.,t~ 101 6:1 ( a;~
Schéma 31
CA 02418458 2003-02-06
74
3.2 Réaction de cyclopropanation avec le mélange d'alcools 106
3.2.1 Synthèse de l'alcool /B
Les résultats encourageants que nous avons obtenu avec le composé modèle 97
pour tester la
réaction de cyclopropanation (schéma 31 ) nous permettent d' attaquer la
synthèse de notre
propre molécule de façon positive. Pour débuter la séquence, nous avons fait
la réduction de
Birchs~ de l'alcool 87, déjà obtenu auparavant (chapitre 2, schéma 26), avec:
du lithium
métallique dans un mélange de tétrahydrofurane, d'ammoniac liquide et
d'éthanol pour
conduire à l'éther d'énol méthylique correspondant. Nous avons ensuite traité
cette
intermédiaire avec un mélange 1 : 1 d'acide acétique 50% dans l'eau et le
tétrahydrofurane
pour nous donner la cétone ~3, y insaturée 102. Nous avons protégé l' alcool
de cet
intermédiaire avec le chlorure de méthoxyméthyléther pour nous donner le
composé 93
(schéma 32). Comme le composé modèle 99, cet intermédiaire est très sensible
en milieu
acide car la double liaison migre facilement pour venir se conjuguer avec la
cétone qui est à
la position C-3. Il faut donc manipuler cette cétone,l3,y~insaturée 102 avec
précautions.
Me ~H Me OH
1 ) Li, NH3, EtOH, THF
r,. , ,. ,,' __ -78°C à -30°C ,~ f ~ ~ _MOMCI, DIPEA
-
2150% HOAc/H~O, iHF H ~~ F CH2CI
Me0
O
87 102
Me OMOM Me ,OMOM
LiAI(Of-Bu)
THF, O~C
63%, 4 étapes ~ H F
O HO\~,.
.93 103 6:1 (cr.,131
Schéma 32
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%5
Pour poursuivre la séquence, on réduit la cétone du composé 93 à l'aide de
l'hydrure de tri(t-
butoxyde) d'aluminium et de lithium et on obtient un mélange inséparable des
alcools a et ~3
103 dans un ratio de 6 : 1 respectivement. Seul l'isomère a 103 est représenté
dans le schéma
32. Nous obtenons ainsi un produit qui est stable dans un rendement de 63%
pour les quatre
dernières étapes. Ce rendement est comparable à celui que nous avons obtenu
pour la série
modèle qui était de 66% pour les quatre mêmes étapes (schéma 21 ).
Gomme démontré dans la série modèle, l'alcool à la position C-3 du tétracycle
100 dirige la
face d'attaque lors de la réaction de cyclopropanation (schéma 31). Il faut
donc inverser la
stéréochimie de l'alcool 103 pour obtenir le cyclopropane de configuration /j.
Pour ce faire,
nous avons utilisé la réaction de Mitsunobus8.
Dans un premier temps, nous avons traité le mélange d'alcools 103 avec de
l'acide
benzoïque, de la triphénylphosphine et avec l'azodicarbonylate de diéthyle
(DEAD). Nous
avons obtenu les esters benzoïques 104 et le diène 105 dans un mélange 1 : 1
qui sera séparé
à la prochaine étape (schéma 33). Cette réaction secondaire d'élimination
s'explique par le
fait que nous avons une double liaison à la position /3, y des alcools 103.
Cette double liaison
a pour effet de rendre les protons en a de cette dernière plus acides. Nous
avons donc une
compétition entre la réaction de substitution et la réactict d'élimination du
3nélar.~ge des
alcools 103 à la position C-3. Selon le résultat que nous avons obtenu, c'est-
à-dire un
mélange 1 : 1 de produit de substitution 104 et d'élimination 105, les
vitesses de chacune de
ces deux réactions sont semblables.
Pour faire la réaction de cyclopropanation, il faut libérer l'alcool à la
position C-3 qui est
sous forme d'ester benzoïque. Pour ce faire, on traite le mélange d'esters 104
et du diène 105
avec l'hydrure d'aluminium et de lithium et on obtient le mélange d'alcools
106 dans un ratio
de 6 : 1 en faveur de l'alcool ~3désiré. On peut maintenant séparer le diène,
formé à l'étape
précédente, du mélange d' alcools. On obtient ainsi le mélange d' alcools 106
dans un
rendement de 50% pour les deux dernières étapes. Il y a seulement l'isomère
/.3 qui est
représenté dans le schéma 33.
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76
Me ~MOM Me OMOM Me ~OMOM
PhCO~H, PPh~_
h1 F DEAD, THF I H F
h1 F
HO~'~~ PhC02
103 6:1 ( a.~ 104 6:1 (/3: a) 1 OS
LiAIH4, THF, 0°C
50%, 2 étapes
Me .OMOM
H F
HO
106 6:1 (~i: a)
Schéma 33
3.2.2 Réaction de cyclopropanation
Nous avons maintenant le mélange des alcools .106 qui contient l'alcool /3
majoa-itairement
(6 : 1 ). Nous sommes donc prêts à faire la réaction de cyclopropanation sur
ce mélange
d'alcools avec la méthode développée sur le modèle. Tous les essais de
cyclopropanation sur
le mélange des alcools 106 sont présentés dans le tableau 9 et la réaction est
illustrée dans le
schéma 34.
CA 02418458 2003-02-06
77
Me ;.OMOM Me ,OMOM
Çyclop~opanation
Fi F ~ H F
HO HO
106 6:1 ((3:a) 94 6:1 ((3:a)
Schéma 34
Dans un premier temps, nous avons repris les conditions de cyclopropanation
utilisées sur le
composé modèle 97 (schéma 31 ). Nous avons donc traité le mélange des alcools
106 avec dix
équivalents d'une solution 1 M de diéthyle zinc dans l'hexane et avec dix
équivalents de
düodométhane. Ces conditions, qui nous ont donné un rendement quantitatif de
cyclopropanes 98 avec le composé modèle 97 (schéma 31), nous ont donné des
traces de
cyclopropanes 94 et le mélange des alcools de départ 106 (entrée 1 ). Nous
avons donc
augmenté Ie temps de la réaction et nous avons obtenu un mélange inséparable
des
cyclopropanes 94 et des alcools de départ 106 dans un ratio de 1 : 1 (entrée
2). En chauffant
le mélange réactionnel à reflux pour augmenter la vitesse de la réaction de
cyclopropanation,
nous avons obtenu que des produits de décomposition (entrée 3). Nous avons
donc refait la
réaction à la température ambiante sur une période de temps plus longue et
avec un plus
grand excès de réacti.~ Nous: :givrons alors obtenu 1f: produit cie départ de
façon majoritaire cat
une trace des cyclopropanes 94. La réaction de cyclopropanation n' était donc
pas
reproductible avec le diéthyle zinc en solution. Pour vérifier la qualité du
réactif, nous avons
refait la réaction de cyclopropanation sur le composé modèle 97 (schéma 31) et
nous avons
obtenu un mélange de produit de départ et de cyclopropanes. Par conséquent, le
diéthyle zinc
en solution était de mauvaise qualité dû à son instabilité avec le temps. Nous
avons donc fait
des essais de cyclopropanation avec le diéthyle zinc pur.
Le diéthyle zinc pur est un produit inflammable en présence d'oxygène. Il faut
donc faire très
attention lorsqu'on le manipule. Nous avons traité le mélange des alcools 106
avec dix
équivalents de diéthyle zinc pur et dix équivalents de düodométhane (entrée
4). Ce sont les
CA 02418458 2003-02-06
7E
mêmes conditions de réaction qui nous ont permis d'obtenir le mélange 1 : 1 de
cyclopropane
et de produit de départ (entrée 2). Ces conditions de réaction nous ont
conduit à des produits
de décomposition qui proviennent de la réaction d'élimination du fluor à la
position C-14
(entrée 4). Lors des réactions de cyclopropanation avec le diéthyle zinc en
solution, nous
n'avons pas observé la présence de ce genre de réactions secondaires. Le
diéthyle zinc pur est
donc beaucoup plus réactif et il faudra faire très attention car il peut agir
comme acide de
Lewis et ainsi conduire à l'élimination du fluor. Pour supprimer cette
réaction secondaire
d'élimination, nous avons fait la réaction à -10°C et nous avons obtenu
un mélange
inséparable de produits de départ et des cyclopropanes 94 dans un rapport de
2: 1
respectivement (entrée S). Nous avons donc fait la réaction dans les mêmes
conditions mais à
0°C et nous avons obtenu les produits de départ et de la décomposition
(entrée 6). Nous
avons alors diminué le nombre d' équivalent de diéthyle zinc mais les
résultats ne furent pas
plus encourageants (entrée 7).
Tableau
9
:
Essais
de
cyclopropanation
sur
le
mlange
d'alcools
106.
~.ntre~-~~~Ractifs ~-~......,.....-~Solvant.,...aMT..(C~ ~~.~~ Produit
~.~,r.. TempsF(h)~ x~~
1...___._l~.q: ZnEt2_11VI/hex,.l~.eqCHZC~Z.. . .t.a 4 ._106--+_trace
_CHZIZ ... . _ 94
2 10 q. ZnEtz 1M/hex, 10 CHZCIz t.a 16 106 : 94,
q. CH2h 1 : 1
1 10 q ZnEt2 1M/hex, 10 CH-Z,Ch refla.x: 16 dcomp.
q. CHZI2
~t 10 q. ZnEtZ, 10 q. CH2I2CH~C12 t.a 5 dcomp.
10 q. ZnEt2, 10 q. CHZIZCHZCIZ -10 3 106 : 94,
2 : 1
6 10 q. ZnEt2, 10 q. CH2I2CHZCh 0 6 106 + dcomp.
7 2 q. ZnEt2, 2 q. CHZIZ CHZCIZ t.a 3 106 + dcomp.
8 10 q. ZnEt2, 10 q. CH2I2CH~C12 -10 16 dcomp.
9 5 q. ZnEt~, 5 q. CH2I2 Et20:hex t.a 5 106
5 q. ZnEt2, S q. CHZIZ CHZCI2:hext.a 1 106 + dcomp.
11 10 q. ZnEtz, 20 q. CHZIZCHZCh t.a 1 106 + dcomp.
12 10 q. ZnEtz, 20 q. C1CHZICl(CHZ)ZClt.a 1 dcomp.
13 Zn(Cu), 10 q. CHZIZ Et20 t.a 3 dcomp.
CA 02418458 2003-02-06
79
Dans les essais de 4 à 7, nous avons changé la température de réaction ainsi
que le nombre
d'équivalents de diéthyle zinc. Il nous reste maintenant à changer le temps de
la réaction.
Nous avons donc traité le mélange des alcools 106 à -10°C (température
optimisée) sur une
période de 16 h avec dix équivalents de diéthyle zinc pur et nous avons obtenu
que des
produits de décomposition (entrée 8).
Tout au long des essais, nous avons conservé le dichlorométhane comme solvant
car c'est le
plus utilisé pour ce type de réaction59. De plus, la réaction de
cyclopropanation est beaucoup
plus lente et elle demande une plus haute température lorsqu' elle est
effectuée dans des
solvants comme l'éther et le tétrahydrofurane. Nous avons tout de même fait
quelques essais
en changeant le solvant de la réaction ou en faisant un mélange de deux
solvants. Dans tous
les cas, les produits de départ et des produits de décomposition ont été
récupérés. (entrées 9 à
11).
Nous avons donc changé le düodométhane pour du chloroiodométhane car il est
utilisé dans
quelques exemples de la littératureb° mais nous n'avons obtenu que de
la décomposition
(entrée 12). Nous avons essayé les conditions de réaction de Simmons-Smith55
avec
l'amalgame de zinc-cuivre et encore une fois, nous n'avons obtenu que de la
décomposition
(entrée 13)
En résumé, le meilleur résultat obtenu pour la réaction de cyclopropanation
fut avec le
diéthyle zinc en solution mais nous n'avons pas pu répéter ce résultat (entrée
2). Avec le
diéthyle zinc pur nous avons obtenu un mélange de 2 : 1 des produits de départ
et de
cyclopropanes. Dans tous les autres cas, nous avons obtenu un mélange des
produits de
départ et des produits de décomposition.
3.3 Autre méthode pour introduire le méthyle à la position C-10
Une autre méthode pour introduire le méthyle à la position C-10 des stéroïdes
consiste à
synthétiser un époxyde a avec la double liaison en jonction des cycles A-B et
d"ouvrir cet
CA 02418458 2003-02-06
Ö~
époxyde avec une source de CH3-. Il y a peu d'exemples de ce type de réaction
dans la
littérature6l. Nous avons donc décidé de faire des essais sur un composé
modèle pour tester la
réaction.
Pour ce faire, nous avons utilisé l'intermédiaire 107 (produit intermédiaire
de la réduction de
Birch (schéma 32)) et nous l'avons traité avec le 1,2-
bis(triméthylsilyloxy)éthane et le triflate
de triméthylsilyle. Nous avons ensuite ajouté la pyridine au mélange
réactionnel pour détruire
les traces d'acide et nous avons obtenu le cétal 108 dans un rendement de 56%
(schéma 35).
Dans les conditions de réaction, l'alcool à la position C-17 a été protégé
sous forme de
triméthylsilyle. On a ensuite traité ce composé avec l'acide m-
chloroperoxybenzoïque et nous
avons obtenu un mélange inséparable d'époxydes 109 a : /3 dans un ratio de 2.5
: 1
respectivement. Nous avons ensuite tenté d'ouvrir ce mélange d'époxydes à
l'aide du
méthyllithium ou du bromure de méthyle magnésium mais dans les deux cas nous
avons
uniquement obtenu le produit de départ. En ajoutant le chlorure de cérium avec
le
méthyllithium, nous avons vu l'apparition de produits de décomposition (schéma
35).
Me OH Me OTMS
1 ) TMSO(CH2)20TM I\S
TMSOTf, CHzCl2, -78°Ç ~ mCPBA, CH~Ch_
H~Hv 2) pYr, t.a
~( H , H 88%
MeO~ - 56% %O~~ -_. I~
107 ~ ~~'O
1 OFF
Me OTMS MeLi
THF:DMF (1 ~ ) Produit de départ
O O h1 hi MeMaBr ~ Produit de départ + décomposition
THF ou DMF
reflux
109 2.5:1 (a.~ CeCI~, MeLi ~ Produit de départ
THF
Schéma 35
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81
Le méthyle à la position C-10 n'a donc pas pu être introduit par cette
méthode. De plus, les
différents essais de cyclopropanation pour introduire ce méthyle ne nous ont
donné aucun
résultat encourageant. Pour poursuivre l'exploration de la séquence, nous
avons donc décidé
de fonctionnaliser le cycle A avec un proton à la position C-10 au lieu du
méthyle.
3.4 Fonctionnalisation du cycle A avec le proton à la position C-10
Pour terminer la fonctionnalisation du cycle A avec un proton à la position C-
10, il faut tout
d'abord refaire la réduction de Birch sur l'alcool 87 pour obtenir la cétone
a,~ insaturée
correspondante. Ensuite, on doit réduire l'oléfine de cet intermédiaire pour
conduire à la
jonction des cycles A-B cis et réduire la cétone à la position C-3 pour
obtenir l'alcool de
stéréochimie ~.
Nous avons donc refait la réduction de Birch sur l'alcool 87 pour obtenir
l'éther d'énol
méthylique correspondant. Nous avons traité cet intermédiaire avec de l'acide
chlorhydrique
et nous avons obtenu un mélange de deux produits. Le premier produit est la
cétone a"Q-
insaturée 110 désirée et l'autre est le produit correspondant avec un proton à
la place du fluor
à la position C-14. La formation de ce produit secondaire nous a permis de
constater que le
fluor est sensible aux conditiorAS de réduction radicalaire. Par centre, ce
résultat es° très
surprenant car nous n'avions pas observé la formation de ce produit dans les
~r~êmes
conditions de réduction de Birch utilisées auparavant (schéma 32). Par
conséquent, nous en
avons déduit que les conditions pour la réaction de Birch n'étaient pas
reproductibles et qu'il
fallait les retravailler. Nous avons donc refait la réduction de Birch de
l'alcool 87 à --'i8°C au
lieu de -30°C et sur une période 2 h au lieu de 5 h. Dans ces
conditions modifiées, nous
avons obtenu la cétone a,~3 insaturée 110 désirée dans un rendement de 77% et
nous avons
éliminé la formation du produit secondaire (schéma 36).
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82
OH Me
Me _ 1 ) Li, NH3, EtOH, THF OH
-78°C à -30°C H ~ H~, 5%Pd/C~
I ~~ F 2) HCI 1N., THF ~ / H F ACOEt, 60%
Me0 77% O
87 110
OH O
Mes Me
TPAP, NMO
H ~ ' 4 ~ MS. CH~CI°_ f.~ ~ L-Sélectride
w gg% ~~ THF, 100%
i- ~
H F H F
O O
111 + 27% de 112 (crans) 113
Me O Me OTBDMS Me O
H ~ TBDMSOTf _ H \
Et3N, CH2CI2 + n H
H~ F H F ~ H F
HO TBDMSO ~ TBDMSO
114 115 116
TBAF, THF
_ _ . ._ .. _ g2 %, 2 étagés __.. . . _
Schéma 36
Le problème de réduction de Birch étant résolu, nous avons hydrogéné l'oléfine
de la cétone
a,~-insaturée 110. Nous avons obtenu 6U% de rendement de la cétone 111 avec la
jonction
des cycles A-B cis désirée et 27% de rendement de la cétone 112 avec la
jonction des cycles
A-B trans (schéma 36). Il nous reste à synthétiser l'alcool /j à la position C-
3 de ce composé.
On oxyde donc le composé 112 avec le perruthénate de tétrapropylammonium et
avec le N
oxyde de 4-méthylmorpholine4° pour nous donner la dicétone 113 dans un
rendement
quantitatif. Il faut maintenant réduire la cétone à la position C-3
sélectivement en présence de
celle à la position C-17. Pour ce faire, on utilise un réducteur qui est
sensible à
CA 02418458 2003-02-06
83
l'encombrement stérique soit le L-Sélectride62 car la cétone à la position C-
17 est plus
encombrée dû au centre quaternaire qui est en a de cette dernière. On traite
donc la dicétone
113 avec ce réducteur et on obtient l'alcool 114 ~3 à la position C-3 comme
unique produit
dans un rendement quantitatif. C'est en se référant à des stéroïdes semblables
(avec la
jonction A-B cis) qui ont été réduits avec le même réducteur que nous avons
déduit la
stéréochimie de l'alcool à la position C-36z-63. pn protège ensuite cet alcool
114 avec le
triflate de t-butyldiméthylsilane et on obtient l'éther silylé 116 ainsi que
l'éther d'énol silylé
115 sous forme de mélange. On traite ce mélange avec le fluorure de
tétrabutylammonium
(TBAF). Dans ces conditions, il y a seulement l'éther d'énol silylé qui réagit
avec les ions
fluorures. On obtient donc le composé 116 dans un rendement de 92% pour les
deux
dernières étapes.
En conclusion, la réduction de Birch du cycle aromatique a bien fonctionné
mais la réaction
de cyclopropanation ne nous a pas permis d'introduire le méthyle à la position
C-10. Le
meilleur résultat obtenu fut un mélange inséparable d'oléfines de départ 106
et de
cyclopropanes 94 dans un ratio de 1 : 1. De plus, il s'est avéré que la
réaction de
cyclopropanation n'était pas reproductible. Toutes les autres tentatives pour
optimiser les
conditions de cette réaction n'ont pas donné les résultats attendus. Ceci est
probablement dû à
la sensibilité du fluor ; la position C"~14 fa.~e a 5x conditions utilisées
pour obtenir le
cyclopropane.
Nous avons donc décidé de poursuivre la séquence avec le proton à la position
C-10 au lieu
du méthyle et nous avons obtenu la cétone 116 avec de très bons rendements. La
nouvelle
cible est donc la 10-nos-14,Q-fluorodigitoxigénine 117 qui est représentée à
la figure 22.
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84
H
117
Figure 22 ; Structure de 1a10-nor-14~-fluorodigitoxigénine 117.
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ô5
Chapitre 4
Combinaison des résultats obtenus pour la fonctionnalisation du cycle A
et pour l'homologation à la position C-17
Ce chapitre décrit la manière dont nous avons combiné l'homologation de la
cétone à la
position C-17 décrite au chapitre 2 et la fonctionnalisation du cycle A
décrite au chapitre 3.
Ces deux études modèles fonctionnent très bien séparément. Il faut donc les
appliquer dans le
bon ordre pour obtenir les composés visés.
4.1 Homologation de la cétone à la position C-17 avec le cycle A
fonctionnalisé
La méthode la plus simple, pour obtenir l'aldéhyde 118, est de faire
l'homologation de la
cétone sur le composé 116 avec le cycle A déjà fonctionnalisé (figure 23). Ä
partir de cet
aldéhyde, nous pourrions synthétiser le buténolide ainsi que des analogues 119
à la position
C-17 de la 10-nor-14/3 fluorodigitoxigénine 117 en seulement quelques étapes.
R
Me O Me ~HO
H H ~~~1
/ ~ ~'~, - ~i -..
_.
T8ÜMS0 ' ~ TBDMSO
116 118 119
i
H
117
Figure 23 : Plan A pour la synthèse de la 10-nor-14,~fluorodigitoxigénine 117
et de ses
analogues à la position C-17.
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86
Pour faire l'éther d'énol triflique sur le composé modèle (avec le cycle A
aromatique décrit
dans le schéma 28 au chapitre 2), nous avons utilisé comme base le
bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS) suivi du réactif de Comins45
comme
source de triflate. En traitant la cétone 116 dans les mêmes conditions de
réaction, nous.
n'avons obtenu que le produit de départ et des produits de décomposition
(schéma 37).
Me ~ Me OTf
1 ) KHMDS, THF, 0°C à t.a.
_ l~'
CI ~~ H \
H F 2) ~N ~ NTf2 ~ t.a. H F
TBDMSO TBDMSO
116 120
Schéma 37
Nous avons donc essayé plusieurs autres conditions pour synthétiser l'éther
d'énol triflique
120 qui sont présentées dans le tableau 10. Dans un premier temps, nous avons
changé la
source de triflate pour être certains que ce n'était pas la cause du problème.
Malheureusement
avec le N phényltrifluorométhanesulfonimide qui est disponible
commercialement, nous
avons obtenu la cétone de départ et beaucoup de produits de décomposition
(entrée 2). Nous
:wons dUllC tenté de fàire I'énolate avec du bis(triméthylsilyl jamiclvire ae
sodium (NaHMDS j
et le düsopropylamidure de lithium (LDA) avec ou sans hexaméthylphosphoramide
(HMPA j.
Dans tous les cas, nous avons obtenu soit le produit de départ ou des produits
de
décomposition (entrées 3 à 5).
Nous avons donc utilisé des conditions thermodynamiques pour tenter de
synthétiser l'éther
d'énol triflique 120. Une condition qui est utilisée fréquemment dans la
littérature64, consiste
à faire réagir une cétone avec une base encombrée et avec de l'anhydride
triflique comme
source de triflate. On a donc traité la cétone 116 avec une base nommée «
proton sponge » et
avec de l'anhydride triflique mais nous n'avons obtenu que de la décomposition
(entrée 6).
Nous avons changé la base encombrée pour de la triéthylamine et il n'y a eu
aucun
changement (entrée 7). Ä ce stade, nous avons réalisé que notre cétone de
départ n'était pas
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8~
stable en présence de l'anhydride triflique. Nous avons donc changé la source
de trifla e pour
le réactif de Comins45 et le N-phényltrifluorométhanesulfonimide. En traitant
la cétone 116
avec l'un ou l'autre de ces réactifs dans le dichlorométhane ou dans le
tétrahydrofurane à
reflux, nous avons récupéré uniquement le produit de départ (entrées 8 et 9).
Tableau
:
Conditions
de raction
pour
synthtiser
l'ther
d'nol
triflique
120.
~~ Entre~~Conditions de raction . ..~p T ~ Solvant"~F~~~Produit
~ ~ '....~_.n n~~Cj ....
mP..
.1____. _._..._l~-KHMDS- _2~ _. O ~..~_a.THF._ _ _1.16 ou
_ Convins . _.. _ dcomp.
2 1) KHMDS 2) PhNTf2 0 t.a. THF 116 ou dcomp.
3 1) NaHMDS 2) PhNTf2 0 t.a. THF 116 ou dcomp.
4 1 ) LDA 2) Convins 0 t.a. THF 116
5 1 ) LDA, HMPA 2) Convins0 t.a. THF 116
6 Proton sponge, Tf20 t.a. CH2C12 dcomp.
7 Et3N, Tf20 t.a. CH2C12 dcomp.
8 Et3N, Convins t.a. reluxCHZC12 116
9 Et3N, DMAP, PhNTf2 reflux THF 116
Les différentes conditions de réaction que nous avons essayées pour faire
l'éther d'énol
triflique à partir ia cétone 116 n'ont pas fonctionné. Selon les résultats que
nous avons
obtenu, nous pensons que l'éther d'énol triflique 120 est formé dans certaines
conditions
(entrées 1 à 3) mais qu'il est instable. C'est pour cette raison que nous ne
sommes pas
capable de l'isoler et que nous obtenons souvent de la décomposition.
Nous avons donc utilisé d'autres types de réactions d'homologation à partir de
la cétone 116
qui nous permettraient d'obtenir l'aldéhyde 118 (fïgure 23). Les conditions de
réaction et les
résultats obtenus sont décrits dans le tableau 11. Dans un premier temps, nous
avons utilisé
plusieurs conditions différentes de réaction de Wittig39 pour faire
l'homologation de la
cétone 116. Dans tous les cas, seulement le produit de départ a été récupéré
(entrées 1 à 3).
Nous avons ensuite fait réagir la cétone 116 avec le réactif de Tosmic4l avec
deux solvants
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88
différents. Que ce soit avec le diméthoxyéthane (DME) ou avec le
diméthylsulfoxyde
(DMSO), nous avons obtenu le produit de départ et des produits de
décomposition (entrées 4
et 5). Nous avons traité la cétone 116 avec le cyanophosphonate de diéthyle et
avec le
cyanure de lithium. Ces conditions de réaction permettent de passer d'une
cétone à un nitrite
en une seule étape65. Dans notre cas, nous avons obtenu que la cétone de
départ (entrée 6).
Finalement, nous avons essayé plusieurs conditions différentes pour faire des
époxydes4z-43.
Dans tous les cas, nous avons obtenu que des produits de décomposition
(entrées 7 à 9).
Tableau 11 : Conditions de réaction pour l'homologation de la cétone 116.
Entre Conditions de raction Solvant T(C) Produit
[Ph3PCH20Me]+Cl~, BuLiTHF ......reflux , 116.......
. .. . ...
2 Ph3PCH3Br, BuLi THF reflux 116
3 Ph3PCH3I, NaH DMSO 65 116
4 Tosmic, t-BuOK, MeOH DME t.a. 116 + dcomp.
Tosmic, t-BuOK, MeOH DMSO t.a. 116 + dcomp.
6 (Et0)ZP(O)CN, LiCN THF reflux 116
7 NaH, Me3SI DMF t.a. dcomp.
8 ICH2Cl, BuLi THF t.a. dcomp.
9 PhS(O)CH~CI, BuL~i THF -78 -20 116 + dcorne
Nous avons pensé que le problème venait peut-être du groupement t-
butyldiméthylsilyle sur
la molécule. Nous avons donc refait les réactions d'homologation des entrées
3, 5, 7, 8 et 9
sur l'alcool libre à la position C-3 et avec un benzoate au lieu du t-
butyldiméthylsilyle sur la
molécule 116. Dans tous les cas, les mêmes résultats qu'avec le t-
butyldiméthylsilyle ont été
obtenus. Le problème ne venait donc pas de ce groupement protecteur à la
position C-3 de la
cétone 116 mais de la molécule elle-même.
Nous avons donc tenté d'homologuer la cétone à la position C-17 en passant par
une réaction
de substitution. Pour ce faire, il faut réduire la cétone à cette position en
alcool correspondant
et transformer cet alcool en un bon groupement partant. Nous avons donc réduit
la
CA 02418458 2003-02-06
Ö
cétone 116 avec le borohydrure de sodium et nous avons obtenu l'alcool a 121
dans un
rendement quantitatif. Nous avons traité cet alcool avec le chlorure de tosyle
pour nous
conduire, dans un rendement de 75%, au tosylate 122 qui est un bon groupement
partant.
Nous avons tenté de déplacer ce tosylate avec le cyanure de sodium dans le
diméthylsulfoxyde (DMSO)66. Ä la température ambiante, nous obtenons
uniquement le
produit de départ et en chauffant, nous obtenons l'élimination du fluor ainsi
que du tosylate
pour obtenir le diéne 123 dans un rendement de 77% (schéma 38). Ä partir de ce
résultat,
nous avons déduit que la vitesse de réaction d'élimination du tosylate 122 est
plus élevée que
celle de substitution de ce dernier. On obtient donc l'oléfine correspondante.
Par conséquent,
les protons en a de cette oléfine deviennent plus acides. La réaction
d'élimination du fluor
devient alors plus facile et c'est pour cette raison que nous obtenons le
diène 123.
Me O Me ~H
H NaBH4, MeOH H TsCI. Et N, DMAP
0°C, 100% CHpCl2, 75%
F ~~~ F
TBDMSO TBDMSO
116 121
Me ~Ts Me
,,
H NaCN, DMSOi H
t.a à 80°C
H F 77%
TBDMSO TBDMSO
122 12~
Schéma 38
Finalement, toutes les méthodes que nous avons utilisées pour tenter
d'homologuer à la
position C-17 de la cétone 116 n'ont pas fonctionné. La stratégie pour
atteindre l'aldéhyde
118 (figure 9) doit donc être modifiée.
CA 02418458 2003-02-06
4.2 Fonctionnalisation du cycle A avec l'homologation fait à la position C-17
La deuxième stratégie pour obtenir l'aldéhyde 118 consiste à fonctionnaliser
la cycle A après
l'homologation de la cétone à la position C-17 (figure 24). Ä partir du
nitrite 90b nous
pourrions obtenir l'aldéhyde 118 (figure 9) et synthétiser le buténolide
présent dans la 10-
nor-143 fluorodigitoxigénine 117 ainsi que des analogues 119 à la position C-
17.
COR
Me CN Me CHO
H
_____
._____
Fi F H F
Me0 ~ TBDMSO
90b 118 119
i
H
3 ;'~.
Figure 24 : Plan B pour la synthëse de la 10-nor-14/.3 fluorodigitoxigénine
117 et de ses
analogues à la position C-17.
4.2.1 Stratégie avec le nitrite à la position C-17
Dans le chapitre 2, nous avons synthétisé le composé 90b qui contient le
nitrite à la position
C-17 (schéma 28). Nous avons donc tenté de fonctionnaliser le cycle A à partir
de ce
composé. Dans un premier temps, nous avons traité le composé 90b dans les
conditions de
Birch que nous avons optimisées dans le chapitre 3. Toutefois, nous n'avons
pas ajouté
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91
d'éthanol pour éviter la réduction du nitrite en amine. Dans ces conditions de
réduction, nous
avons obtenu uniquement des produits de décomposition (schéma 39). Ces
produits de
décomposition semblent provenir de réactions secondaires avec le nitrite à la
position C-17.
Me CN
1 ) Li, NH3, THF, -78°C
2) HCI 1N, THF '~ Dècomposition
I~ H ) F
MeO ~ ~,/ \-~~
90b
Schéma 39
Nous avons donc tenté de réduire le nitrite 90b en aldéhyde pour ensuite
refaire la réduction
de Birch. L'hydrure de düsobutyalaluminium (Dibal) est le réactif le plus
utilisé pour réduire
un nitrite en aldéhyde correspondant6~. Par contre, nous savons que ce dernier
peut aussi agir
comme acide de Lewis, complexer le fluor et causer l'élimination de ce
dernier. Pour
empêcher cette réaction secondaire de se produire, nous avons fait la
réduction du nitrite 906
avec le Dibal à -78°C mais nous n'avons obtenu que le produit de
départ. En réchauffant
progressivement la solution jusqu'à 0°C, nous avons obtenu un mélange
séparable
c!',aldéhyrle124a .:~i 124b avec le fluor éliminé (schéma 40).
Me CN Me CHO Me CHO
Dibal, toluène
r~'W ~j'~ -78°C à 0°C ~ y
H ' F 100% ~/1. ~ I ~.
Me0 Me0 Me0
90b 124a 124b
Schéma 40
D'autres réducteurs ont été utilisés pour tenter de réduire le nitrite 90b en
aldéhyde sans
obtenir l'élimination du fluor. Ces réducteurs sont présentés dans le tableau
12. Dans un
premier temps, nous avons fait réagir le nitrite 90b avec l'hydrure
d'aluminium et de lithium.
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92
Avec ce réactif, on peut réduire un nitrite en aldéhyde mais aussi en amineb8.
Dans notre cas,
nous avons obtenu aucun de ces deux produits; nous avons isolé uniquement des
produits de
décomposition (entrée 2). Nous avons traité le nitrite 90b avec le L-
Sélectride et nous
n'avons récupéré que le produit de départ (entrée 3). Nous avons fabriqué une
solution
d'hydrure de triéthoxyde d'aluminium et de lithium à partir de l'hydrure
d'aluminium et de
lithium et de trois équivalents d'éthanol absolu. Ce dernier est reconnu pour
réduire les
nitriles en aldéhydes et non en amines6'~. Dans notre cas, en utilisant ce
réducteur, nous
n'avons obtenu que le nitrite de départ (entrée 4).
Tableau 12 : Réducteurs utilisés pour passer du nitrite 90b à l'aldéhyde
correspondant.
~rv Entrée vww-~~~~ Réducteur '.'."~". ~.....~,.~ °-~-w~,onditions de
réaction Produit
1 Dibal Toluène, 0°C décomp.
2 LiAlH4 THF, -78°C décomp.
3 L-Sélectride THF, t.a. 90b
4 LiAIH(OEt)3 Et20, t.a. 90b
Finalement, au lieu de réduire le nitrite, nous avons tenté de l'hydrolyser
pour obtenir l'ester
correspondant. Cet ester serait alors plus facile à réduire et il y aurait
donc moins de
probabilité d'obtenir d'élimination du fluov- Premi'erement, nous avons traité
le nitrite 991b
avec du mé~hoxyde de sodium dans le méthanol et nous avons récupéré le produit
de dép;zrt.
Nous avons alors traité le nitrite 90b avec une solution de méthanol saturée
avec de l'acide
chlorhydrique gazeux et nous avons obtenu le nitrite de départ. Donc que ce
soit en
conditions acides ou basiques, nous n'avons pas réussi à hydrolyser le nitrite
90b pour nous
conduire à l' ester correspondant.
Toutes les méthodes que nous avons utilisées pour transformer le nitrite en
aldéhyde ou en
ester n'ont pas fonctionné. Il nous faut donc trouver un autre groupement que
le nitrite pour
homologuer à la position C-17 à partir de la cétone 14.
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93
4.2.2 Stratégie avec l'ester à la position C-17
La réaction de couplage avec l'éther d'énol triflique 88 pour obtenir le
nitrile 90b fonctionne
bien (schéma 28, chapitre 2). Nous avons donc décidé de garder le même type de
réaction
d'homologation pour changer le groupement fonctionnel à la position C-17. Au
lieu de faire
la réaction de couplage avec un nitrile, nous avons fait une réaction. de
carbonylation pour
obtenir l'ester a,~i insaturë 125 à la position C-17 (schéma 4I).
Me OTf Me C02Me Me COzMe
Carbonylation
hi F ~ \ Fi F ~ \ h1
Me0 ~ Me0 ~ Me0
88 125 126
Schéma 41
Les résultats que nous avons obtenus sont présentés dans le tableau 13. Toutes
les réactions
de carbonylation ont été effectuées à une température de 70°C et à une
pression de monoxyde
de carbone de 150 psi avec du méthanol. Dans les deux premiers essais que nous
avons
effectués (entrées 1 t;t 2), nous avons utilisé comme base 1E~ -carbonata de
pc-ia.~si u,-; . ,. ..'c
deux catalyseurs différents. Dans les deux cas, nous avons obtenu ur_ mélange
s~p::~rable
d'ester a,/3 insaturé 125 et de diène 126. Le produit secondaire d'élimination
de fluor est
expliqué par le fait que nous utilisons une base forte (K2C03) et qu'elle
n'est pas soluble
dans le milieu réactionnel. Nous avons donc fait deux autres essais de
carbonylation avec
deux catalyseurs différents en utilisant la triéthylamine comme base (entrées
3 et 4). Dans les
deux cas, nous avons obtenu l' ester a,~3 insaturé désiré 125 dans des
rendements
comparables de 80% et de 81 % et nous avons éliminé la formation du diène 126.
Le choix de
la base pour la réaction de carbonylation est donc très important pour éviter
la réaction
d'élimination du fluor.
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94
Tableau 13 : Essais de carbonylation sur l'éther d'énol triflique 88.
EntréeCatalyseur ~~~~Nry~~~Y~~~Base~~~~~~~Solvant Produit (rdt)
.. . . 1. . ..... . ... ~PdClz(PPh3)2.... . . KZC~3.... DMF . ...
......125(40%) et 126(25%)-...
2 Pd(PPh3)4 K2C03 DMF I25(63%) et 126(16%)
3 PdCl2(PPh3)2 Et3N DMF 125(80%)
4 Pd(OAc)2, PPh3 Et3N DMF 125(8I%)
Nous avons ensuite hydrogéné l'ester a,~ insaturé 125 avec de l'hydrogène et
du palladium
(0) pour nous conduire à l'ester 127 sous forme d'un seul diastéréoisomère
(schéma 42).
Nous avons fait une preuve chimique pour déterminer la stéréochimie de l'ester
127. Une
preuve chimique consiste â prendre un intermédiaire dont la structure est
incertaine et à le
dériver jusqu'à un intermédiaire connu.
Nous avons donc traité l'ester 127 avec l'hydrure de düsobutylaluminium
(Dibal) et nous
avons obtenu un mélange séparable des alcools 128a et 128b dans un ration de 3
: 1 (schéma
42). L'alcool majoritaire 128a est celui qui contient la double liaison
trisubstituée, formée par
la réaction d'élimination du fluor, et l'alcool minoritaire 128b est celui qui
contient la double
liaison tétrasubstituée.
La structure du nitrite a 90a esi connue puisque nous avons déterminé la
structure par
rayons-X de son homologue /3 (figure 21, chapitre 2). Nous avons donc traité
le nitrite a 90a
avec le Dibal et nous avons obtenu un mélange inséparable des aldéhydes 129a
et 129b.
Nous avons réduit ce mélange d'aldéhydes avec le borohydrure de sodium pour
nous donner
un mélange d'alcools dans un ratio de 3 : 1 (schéma 42). Les spectres RMN IH
des alcools
obtenus à partir de l'ester 127 et des alcools obtenus à partir du nitrite 90a
sont identiques.
Nous avons donc pu conclure par preuve chimique que la stéréochimie de l'ester
127 à la
position C-17 est de configuration a.
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Me C02Me Me C02Me
H~, 5%Pd/C~
F EtOH, 100% I ~ ~Fv
Me0 ~ Me0
125 127 Dibal, T oluène
~0°C, 100%
Me ,:.,OH Me '-.-OH
.-..
i \ _ i
H i H
Me0 ~ Me0
128a . 128b (3:1 )
~NaBH4, MeOH
100%, 2 étapes
Me CCN Me ÉCHO
Dibal, Toluène
Fi F 0°C ~ / . H
Me0 Me0
90a 129a:129b
Schéma 42
Dans les produits visés, la stéréochimie des substituants à la position C-17
est ~3. Nous avons
donc tenté d'inverser Ia configuration de l'ester 127 en effectuant une
réduction 1-4 de l'ester
a,/.~insaturé 125. Que ce soit avec le L-Sélectride ou avec le borohydrure de
sodium en
présence de nickel, nous avons toujours obtenu uniquement l'ester a 127. Nous
avons donc
continué la séquence avec cet isomère et nous allons tenter de l'épïmériser
plus tard dans la
séquence.
Pour poursuivre la séquence, nous avons effectué la réduction de Birch du
composé 127 avec
l'ester a à la position C-17. Nous avons obtenu 75% de rendement de la cétone
a,,C~insaturée
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96
130 avec l'ester à la position C-17 réduit en alcool. Nous avons ensuite
hydrogéné l'oléfine
de cette cétone a,/3-insaturée pour conduire au composé 131 qui comporte la
jonction des
cycles A-B cis. On oxyde ensuite l'alcool de ce composé avec le perruthénate
de
tétrapropylammonium (TPAP) et avec le N-oxyde de 4-méthylmorpholine
(NMO)4° et on
obtient l'aldéhyde 132 dans un rendement de 80%. Lorsque nous avons tenté
d'épimériser cet
aldéhyde en faisant l'énolate de ce dernier à l'aide du düsopropylamidure de
lithium (LDA),
nous avons obtenu l'aldéhyde ade départ et des produits de décomposition
(schéma 43).
CO Me ,OH
Me , 2 1 ) Li, EtOH, NH3 Me
THF, -78°C H H~, 5%Pd/C
W = = AcOEt, 67%
H F 2) HCI 1N, THF H F
Me0 ~ 75% ~
127 130
Me ~OH Me CHO
H T AP, NMO H ~ Épimérisation Produit de départ
4 MS, CHZCIz +
~ Fi F gp% ~~ F Décomposition
O/\ O
131 132
Schéma 43
En se référant à des molécules semblables dans la littérature69 pour trouver
des conditions
d'épimérisation de l'aldéhyde 132, nous avons constaté que le produit
cinétique et le produit
thermodynamique de ce type de stéroïdes, avec la jonction des cycles C-D cis,
est le même
soit l'isomère a à la position C-17. Donc, que nous tentions d'épimériser
l'aldéhyde a 132 en
conditions cinétiques ou thermodynamiques, nous obtiendrons toujours le
produit de départ.
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97
Pour avoir la configuration ~i à la position C-17, il faut absolument passer
par un nitrile. C'est
le seul substituant qui permet d'obtenir le centre ~3 à cette position des
stéroïdes avec la
jonction de cycles C-D cis. C'est ce groupement fonctionnel que nous avons
utilisé dans la
série modèle et qui nous a permis d'obtenir le nitrile ~i 90b (chapitre 2,
schéma 28).
La figure 25 illustre les faces d'attaque d'un nitrilate et d'un énolate en
conditions cinétiques.
t,e nitrilate 133 est planaire et linéaire et curieusement la protonation
cinétique a lieu
majoritairement sur Ia face a (face concave) de la molécule. L'énolate 135
quant à lui, est
planaire mais non-linéaire et dans ce cas, la protonation cinétique a lieu
uniquement sur la
face ,~i (face convexe) de la molécule pour obtenir l'aldéhyde a 136. Nous
pouvons donc
conclure qu'il est trës important d'avoir un anion linéaire pour avoir une
protonation
cinétique sur la face concave de ce genre de stéroïdes. Par conséquent, le
nitrite est le seul
groupement qui peut fournir le centre ~3 à la position C-17 comme démontré
dans la synthèse
de la digitoxigénine 1 effectuée par le groupe de Stork48.
ROH (20%)
R CN
R
CSN. . /
__~ ~.~ ~ J F
..,
133 ,~~, ~ 134
ROH (80%)
VS
ROH
Me ~ Me ,CHO
O-
F/C\H ~ ~ H F
136
135 ROH
Figure 25 : Protonation du nitrilate 133 et de l' énolate 135.
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98
Nous avons donc laissé tomber nos efforts pour tenter d'épimériser l'aldéhyde
132 puisque
selon nos résultats ainsi que ceux de la littérature, il nous serait
impossible d'obtenir
l' aldéhyde 132 ,Q par cette voie.
En résumé, lorsqu'on homologue la cétone 14 à la position C-17 avec un
nitrile, nous
obtenons l'isomëre ,l3 désiré à cette position (chapitre 2, schéma 28). Par
contre, à partir de ce
nitrile /3, nous ne pouvons pas fonctionnaliser le cycle A. D'un autre coté,
lorsqu'on
homologue cette même cétone 14 avec un ester, nous pouvons fonctionnaliser le
cycle A
mais nous ne pouvons pas obtenir l'isomère ~ à la position C-17. Il faut donc
revenir au
premier plan synthétique que nous avons proposé au début de ce chapitre
(figure 23). Ce plan
consiste à fonctionnaliser le cycle A avant de faire l'homologation à la
position C-17.
4.3 Stratégie avec l'iodure vinylique et le cycle A fonctionnalisé
Nous avons tenté plusieurs types de réactions d'homologation sur la cétone 116
qui contient
le cycle A fonctionnalisé. Dans tous les cas, nous n'avons jamais obtenu le
produit désiré
(tableau 11). Nous avons aussi tenté de synthétiser l'éther d'énol triflique
de la cétone 116
pour faire une réaction de couplage mais nous n'avons eu aucun succès (tableau
10). Lors de
l'étude remodèle (chapitre 2), la seule méthode qui nous a yenn~: de
sy~;tlétiser le nitrile à la
posïtion C-~ 1 '7, est une réaction de couplage au palladium.
Fn considérant ces résultats, nous avons déduit que la réaction de couplage
est la méthode
appropriée pour faire l'homologation de la cétone à la position C-17 en
nitrite. Par contre, il
faut trouver un autre groupement que l'éther d'énol triflique pour effectuer
cette réaction de
couplage. Dans la littérature, il y a plusieurs exemples de ce type de
réaction avec des iodures
vinyliques'°. Nous avons donc synthétisé l'iodure vinylique de la
cétone 114 pour ensuite
faire la réaction d'homologation à la position C-17.
Pour synthétiser l'iodure vinylique7~, nous avons fait réagir la cétone 114,
qui contient le
cycle A fonctionnalisé, avec l'hydrazine hydratée et avec de la triéthylamine
pendant 5 jours.
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99
On obtient ainsi l'hydrazone correspondante qu'on traite avec de l'iode et de
la triéthylamine
pour nous conduire à l'iodure vinylique 137 dans un rendement de 91 % pour les
deux étapes.
Il faut ensuite effectuer la réaction d'homologation sur ce composé. Pour ce
faire, nous avons
traité l'iodure vinylique 137 avec le tétrakis(triphénylphosphine) palladium
(0), le cyanure de
lithium et l'éther couronne 12-C-4. Nous obtenons ainsi le nitrile a,~insaturé
138 désiré
avec un rendement de 40%. Nous n'avons pas pu obtenir ce composé pur à cause
de la
présence de produits secondaires qui co-éluent lors de la chromatographie-
éclair. Pour tenter
d'optimiser la réaction, nous avons changé le catalyseur de palladium par le
diacétate .de
palladium (II) mais nous n' avons obtenu que le produit de départ. En
changeant le cyanure de
lithium pour le cyanure de potassium, nous avons obtenu des produits de
décomposition
(schéma 44).
O I
Me ~) NH2NH2.H20, Et3N Me
H EtOH, reflux H
2) 12, Et3N, THF
H F g1%, 2 étapes Fi F
HO HO
114 137
Pd(PPh3)4, KC~ ~ ~Pd(PPh3)4, LiCN
18-C-6, benzr Pd(OAc)2, PPh3 I 12-C-4, t7enz
LiCN. Et3N; DMF~ ~~40%
Me CN
Décomposition Produit de départ H
HO
138 (impur)
Schéma 44
Pour améliorer la réaction de couplage, nous avons protégé l'alcool à la
position C-3 de
l'iodure vinylique 137 sous forme t-butyldiméthylsilyle (composé 139),
rendement
quantitatif) et nous avons refait la réaction de couplage. Nous avons obtenu
le nitrite a"(3-
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1
insaturée 140 pur dans un rendement de 45%. Nous avons ensuite hydrogéné
l'oléfine de ce
composé et nous avons obtenu 53% du nitrite ~ 141b et 47% du nitrite a 141a
(schéma 45).
Me I Me
TBDMSOTf, , Et~N_ H ~ _Pd(PPh3)4, LiCN
Fi F CH2CI2, 100% H F 12-C-4, benz
HO TBDMSO 45%
13ï 139
Me CN Me CN Me ÇN
H2, 55%PdIC
AcOEt
p
~/~ F H F h1 F
TBDMSO TBDMSO TBDMSO
140 141b (53%) 141a (47%)
Schéma 45
Pour prouver la stéréochimie du nitrite ~3 141b, nous avons hydrolysé l'éther
silylé de ce
dernier avec l'acide p-toluénesulfonique dans le méthanol pour obtenir
l'alcool 142b
correspondant dans un rendement quantitatif. Nous avons essayé plusieurs
systèmes de
solvants pour :vstalliser cet alcool mais nous n'avons jarnass obtenu de
cristaux. Nous avons
donc traité l'alcool 142b avec le chlorure de p-nitrobenzoyle pour nous
conduire au p-
nitrobenzoate 143 (schéma 46). Ces dérivés sont reconnus pour cristalliser
facilement. Nous
avons donc obtenu des cristaux du p-nitrobenzoate 143 par diffusion du pentane
dans
l'acétate d'éthyle.
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101
Me CN Me CN
_ APTS. MeOH_ H O~NCRH9COCI, pyr
H F 100% H F~ DMAP, CH2CI2
TBDMSO HO
141b 142b
02N
Schéma 46
La structure rayons-X de ce composé est présentée à la figure 26. Nous pouvons
constater
que le nitrile à la position C-17 est bien ~, que l'alcool à Ia position C-3
est ~3 et que la
jonction des cycles A-B est bien cis. Nous confirmons donc hors de tout doute
la
stéréochimie de tous nos centres.
Figure 26 : Structure rayons-X du nitrile /.3143.
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t02
4.4 Synthèse du butënolide à la position C-17
4.4.1 Synthèse du butënolide par Stork
Dans la littérature, le buténolide à la position C-17 de la digitoxigénine 1 a
été synthétisé par
Stork4$ à partir du nitrite 144. La séquence de Stork est présentée dans le
schéma 47. Dans un
premier temps, l'alkylation avec le (benzyloxy)méthyle de lithium donne le
composé 145
dans un rendement de 89%. L'hydrogénolyse du groupement benzyle est ensuite
effectué
pour obtenir l'hydroxycétone 146. Cette dernière est traitée avec le cétène de
triphénylphosphoranylidène pour former le buténolide à la position C-17. Stork
obtient ainsi
le buténolide avec un rendement de 74%. Finalement, l'hydrolyse de l'éther
silylé en milieu
acide de ce composé est effectuée pour conduire à la digitoxigénine 1. La
séquence pour
passer du nitrite 144 au buténolide prend donc trois étapes et les rendements
sont très bons.
Me CN
Me ~ BuLi, BnOCH2SnE I~ 10%Pd/C
f-1 ' OH THF, -78°C, 89% ~tOH, 96°.~0
TBDMSO
144 145
H
1 ) Ph3P=C=C=O, Et3N
benz., 74%
2) APTS, MBOH, 97%
TB
146 1
Schéma 47
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103
4.4.2 Synthèse du buténolide à partir du nitrile
Il y a deux différences entre le nitrite 141b que nous avons synthétisé
(schéma 45) et le nitrite
144 que Stork a synthétisé. Dans notre cas, nous avons un fluor à la positon C-
14 au lieu du
groupement hydroxyle et nous avons un hydrogène à la position C-10 au lieu du
méthyle. Ä
priori, ces différences ne devraient pas nous causer de problème pour la
synthèse du
buténolide à la position C-17.
Dans un premier temps, pour tester les conditions développées par Stork48,
nous avons utilisé
le mélange de nitriles 147 (2 : 1, ~3 : a)4~. Nous avons donc traité ce
mélange dans les mêmes
conditions d'alkylation que Stork et nous avons obtenu uniquement le produit
de départ.
Même à plus haute température, il n'y a aucune réaction qui se produit (schéma
48).
Nous avons alors testé les conditions de réaction d'alkylation sur le nitrite
a 141a et nous
avons obtenu le nitrite de départ en présence de produits de décomposition.
Nous avons aussi
traité le nitrile,Ci 141b dans les mêmes conditions et nous avons obtenu un
mélange séparable
de nitrite a 141a et de nitrite /j 141b et des produits de décomposition
(schéma 48). Nous
avons donc conclu que le (benzyloxy)méthyle de lithium venait faire le
nitrilate des trois
nitriles que nous avons uiilisés au li~,zi de faire la ~éacti~~n d'alkylation
comme dans la
séquence de Stork4R, Par conséquent, il faut trouver une autre manïëre de
synthétisez Ie
buténolide.
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104
Me CN
BuLi, BnOCH2SnBu3 _ Produit de départ
\ H Hv THF, -78°Cà t.a.
Me0
147 2:1 (/3. a)
Me ,CN
H BuLi, BnOCH2SnBu3_ Produit de départ
' H~t' F THF, -78°C Décomposition
'TBDMSO
141a
Me CN Me ,CN
H BuLi, BnOCH2SnBu3_ H Produit de départ
+ +
hl F THF, -78°C H F Décomposition
TBDMSO TBDMSO
141b 141a
Schéma 48
4.4.3 Synthèse du buténolide à partir de l'aldéhyde
L'alkylation du (benzyloxy)méthyle de lithium sur l'aldéhyde à la position C-
17 au lieu du
nitrite serait une bonne manière de contourner le problème. Par contre, nous
savons que la
réduction du nitrite 90b avec l'hydrure de düsobutylaluminium, nous donne
l'élimination du
fluor (schéma 49).
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105
Me CN Me CHO
Dibal, toluène _
- -78°C à 0°C ~ '
H F 100%
Me0 Me0
90b 124
Schéma 49
Nous avons donc tenté de trouver d'autres conditions de réduction d'un nitrile
en aldéhyde en
utilisant comme modèle le mélange de nitriles 1474 (fgure 27).
Me CN Me CHO
_ Réduçtion_ _
H Fi ~ \ Fi H
Me0 Me0
147 2:1 (~: a) 148
Figure 27 : Réduction du mélange de nitriles 147.
l.,es différentes conditions de réaction ainsi que les résultat, obtenus sont
présentés dans le
tableau 14. Dans un premier temps, nous avons tenté de faire les nitriliums du
mélange de
nitriles 147 et de les réduire avec une source d'hydrures~3. Nous avons donc
traité le mélange
de nitriles 147 avec le trétrafluoroboronate de triéthyloxonium et nous avons
récupëré le
produit de départ et des produits de décomposition (entrée 1 ). Nous avons
ensuite tenté deux
conditions différentes de réduction avec du nickel de Raney'4. Dans un cas,
nous avons
obtenu le produit de dêpart (entrée 2) et dans l'autre cas, des produits de
décomposition
(entrée 3). Nous avons aussi tenté de réduire le mélange de nitriles 147 avec
l'hydrure
d'aluminium et de lithium à différentes températures. Ä -78°C, le
produit de départ à été
récupéré (entrée 4) et à 0°C, des produits de décomposition ont été
récupérés (entrée 5). Avec
l'hydrure de triéthoxyde d'aluminium et de lithium, nous n'avons obtenu que le
produit de
départ {entrée 6).
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106
Les efforts pour trouver un autre réducteur que le Dibal pour réduire le
mélange de nitriles
147 n'ont pas abouti. Nous avons donc réduit ce mélange de nitriles en
aldéhydes avec le
Dibal pour tester les conditions d'alkylation du (benzyloxy)méthyle de
lithium. Nous avons
obtenu le mélanges d'aldéhydes 148 dans un rendement de 60% (entrée 7).
Tableau 14 : Conditions de réduction du mélange de nitriles 147.
Entre Ractifs Solvant Produit (rdt)
____ 1_~...___ .~~__l~ Et3O+BF4~, ~ CH2C12 .-..._ .._~_._47 +-dcomp.
_ 2) Et3N _._ .
2 Ni/Raney. 75C HCOZH dcomp.
3 Ni/Raney, NaHzP02.2H20 Pyr:H20:HOAc (2:1:1)147
4 LiAIH(OEt)3, 0C t.a. THF 147
LiAlH4, -78C THF 147
6 LiAlH4, -0C THF dcomp.
7 Dibal, -78C Tolune 148 (60%)
Nous avons ensuite testé la réaction d'alkylation sur le mélange d'aldéhydes
148. Pour ce
faire, nous avons utilisé les mêmes conditions que celles utilisées avec le
mélange de nitriles.
Nous avons ainsi obtenu un mélange d'alcools que nous avons oxydé pour
conduire à un
mélange de cétones 149 dans un rendement de 63°rb pour les deux étapes
(sc-héma SO). Donv.
en passant par l'aldéhyde au lieu du nitrite, la réaction d'alkylation du
(benzyloxy)méthyle de
lithium fonctionne bien sur le composé modèle.
Me CHO 1 ) But.i, BnOCH2SnBu3
THF, -78°C
2) TPAP, NMO, 4 R MS
Me0 I / H H CH2CI2
148 2;1 (~: a) 63%, 2 étapes 149 2:1 (a a)
Schéma 50
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107
Il faut maintenant trouver une méthode pour réduire le nitrite ~i 141b sans
éliminer le fluor et
faire l'étape d'alkylation sur l'aldéhyde correspondant. Avec le composé
modèle 147, le
Dibal est le seul réactif qui a permis d'obtenir l'aldéhyde à partir du
nitrite (tableau 14). Nous
avons donc optimisé les conditions de réduction avec le Dibat sur le nitrite a
141a car ce
dernier est l'isomère non-désiré. Pour débuter, nous avons traité le nitrite a
141a avec le
Dibal à -78°C et nous avons obtenu que des traces de l'aldéhyde a 150a
et le produit de
départ. Nous avons donc réchauffé le mélange réactionnel à -60°C et
après une heure, la
réaction est complète. Après purification sur gel de silice, nous obtenons
L'aldéhyde a 150a
dans un rendement quantitatif qui comporte toujours le fluor à la position C-
14. Nous avons
constaté que cet aldéhyde est instable même à basse température et sous
atmosphère inerte. Il
nous reste maintenant à effectuer Ia réaction d'alkylation sur cet aldéhyde.
Pour ce faire, nous
avons fait réagir l'aldéhyde 150a avec le (benzyloxy)rnéthyte de lithium et
nous n'avons
obtenu que des produits de décomposition (schéma 51).
Me ,CN
Me ,CHO
1 )Dibal, toluène, -60°C
H
~\~r~ F ~ 1 _,
2) silice
/~ ~I'~H JI 100% H F
TBDMSO TBDMSO
141a 150a , BULi, BnOCH~SnBu3
THF, -78°C
Décomposition
Schëma 51
Malgré ce résultat peu encourageant, nous avons réduit le nitrite ,l~ 141 b
avec le Dibal à -
60°C et après purification, nous avons obtenu un mélange d'environ 1 :
1 d'aldéhydes a et ~3.
L'aldéhyde /j 150b s'épimérise donc sur la silice en aldéhyde a 150a, le
produit
thenmodynamique69. L'étape de purification sur la silice est très importante
puisque c'est à ce
moment qu'on hydrolyse complètement 1"imine qui est formée lors de la
réduction. Pour
CA 02418458 2003-02-06
108
minimiser l'épirnérisation de l'aldéhyde ~31501y, il faut faire une très
petite colonne de silice
et une élution très rapide. Nous obtenons ainsi un mélange inséparable de
l'aldéhyde ~ 150b
et de l'aldéhyde a 150a dans un ratio de 9 : 1 respectivement. Nous avons
ensuite fait la
réaction d'alkylation sur ce mélange d'aldéhydes et nous avons obtenu que des
produits de
décomposition comme dans le cas de l'aldéhyde a (schéma 52).
Me CN Me CHO
H ~ 1 )Dibal, toluène, -60°C H
2) silice
hi F 100% H F
TBDMSO TBDMSO
141 b 150b:150a 9:1 (%: a)
But.i, BnOCH2SnBu3
THF, -78°C
Décomposition
Schéma 52
Nous pouvons constater que malgré la grande similitude entre le nitrite 144
synthétisé par
Stork~z (schéma 47) et le nitrite 141b qui: ,eus avons synthétisé (schéma 4r),
nous ra'~~~,~ons
pas pu obtenir le buténolide à la position C-17 par cette méthode. Les
réactions d'alkylation
avec le (benzyloxy)méthyle de lithium qui ont été faites sur le nitrite ~i
141b et le nitrite a
141a ou sur l'aldéhyde ~i 150b et l'aldéhyde a 150a nous ont donné que des
produits de
décomposition. Nous avons donc mis de coté la synthèse du butënolide à la
position C-17
pour nous concentrer sur la synthèse des analogues à cette position.
4.5 Synthèse des analogues â la position C-17
Nous avons vu dans l'introduction que les analogues à la position C-17 de la
digitoxigénine 1
possèdent des activités biologiques comparables à cette dernière
(introduction, figure 3)3.
CA 02418458 2003-02-06
109
Dans la plupart des cas, les activités biologiques sont toujours plus élevées
lorsque le centre
en C-17 est /.i. Les analogues à la position C-17 sont des esters a,~insaturés
avec différentes
longueurs de chaîne. Il serait donc intéressant de synthétiser les mêmes
analogues mais avec
un fluor à la position C-14 et comparer les activités biologiques obtenues.
ä partir de l'aldéhyde a 150a et de l'aldéhyde ,l3 150b que nous avons
synthétisés, nous
poumons obtenir des analogues à la position C-17 de la digitoxigénine 1 avec
un fluor à la
position C-14. Comme point de dëpart pour comparer les activités biologiques,
nous avons
synthétisé les esters méthyliques a,/3-insaturés à partir de ces aldéhydes.
Nous avons donc traité l'aldéhyde a 150a et l'aldéhyde ,l3150b séparément avec
l'anion du
phosphonoacétate de triméthyle pour obtenir les esters a,,(~insaturés 151a et
151b
respectivement avec la géométrie de la double liaison trcrns exclusivement, ce
qui a été
déterminée par RMN 1H (schéma 53).
Me CHO
H NaH,~MeO)~P(O)CH~C02M
THF
hi F
TBDMSO
150t~ C . -- 9:1 (/3.a) non-séparables 151b C-17 = r: ç (~.;xi r~on-séparables
150a C-17 = a 151a C-17 = a
Me
APTS, MeOH,
152b C-17 = < 9:1 (p'.a) non-séparables
152a C-17 = a
Schéma S3
CA 02418458 2003-02-06
110
On traite ensuite ces esters a,~insaturés séparément avec l'acide p-
toluèsulfonique pour
hydrolyser les éthers silylés et nous obtenons les alcools 152a et 152b
respectivement
(schéma 53). Ä cette étape, avec l'ester a,/j insaturé ,~3152b, nous observons
un peu
d'épimérisation du centre en C-17 puisque c'est l'isomère a qui est le plus
stable
thermodynamiquement,
Pour éviter l'épimérisation du centre en C-1~, nous avons inversé les étapes
en faisant
l'hydrolyse de l'éther silylé avant la réductïon du nitrite. Nous avons donc
traité les nitriles
141a et 141b avec l'acidep-toluèsulfonique dans le méthanol pour obtenir les
alcools 142a et
142b dans un rendement quantitatif pour chacun. Nous avons ensuite réduit le
nitrite de ces
composés avec l'hydrure de düsobutylaluminium et nous avons obtenu l'aldéhyde
a 153a
pur et l'aldéhyde ~ 153b qui contient 10% de l'isomère a (dû à l'ëpimérisation
sur la silice).
Nous avons fait la réaction de Wittig avec l'anion du phosphonoacétate de
triméthyle sur ces
aldéhydes et nous avons obtenu les esters a,~insaturés 152a et 152b dans un
rendement de
60% pour les deux dernières étapes (schéma 54).
Me CN Me CN
H ~ APTS, MeOH, H ~ 1 )Dibal, toluène, -60°C
100% ~ 2) silice
Fi~ F v ~' H~ F
TBDMSO ~y' ' HO
141 b C-17 = ,~ "9 42b C-17 = ~i
141aC-17=a 142aC-17=a
Me ÇHO
H NaH, (MeO~P(O)CH~COZMe
THF, 60%, 2 étapes
H F
HO
153b C-17 = 9:1 (A: a) non-séparables 152b C-17 = 9:1 (/~:a) non-séparables
153a C-17 = a 152a C-17 = a
Schéma 54
CA 02418458 2003-02-06
111
En résumé, nous avons combiné les études modéles que nous avons effectuées
dans le
chapitre 2 et dans le chapitre 3 avec quelques modifications. La meilleure
combinaison fut de
faire la fonctionnalisation du cycle A suivie de l'homologation à la position
C_'.-17 en passant
par un iodure vinylique au lieu de l'éther d'énol triflique. Pour obtenir le
centre ~3 à la
position C-17, il faut absolument passer par un couplage pour former un
nitrite et ainsi, nous
obtenons le nitrite ~3141b ainsi que le nitrite a 141a (environ 1 : 1). Ä
partir de ces nitriles,
nous n'avons pas pu obtenir le buténolide à la position C-17 de la 10-nor-
14,13
fluorodigitoxigénine 117. Par contre, nous avons pu obtenir l'ester
a,/.~insab.~ré a I52a et
l'ester a,~ insaturé ~i 152b qui sont des analogues à la position C-17 de la
10-hor-14/.~
fluorodigitoxigénine 117. Ces analogues ont été obtenus en 36 étapes dans un
rendement
87% par étape et avec un rendement global de 0.7%
Les activités biologiques ont été mesurées sur l'ester a,,(~insaturé a 152a
pur et sur le
mélange 9 : 1 d'esters a"L~ insaturés 152b contenant l'isomère ,Q de façon
majoritaire. Les
résultats de ces tests seront présentés dans le chapitre suivant.
Les schémas SS à 58 résument la séquence pour synthétiser les analogues 152a
et 152b de la
10-rzor-14~-fluorodigitoxigénine 117.
y 1 ! Os, lüeGH, -78~<~
1 ) LiAIH4, THF, -78°C ~ ~.~ 2) NaBH4, t.a. ~.
' 2) APTS, benz, reflux y ,~ 3) NaOH, H202, THF
Me0 ~ Me0
21 100% 27 86%
1 ) Mn02, pent:CH2Cl2
85%
OH 2) TBDMSCI, Im. ~ ~ H
Me0 \ ~OH THF, 100% Me0 ~ OTBDMS
20 34
Schéma 55
CA 02418458 2003-02-06
112
O 1 ) (Et0)2P(O)CH2C02Et OH
H NaH, THF, 97%
OTBDMS 2) Dibal, CH2CI2, 0°C
Me0 97% Me0 ~ I OTBDMS
34 45
1 ) TBDPSCI, Im ~~OTBDPS
THF. 93% ~ n-BuLi, THF, -78°C _
2) PPTS, EtOH, 98%~ (Et0)P(0)CH(F)CO2Et 28
3) Swern, 100% Me0 \ ~ H 93 /o
0
49 0
~OTBDPS I ~OTBDPS
/ I F 1 ) LiAIH4, THF, 0°C, 100%_
2) HCA, PPhg, THF, 99% ~ I F
Me0 C02Et Me0 CI
50 52
Nal, NaH, n-BuLi _ J 1 ) TBAF, THF~ 77%
MeC(O)CH2C02Me, "~° , F ~) PivCl, 2.6-lut
THF, 55%1vIe0 ~~\ ~-''J~'v._~ -~;;.~ , ~l, . Rome CH2CI2:
97°~°
°'
53 O O
E O
~OPiv pd(PPh3)a, Ph2P(CH2)3PPh~ I F~'.
BSA, THF, reflux, 2*10-3M
F
Me0° \ ~~~OMe add, lente (14 h), 88% Me0
18 O O 22
OTBDPS
Schéma 56
CA 02418458 2003-02-06
113
E O E O
F (PhSeO)20, Et3N \ F °
Et~N, toluène, 165 C
CHpCl2, 91%
4 h, tube scellé
Me0 ~ Me0 ~ 78%
22 15
E O H 1 ) Bu2Sn(O)
benz:DMF 13:1 )
1 ) H2, 5% Pd/BaS04 _
reflux
_ -EtOJ-I absy 100% 2) TsCI, t.a., 87%
H F 2) LiBH4:MeOH (1:1)
MeOr ~ THF, 94%
16 TO
10:1 a.~
)H
Me ~OH
NaBH4, DMSO 1) Li, NH3, EtOH, THF
80°C, 85% ~ I ~ _ -78°C à -30°C
H F 2) HCI 1N., THF
Me0 ~ 77%
82 84
9 : 1 (a :,(~
OH O
Me _ , "~ e~;
1 ) Hz, 5%Pd/G
N r ~'' __AcOEt, 60% H L-3électrade,
2) TPAP, NMO = '"~ THF, 100%
H F 4 ä MS, CH2CI2 ~~~ F
99% O
107 110
O i
Me 1 ) NHZNH2.H20, Et3N Me
H EtOH, reflux H \
2) IZ, Et3N, THF
H F 91 %, 2 étapes H F
HO HO
111 133
Schéma 57
CA 02418458 2003-02-06
I14
Me I Me CN
1 ) TBDMSOTf, , Et3N
H ~ CH2CI2, 100% ; H \~ Hue, 5%Pd/Ca
H F 2) Pd(PPh3)4, LiCN = AcOEt
12-C-4, benz, 45% H F
HO TBDMSO
133 136
Me CN Me CN
APTS. MeOH ~ H 1 )Dibai, toluène, -60°C
H 100%
2) silice
H F hi F ~
TBDMSO HO
137b 53% C-17 = R 138b C-17 = /3
137a 47% C-17 = a 138a C-17 = a
Me CHO
H
NaH, (Me0)~P(O)CHZCO~Me
HO~ H F THF, 60%, 2 étapes
147b C-17 = 9:1 (p: a) non-séparables
147a C-17 = a 146b ~'-17 = 9:1 (~i'.a) non-séparables
146a ~."~-17 = a
Schéma 58
CA 02418458 2003-02-06
LIS
Chapitre 5
Synthèse de la l4~fluorodigitoxigénine et activités biologiques
Ce chapitre décrit la manière dont nous avons synthétisé la 14~
fluorodigitoxigénine 7 à
partir de la digitoxine 2. Il décrit aussi la synthèse d'un analogue fluoré à
la position i:-17 de
cette dernière via la dégradation du buténolide à cette position. Nous avons
aussi compilé
toutes les activités biologiques des composés que nous avons obtenus.
5.1 14/~Fluorodigitoxigénine
L'idée de synthétiser Ia 14,13 fluorodigitoxigénine 7 à partir du produit
naturel nous est venu
des réactions secondaires que nous avons observé lors de notre séquence pour
synthétiser les
flurostéroïdes 152a et 152b via 1a réaction de Diels-Alder transannulaire. Par
exemple, avec
le tribromure de bore, nous avons obtenu l'échange du fluor à la position C-14
pour un
brome, avec le Dibal et le réactif de Tebbe, nous avons obtenu les produits
d'élimination du
fluor et dans les conditions de réduction de Birch, nous avons obtenu
l'hydrogène à la
position C-14 an lieu du fluor. Ä partir de ces résultats, nous avons supposé
que le même
genre de réactions pourrait se pruclaire avec le groupement hydroxyle à la
position C~'-1:~ cic-' l~~
digitoxigénine 1.
Nous avons donc fait une recherche sur ce type de réaction et nous avons
trouvé un article
dans la littérature qui décrit la fluoration de la 3-O-acétyldigitoxigénine
154 à la position C-
14 effectuée par l'équipe de Kortmann~4. Pour ce faire, ils traitent cette
derniére avec du
fluorure de potassium et du tétraflorure de soufre et ils obtiennent le
cUmposé 155 avec le
fluor à la position C-14 a et l'oléfine 156 (schéma 59).
CA 02418458 2003-02-06
116
. SFa_
~zC~2
154 155 (17%) 156 (16%)
Schéma 59
La stéreochimie du fluor à la position C-14 a été déterminée par RMN 19F en
calculant les
constantes de couplage entre le fluor et les protons en a de ce dernier.
L'absorption du fluor
est un triplet dédoublé avec une constante de couplage de 26 Hz pour le
triplet et une
constante de couplage de 8 Hz pour le doublet. Le fluor à la position C-14 est
donc couplé
avec deux protons axiaux (à 180°) ce qui donne un triplet avec une
grande constante de
couplage et avec un proton équatorial ce qui donne une petite constante de
couplage. Par
conséquent, le fluor à la position C-14 doit être de stéréochimie a pour que
le signal en RMN
l9F concorde avec la structure de la molécule.
Pour être certain de la stéréochimie du fluor déduit par RMN 19F, nous
voulions refaire la
réaction de fluoration dans les mëmes conditïons quyeux puis f~irP un rayon-X
du produit
obtenu. Ne pouvant pas obtenir facilement le tétrafluorure de soufre, nous
avons utilisé des
conditions différentes pour faire la réaction de fluoration soit avec le
trifluorure de
(diéthylamino)sulfure (DAST)~5.
Pour débuter la séquence, nous avons hydrolysé le trisaccharide de la
digitoxine 2 avec de
l'acide sulfurique dans le méthanol pour nous donner l'alcool correspondant.
Nous avons
ensuite traité cet alcool avec de l'anhydride acétique dans Ia pyridine pour
obtenir Ia 3-O-
acétyldigitoxigénine 154 dans un rendement de 89% pour les deux étapes~6. En
traitant cette
dernière avec un mélange de DAST~S, de HF.pyr et de pyridine dans le
dichlorométhane,
nous avons obtenu le composé 157 avec le fluor à la position C-14 dans un
rendement de
18% (schéma 60) ainsi que du produit d'élimination de l'alcool 156. Il faut
souligner que le
CA 02418458 2003-02-06
117
composé fluoré 157 est obtenu sous forme d'un seul isomère selon l'analyse RMN
1H. On
hydrolyse ensuite l'acétate de ce composé fluoré 157 avec quelques gouttes
d'acide
chlorhydrique concentré dans le méthanol et on obtient la 14-
fluorodigitoxigénine 7.
H2S04, Me0
EST, HF.pyr
AC20, pyr ~r, CHzGI
9%, 2 étape: 18%
154
H
ICI conc, MeOH
82%
157 7
Schéana 60
Nous avons cristallisé ce produit par diffusion du pentane dans l'acétate
d'éthyle. La
structure rayons-X présentée à la figure 28 nous confirme hors de tout doute
que le fluor à la
position 14 est de stéréochimie ~. Nous a~: ons donc synthétisé la
14/~fluorodïgitoxigénine 7
en quatre étapes à partir de la digitoxine 2.
CA 02418458 2003-02-06
118
Figure 28 : Structure rayons-X de la l4~fluorodigitoxigénine 7.
Pour obtenir le fluor de stéréochimie ~, il faut passer par le carbocation 158
à la position C-
14. En regardant avec un modèle moléculaire, on peut constater que ce
carbocation n'est pas
totalement planaire. Il a une légère face convexe (face du dessus) et concave
(face du
dessous). L'attaque du fluorure se fait donc sur la face du dessus de la
molécule 158 (face
convexe), qui est la face la moins encombrée, pour nous conduire au composé
fluoré 157
(figure 29).
F-
Me O O Me ,..~O~GO
Me _- Nie .
,_ -+
l
Ac0 ~7
158
F-
Figure 29 : Face d' attaque du fluorure.
Nous avons fait le RMN 19F du composé fluoré 157 (alcool en C-3 protégé sous
forme
d'acétate) que nous avons synthétisé et nous l'avons comparé avec le spectre
fluor du
composë 155 obtenu par le groupe de Kortmann~4. Dans notre cas, nous obtenons
un pic pour
le fluor qui correspond à un multiplet et dans leur cas, avec le fluor a, ils
obtiennent un triplet
dédoublé. Par conséquent, cela signifie que nous avons synthétisé l'isomëre ,Q
et que eux ont
CA 02418458 2003-02-06
119
bien l'isomère a. Donc, selon les conditions de réaction utilisées, nous
pouvons obtenir le
fluor à la position C-14 de stéréochimie a ou ~. Nous sommes donc les premiers
à avoir
synthétisé la 143 fluorodigitoxigénine 7 à partir du composé naturel et ce en
utilisant le
réactif de DAST.
Nous avons mesuré l'activité biologique de la l4~Fluorodigitoxigénine 7.
Ainsi, nous allons
pouvoir comparer le résultat obtenu avec l'activité biologique du composé
naturel soit la
digitoxigénine 1. Les résultats biologiques seront présentés plus tard dans ce
chapitre.
5.2 14,Q-Fluorodigitoxine
Nous avons aussi réalisé la synthèse de la 14/.3 fluorodigitoxine 161 à partir
de la digitoxine
2. Dans un premier temps, nous avons protégé les alcools du trisaccharide sous
forme
d'acétates et nous avons obtenu le composé 159 dans un rendement
quantitatif~6. Nous avons
ensuite traité ce composé dans les conditions de fluoration utilisées
précédemment et nous
avons obtenu le composé fluoré 160 dans un rendement de 32% (schéma 61).
Les conditions de réaction pour tenter de déprotéger les alcools du sucre sont
décrites dans le
tableau 15. Avec l'hydroxyde de sodium dan, 1e ïméthanol, nous avons obtenu
cap ia
décomposition (entrée 1). En utilisant une solution d'ammoniac dans le
méthanol, après cruis
jours, il restait toujours un alcool qui n'était pas déprotégé et en
poursuivant la réaction plus
longtemps, nous avons obtenu de la décomposition (entrée 2). Les conditions de
réaction
avec le cyanure de potassium (entrée 3) et le borohydrure de lithium (entrée
4) nous ont aussi
donné que des produits de décomposition.
CA 02418458 2003-02-06
120
,~0, reflux )AST, HF.pyr _
100% ~yr, C1;~2C~2
32%
CH3p CH30
p 159
H O Ac0 O
_ OH 3 OAc
3
CH30~ v CH3O'
160
Ac0 OOAc H OOH
3 3
Schéma 61
'I'abTeau 15
: Conditions
de dprotection
du compos
fluox 16f1.
wEntre . ~_ ." .. . _..._.~..~.,... Conditions .. .T._.~ ~..
M . . ... de raction .~' . .. ..._ . ... . Produit :~
. _ . _ ~,.
_l . . _.. _ _._.._ _ .-NaOH .1.M, MeOH .. .~comp,
._ _._..
2 NH3/MeOH dcomp.
3 KCN, EtOH, reflux dcomp.
4 LiBH4 : MeOH (1 : 1), THF dcomp.
Pour régler le problème des groupements protecteurs, nous avons protégé les
alcools du
sucre de la Digitoxine 2 sous forme de trichloroéthyle carbonates (au lieu d'
acétates) et nous
avons obtenu 79% du composé 162'6. Nous avons refait la réaction de fluoration
sur ce
dernier et nous avons obtenu le composé fluoré 163 dans un rendement de 29%.
Nous avons
ensuite traité ce dernier avec du zinc dans l'acide acétique et nous avons
obtenu 63% de la
CA 02418458 2003-02-06
121
14/3-fluorodigitoxine 161 (schéma 62). Nous avons mesuré l'activité biologique
de ce dernier
composé et le résultat sera présenté plus tard dans ce chapitre.
,CCH~OC(O)CI DAST, HF.pyr
pyr, CH2CIZ
pYr, 79%
29%
CH30 CH30
2 ~O~- 162
H OOH GP OOGP/ GP = CI3CCH20C(O)
3 3
Zn. HOA~_
63%
CH30 CH30
163 ~ ~ 161
GP-~OOGP GP = CI3CCH20C(O) H OOH
3 ~ 3
Schéma 62
5.3 Analogue à la position C-17 avec le fluor à la position C-14
Nous avons aussi synthétisé un analogue à la position C-17 à partir de la 14~
Fluorogigitoxigénine 7 obtenu auparavant (schéma 60). Pour ce faire, nous
avons dégradé le
buténolide à la position C-17 en aldéhyde et nous avons fait une réaction de
Wittig sur ce
dernier.
Pour débuter la dégradation du buténolide~~, nous avons traité la
l4~fluorogigitoxigénine 7
avec l'oxyde de ruthénium et le périodate de sodium. Nous avons ensuite fait
réagir
l'intermédiaire formé avec du borohydrure de sodium et nous avons obtenu le
mélange de
CA 02418458 2003-02-06
122
diols correspondants. Finalement, on traite ce mélange de diols avec le
périodate de sodium
pour faire un clivage oxydatif et on obtient l'aldéhyde 164. Ces trois
réactions se font d'un
trait c'est-à-dire « one pot ». Nous avons ensuite fait une réaction de Wittig
sur cet aldéhyde
brut avec l'anion du phosphonoacétate de triméthyle et nous avons obtenu le
composé 8 dans
un rendement de 29% pour les quatre étapes (schéma 63). Nous avons mesuré
l'activité
biologique de ce composé et le résultat sera présenté dans la section
suivante.
Me CHO
1 ) NalOa, Ru04, acétone
z) NaBH4, MeOH Me
3) Nai04 H F
H
HO
7 164
NaH, (Me0)2P(O)CH2C02Me "
THF, 29%, 4 étapes
8
Schéma 63
5.4 Activités biologiques
Comme nous l'avons vu dans l'introduction, la principale activité biologique2
des glycosides
cardiaques est leur capacité à augmenter la force des contractions
myocardiques (effet
inotropique positif). Cet effet inotropique positif résulte de l'inhibition de
l'enzyme
membranaire Na+, K+-ATPase responsable du maintien de la concentration élevée
en Na+ et
en Kt dans le liquide intracellulaire. Cette inhibition a pour effet de régler
des problèmes
d'arythmie cardiaque et d'hypertension.
CA 02418458 2003-02-06
123
Le but de mon projet était donc de synthétiser des 14/.~fluorostéroïdes et de
mesurer leur
activité biologique pour déterminer leur pouvoir d'inhibition sur l'enzyme
membranaire Na+,
K+-ATPase. Selon les activités biologiques obtenues, nous allons pouvoir
déterminer si le
groupement hydroxyle à la position C-14 est un donneur ou un accepteur de pont
H car le
fluor peut seulement être un accepteur de pont H.
Nous avons donc mesuré l'activité biologique des fluorostéroïdes que nous
avons synthétisés
et nous avons comparé ces valeurs avec celle de la digitoxigénine 1 et de la
digitoxine 2. Les
mesures pour les fluorostéroïdes et les deux composés naturels ont été
effectuées sur le même
récepteur et dans les mêmes conditions. Nous avons mesuré l'interaction
directe entre les
ligands (fluorostéroïdes et composés naturels) et l'enzyme (récepteur). Les
résultats sont
présentés sous forme de ICSO dans le schéma 64. Cette mesure de l'activité
représente la
concentration nécessaire de la drogue pour inhiber 50% de l'enzyme membranaire
Na+, K+-
ATPase. Plus sa valeur est petite, meilleure est l'inhibition.
En regardant les activités biologiques des fluorostéroïdes de façon générale,
nous pouvons
constater qu'elles sont toutes légèrement inférieures à celles des
hydroxystéroïdes. La 14~
fluorodigitoxine 161 à une ICSO de 3.8 p.M tandis que la digitoxine 2 à une
ICSO de 1.6 pM.
P-~~ur ce qui est de la l4~fluorodigitox.igénine 7, elle a v.mP ICsn de -7.1
p,M et la
dïgitoxigénine 1 a une ICSO de 0.35 uM. Nous pouvons âonc conclure que le
fluor n'est pas
un bioisostère parfait du groupement hydroxyle à la position C-14 puisque les
activités
biologiques des analogues fluorés 7 et 161 sont différentes de celles des
composés naturels.
Par contre, il est important de noter que les activitées biologiques des
fluorostéroïdes 7 et 161
sont du même ordre de grandeûr que celles obtenues avec les composés naturels
1 et 2. Ainsi,
les fluorostéroïdes synthétisés pourraient s' avèrer être des remplaçants
efficaces des
hydroxystéroïdes naturels dans la mesure où leur toxicitë serait plus faible.
Des études plus
poussées devront être réaliser afin d'évaluer cette toxicité.
Il y a donc deux conclusions différentes que nous pouvons tirer de la
diminution de l'activité
biologique obtenue pour la 14~i fluorodigitoxine 161 et pour la 14~-
fluorodigitoxigénine 7.
CA 02418458 2003-02-06
124
Dans un premier temps, nous pourrions conclure que le groupement hydroxyle à
la position
C-14 est un accepteur de pont H puisqu'on conserve une certaine activité. Par
contre, avec le
fluor à la position C-14, l'affinité avec le récepteur serait moins grand. Par
conséquent, le
pont H formé à cette position des stéroïdes serait plus faible ce qui serait
probablement dû à
un mauvais alignement du fluor dans le récepteur.
O
CH30
2 X = OH ICSO = 1.6 E~M 1 X = OH ICSO = 0.35 ~M
H~OOH 161 X = F IC5o = 3.8 ~M 7 X = F ICSO = 7.1 ~M
L 3
H
4 X -- OH iCSO = 0.35 ~M 152b C-17,3 ICSO '=pas c~"activifé
8 X = F lCSp = pas d'activité 152a C-17a IC5o = 12 E~M
Schéma 64
Une autre conclusion possible pour expliquer cette baisse d'activité
biologique serait que les
fluorostéroïdes se lient au récepteur d'une manière différente des
hydroxystéroïdes et ce
malgré leur grande similitude. Un exemple de ce genre de phénomène~8 a été
obtenu avec
l'acide folique 165 et son analogue soit le méthotrexate 166 (figure 30).
Malgré la grande
similitude de ces deux composés, il a été démontré par cristallographie que
les deux
CA 02418458 2003-02-06
125
molécules ne se lient pas au récepteur de la même manière. Par contre, malgré
cette
différence, ils ont tous les deux des activités biologiques semblables pour le
même récepteur.
~N NYNH2
H02C - ~ I ~ IN
N C ~ ~ N N
~H p H NH2
H02C
acide folique 165
N NYNH2
HOZC ~N' ~ !N
H ~ \ ~ N NH
O CH3 2
H02C
méthotrexate 166
Figure 30 : Structure de l'acide folique 165 et du méthotrex.ate 166.
l,es t~é.sa~ltats les plus surprenants sont ceux obtenus avec: les
fiac~rostér~ai:des contenant les
esters a, f..~~-insaturés à la position C-17. Nous pensions obtenir dis
activités biologiques
supérieures pour les ester a,~insaturés ~3152b et 8 que pour l' ester a,~i
insaturé a 152a mais
ce ne füt pas le cas. L'analogue fluoré 152a, qui comporte l'ester
a,~in.saturé a à la position
C-17, donne une activité biologique de 12 ~,M et les analogues fluorés 152b et
8, qui
comportent les esters a,/~insaturés ~3, n'ont aucune activité biologique
(schéma 64).
Dans la littérature, l'activité biologique de l'hydroxystéroïde 4 (schéma 64),
qui comporte
l'ester a,~insaturé ,l~ est rapportée et elle est de 0.35 ~M3. Donc, en
remplaçant le
groupement hydroxyle à la position C-14 par un fluor, on perd complètement
l'activité de la
molécule (composés 8 et 152b). Par contre, lorsque l'ester a,,13 insaturé est
a, on mesure une
CA 02418458 2003-02-06
I26
activité biologique (composé 152a, 12 p.M). Ä partir de ces résultats, nous
pouvons conclure
que les fluorostéroïdes qui contiennent les esters a,~insaturés à la position
C-17 ~i se lient au
récepteur d'une façon différente que les fluorostéroïdes qui comportent un
buténolide à la
position C-I7 malgré leur grande similitude. Pour ce qui est du composé fluoré
152a avec le
centre a à la position C-17, il y a deux conclusions possibles. Dans le
premier cas, le
composé 152a peut se lier au récepteur de la même manière que les
hydroxystéroïdes ou
bien, il peut se lier d'une manière différente (comme pour les composés 152b
et 8 avec le
centre ~3 à la position C-17) tout en conservant une activité biologique de 12
p,M.
Finalement, pour savoir de quelle manière les fluorostéroïdes 7, 152a et 161
se lient avec le
récepteur, il faudra faire des études plus poussées.
En conclusion, nous avons synthétisé la I4~3 fluorodigitoxigénine 7 et la 14~-
fluorodigitoxine 161 à partir de la digitoxine 2 en utilisant le réactif de
DAST. Par cette
méthode, nous avons aussi obtenu l'analogue fluoré 8 comportant un ester a,,Q-
insaturé à la
position C-17.
Nous avons aussi mesuré les activités biologiques de nos composés fluorés et
nous les avons
comparées avec. à celles obtenues avec les hydroxystéroïdes. La 14/3
fluorodigitoxigénine 7,
la 143 Fluorodigitoxine 161 et l'analogue fluoré 152a (avec l'ester
a,/.~insaturé a à la
position C-17) nous ont donné des activités biologiques intéressantes (7.1 pM,
3.8 pM et .i2
p,M respectivement) tandis que les analogues fluorés 152b et 8 (avec l'ester
a,~insaturé ~3 à
la position C-17) n'ont donné aucune activité à notre grande surprise.
Ä partir de ces résultats, il sera intéressant de faire d'autres analogues
fluorés de la
digitoxigénine 1 et de la digitoxine 2 avec différentes chaînes à la position
C-17. De plus,
nous poumons étendre cette méthode de fluoration à d'autres hydroxystéroïdes
naturels et
ainsi obtenir d'autres types de fluorostéroïdes intéressants à faire tester.
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127
Conclusion générale
Dans un premier temps, la synthèse du ~3 céto ester 18 a été effectuée avec
d'excellents
rendements. Nous avons ensuite macrocyclisé ce ,Q céto ester pour nous donner
le
macrocycle à treize membres 15 avec la géométrie des oléfines TCC. Nous avons
effectué la
réaction de Diels-Alder transannulaire (DATA) sur ce macrocycle pour nous
conduire au
tétracycle stéroïdien 16 avec la géométrie aux jonctions des cycles formés TAC
désirée.
Donc, à partir de la réaction de DATA, quatre nouveaux centres asymétriques
sont créés
simultanément avec un excellent contrôle ce qui nous démontre la puissance de
cette
réaction.
Ensuite, nous avons fait deux études modèle pour fonctionnaliser le tétracycle
16. Dans la
première étude, nous avons homologué la cétone à la position C-17 de notre
stéroïde et dans
la deuxième étude, nous avons fonctionnalisé le cycle A avec le proton à la
position C-10 au
lieu du méthyle qui se retrouve dans la 14,Q-fluorodigitoxigénine 7.
Nous avons eornbiné ces deux études modèles pour nous conduire à deux
analogues de la
14,13 fluorodigitoxigénine 7 soit les esters a,~insaturés à la position C-17
152a et 152b. Nous
avons mesuré les activités biologiques de ces deux composës.
Finalement, nous avons obtenu la 143 fluorodigitoxigénine 7 à partir de la
digitoxine 2 en
utilisant le réactif de DAST. Nous avons aussi synthétisé la
14,CBfluorodigitoxine 161 ainsi
que l'analogue fluoré 8 (ester a,~i insaturé à la position C-17j à partir de
cette méthode. Nous
avons mesuré les activités biologiques de ces trois composés.
Les 14~ fluorostéroïdes 7, 152a et 161 nous ont donné des activités
biologiques intéressantes
tandis qu'il n'y a aucune activité qui a été mesurée pour les 143
fluorostéroïdes 8 et 152b.
Pour déterminer le mécanisme d'action exact de ces composés fluorés, d'autres
études
devront être faites ainsi que d'autres fluorostéroïdes.
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I28
Partie expérimentale
Généralités
Tous les solvants ont été séchés et distillés avant usage. Le tableau 16
résume les différentes
conditions pour la préparation des réactifs et des solvants anhydres.
Tableau 16 : Conditions pour la préparation des réactifs et solvants anhydres
Solvant / Réactif ~~~~~~ tt'~~ a~p~-~w~'~ Agent desséchant
. . .. . _ . . .Dichlorométhane . ... ...... Hydrure-.de calcium ..... . .....
... ....
Düsopropylamine Hydrure de calcium
Éther Sodium, benzophénone
Méthanol Magnésium, iode
Tétrahydrofurane Sodium, benzophénone
Triéthylamine Hydrure de calcium
Toluène Hydrure de calcium
Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphére d'azote ou d'argon
dans de la verrerie
sèche. Les chromatographies sur coucnes minces (0.2Smm) ont été effectuées sur
des plaques
de verre recouvertes de gel de silice Merck 60F-250. Les plaques ont été
révélées sous une
lampe ultra-violette et par trempage dans une solution de molybdate d'ammonium
sérique
puis chauffées sur une plaque chauffante. Les chromatographies éclair ont été
effectuées avec
du gel de silice Merck Kieselgel (230-240 mesh).
Les spectres infrarouge ont été effectués à l'aide d'un spectromètre Perkin-
Elmer 1600 FT-
IR. Les spectres de résonance magnétique nucléaire de proton (RMN'H), de
carbone (RMN
13C), de fluor (RMN 19F) et les découplages sélectifs ont été réalisés à
l'aide d'un
spectromètre Bruker AC-300 à 2S °C. Les déplacements chimiques sont
rapportés en partie
par million (ppm). Le chloroforme a été utilisé comme référence interne pour
le proton (7.26
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125
ppm) et pour le carbone (77.00 ppm). Les spectres de masses haute résolution
et basse
résolution ont été enregistrés avec un polarimètre VG Micromass ZAB-2F. Les
points de
fusion ont été mesurés avec un appareil Büchi M-50 et n' ont pas été corrigés.
L' analyse
cristallographique a été réalisée à l'aide d'un diffractomètre Enraf Nonius
CAD-4.
Les abréviations suivantes ont été employées pour l'interprétation des
spectres
M' Masse ionise
P.F, Point de fusion
RMN 1H Rsonance magntique nuclaire du proton
RMN'3C Rsonance magntique nuclaire du carbone
EMN'9F Rsonance magntique nuclaire du fluor
SM Spectre de masse
SMHR Spectre de masse haute rsolution
d Doublet
dd Doublet de doublet
ddd Doublet de doublet de doublet
dt Doublet de triplet
dq Doublet de quadruplet
Multiplet
q Quadruplet
quint Quintuplet
:, Singulet
td Triplet de doublet
Note : En raison du couplage entre le carbone et le fluor, il y a un nombre de
pic plus élevé,
dans les spectres RMN 13C, que le nombre de carbone sur les molécules. Ce
nombre est
indiqué entre parenthèse après chaque RMN ~3C pour les molécules concernées.
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130
Modes opératoires
Oléfine 27
O
w w w
Me0 I s%~~ Me0 I ~'
21 27
Ä une solution de la cétone 21 (20 g, 113 mmol) dans le tétrahydrofurane (500
mL) à -78°C
a été ajouté l'hydrure d'aluminium et de lithium (2.2 g, 57 mmol). Le mélange
a été agité à-
78°C pendant 1 h et du sulfate de sodium décahydraté a été ajouté. Le
mélange a été agité
pendant 1 h à la température ambiante et le précipité a été filtré. Le solvant
a été évaporé et
l'alcool obtenu brut a été dissous dans le benzène. L'acide p-
toluènesulfonique a été ajouté
(215 mg, 1.13 mmol) et le mélange a été agité à reflux avec un dean-strak
pendant 1.5 h. Une
solution aqueuse de bicarbonate de potassium saturée a été ajoutée et la phase
aqueuse a été
extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été
séchées avec du
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été filtré sur
de la silice et
rincé avec 30% acétate d'éthyle dans l'hexane pour donner l'oléfne 27 sous
forme d'une
huile incolore (19 g, 100%).
Alcuol brut
Formule brute : Cl,HlaO2.
RMN'H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz, Ph), 6.77 (1H, dd,
J = 8.5 Hz
et J = 2.5 Hz, Ph), 6.63 ( 1 H, d, J = 2. S Hz, Ph), 4.75 ( 1 H, massif,
CHOH), 3.79 (3H, s,
ArOCH3), 2.84-2.65 (2H, t, PhCH CH?), 2.03-1.70 (4H, m, PhCH2CH Ces), 1.60
(1H,
massif, CHOH)
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131
Oléfine 27
Formule brute : C11Hi20.
1RMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz, Ph), 6.71-6.68
(2H, m, Ph),
6.42 (1H, dt, J = 9.3 Hz et J = 1.9 Hz, PhCH=CHCH2), 5.90 (1H, dt, J = 9.3 Hz
et J = 4.4 Hz,
PhCH=CHCHZ), 3.80 (3H, s, ArOCH ), 2.78 (2H, t, J = 8.2 Hz, PhCH CH2), 2.33-
2.26 (2H,
m, PhCH=CHCH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 158.53, 137.08, 127.32, 127.14, 126.78,
125.81,
113.79, 111.02, 55.13, 27.97, 22.96.
1R (CHC13), v (crri') : 3030, 2933, 2830, 1606, 1569, 1500, 1464, 1428, 1253
SM (m/e) : 160 M+.
SMHR : calculée pour C1~H16O3 (M~ : 160.0888, trouvée : 160.0887 ~ 0.0005.
Diol 20
_ ~ OH
/ ' Me0 I / OH
Me0
27 20
Ä une solution de l'oléfine 27 (26.0 g, 160.3 mmol) dans le méthanol (2 L) à -
78°C a été
bulIé de l'ozone pendant 1.5 h. De l'azote a été bullé pendant 15 min et le
borohydrure de
sodium (12.1 g, 319.9 mmol) a été ajouté. Le mélange a été agité pendant 2 h
puis du
borohydrure de sodium (6.1 g, 160.0 mmol) a été rajouté. Le mélange a été
agité pendant 1 h
puis le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans le
tétrahydrofurane (1 L) et une
solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2.5 M (330 mL) et du peroxyde
d'hydrogène 30%
(230 mL) ont étë ajoutés. Le mélange a été agité à la température ambiante
toute la nuit. Une
solution aqueuse de thiosulfate de sodium 10% a été ajoutée et la phase
aqueuse a été extraite
avec du chloroforme. Les phases organiques réunies ont été lavées avec une
solution
aqueuse de bicarbonate de sodium saturée et avec de l'eau. La phase organique
a été séchée
avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner le diol 20 sous
forme d'un
solide blanc (27.1 g, 86%).
CA 02418458 2003-02-06
132
Formule brute : C11Hi603~
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 6.78 (1H, d,
J = 2.7 Hz,
Ph), 6.72 (1H, dd, J = 8.3 Hz et J = 2.7 Hz, Ph), 4.63 (2H, s, ArCH OH), 3.80
(3H, s,
ArOCH ), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz, CHZCH OH), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArCH
CH2), 2.49
(2H, massif, ArCH20H et CH2CH20H~, I .93 ( 2H, quint, J = 6.1 Hz, CH2CH CH2).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 159.34, 142.05, 131.06, 130.80, 115.02,
110.88,
62.41, 60.74, 55.17, 33.63, 27.26.
IR (CHCl3), v (crri l) : 3327, 2939, 2875, 1610, 1580, 1500, 1460, 1256, 1160,
111 l, 1055,
1031, 942, 819.
5M (m/e) : 196 M+.
SMHR : calculée pour C11Hi60s (M+) : 196.1099, trouvée : 196.1108 t 0.0006.
Hydrogyaldéhyde 32
O
OH ~ H
Me0 I ~ OH ~ I ~ OH
Me0
20 32
Ä une solution du diol 20 (9.5 g, 48.5 mmol) dans un mélange de pentane et de
dichlorométhane 4:1 (400 mL) a été ajouté de l'oxyde de manganèse(IV) (2I.0 g,
242.5
mmol) et le mélange a été agité pendant 30 min. De l'oxyde de manganèse(IV) a
été ajouté
par portion de 21.0 g à chaque 30 min jusqu'à ce que la réaction soit
complète. Ensuite, le
mélange a été filtré sur silice et le solvant a été évaporé sous pression
réduite pour donner
l'hydroxyaldéhyde 32 brut sous forme d'une huile jaune (8.0 g, 85%).
Formule brute : CllHia03.
RMN -'H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 10.06 (1H, s, CHO), 7.78 (1H, d, J = 8.6
Hz, Ph),
6.89 (1H, dd, J = 8.6 Hz et J = 2.5 Hz, Ph), 6.82 (1H, d, 2.5 Hz, Ph), 3.90
(3H, s, ArOCH ),
CA 02418458 2003-02-06
133
3.68 (2H, t, J ~ 6.1 Hz, CHZCH OH), 3.15 (2H, t, J = 7.8 Hz, ArCH CH2), 2.06-
1.$5 (3H, m,
CH2CH CHZOH~.
RMN '3C (75 MHz, CDC13), ô (ppm) : 191.54, 163.85, 147.53, 135.56, 127.29,
116.40,
111.68, 61.52, 55.44, 34.50, 28.93.
IR (CHC13), v (cm-') : 3414, 2942, 2872, 1682, 1599, 1566, 1496, 1463, 1431,
1290, 1251,
1121, 105, 1057, 1025, 813.
5M (m/e) : 194 M+.
SMHR : calculée pour C~ 1H,403 (M'~ : 194.0943, trouvée : 194.0948 ~ 0.0006.
Éther silylé 34
O O
W H W H .
Me0 I ~ OH MQO I ~ OTBDMS
32 34
Ä une solution de l'hydroxyaldéhyde 32 (8.7 g, 44.8 mmol) dans le
tétrahydrofurane (200
mL) a été ajouté l'imidazole (7.6 g, 112 mmol) et le chlorure de t-
butyldiméthylsilyle (10.1
g, 67.2 mmol). Le mélange a été agité â la température ambiante pendant 45 min
puis une
solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée. La phase
aqueuse a été
extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été
séchées avec du
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié
par
chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle, 90% hexane) pour donner
l'aldéhyde 34 sous
forme d'une huile jaune pâle (13.8 g, 100%).
Formule brute : CI~HZgO3Sl.
RMN -'H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 10.14 (1H, s, CHO), 7.80 (1H, d, J = 8.6
Hz, Ph),
6.85 (1H, dd, J = 8.6 Hz et J = 2.6 Hz, Ph), 6.77 (1H, d, 2.6 Hz, Ph), 3.87
(3H, s, ArOCH ),
3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz, CH2CH OTBDMS), 3.07 (2H, dd, J = 7.9 Hz et J = 6.1
Hz,
ArCH CHZ), 1.84 (2H, dt, J = 9.5 Hz et J = 6.1 Hz, CH2CH CH20TBDMS), 0.91 (9H,
s, Si-
C(CH )3), 0.06 (6H, s, Si(CH )2).
CA 02418458 2003-02-06
134
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 190.75, 163.7, 147.8, 134.31, 127.5,
116.18, 111.71,
62.19, 55.43, 34.84, 29.95, 25.95, 18.3, -5.3.
1R (CHCl3), v (crri') : 2959, 2929, 2856, 2734, 1689, 1600, 1463, 1225, 1102,
1029, 836.
5M (m/e) : 251 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C13H19~3s1 (M-CçH9)+ : 251.1103, trouvée : 251.1108 ~
0.0007.
Amide 35
O
N.OMe
O I ~Me
~H
Me0 I ~ OTBDMS Me0 I ~ OTBDMS
34 35
Ä une suspension d'hydrure de sodium 60% dans l'huile (1.8 g, 45.6 mmol) dans
l'éther (50
mL) à 0°C a été ajouté le phosphonate 30 (10.9 g, 45.6 mmol). Le
mélange résultant a ëté
agité à 0°C pendant 30 min. L'aldéhyde 34 (9.35 g, 30.4 mmol) a été
additionné par canule et
le mélange résultant a été agité à la température ambiante durant 30 min. Une
solution
aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été
extraite avec
de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées avec du
sulfate de
magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été
purifié par
chromatographie éclair (40% acétate d'éthyle, 60% hexane) pour donner l'amide
35 sous
forme d'une huile jaune pâle (10.1 g, 85%).
Formule brute : C2~H340aNSi.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 {ppm) : 8.00 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH=CHPh), 7.61
(1H, d, J
= 9.4 Hz, Ph), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH=CHPh), 6.79-6.77 (2H, m, Ph), 3.84
(3H, s,
ArOCH ), 3.77 (3H, s, NOCH ), 3.66 (2H, t, J = 6.3 Hz, CHZCH OTBDMS), 3.32
(3H, s,
NCH ), 2.84 (2H, dd, J = 7.9 Hz et J = 6.2 Hz, ArCH CHZ), 1.82 (2H, dt, J =
7.9 Hz et J = 6.3
Hz, CH2CH CH2), 0.93 (9H, s, SiC(CH )3), 0.08 (6H, s, Si(CH )2).
CA 02418458 2003-02-06
135
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 167.33, 160.76, 143.87, 140.38, 128.07,
126.41,
115.02, 114.76, 112.17, 62.22, 61.77, 55.23, 34.27, 32.46, 29.68, 25.99,
18.32, -5.25.
IR (CHC13), v (cm 1) : 2953, 2938, 2856, 1656, 1600, 1496, 1463, 1378, 1260,
1097, 1006,
837, 777.
SM (m/e) : 336 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C1~H2504NSi (M-C4H9)+ : 336.1631, trouvée : 336.1634 ~
0.0010.
Alcool 33
O O
N'OMe N.OMe
Me I 'Me
-,
OTBDMS I / OH
Me0 Me0
35 33
Ä une solution d'éther silylé 34 (10.0 g, 50.8 mmol) dans le tétrahydrofurane
(200 mL) à été
ajouté une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le
tétrahydrofurane (50.8
mL, 50.8 mmol). Le mélange a été agité â la température ambiante pendant 30
min et le
solvant a été évaporé. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie
éclair (60%
acétone, 40% hexane) pour donner l'alcool 33 sous forme d'une huile jaune pâle
(7.2 g,
100%).
Formule brute : ClSHZiOaN.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 8.01 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH=CHPh), 7.61
(1H, d, J
= 9.2 Hz, Ph), 6.87 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH=CHPh), 6.79-6.76 (2H, m, Ph), 3.82
(3H, s,
ArOCH ), 3.76 (3H, s, NOCH ), 3.68 (2H, t, J = 6.3 Hz, CHZCH OH), 3.30 (3H, s,
NCH ),
2.87 (2H, dd, J = 8.0 Hz et J = 6.4 Hz, ArCH CHZ), 1.92 (1H, massif, CH20H),
1.85 (2H, dt,
J = 8.0 Hz et J = 6.3 Hz, CHZCH CHZ).
RMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 167.24, 160.76, 144.03, 140.42, 128.88,
125.82,
114.89, 114.05, 112.12, 61.64, 61.62, 54.98, 34.34, 32.27, 29.75.
CA 02418458 2003-02-06
136
IR (CHCl3), v (cm'') : 3414, 2939, 2874, 1646, 1596, 1496, 1461, 1381, 1308,
1257, 1002,
813, 731.
SM (m/e) : 279 M'-.
SMHR : calculée pour C,SH~04N (MH~ : 280.1549, trouvée : 280.1544 t 0.0008.
Aldéhyde 36
O
.OMe .OMe
N'Me Me
Me0 I ~ OH H
33
Ä une solution de diméthylsulfoxyde (460 p.L, 6.48 mmol) dans le
dichlorométhane (20 mL)
à -78°C a été ajouté le chlorure d'oxalyle (377 wL, 4.32 mmol)
lentement suivi de l'alcool 33
(603 mg, 2.16 mmol) goutte à goutte. Le mélange résultant a été agité à -
78°C pendant 45
min et de la triéthylamine (1.2 mL, 8.64 mmol) a été ajoutée. La solution a
été agitée à la
température ambiante pendant 30 min et une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium
saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane
et les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées. Le
résidu a été filtré sur silice et le solvant a été évaporé pour donner
l'aldéhyde 36 brut sous
forme d'une huile jaune pâle (565 mg, 94%).
Formule brute : C,SH190aN.
RMN IH (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 9.79 (1H, s, CHO), 7.92 (1H, d, J = 15.5
Hz,
CH=CHPh), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 6.88 (1H, d, J = 15.5 Hz, CH=CHPh),
6.79 (1H, dd,
J = 8.5 Hz et J = 2.7 Hz, Ph), 6.75 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 3.81 (3H, s,
ArOCH ), 3.76 (3H, s,
NOCH ), 3.30 (3H, s, NCH ), 3.10 (2H, t, J = 7.6 Hz, ArCH CH2), 2.75 (2H, t, J
= 7.6 Hz,
CHZCI-~I CHO).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 200.77, 167.02, 160.83, 141.87, 139.61,
128.35,
126.15, 115.28, 115.02, 112.57, 61.83, 55.24, 44.89, 32.40, 25.69.
CA 02418458 2003-02-06
137
IR (CHC13), v (crri') : 2940, 2836, 2725, 1727, 1653, 1601, 1497, 1378, 1306,
1256, 1173,
1096, 1048, 1001, 815.
SM (m/e) : 277 M+.
SMHR : calculée pour ClsHaoOaN (MH~ : 278.1392, trouvée : 278.1397 ~ 0.0008.
Ester a,~13-insaturé 31
.OMe ~ .OMe
'Me ~N~Me
-iF
H
31
Ä une solution de fluorophosphonate 28 (269 mg, 1.11 mmol) dans le
tétrahydrofurane (20
mL) à -78°C a été ajoutée une solution 1.40 M dans l'hexane de n-butyle
lithium (793 ~I,,
1.11 mmol). La solution a été agitée à -78°C pendant 10 min et
l'aldéhyde 36 (282 mg, 1.01
mmol) a été ajouté par canule. Le mélange a été agité à -78°C durant 30
min puis à 0°C
pendant 30 min. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N a été ajoutée
et la phase
aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression
réduite. Le résidu
obtenu a été purifié par chromatographie éclair (50% acétate d'éthyle, 50%
hexane) pour
donner l'ester a,~insaturé 31 sous forme d'une huile jaune (323 mg, 88%).
Formule brute : Cl9HzaOsNF.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.97 (1H, d, J = 15.5 Hz, CH=CHPh), 7.60
(1H, d, J
= 8.6 Hz, Ph), 6.87 (1H, d, J = 15.5 Hz, CH=CHPh), 6.79 (1H, dd, J = 8.6 Hz et
J = 2.7 Hz,
Ph), 6.75 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 5.92 (1H, dt, J = 21.2 Hz et J = 7.7 Hz,
CH=CFC02Et),
4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz, C02CH CH3), 3.83 (3H, s, ArOCH ), 3.76 (3H, s, NOCH
), 3.30
(3H, s, NCH ), 2.94-2.79 (4H, m, ArCH CH ), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, C02CHZCH
).
CA 02418458 2003-02-06
138
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 167.10, 160.76, 149.02, 145.90, 142.13,
139.93,
128.21, 126.34, 121.81, 121.55, 115.15, 115.02, 112.50, 61.77, 61.32, 55.18,
32.51, 32.42,
26.87, 14.02. (1 pic +)
IR (CHC13), v (crri l) : 2971, 2940, 1730, 1655, 1601, 1497, 1462, 1377, 1256,
1181. 1097,
1037, 1005, 858, 816, 777.
5M (m/e) : 365 M+.
SMHR : calculée pour C19H24OSNF (M~ : 365.1638, trouvée : 365.1633 + 0.0011.
Hydroxyaldëhyde 37
O O
.OMe
\N~Me ~ H
F I ~ F
Me0
C02Et Me0 OH
31 37
Ä une solution de l'amide-ester 31 (6.7 g, 18.4 mmol) dans le tétrahydrofurane
(150 mL) à-
78°C a été ajouté l'hydrure d'aluminium et de lithium (1.05 g, 27.6
mmol). Le mélange a été
agité à -78°C pendant 1.5 h et à 0°C pendant 45 min. De
l'acétone a été ajouté suivi du
sulfate de sodium décahydraté et le mélange résultant a été agité pendant 1 h
puis filtré. Le
solvant a été évaporé puis le résidu a été purifié par chromatographie éclair
(30% acétone,
70% hexane) pour donner l'hydroxyaldéhyde 37 sous forme d'un solide jaune
(2.15 g, 44%).
Formule brute : C~SH1~03F.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 9.69 (1H, d, J = 7.6 Hz, CHO), 7.70 (1H, d,
J = 15.7
Hz, CH=CHPh), 7.62 ( 1 H, d, J = 8.7 Hz, Ph), 6.84 ( 1 H, dd, J = 8.7 Hz et J
= 2.7 Hz, Ph),
6.74 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.62 ( 1 H, dd, J = 15 . 7 Hz et J = 7.6 Hz,
CH=CHPh), 5 .24 ( 1 H,
dt, J = 21.3 Hz et J = 7.5 Hz, CH=CFCHZOH), 4.05 (2H, d, J = 21.3 Hz, CH OH),
3.85 (3H,
s, ArOCH ), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArCH CH2), 2.33 (2H, q, J = 7.5 Hz,
CH CH=CFCHZOH), 1.58 (1H, massif, CH20H).
CA 02418458 2003-02-06
139
SM (m/e) : 264 M+.
SMHR : calculée pour C15H1~03F (M~ : 264.1162, trouvée : 264.1159 ~ 0.0008.
Chlorure 38
M
37 38
Ä une solution de l'alcool 37 (2.15 g, 8.14 mmol) dans le tétrahydrofurane
(100 mL) à --40°C
ont été ajoutés la triphénylphosphine (2.3 g, 8.95 mmol) et
l'hexachloroacétone (1.2 mL, 8.14
mmol). Le mélange a été agité à -40°C pendant 30 min puis le solvant a
été évaporé. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (30% acétate d'éthyle,
70% hexane)
pour donner le chlorure 38 sous forme d'un solide jaune pâle (1.78 g, 77%).
Formule brute : CISHis0zFCl.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 9.71 ( 1 H, d, J = 7.7 Hz, CHO), 7.70 ( 1
H, d, J = 15.6
Hz, CH=CHPh), 7.63 ( 1 H, d, J = 8.7 Hz, Ph), 6.84 ( 1 H, dd, J = 8.7 Hz et J
= 2.7 Hz, Ph),
6.75 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.62 (1H, dd, J = 15.6 Hz et J = 7.7 Hz,
CH=CHPh), 5.32 (1H,
dt, J = 18.5 Hz et J = 8.3 Hz, CH=CFCH2C1), 4.00 (2H, d, J = 21.5 Hz, CH Cl),
3.85 (3H, s,
ArOCH ), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArCH CH2), 2.33 (2H, q, J = 7.7 Hz, CH
CH=CFCHZCI).
SM (m/e) : 282 M+, 247 (M-Cl)+.
SMHR : calculée pour C15Hi60zFC1 (M~ : 282.0853, trouvée : 282.0828 ~ 0.0008.
CA 02418458 2003-02-06
140
Alcool 39
OH
F
M Me0
CI
38 39
ä une solution de l'aldéhyde 38 (1.78 g, 6.30 mmol) dans le méthanol (60 mL) a
été ajouté le
borohydrure de sodium (477 mg, 12.6 mmol) et la solution a été agitée à la
température
ambiante durant 2 h. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée a
été ajoutée et
la phase aqueuse a été extraite avec de l'acëtate d'éthyle. Les phases
organiques réunies ont
été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous
pression réduite. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (40% acétate d'éthyle,
60% hexane)
pour donner l'alcool 39 sous forme d'un solide blanc (1.51 g, 54%).
Formule brute : CISHi802FC1.
P.F. : 47-49°C
RMN 'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 6.80-6.74
(2H, m,
CH=CHPh et Ph), 6.65 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.18 ( 1 H, dt, J = 15.6 Hz et
J = 5.8 Hz,
CH=CHPh), 5.31 (1H, dt, J = 18.8 Hz et J = 8.3 Hz, CH=CFCH2CI), 4.33 (2H, dd,
J = 5.8 Hz
et J = 1.5 Hz, CH OH), 3.99 (2H, d, J = 21.4 Hz, CH Cl), 3.80 (3H, s, ArOCH ),
2.75 (2H, t,
J = 7.3 Hz, ArCH CH2), 2.29 (2H, q, J = 7.9 Hz, CH CH=CFCH2Cl), 1.56 (1H,
massif,
CHZOH~.
RMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 159.14, 156.79, 139.51, 128.77, 128.14,
127.84,
127.59, 115.06, 112.19, 110.28, 110.01, 63.83, 55.25, 37.70, 37.27, 33.30,
27.06, 26.96 (3
pics de plus).
IR (CHC13), v (cm') : 3373, 2942, 2838, 1734, 1695, 1494, 1257, 1084, 1041,
968, 834, 723.
5M (m/e) : 284 M+.
SMHR : calculée pour CISH~gOZFCI (M+) : 284.0979, trouvée : 284.0974 ~ 0.0008.
CA 02418458 2003-02-06
141
Éther silylé 40
OH I OTBDMS
~ F _-~. I ~ F
Me0 ~ C~ Me0 ~ C
39 40
Ä une solution de l'alcool 39 (1.51 g, 5.31 mmol) dans le tétrahydrofurane (50
rnL) ont été
ajouté l'imidazole (903 mg, 13.3 rnmol) et le chlorure de t-
butyldiméthylsilane (1.20 g, 7.97
mmol). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 h et une
solution aqueuse
d'acide citrique 0.5 M a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec du
dichlorornéthane
et les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (10%
acétate d'ëthyle,
90% hexane) pour donner l'éther silylé 40 sous forme d'une huile jaune pâle
(1.50 g, 71%).
Formule brute : C21H3a02FC1Si.
RMN 'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz, Ph), 6.79-6.74
(2H, m,
CH=CHPh et Ph), 6.66 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.11 ( 1 H, dt, J = 15.6 Hz et
J = 5 .0 Hz,
CH=CHPh), 5.31 (1H, dt, J = 18.8 Hz et J = 8.3 Hz, CH=CFCHZCI), 4.38 (2H, dd,
J = S.0 Hz
et J = 1.8 Hz, CH OTBDMS), 3.98 (2H, d, J = 21.4 Hz, CH Cl), 3.82 (3H, s,
ArOCH ), 2.77
(2H, t, J = 7.8 Hz, ArCH CHZ), 2.29 (2H, q, J = 7.8 Hz, CH CH=CFCHZCI), 0.96
(9H, s, Si-
C(CH )3), 0.13 (6H, s, Si(CH )2).
IR (CHC13), v (cm'') : 2951, 2857, 1608, 1496, 1464, 1255, 1121, 1094, 966,
836, 778, 725.
SM (m/e) : 398 M+.
SMHR : calculée pour CZ1H3202FC1Si (M~ : 398.1844, trouvée : 398.1849 ~
0.0012.
CA 02418458 2003-02-06
142
,~Céto ester 41
OTBDMS OTBDMS
i
F ~ I ~ F
Me0 ~ C~ Me0 ~ OMe
40 41 O O
Solution 1 : Ä une suspension d'hydrure de sodium 60% dans l'huile (1.1 g,
28.2 mmol) dans
le tétrahydrofurane (20 mL) à 0°C a été ajouté l'acétoacétate de
méthyle (2.8 mL, 26.3 mmol)
et le mélange a été agité à 0°C pendant 30 min. Une solution de n-
butyle lithium 1.4 M dans
l'hexane (18.8 mL, 26.3 mmol) a été additionnée à ce mélange à 0°C et
l'agitation a été
poursuivie pendant 30 min.
Solution 2 : Ä une solution du chlorure 40 (1.50 g, 3.76 mmol) dans le
tétrahydrofurane (20
mL) a été ajouté l'iodure de sodium {1.7 g, 11.3 mmol) et le mélange a été
agité à la
température ambiante pendant 30 min.
La solution 1 a été ajoutée par canule à la solution 2 et le mélange obtenu a
été agité à la
température ambiante durant toute la nuit. Une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium
saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate
d'éthyle. Les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées sous
pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair
(20% acétate
d'éthyle, 80% hexane) pour donner le /~céto ester 41 sous forme d'une huile
jaune pâle (1.36
g, 76%).
Formule brute : C26H3905FS~.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 12.05 (s, RC(O)CH=C(OH)R') 7.38 (1H, d, J =
8.6
Hz, Ph), 6.79-6.71 (2H, m, CH=CHPh et Ph), 6.66 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.06
(1H, dt, J =
15.6 Hz et J = 4.9 Hz, CH=CHPh), 5.07 (1H, dt, J = 21.7 Hz et J = 8.1 Hz,
CH=CFR), 4.35
(2H, dd, J = 4.9 Hz et J = 1.7 Hz, CH OTBDMS), 3.80 (3H, s, AxOCH ), 3.73 (3H,
s,
C02CH ), 3.40 (2H, s, C(O)CH C(O)), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz, ArCH CHZ), 2.51-
2.47 (2H,
CA 02418458 2003-02-06
143
m, CHZCH C(O)), 2.42-2.30 (2H, m, CH CHZC(O)), 2.22 (2H, q, J = 7.6 Hz, CH
CH=CFR),
0.95 (9H, s, Si-C(CH )3), 0.11 (6H, s, Si(CH3)2).
RMN '3C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 200.91, 160.43, 158.83, 157.16, 139.95,
129.06,
128.61, 127.57, 126.05, 115.15, 112.03, 105.51, 105.22, 63.91, 55.13, 52.24,
48.80, 39.08,
33.53, 26.77, 26.64, 25.94, 22.00, 21.62, 18.37, -5.16 (3 pics de plus).
IR (CHCI3), v (crri l) : 2952, 2857, 1748, 1720, 1609, 1496, 1462, 1254, 1090,
966, 537, 778.
5M (m/e) : 478 M+.
SMHR : calculée pour C26H3905FSi (M+) : 478.2551, trouvée : 478.2536 ~ 0.0014.
Ester a,,l~-insaturé 44
O
O I 'OEt
--, w
Me0 I ~ OTBDMS Me0 I ~ OTBDMS
34 44
Ä une suspension d'hydrure de sodium 60% dans l'huile (2.5 g, 61.8 mmol) dans
le
tétrahydrofurane (350 mL) a été ajouté le phosphonoacétate de triéthyle (12.3
mL, 61.8
mmol). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 15
min. Une
solution de d'aldéhyde 34 (12,7 g, 41.2 mmol) dans le tétrahydrofurane (50 mL)
a été ajoutée
par canule dans la solution de l'anion. Le mélange a été agité à la
température ambiante
pendant 20 min et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été
ajoutée. La
phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases
organiques réunies ont été
séchées au sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été
filtré sur de la
silice puis rincé avec 10% d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour donner
l'ester a,/.~insaturé
44 sous forme d'une huile jaune pâle (15.2 g, 97%).
CA 02418458 2003-02-06
144
Formule brute : C21H3aOaSi.
RMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.95 (1H, d, J = 15.8 Hz, PhCH=CH), 7.56
(1H, d, J
= 9.2 Hz, Ph), 6.76-6.73 (2H, m, Ph), 6.28 ( 1 H, d, J = 15.8 Hz, PhCH=CI-~i ,
4.27 (2H, q, J =
7.1 Hz, C02CH CH3), 3.84 (3H, s, ArOCI-~I ), 3.77 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH2CH
OTBDMS),
2.81 (2H, dd, J = 9.7 Hz et J = 6.1 Hz, ArCH CHz), 1.81 (2H, dt, J = 9.7 Hz et
J = 6.1 Hz,
CH2CH CH20TBDMS), 1.35 (3H, t, J = 7.1, C02CH2CH ), 0.93 (9H, s, SiC(CH )3),
0.08
(6H, s, Si(CH )2).
RMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 167.26, 161.01, 143.91, 141.48, 128.14,
125.57,
116.95, 115.15, 112.17, 62.17, 60.22, 55.16, 34.34, 29.67, 25.95, 18.30,
14.36, -5.31.
IR (CHCl3), v (cm') : 2954, 2857, 1712, 1603, 1495, 1464, 1366, 1295, 1257,
1159, 1105,
1032, 979, 837.
SM (m/e) : 363 (M-CH3)+, 321 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C2oH31OaSi (M-CH3)+ : 363.1991, trouvée : 363.1995 ~
0.0011.
Alcool 45
O
OEt ~ I OH
Me0 I ~ OTBDMS I ~ OTBDMS
Me0
44 45
Ä une solution de l'ester a,~insaturé 44 (18.4 g, 48.7 mmol) dans le
dichlorométhane (450
mL) à 0°C a été ajouté une solution d'hydrure de düsobutylaluminium 1 M
dans le
dichlorométhane (121.8 mL, 121.8 mmol). Le mélange a été agité à 0°C
pendant 1 h et le
sulfate de sodium décahydraté a été ajouté. Le résidu obtenu a été filtré puis
rincé avec de
l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. Le filtrat a été concentré sous
pression réduite pour
donner l'alcool 45 sous forme d'une huile jaune (15.9 g, 97%).
CA 02418458 2003-02-06
145
Formule brute : C1gH3203S1.
RMN ~H (300 MHz, CDC13), S (ppm) : 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 6.83 (1H, d,
J = 15.7 Hz,
PhCH=CH), 6.77-6.72 (2H, m, Ph), 6.18 (1H, dt, J = 15.7 Hz et J = 6.0 Hz,
PhCH=Ces, 4.32
(2H, dd, J = 6.0 Hz et J = 1.3 Hz, CH OH), 3.82 (3H, s, ArOCH ), 3.67 (2H, t,
J = 6.2 Hz,
CH2CH OTBDMS), 2.76-2.71 (2H, m, ArCH CH2), 1.79 (2H, dt, J = 9.9 Hz et J =
6.1 Hz,
CH2CH CHZOTBDMS), 1.60 (1H, massif, CH20H,, 0.94 (9H, s, SiC(CH )3), 0.09 (6H,
s,
Si(CH )2).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), b (ppm) : 159.13, 141.29, 128.50, 128.11, 128.06,
127.27,
114.85, 111.74, 64.06, 62.44, 55.18, 34.02, 29.76, 25.98, 18.35, -5.25.
IR (CHC13), v (cm-1) : 3356, 2952, 2857, 1607, 1494, 1464, 1256, 1098, 1033,
967, 836.
SM (m/e) : 336 M+.
SMHR : calculée pour C~9H32O3S1 (M)+ : 336.2121, trouvée : 336.2123 ~ 0.0010.
Éther silylé 46c
OH ~ I OTBDPS
Me0 I ~ OTBDMS MQO I / OTBDMS
45 46C
ä une solution de l'alcool 45 (15.9 g, 47.3 mmol) dans le tétrahydrofurane
(400 mL) ont été
ajoutés l'imidazole (8.1 g, 118.3 mmol) et le chlorure de t-
butyldiphénylsilane (18.5 mL,
71.0 mmol). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1.5 h et
une solution
aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été
extraite avec
de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées avec du
sulfate de
magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair
(5% acétate d'éthyle, 95% hexane) pour donner le composé disilylé 46c sous
forme d'une
huile jaune (25.0 g, 93%).
CA 02418458 2003-02-06
146
Formule brute : C35H50~3S12.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.74 ( 4H, dd, J = 7.5 Hz et J = 1.7 Hz,
Ph), 7.48-7.36
(7H, m, Ph), 6.87 (1H, d, J = 15.7 Hz, PhCH=CH), 6.76-6.72 (2H, m, Ph), 6.10
(1H, dt, J =
15.7 Hz et J = 4.9 Hz, PhCH=CHI, 4.39 (2H, dd, J = 6.7 Hz et J = 1.8 Hz, CH
OTBDPS),
3.82 (3H, s, ArOCH ), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH2CH OTBDMS), 2.71 (2H, dd, J
= 9.7 Hz
et J = 7.7 Hz, ArCH CH2), 1.84-1.74 (2H, m, CH2CH CH20TBDMS), 1.58 (9H, s,
SiC(CH )3), 1.11 (9H, s, SiC(CH )3), 0.06 (6H, s, Si(CH )2).
RMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 158.92, 141.09, 135.59, 133.79, 129.69,
128.22,
127.73, 127.65, 127.16, 126.46, 114.86, 111.77, 64.84, 62.45, 55.23, 33.97,
29.87, 26.91,
26.02, 19.32, 19.35, -5.20.
IR (CHCl3), v (crri 1) : 3048, 2934, 2858, 1607, 1495, 1466, 1254, 1106, 1062,
967, 837.
SM (m/e) : 574 M+.
SMHR : calculée pour C35H50~3s12 (M)+ : 574.3298, trouvée : 574.3303 t 0.0017.
Alcool 47
OTBDPS ~ I OTBDPS
Me0 I ~ OTBDMS ( r OH
Me0
46c 47
Ä une solution du composé disilylé 46c (40.3 g, 702. mmol) dans l'éthanol 95%
(500 mL) a
été ajouté le p-toluènesulfonate de pyridinium (1.8 g, 7.02 mmol) et le
mélange a été agité
toute la nuit à la température ambiante. Une solution aqueuse de bicarbonate
de sodium
saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate
d'éthyle. Les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
concentrées sous
pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair
(50% acétate
d'éthyle, 50% hexane) pour donner l'alcool 47 sous forme d'une huile jaune
pâle (31.5 g,
98%).
CA 02418458 2003-02-06
147
Formule brute : C29H36~3s1.
RMN IH (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 7.75 ( 4H, dd, J = 7.5 Hz et J = 1.7 Hz,
Ph), 7.48-7.38
(7H, m, Ph), 6.89 (1H, dt, J = 15.6 Hz et J = 1.7 Hz, PhCH=CH), 6.78-6.73 (2H,
m, Ph), 6.11
( 1 H, dt, J = 15.6 Hz et J = 4.7 Hz, PhCH=Ces, 4.41 (2H, dd, J = 4.7 Hz et J
= 1.9 Hz,
CH OTBDPS), 3.82 (3H, s, ArOCH ), 3.65 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH2CH OH), 2.75
(2H, dd, J
= 7.9 Hz et J = 6.2 Hz, ArCH CHz), 1.89-1.80 (2H, m, CH2CH CH2), 1.61 (1H,
massif,
CH20~, 1.1 l (9H, s, SiC(CH )3).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 158.94, 140.71, 135.56, 133.72, 129.71,
128.63,
128.35, 127.73, 127.25, 126.29, 114.84, 111.85, 64.68, 62.19, 55.25, 33.78,
29.74, 26.86,
19.32.
IR (CHC13), v (cm 1) : 3390, 3048, 2937, 2859, 1607, 1496, 1465, 1380, 1256,
1202, 1110,
1057, 967.
5M (m/e) : 403 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C25H2~03Si (M-C4H9)+ : 403.1729, trouvée : 403.1734 ~
0.0012.
Aldéhyde 49
OTBDPS ~ ~ OTBDPS
\ \
Me0 I ~ OH Me0 I ~ H
47 49 O
Ä une solution de diméthylsulfoxyde (14.6 mL, 205,5 mmol) dans le
dichlorométhane (700
mL) à -78°C a été ajouté le chlorure d'oxalyle (12.0 mL, 137.0 mmol)
lentement suivi de
l'alcool 47 (31.5 g, 68.5 mmol) goutte à goutte. Le mélange résultant a été
agité à -78°C
pendant 45 min et la triéthylamine (38.5 mL, 274.0 mmol) a été ajoutée. La
solution a été
agitée à la température ambiante pendant 1 h et une solution aqueuse de
chlorure
d'ammonium saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec du
dichlorométhane
et les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
CA 02418458 2003-02-06
148
évaporées. Le résidu obtenu a été filtré sur de la silice et le solvant a été
évaporé pour donner
l'aldéhyde 49 brut sous forme d'une huile jaune (31.5 mg, 100%).
Formule brute : C29H34~3S1.
RMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 9.78 (1H, s, CHO), 7.73 (4H, dd, J = 7.5 Hz
et J = 1.6
Hz, Ph), 7.49-7.38 (7H, m, Ph), 6.83 (1H, dt, J = 15.6 Hz et J = 1.8 Hz,
PhCH=CH), 6.77
( 1 H, dd, J = 5. 8 Hz et J = 2.8 Hz, Ph), 6.71 ( 1 H, d, J = 2.8 Hz, Ph),
6.11 ( 1 H, dt, J = 15.5 Hz
et J = 4.7 Hz, PhCH=CHI, 4.41 (2H, dd, J = 4.7 Hz et J = 1.9 Hz, CH OTBDPS),
3.82 (3H, s,
ArOCH ), 2.98 (2H, dt, J = 7.4 Hz, ArCH CH2), 2.71 (2H, t, J = 7.24 Hz, CH2CH
CHO),
1.11 (9H, s, SiC(CH )3).
RMN '3C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 201.26, 139.06, 135.56, 133.68, 129.76,
129.03,
128.54, 127.83, 127.76, 127.67, 127.51, 125.70, 114.77, 112.26, 64.57, 55.27,
44.74, 26.87,
25.97, 19.33.
IR (CHCl3), v (cm-') : 3078, 2935, 2857, 2721, 1925, 1607, 1496, 1428, 1256,
1110, 967.
5M (m/e) : 458 M+, 401 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C29H34O3Si (M~ : 458.2277, trouvée : 458.2282 ~ 0.0014.
Ester a,~i-insaturé 50
OTBDPS I OTBDPS
F
Me0 I ~ H Me0 I ~ CO Et
49 p 50
Ä une solution de fluorophosphonate 28 (10.2 g, 42.3 mmol) dans le
tétrahydrofurane (700
mL) à -78°C a été ajoutée une solution 1.40 M dans l'hexane de n-butyle
lithium (32.0 mL,
42.3 mmol). La solution a été agitée à -78°C pendant 10 min et
l'aldéhyde 49 (12.9 g, 28.2
mmol) dans le tétrahydrofurane a été ajouté par canule. Le mélange a été agité
à -78°C
durant 45 min. Une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été
ajoutée et la
CA 02418458 2003-02-06
149
phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression
réduite. Le résidu
obtenu a été purifié par chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle, 90%
hexane) pour
donner l'ester a,/3-insaturé 50 sous forme d'une huile incolore (14.3 g, 93%
Formule brute : C33H39~4S1F.
RMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.75 ( 4H, dd, J = 7.5 Hz et J = 1.6 Hz,
Ph), 7.46-7.37
(7H, m, Ph), 6.89 (1H, dt, J = 15.6 Hz et J = 1.7 Hz, PhCH=CH), 6.78 (1H, dd,
J = 8.5 Hz et J
= 2.7 Hz, Ph), 6. 72 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.12 ( 1 H, dt, J = 15 . 5 Hz
et J = 4. 8 Hz,
PhCH=CH), 5.97-5.84 (1H, m, CH2CH=CFCOZEt), 4.42 (2H, dd, J = 4.8 Hz et J =
1.8 Hz,
CH OTBDPS), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz, C02CH CH3), 3.83 (3H, s, ArOCH ), 2.80-
2.79 (4H,
m, ArCH CH ), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, COZCHzCH ), 1.12 (9H, s, SiC(CH )3).
RMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 158.96, 148.99, 145.65, 139.41, 135.56,
134.84,
133.74, 129.72, 129.66, 128.71, 128.67, 127.73 127.36, 126.02, 122.35, 122.10,
114.87,
112.16, 64.68, 61.36, 55.25, 32.83, 26.87.26.64, 26.59, 19.33, 14.15 (4 pics
de plus).
IR (CHCl3), v (cm') : 3048, 2935, 2858, 1728, 1607, 1496, 1465, 1376, 1254,
1112, 1047,
967, 822.
SM (m/e) : 546 M+.
SMHR : calculée pour C33H39~4S1F (M~ : 546.2601, trouvée : 546.2596 t 0.0016.
Alcool 51
OTBDPS OTBDPS
---,
~ F
F
Me0 / C02Et Me0 OH
50 51
Ä une solution de l'ester a,~3-insaturé 50 (33.4 g, 61.2 mmol) dans le
tétrahydrofurane (600
mL) à 0°C a été ajouté l'hydrure d'aluminium et de lithium (2.32 g,
61.2 mmol). Le mélange
a été agité à 0°C pendant 20 min et du sulfate de sodium décahydraté a
été ajouté. Le résidu
CA 02418458 2003-02-06
150
obtenu a été filtré puis rincé avec de l'acétate d'éthyle et du
dichlorométhane. Le filtrat a été
évaporé pour donner l'alcool 51 sous forme d'une huile incolore (30.8 g, 100%
Formule brute : C3~H37O3S1F.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.77 ( 4H, dd, J = 7.5 Hz et J = 1.7 Hz,
Ph), 7.50-7.40
(7H, m, Ph), 6.90 ( 1 H, dt, J = 15.6 Hz et J = 1.6 Hz, PhCH=CH), 6.79 ( 1 H,
dd, J = 8.6 Hz et J
=2.7Hz,Ph),6.69(lH,d,J=2.7Hz,Ph),6.14(lH,dt,J=15.5HzetJ=4.6Hz,
PhCH=CIT), 5.23 (1H, dt, J = 20.6 Hz et J = 8.4 Hz CH2CH=CFCH20H), 4.44 (2H,
dd, J =
4.6 Hz et J = 1.9 Hz, CH OTBDPS), 3.98 (2H, d, J = 21.4 Hz, CH OH), 3.83 (3H,
s,
ArOCH ), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArCH CHz), 2.30 (2H, q, J = 7.6 Hz, ArCH2CH
), 1.49
(1H, massif, CH20I-~I , 1.15 (9H, s, SiC(CH )3).
RMN '3C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 160.58, 128.82, 157.32, 139.64, 135.55,
133.65,
129.76, 128.77, 127.76, 127.39, 125.97, 115.45, 112.15, i 07.54, 107.58,
65.00, 57.27, 56.87,
55.30, 33.68, 26.88, 26.49, 26.37, 19.34 (3 pics de plus).
TR (CHC13), v (cm-1) : 3433, 3047, 2936, 2858, 1735, 1607, 1496, 1429, 1253,
111 l, 967,
854.
SM (m/e) : 504 M+.
SMHR : calculée pour C31H3~03SiF (M''~ : 504.2496, trouvée : 504.2488 t
0.0015.
Chlorure 52
OTBDPS ~ ~ OTBDPS
F I ~ F
Me0 ~ OH Me0 CI
51 52
Ä une solution de l'alcool 51 (8.6 g, 17.1 mmol) dans le tétrahydrofurane (200
mL) à -40°C
ont été ajoutés la triphénylphosphine (4.9 g, 18.8 mmol) et
l'hexachloroacétone (2.6 mL, 17.1
mmol). Le mélange résultant a été agité a -40°C pendant 20 min et le
solvant a été évaporé.
CA 02418458 2003-02-06
151
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (100% hexane à 20%
acétate
d'éthyle, 80% hexane) pour donner le chlorure 52 sous forme d'une huile jaune
(8.8 g, 99%
Formule brute : C31H36O2SiFCl.
RMN IH (300 MHz, CDCl3), b (ppm) : 7.75 (4H, dd, J = 7.6 Hz et J = I.6 Hz,
Ph}, 7.50-7.39
(7H, m, Ph), 6.87 (1H, dt, J = 15.6 Hz et J = 1.8 Hz, PhCH=CH), 6.79 (1H, dd,
J = 8.6 Hz et J
= 2.7 Hz, Ph), 6.68 ( I H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.13 ( 1 H, dt, J = 15.6 Hz et
J = 4.7 Hz,
PhCH=CHI, 5.31 (1 H, dt, J = 18.8 Hz et J = 8.3 Hz CHzCH=CFCHzCI), 4.44 (2H,
dd, J = 4.7
Hz et J = 1.9 Hz, CH OTBDPS), 3.94 (2H, d, J = 21.4 Hz, CH Cl), 3.83 (3H, s,
ArOCH ),
2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArCH CH2), 2.30 (2H, q, J = 7.8 Hz, ArCH2CH ), 1.13
(9H, s,
SiC(CH )3).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 158.92, 156.83, 153.55, 139.27, 135.54,
133.67,
129.74, 128.86, 128.55, 127.74, 127.65, 127.47, 125.88, 115.14, 112.17,
110.16, 109.89,
64.60, 55.29, 37.64, 37.20, 33.39, 26.91, 26.86, 19.33 (4 pics de plus).
IR (CHC13), v (cni l) : 3017, 2936, 2859, 1732, 1607, 1496, 1465, 1429, 1254,
1217, 1111,
1047, 967.
SM (m/e) : 520 M+.
SM(~ : calculée pour C31Hs602SiFC1 (M+) . 522.2157, trouvée : 522.2153 ~
0.0016.
~3-Céto ester 53
OTBDPS ~ OTBDPS
W F I w F
CI Me0 OMe
Me0
52 53 O O
Solution 1 : Ä une suspension d'hydrure de sodium 60% dans l'huile (592 mg,
14.8 mmol)
dans le tétrahydrofurane (20 mL) à 0°C a été ajouté l'acétoacétate de
méthyle (2.8 mL, 26.3
mmol) et le mélange a été agité à 0°C pendant 30 min. Une solution de n-
butyle lithium 1.6
CA 02418458 2003-02-06
152
M dans l'hexane (8.6 mL, 13.8 mmol) a été additionné à ce mélange à 0°C
et l'agitation a été
continuée pendant 30 min.
Solution 2 : ä une solution du chlorure 52 (1.03 g, 1.97 mmol) dans le
tétrahydrofurane (20
mL) a été ajouté l'iodure de sodium (885 mg, S.9 mmol) et le mélange a été
agité à la
température ambiante pendant 30 min.
La solution 1 a été ajoutée par canule à la solution 2 et le mélange obtenu a
été agité à la
température ambiante durant toute la nuit. Une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium
saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate
d'éthyle. Les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées sous
pression réduite. Le résidu obtenu a été purifië par chromatographie éclair
(30% acétate
d'éthyle, 70% hexane) pour donner le ~-céto ester 53 sous forme d'une huile
jaune (770 mg,
65%).
Formule brute : C36H43OSFSi.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 12.05 (RC(O)CH=C(OH)R'), 7.75 (4H, dd, J =
7.4
Hz et J = 1.7 Hz, Ph), 7.49-7.37 (7H, m, Ph), 6.92-6. 87 ( 1 H, m,
CH=CHPh),.7.77 ( 1 H, dd, J
= 8. S Hz et J = 2.7 Hz, Ph), 6.70 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.11 ( 1 H, dt,
J = 15 .5 Hz et J = 4.6
Hz, CH=CHPh), S.O6 (1H, dt, J = 21.7 Hz et J = 8.1 Hz, CH=CFR), 4.43 (2H, dd,
J = 4.6 Hz
et J = 1.8 Hz, CH OTBDPS), 3.82 (3H, s, ArOCH ), 3.73 (3H, s, COZCH ), 3.39
(2H, s,
C(O)CH~C(O)), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArCH CHZ), 2.5S-2.20 (6H, m, CHZCH
C(O),
CH CHaC(O)) et CH CH=CFR), 1.13 (9H, s, Si-C(CH )3).
RMN '3C (7S MHz, CDC13), 8 (ppm) : 167.36, 160.38, 158.83, 157.12, 139.99,
135.54,
133.72, 129.71, 128.70, 128.61,127.73, 127.25, 126.01, 115.17, 112.07, 105.57,
105.28,
64.58, SS.2S, 52.35, 48.89, 39.14, 33.58, 26.86, 26.75, 26.63, 22.02, 21.65,
19.31 (3 pics de
plus).
IR (CHCl3), v (crri') : 3020, 2955, 2860, 1745, 1720, 1608, 1496, 1433, 131 S,
1217, 1110,
967, 756.
5M (m/e) : 602 M+.
SMHR : calculée pour C36H430sFSi (M~ : 602.2864, trouvée : 602.2870 ~ 0.0018.
CA 02418458 2003-02-06
153
Alcool 54
OH
F
Me0 I '~ OMe
54 O O
ä une solution de l'éther d'énol silylé 53 (1.72 g, 2.85 mmol) dans Ie
tétrahydrofurane (30
mL) a été ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans le
tétrahydrofurane (5.7 mL, 5.70 mmol) et le mélange a été agité à la
température ambiante
pendant 1.5 h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu
obtenu a été purifié
par chromatographie éclair (70% acétate d'éthyle, 70% hexane) pour donner
l'alcool 54 sous
forme d'une huile incolore (798 mg, 77%).
Formule brute : C2oH2sOsF.
RMN ~H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 6.83 (1H, d,
J = 15.7 Hz,
CH=C_HPh), 6.76 (1H, dd, J = 8.6 Hz, et J = 2.7 Hz, Ph), 6.68 (1H, d, J = 2.7
Hz, Ph), 6.18
( 1 H, dt, J = 15 .6 Hz et J = 5.6 Hz, CH=CHPh), 5 .10 ( I H, dt, J = 2 I .6
Hz et J = 8 .2 Hz,
CH=CFR), 4.34 (2H, dd, J = 5.6 Hz et J = 1.5 Hz, CH OH), 3.82 (3H, s, ArOCH ),
3.76 (3H,
s, C02CH ), 3.46 (2H, s, C(O)CH C(O)), 2.72 (2H, t, J = 8.0 Hz, ArCH CH2),
2.63-2.58 (2H,
m, CH2CH C(O)), 2.48-2.36 (2H, m, CH CH2C(O)), 2.23 (2H, q, J = 7.8 Hz, CH
CH=CFR),
1.67 (1H, massif, OH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 201.71, 167.53, 160.32, 158.96, 157.05,
140.21,
128.88, 128.38, 127.45, 127.35, 115.10, 112.03, 105.68, 105.40, 63.56, 55.18,
52.39, 48.84,
39.12, 33.73, 26.93, 26.81, 21.96, 21.57 (4 pics de plus).
IR (CHCl3), v (cm 1) : 3425, 2949, 2867, 1744, 1716, 1608, 1496, 1441, 1372,
1254, 1084,
1008, 912, 733.
5M (m/e) : 364 M+.
SMHR : calculée pour C2aHzsOSF (M+) : 364.1686, trouvée : 364.1683 t 0.0011.
CA 02418458 2003-02-06
154
Ester pivaloïque 18
OH
OPiv
F .-..~ ~ F
Me0 ~ OMe Me0 I ~ OMe
O O 18 O Ö
Ä une solution de l'alcool 54 (798 mg, 2.19 mmol) dans le dichlorométhane (20
mL) ont été
ajoutés la 2,6-lutidine (765 N,L, ,6.57 mmol) et le chlorure de
triméthylacétyle (405 ~,L ,3.29
mmol) et le mélange a été agité à la température ambiante toute la nuit. Une
solution aqueuse
de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été
extraite avec du
dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate
de
magnésium, filtrées et évaporées. Le rësidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair
(30% acétate d'éthyle, 70% hexane) pour donner t'ester pivaloïque 18 sous
forme d'une huile
incolore (952 mg, 97%).
Formule brute : C25H33~6F~
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 12.05 (RC(O)CH=C(OH)R') 7.40 (1H, d, J =
8.6 Hz,
Ph), 6.83 ( 1 H, d, J = 1 S.7 Hz, CH=CHPh), 6.75 ( I H, dd, J = 8.6 Hz, et J =
3.0 Hz, Ph), 6.67
( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.06 ( I H, dt, J = 1 S .6 Hz et J = 6.2 Hz,
CH=CHPh), 5.11 ( 1 H, dt, J =
21.6 Hz et J = 8.I Hz, CH=CFR), 4.73 (2H, dd, J = 6.2 Hz et J = 1.3 Hz, CH
OPiv), 3.80
(3H, s, ArOCH ), 3.73 (3H, s, COZCH ), 3.41 (2H, s, C(O)CH C(O)), 2.71 (2H, t,
J = 7.5 Hz,
ArCH CH2), 2.54-2.49 (2H, m, CH2CH C(O)), 2.43-2.31 (2H, m, CH CH2C(O)), 2.24
(2H,
m, CH CH=CFR), 1.23 (9H, s, C(CH )3).
RMN '3C (7S MHz, CDC13), 8 (pprn) : 200.94, 167.35, 160.39, 159.29, 157.13,
140.38,
130.54, 127.90, 127.43, 123.48, 115.16, 112.11, 105.48, 105.19, 65.09, 55.22,
52.33, 48.89,
39.05, 38.79, 33.53, 27.21, 26.84, 26.72, 21.96, 21.59 (4 pics de plus).
1R (CHCl3), v (crri t) : 3020, 2957, 2873, 1744, 1719, 1606, 1495, 1438, 1282,
1216, I 158,
1090, 1040, 695, 853, 756.
CA 02418458 2003-02-06
lss
SM (m/e) : 448 M+.
SMHR : calculée pour CZSH3s06F (M~ : 448.2261, trouvée : 448.2270 t 0.001.
Macrocycle Z2
E O
OPiv
------_ I / F
F ~
Me0 [ ~ OMe Me0 ,
18 O Ö 22
Solution 1 : Ä une solution de l'ester pivaloïque 18 (1.67 g, 3.73 mmol) dans
le
tétrahydrofurane (15 mL) dégazée à l'argon a été ajouté le N O-
bis(triméthylsilyl)acétamide
(1.8 mL, 7.46 mmol) et le mélange a été chauffé à reflux pendant S h.
Solution 2 : Ä une solution de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) (1.07
g, 0.93 mmol)
dans le tétrahydrofurane (1.9 L) dégazëe à l'argon a été ajouté le 1,3-
bis(diphénylphospino)propane (384 mg, 0.93 mmol) et le mélange a été chauffé a
reflux
pendant 1 h.
La solution 1 a été additionnée à la solution 2 sur une période de 14 h et le
mélange résultant
a été chauffé à reflux 4h de plus puis refroidi. Le solvant a été évaporé sous
pression réduite
et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (5% acétate
d'éthyle, 35%
dichlorométhane, 60% hexane) pour donner le macrocycle 22 sous forme d'un
solide blanc
(1.14g, 88%).
Formule brute : C2oH230aF.
P.F.:129-131°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 6.73 (1H, dd,
J = 8.4 Hz,
et J = 2.8 Hz, Ph), 6.67 (1H, d, J = 2.8 Hz, Ph), 6.57 (1H, d, J = 15.7 Hz,
PhCH=CH), 5.77
( I H, ddd, J = 15.6 Hz, J = 8.6 Hz et J = S .3 Hz, CH=CHPh), 5.00 ( 1 H, dt,
J = 20.7 Hz et J =
7.7 Hz, CH=CFR), 3.80 (3H, s, ArOCH ), 3.77 (3H, s, C02CH ), 3.80-3.75 (1H, m,
CA 02418458 2003-02-06
156
C(O)CHC(O)), 3.04-1.86 (10H, m, PhCH CH CH=CFR, CH=C(F)CH CH C(O),
CH C(I~C02Me).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 204.00, 169.54, 160.98, 159.09, 157.11,
140.77,
131.98, 129.24, 128.38, 126.07, 114.54, 111.63, 105.80, 105.52, 57.71, 55.19,
52.58, 39.06,
33.90, 32.01, 27.89, 27.78, 22.42, 22.03 (4 pics de plus).
IR (CHC13), v (crri l) : 3020, 2956, 1743, 1714, 1607, 1493, 1436, 1250, 1216,
1165, 1115,
1078, 1041, 970, 762.
SM (m/e) : 346 M+.
SMHR : calculée pour C2oH23O4F (M~ : 346.1580, trouvée : 346.1576 ~ 0.0010.
Triène 15
E O E O
\ I~ F ~ \ I~ F
~/
Me0 Me0
22 15
Ä une solution d'anhydride de benzèneséléninique 70% (10.2 g, 19.8 mmol) dans
le
dichlorométhane (200 mL) a été ajoutée la triéthylamine (4.6 mL, 32.9 mmol) et
le mélange a
été agité pendant 15 min. Ä cette solution a été additionné le macrocycle 22
par canule et le
mélange a été agité pendant 15 min. Une solution aqueuse de carbonate de
sodium saturée a
été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les
phases organiques
réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
Le résidu
obtenu a été purifié par chromatographie éclair (5% acétate d'éthyle, 95%
dichlorométhane)
pour donne le triène 15 sous forme d'un solide jaune (2.05 g, 91%).
Formule brute : CZOH21O4F.
P.F.:147-149°C.
RMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.43 (1H, d, J = 11.5 Hz, PhCH=CH=CI-~I ,
7.21 (1H,
d, J = 8.5 Hz, Ph), 6.96 ( 1 H, d, J = 16.2 Hz, CH=CHPh), 6.76 ( 1 H, dd, J =
8.4 Hz, et J = 2.7
CA 02418458 2003-02-06
157
Hz, Ph), 6.71 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 6.64 ( 1 H, dd, J = 16.2 Hz et J =
11. 5 Hz, PhCH=CHI,
5.26 (1H, dt, J = 22.1 Hz et J = 8.7 Hz, CH=CFR), 3.82 (3H, s, ArOCH ), 3.81
(3H, s,
COZCH ), 2.97-2.93 (2H, m, CH2CH C(O)), 2.87-2.81 (2H, m, PhCH CH2), 2.58 (2H,
dt, J =
22.1 Hz et J = 6.9 Hz, CH CH2C(O)), 2.22-2.14 (2H, m, PhCH2CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 203.17, 164.94, 160.41, 159.01, 155.73,
144.16,
144.00, 142.15, 136.13, 131.88, 126.46, 123.62, 117.45, 111.76, 107.23,
106.93, 55.29,
52.14, 39.48, 37.15, 26.14, 26.02, 23.61, 23.22 (4 pics de plus).
IR (CHC13), v (crri l) : 3020, 2954, 1696, 1603, 1583, 1436, 1275, 1241, 1158,
1077, 1045.
SM (m/e) : 344 M+.
SMHR : calculée pour C2oH2i0aF (M~ : 344.1424, trouvée : 344.1426 ~ 0.0010.
Tétracycle 16
E O E O
F --
Fi F
Me0
Me0
15 16
Ä une solution de triène 15 (500 mg, 1.45 mmol) dans le toluène (70 mL)
dégazée à l'argon a
été ajoutée la triéthylamine (1.0 mL, 7.25 mmol) et le mélange a été chauffé
dans un tube
scellé à 165°C pendant 4 h. Le mélange a été refroidi et le solvant a
été évaporé sous pression
réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (20%
acétate d'éthyle, 80%
hexane) pour donner le tétracycle 16 sous forme d'un solide blanc (389 mg,
78%).
Formule brute : CZOH2~0aF.
P.F. : 162-164°C.
RMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz, Ph), 6.76 (1H, dd,
J = 8.9 Hz
et J = 2.7 Hz, ~, 6.70 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, ~, 6.53 ( 1 H, d, J = 9.9 Hz,
CH=CHC(C02Me)R), 5.64 (1H, ddd, J = 9.9 Hz, J = 5.6 Hz et J = 3.0 Hz,
CA 02418458 2003-02-06
158
CH=CHC(C02Me)R), 3.79 (3H, s, ArOCH ), 3.72 (3H, s, C02CH ), 3.23 (1H, d, J =
11.5
Hz, PhCHCH=CH), 3.00-2.94 (2H, m, PhCH CHz), 2.91-2.77 (1H, m, CHC(F)R), 2.51-
2.23
(4H, m, C(O)CH CH C(F)R), 2.14-1.92 (1H, m, PhCH2CHI--~I , 1.73-1.57 (1H, m,
PhCH2CIrII~.
RMN '3C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 209.92, 167.91, 157.95, 137.43, 132.10,
128.26,
125.88, 122.52, 114.30, 111.89, 105.07, 102.64, 65.61, 55.25, 52.88, 40.66,
40.37, 40.13,
40.01, 35.60, 29.51, 26.43, 26.10, 21.36 (4 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri') : 3019, 2954, 1761, 1734, 1609, 1502, 1436, 1258, 1216,
1045.
SM (m/e) : 344 M+.
SMHR : calculée pour C2oH21O4F (M~ : 344.1424, trouvée : 344.1413 ~ 0.0010.
Alcool 59
E O E OH
I\F -~ ¿\F
/ ~\ /
Me0 ~ Me0
15 59
ä une solution de la cétone 15 (205 mg, 0.60 mmol) dans un mélange de méthanol
et de
dichlorométhane 1 : 1 (10 mL) ont été ajoutés le chlorure de cérium
heptahydraté (223 mg,
0.60 mmol) et le borohydrure de sodium (25 mg, 0.60 mmol). Le mélange
résultant a été
agité à la température ambiante pendant 5 min et une solution aqueuse de
chlorure
d'ammonium saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec du
dichlorométhane
et les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (30%
acétate d'éthyle,
70% hexane) pour donner l'alcool 59 sous forme d'un solide beige (182 mg,
88%).
Formule brute : C2oHZ3O4F.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.45 (1H, d, J = 9.9 Hz, PhCH=CH=C)~, 7.22
(1H,
d, J = 8.4 Hz, Ph), 6.93-6.72 (4H, rn, Ph, PhCH=CH,~, 5.27 (1H, ddd, J = 23.2
Hz, J = 13.2 Hz
CA 02418458 2003-02-06
159
et J = 4.3 Hz, CH=CFR), 4.72 ( 1 H, t, J = 10.5 Hz, RR' CHOH), 4.12 ( 1 H, d,
J = 10.5 Hz,
RR'CHOI-~I , 3.821 (3H, s, ArOCI-~I ), 3.815 (3H, s, COZCH ), 3.04 (1H, td, J
= 12.9 Hz et J =
2.0 Hz, PhCHHCH2), 2.80 ( 1 H, td, J = 12.9 Hz et J = 6.3 Hz, PhCHHCH2), 2.42-
1.96 (6H,
m).
13C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 167.13, 160.06, 159.54, 155.87, 142,14, 141.94,
141.89, 136.31, 129.07, 123.38, 117.62, 111.69, 106.90, 106.58, 67.32, 55.29,
51.82, 38.10,
38.07, 32.71, 24.70, 24.58, 23.69, 23.32 (5 pics de plus).
IR (CHCI3), v (crri') : 3519, 3019, 2955, 1681, 1601, 1561, 1438, 1270, 1216,
1160, 758.
SM (m/e) : 346 M+.
SMHR : calculée pour C2oH23O4F (M~ : 346.1580, trouvée : 346.1587 ~ 0.0010.
Éther silylé 60a
OTBDMS
~ F
W / W /
Me0 ~ Me0
59 60a
Ä une solution de l'alcool 59 (180 mg, 0.52 mmol) dans le tétrahydrofurane (5
mL) ont été
ajoutés l'imidazole (156 mg, 2.6 mmol) et le chlorure de t-butyldiméthylsilane
(392 mg, 2.6
mmol) et le mélange a été agité à la température ambiante toute la nuit. Une
solution aqueuse
de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été
extraite avec du
dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate
de
magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a
été purifié par
chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle, 90% hexane) pour donner l'éther
silylé 60a
sous forme d'une une jaune pâle (217 mg, 92%).
Formule brute : C26H3~O4FS1.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) ; 7.54-7.34 (2H, m, PhCH=CH=Ces, 7.22 (1H, d,
J =
8.3 Hz, Ph), 6.81-6.72 (3H, m, Ph, PhCH=CH=CH), 5.16-5.03 (2H, m, CH=CFR,
CA 02418458 2003-02-06
160
RR'CHOTBDMS), 3.82 (3H, s, ArOCH ), 3.74 (3H, s, C02CH ), 3.06 (1H, td, J =
13.0 Hz et
J = 3.3 Hz, PhCHHCH2), 2.78 (1H, td, J = 13.0 Hz et J = 5.4 Hz, PhCHHCH2),
2.61-1.94
(5H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 0.84 (9H, s, Si(CH3)3), 0.06 (3H, s, SiCH3), 0.04
(3H, s, SiCH3).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 167.89, 160.14, 159.68, 157.31, 142.61,
142.02,
140.76, 136.07, 131.04, 129.08, 125.85, 117.36, 111.50, 104.07, 103.75, 70.34,
55.25, 51.71,
37.67, 21.14, 25.78, 25.24, 25.11, 22.52, 22.15, -5.31, -5.43 (4 pics de
plus).
IR (CHCl3), v (cm 1) : 3020, 2954, 2857, 1695, 1597, 1436, 1271, 1215, 1160,
1044, 928,
837.
5M (m/e) : 403 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C22H2804FSi (M~ : 403.1741, trouvée : 403.1734 ~ 0.0012.
Tétracycles 63a et 64b
E OTBDMS E OTBDMS E OTBDMS
F
H F + ~ ~ H F
Me0 Me0 Me0
60a 63a 64a
Ä une solution de triène 60a (224 mg, 0.49 mmol) dans le toluène (70 mL)
dégazée à l' argon
a été ajoutée la triéthylamine (345 p,L, 2.45 mmol) et le mélange a été
chauffé dans un tube
scellé à 220°C pendant I6 h. Le mélange a été refroidi et le solvant a
été évaporé sous
pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair
(5% acétate
d'éthyle, 95% hexane) pour donner les tétracycles 63a et 64a séparables et
instables sous
forme d'un solide blanc (142 mg, 63%).
Alcoo1,Q63a (majoritaire)
Formule brute : C26H37~4FS1.
5M (m/e) : 403 (M-C4I-i9)+.
CA 02418458 2003-02-06
161.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.76 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Ph), 6.6 8 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, P ~, 6.49 ( 1 H, d, J = 10.2 H
z,
CH=CHC(C02Me)R), 5.76 (1H, ddd, J = 10.2 Hz, J = 5.3 Hz et J = 3.0 Hz,
CH=CHC(COZMe)R), 5.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz et J = 6.4 Hz, CHOTBDMS), 3.79 (3H,
s,
ArOCH ), 3.68 (3H, s, COzCH ), 3.19 (1H, d, J = 11.1 Hz, PhCHCH=CH), 2.94-2.89
(2H, m,
PhCH CH2), 2.45-2.34 (1H, m, CHC(F)R), 2.27-1.40 (6H, m), 0.88 (9H, s, SiC(CH
)3), 0.11
(6H, d, J = 2.3 Hz, Si(CH )2).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 157.73, 137.76, 131.10, 126.19, 114.08,
111.83,
111.50, 105.81, 103.12, 74.97, 55.23, 52.21, 41.45, 41.14, 39.36, 39.24,
31.06, 29.65, 29.02,
28.68, 25.83, 25.72, 21.17, 21.14, -4.63, -4.98 (3 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri') : 3019, 2954, 2930, 2857, 1730, 1502, 1255, 1215, 1140,
758.
Alcool 63a-1
OTBDMS E OH
/ /
H F ~ ~ \ Fi F
Me0 I / Me0 /
63a 63a-1
Ä une solution de l'éther silylé 63a (142 mg, 0.31 mmol) dans le méthanol (10
mL) a été
ajouté l'acidep-toluènesulfonique et le mélange a été agité à la température
ambiante toute la
nuit. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée a été ajoutée et
la phase aqueuse
à été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été
séchées au
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié
par
chromatographie éclair (30% acétate d'éthyle, 70% hexane) pour donner l'alcool
63a-1 sous
forme d'une huile incolore (80 mg, 75%).
CA 02418458 2003-02-06
162
Formule brute : CZOH2304F.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz, Phi, 6.77 (1H, dd,
J = 8.5 Hz
etJ=2.7Hz,Phi,6.70(lH,d,J=2.7Hz,P~,6.57(lH,d,J=10.1 Hz,
CH=CHC(C02Me)R), 5.77 (1H, ddd, J = 10.1 Hz, J = 5.7 Hz et J = 3.1 Hz,
CH=CHC(COZMe)R), 4.9I (1H, dd, J = 11.0 Hz et J = 6.6 Hz, CHOIS, 3.79 (3H, s,
ArOCH ), 3.71 (3H, s, C02CH ), 3.22 (IH, d, J = I 1.2 Hz, PhCHCH=CH), 2.97-
2.92 (2H, m,
PhC~CH2), 2.63-2.55 (1H, m, CHC(F)R), 2.22-1.48 (7H, m).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 172.20, 172.14, 157.82, 137.77, 134.66,
132.77,
129.20, 125.89, 122.40, 122.33, 114.20, 111.77, 105.64, 103.21, 74.34, 55.25,
52.50, 41.02,
40.71, 39.79, 39.67, 29.39, 28.53, 28.44, 28.18, 21.11, 21.07 (7 pics de
plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 3588, 3019, 2954, 1722, 1609, 1502, 1435, 1259, 1215,
1045, 726.
5M (m/e) : 346 M+.
SMHR : calculée pour C2oH23O4F (M~ : 346.1580, trouvée : 346.1569 t 0.0010.
Tétracycle 72
E O E O
i
--
/ Fi F ~ ~ H F
Me0 Me0 v v
16 72
Ä une solution de tétracycle 16 (594 mg, 1.73 mmol) dans l'éthanol absolu (75
mL) a été
ajouté le palladium(0) 5% sur sulfate de barium (745 mg, 0.35 mmol) et de
l'hydrogène a été
bullé pendant 15 min. Le mélange résultant a été agité sous atmosphère
d'hydrogène toute la
nuit à la température ambiante. La solution a été filtrée sur silice et le
solvant a été évaporé
pour donner le tétracycle 72 sous forme d'un solide beige (594 mg, 99%).
CA 02418458 2003-02-06
163
Formule brute : C2pH23~4F~
P.F. : 154-157°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 6.74 (1H, dd,
J = 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Ph), 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, ~, 3.78 (3H, s, ArOCH ), 3.73
(3H, s, C02CH ),
2.94-2.89 (2H, m, PhCH CH2), 2.83-2.70 (1H, m, PhC~, 2.58-2.49 (2H, m, RC(O)CH
),
2.38-1.90 (7H, m), 1.65-1.77 (2H, m).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 211.61, 169.27, 169.23, 157.77, 137.43,
130.21,
127.05, 113.72, 112.08, 106.08, 103.66, 62.19, 61.94, 55.16, 52.30, 42.70,
4240, 39.37,
39.24, 34.97, 30.12, 30.05, 29.79, 26.73, 26.19, 25.86, 22.04 (6 pics de
plus).
IR (CHC13), v (crri l) : 3055, 2954, 1754, 1731, 161 l, 1502, 1435, 1266,
1043, 896.
SM (m/e) : 346 M+.
SMHR : calculée pour C2oH23O4F (M~ : 346.1580, trouvée : 346.1576 f 0.0010.
Éther d'énol triflique 79
O E OTf
/ H F ~~ ( / Fi F
Me0 Me0
72 7g
Ä une solution de düsopropyléthylamine (290 p,1,, 2.20 mmol) dans le
tétrahydrofurane (15
mL) à 0°C a été ajouté une solution de n-butyle lithium 1.6 M dans
l'hexane (1.3 mL, 2.13
mrnol) et le mélange a été agité à 0°C pendant 20 min. La solution a
été refroidie à -78°C et
la cétone 72 (245 mg, 0.71 mmol) a été ajoutée par canule. Le mélange
résultant a été agité à
-78°C pendant 15 min puis à 0°C pendant 15 min additionnelles.
Le N (5-chloro-2-
pyridyl)triflimide (507 rng, 1.42 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 mL) a été
additionné par
canule à 0°C et le mélange a été agité à la température ambiante
pendant I h, De l'eau a été
ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les
phases organiques
réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Le résidu obtenu
CA 02418458 2003-02-06
1G4
a été purifié par chromatographie éclair (20% acétate d'éthyle, 80% hexane)
pour donner
l'éther d'énol triflique 79 sous forme d'une huile jaune (306 mg, 90%
Formule brute : C21Ha2O6FaS.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz, >~, 6.75 (1H, dd,
J = 8.6 Hz
et J = 2.8 Hz, ~, 6.65 ( 1 H, d, J = 2.8 Hz, ~, 5.75 ( 1 H, t, J = 2.5 Hz,
CH=C(OTf)R), 3.79
(3H, s, ArOCH ), 3.76 (3H, s, C02CH ), 2.98-2.57 (5H, m), 2.47-2.39 (1H, m),
2.32-2.13
(3H, m), 1.96 (1H, qd, J = 13.1 Hz et J = 3.4 Hz), 1.64-1.39 (2H, m).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), b (ppm) : 169.59, 169.50, 157.77, 149.96, 137.53,
129.74,
127.64, 120.56, 116.32, 113.69, 112.94, 112.28, 111.80, 104.55, 102.08, 59.59,
59.32, 55.18,
52.20, 43.11, 42.80, 39.20, 39.07, 34.31, 33.94, 33.83, 33.77, 29.68, 26.45,
21.93 (9 pics de
plus).
IR (CHCI3), v (crri') : 2952, 2840, 1710, 1655, 1611, 1502, 1424, 1272, 1217,
1142, 1044,
968, 887.
5M (m/e) : 478 M+.
SMHR : calculée pour C2]H2zO6F4S (M'~ : 478.1073, trouvée : 478.1060 ~ 0.0014.
Nitrite c~~insaturé 80
OTf E CN
\ . 1" \
hi F I Fi F
Me0 ~ Me0
79 80
Ä une solution de l'éther d'énol triflique 79 (96 mg, 0.20 mmol) dans le
benzène (10 mL) ont
été ajoutés le cyanure de lithium (40 mg, 1.20 mmol), le
tétralcis(triphénylphosphine)
palladium(0) (23 mg, 0.02 mmol) et l'éther couronne 12-C-4 (3~L, 0.02 mmol).
Le mélange
résultant a été agité à la température ambiante toute la nuit et du catalyseur
de palladium (23
mg, 0.02 mmol) a été rajouté. Le mélange a été agité 24 h à la température
ambiante puis de
CA 02418458 2003-02-06
165
l'eau a été additionnée. La phase aqueuse a été extraite avec d l'acétate
d'éthyle et les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (20% acétate d'éthyle,
80% hexane)
pour donner le nitrite a,~3-insaturë 80 sous forme d'un solide (49 mg, 69%).
Formule brute : C21Hz20sFN.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz, P_h,, 6.75 (1H,
dd, J = 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Ph), 6.69 ( 1 H, t, J = 2.5 Hz, CH=C(CN)R), 6.66 ( 1 H, d, J =
2.7 Hz, Ph), 3 .792
(3H, s, ArOCH ), 3.789 (3H, s, C02CH ), 2.99-2.82 (3H, m), 2.75 (IH, d, J =
2.5 Hz,
CH=C(C1~CHI-~I , 2.61 (1H, dq, J = 14.4 Hz et J = 3.2 Hz), 2.46-2.17 (4H, m),
1.94 (1H, qd,
J = 13.5 Hz et J = 3.6 Hz), 1.52-1.35 (2H, m).
RMN I3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 169.95, 169.86, 157.78, 144.03, 137.52,
129.59,
129.55, 127.55, 127.32, 123.53, 120.44, 115.23, 113.75, 112.26, 106.34,
103.90, 62.59,
62.31, 55.23, 52.47, 42.62, 42.32, 39.39, 29.26, 38.96, 38.60, 34.88, 34.81,
29.76, 26.20,
22.79 ( 10 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 3055, 2955, 2228, 1737, 161 l, 1502, 1422, 1262,
1212, 1042, 892.
SM (m/e) : 355 M+.
SMHR : calculée pour C2IHZZO3FN (M~ : 355.1584, trouvée : 355.1592 t 0.001 I.
Diols 73
>H
-.,
\ Fi F
Me0
72 73
Ä une solution de l'ester 72 (575 mg, 1.66 mmol) dans le tétrahydrofurane (40
mL) ont été
ajoutés le borohydrure de lithium (180 mg, 8.30 mmol) et le méthanol (336 p,L,
8.30 mmol)
et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 h. Du
borohydrure de lithium
CA 02418458 2003-02-06
166
(72 mg, 3.32 mmol) et du méthanol (134 p,L, 3.32 mmol) ont été rajoutés et le
mélange
résultant a été agité à la température ambiante durant 1 h supplémentaire. Une
solution
aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été additionnée et la phase aqueuse a
été extraite
avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées avec
du sulfate de
magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair
(100% acétate d'éthyle) pour donner un mélange séparable 9 : I (a : ,l~ de
diol 73 sous forme
d'un solide blanc (539 mg, 94% global).
Formule brute : Cl9HasO3F.
RMN'3C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : Insoluble et décompose en solution.
1R (CHC13), v (cm') : Insoluble.
SM (m/e) : 320 Mt.
SMHR : calculée pour Cl9Hzs03F (M~ : 320.1788, trouvée : 320.1779 ~ 0.0010.
Diol majoritaire a
)ZMN'H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz, P.~h , 6.72 (1H,
dd, J = 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Ph), 6.64 ( 1 H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 4.74 ( 1 H, t, J = 8.2 Hz,
RR' CHOH), 4.00
(IH, d, J = 10.3 Hz, CHHOH), 3.90 (1H, d, J = 10.3 Hz, CHHOH), 3.78 (3H, s,
ArOCH ),
2.85 (2H, dd, J = 8.9 Hz et J = 3.8 Hz, PhCH CHZ), 2.47 (1H, t, J = 11.6 Hz,
PhCH~, 2.38-
2.05 (5H, m), 1.92-1.62 (3H, m), 1.87 (2H, massif, CHOH et CH20~, 1.50-1.28
(3H, m).
Diol minoritaire /3
RMN'H (300 MHz, CDCI3), S (ppm) : 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.73 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Ph,, 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz, ~, 4.18 (1H, d, J = 11.7 Hz,
RCHHOH), 4.01
( 1 H, dd, J = 7.3 Hz et J = 2.2 Hz, RR' CHOH), 3 .78 (3H, s, ArOCH ), 3.71 (
1 H, d, J = 11.7
Hz, CHHOH), 2.86 (2H, dd, J = 8.6 Hz et J = 3.5 Hz, PhCH CHZ), 2.49-2.35 (2H,
m), 2.31-
1.83 (10H, m), I.74 (1H, qd, J = I 1.7 Hz et J = 2.0 Hz), 1.53-1.34 (1H, m),
I.OS-0.96 (1H,
m).
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167
Tosylates 85
)H )H
73 85
Ä une solution des diols 73 (215 mg, 0.67 mmol) dans le dichlorométhane (50
mL) ont été
ajoutés Ia triéthylamine (281 p,L, 2.01 mmol), le chlorure de p-
toluênesulfonyle (193 mg,
1.01 mmol) et le 4-diméthylaminopyridine (8 mg, 0.067 mmol). Le mélange
résultant a ëté
agité à la température ambiante pendant toute la nuit et une solution aqueuse
de chlorure
d'ammonium saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec du
dichlorométhane
et les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie êclair (50%
acétate d'éthyle,
50% hexane) pour donner le mélange de tosylates 85 sous forme d'un solide
blanc dans un
mélange 9 : 1 (a : (3) non-séparable (277 mg, 87%).
OU
Ä une solution des diols 73 (460 mg, 1.4 mmol) dans un mélange de benzëne et
de
diméthylformamide 3 : 1 (40 mL) a été ajouté l'oxyde de dibutylstannane (430
mg, 1.73
mmol) et le mélange a été porté à reflux avec un dean-stark durant 1.5 h. La
solution a été
refroidie à la température ambiante et 1e chlorure de p-toluènesulfonyle a été
ajouté. Le
mélange a été agité à la température ambiante pendant 1h et une solution
aqueuse de chlorure
d'ammonium saturée a été additionnée. La phase aqueuse a été extraite aven un
mélange
d'hexane et d'éther 1 : 1 et les phases organiques réunies ont été séchées
avec du sulfate de
magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu a étë purifié par
chromatographie éclair
(5O% acétate d'éthyle, 50% hexane) pour donner le mélange de tosylates 85 sous
forme d'un
solide blanc dans un mélange 9 : 1 (a : Vii) non-séparable (583 mg, 87%).
CA 02418458 2003-02-06
168
Tosylate a 85 (majoritaire)
Formule brute : C26HstOsFS.
RMN'H (300 MHz, CDCI3), b (ppm) : 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz, Ph), 7.34 (2H, d, J
= 8.2 Hz,
Ph), 7.16 ( 1 H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.72 ( 1 H, dd, J = 8 .6 Hz et J = 2.5 Hz,
Ph), 6.62 ( I H, d, J =
2.5 Hz, Ph , 4.81 (1H, massif, RR'CHOI-~i , 4.57 (1H, t, J = 8.0 Hz, RR'CHOH),
4.30 (IH, d,
J = 9.9 Hz, CHHOTs), 4.23 (1H, d, J = 9.9 Hz, CHHOTs), 3.78 (3H, s, ArOCH ),
2.86-2.79
(2H, m, PhCH CH2), 2.44 (3H, s, PhCH~, 2.37-2.1 S (2H, m), 2.08-2.01 (3H, m),
1.88-1.52
(4H, m), I.46-1.33 (2H, m), 1.29-1.09 (1H, m).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : Décompose en solution.
IR (CHC13), v (crri l) : 3602, 3SSI, 2951, 2872, 1610, ISO1, 1464, 1361, 1176,
1097, 1045,
944, 816.
SM (mle) : 474 M+.
SMHR : calculée pour C26HsiOsFS (M~ : 474.1876, trouvée : 474.1880 t 0.0014.
Alcool 87 et ozirane 86
OTs
~OH MQ UH O
~ hi F ~ ~ H F + ~ r hi F
Me0 Me0 Me0
85 87 88
Ä une solution de mélange de tosylates 85 (6S0 mg, 1.37 mmol) dans Ie
diméthylsulfoxyde
(80 mL) a été ajouté le borohydrure de sodium (260 mg, 6.85 mmol) et le
mélange a été
chauffé à 80°C durant toute la nuit. Une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium saturée a
été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec un mélange d'éther et
d'hexane I : I. Les
phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair
(50% acétate d'éthyle, SO% hexane) pour donner l'alcool 87 sous forme d'une
huile incolore
(353 mg, 8S%) et environ 10 % de l'oxirane 86.
CA 02418458 2003-02-06
169
Alcool 87
Formule brute : C19H25~2F~
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 6.73 (IH, dd,
J = 8.6 Hz
et J = 2.8 Hz, Phi, 6.65 (1H, d, J = 2.8 Hz, Pha, 4.28 (1H, t, J = 8.0 Hz,
RR'CHOH), 3.78
(3H, s, ArOCH ), 2.90-2.85 (2H, m, PhCH CH2), 2.46-2.39 (1H, m, PhCI-~, 2.32-
2.00 (4H,
m), 1.90-1.74 (2H, m), 1.72-1.57 (3H, m), 1.53-1.36 (3H, m), 1.08 (3H, d, J =
1.3 Hz, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), b (ppm) : 157.58, 137.76, 131.39, 126.83, l I3.71,
111.88,
109.08, 106.71, 80.43, 55.21, 47.48, 47.25, 42.40, 42.11, 40.36, 40.23, 29.97,
28.42, 28.33,
28.22, 27.58, 27.24, 25.68, 22.13, 16.33, 16.25 (7 pics de plus).
IR (CHCl3), v (cm'') : 3386, 2942, 2870, 1610, 1501, 1466, 1261, 1235, 1042.
SM (m/e) : 304 M+.
SMHR : calculée pour C19H2502F (M~ : 304.1838, trouvée : 304.1843 ~ 0.0009.
Oxirane 86
Formule brute : CIgH23O2F.
RMN ' H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.12 ( 1 H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.72 ( 1 H,
dd, J = 8.6 Hz
et J = 2. 8 Hz, l~, 6.62 ( 1 H, d, J = 2.8 Hz, ~, 4.95 ( I H, d, J = 5.9 Hz,
CHHOCHRR' ), 4.72
(IH, d, J ~ 5.9 Hz, CHHOCHRR'), 4.35 (1H, dd, J = 5.6 Hz et J = 4.7 Hz,
RR'CHOCH2),
3.78 (3H, s, ArOCH ), 2.90-2.84 (2H, rn, PhCH CH2), 2.48-1.25 (12H, m).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 157.51, 137.58, 131.72, 127.84, 113.38,
112.33,
I06.60, 104.18, 91.12, 91.07, 74.36, 74.16, 55.20, 51.18, 50.95, 44.32, 43.97,
36.66, 36.51,
32.33, 32.16, 32.12, 31.98, 30.31, 29.05, 27.83, 23.94 (8 pics de plus).
TR (CHCl3), v (crri 1) : 3018, 2945, 2882, 1610, 1502, 1465, 121 S, 1038, 974.
SM (m/e) : 302 M+.
SMHR : calculée pour C19H2302F (M~ : 302.1682, trouvée : 302.1399 ~ 0.0009.
CA 02418458 2003-02-06
170
Cétone 14
Me ~H Me ~
H F ~ \ H F
Me0 ~ Me0 ~
87 '14
Ä une solution de l'alcool 87 (312 mg, 1.03 mmol) dans le dichlorométhane (50
mL) ont été
ajoutés le tamis moléculaire 4~ (515 mg), le N oxyde de 4-méthylmorpholine
(241 mg, 2.06
mmol) et le perruthénate de trétrapropylammonium (35 mmg, O.IO mmoI). Le
mélange
résultant a ëté agité à la température ambiante pendant 2h puis filtré sur de
la silice. Le f ltrat
a été évaporé et Ie résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair
(30% acétate
d'éthyle, 70% hexane) pour donne ie cétone ial sous îorme d'un soude blanc
(269 mg, 87ç~ô).
Formule brute : C19H2302F~
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.74 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.8 Hz, ~, 6.67 (1H, d, J = 2.8 Hz, PhJ, 3.79 (3H, s, ArOCH ), 2.93
(2H, dd, J = 9.0
Hz et J = 3.9 Hz, PhCH CH2), 2.59-2.48 (3H, m, PhCH et RC(O)CH ), 2.42-2.13
(4H, m),
1.92 (1H, qd, J = 11.9 Hz et J = 2.1 Hz), 1.65-I.4I (4H, m), 1.13 (3H, d, J =
1.5 Hz, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 219.62, 157.80, 137.56, 130.58, 126.78,
113.82,
112.03, 107.01, 104.64, 55.21, 52.94, 52.67, 42.19, 41.90, 40.27, 40.14,
33:30, 32.42, 32.34,
29.90, 25.57, 25.21, 21.97, 12.82, 12.72 (6 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 2944, 2869, 1741, 161 l, 1502, 1464, 1274, 1232,
1093, 1043, 936.
SM (m/e) : 302 M+.
SMHR : calculée pour C29H23OZF (M~ : 302.1682, trouvée : 302.1689 ~ 0.0009.
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171
Éther d'énol tritlique 88
Ms ~ Me ~Tf
~ H F ~ ~ / H F
Me0 Me0
14 88
Ä une solution de cétone 14 (22 mg, 0.073 mmol) dans le tétrahydrofurane (2
mL) à 0°C a
été ajoutée une solution de le bis(triméthylsilyl)amide de potassium 0.5 M
dans le toluène
(740 ~L, 0.37 mmol) et le mélange a été agité à 0°C 15 min puis à la
température ambiante
pendant 4S min. Le N (5-chloro-2-pyridyl)triflimide (93 mg, 0.22 mmol) dans le
tétrahydrofurane (1 mL) a été additionné par canule et le mélange a été agité
à la température
ambiante pendant 30 min. ilne solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée
a été
ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. 'Les
phases organiques
réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Le résidu obtenu
a été purifié par chromatographie éclair (5% acétate d'éthyle, 95% hexane)
pour donner
l'éther d'énol triflique 88 sous forme d'une huile jaune pâle (27 mg, 84%).
Formule brute : C2pH~O4F4S.
RMN'H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 7.22 (IH, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.74 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Ph>, 6.65 (IH, d, J = 2.7 Hz, Phi, 5.59 (1H, t, J = 2.7 Hz,
CH=C(OTfjR), 3.79
(3H, s, ArOCH ), 2.93-2.86 (2H, m, PhCH CH2), 2.71 ( 1 H, td, J = 17.1 Hz et J
= 1.8 Hz,
PhCH~, 2.61-2.40 (2H, m), 2.30-2.05 (3H, m), 1.87 (IH, qd, J = 12.0 Hz et J =
2.1 Hz), 1.57-
1.26 (3H, m), I .I 8 (3H, d, J = 2.7 Hz, CH ).
1Z1VIN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (pprn) : 157.77, 155.04, 137.57, 130.16, 127.23,
120.65,
116.40, 113.76, 112.12, 108.48, 105.33, 102.86, 55.21, 49.48, 49.22, 43.00,
42.70, 40.39,
40.25, 37.22, 37.15, 34.05, 33.68, 29.57, 25.54, 22.27, 13.31, 13.16 (8 pics
de plus).
IR (CHC13), v (cni l) : 2944, 2868, 1650, 161 I, 1502, 1423, 1218, 1141, 1085,
1044, 884.
SM (m/e) : 434 M+.
CA 02418458 2003-02-06
172
SMHR : calculée pour C2pH22~4F4s (~ : 434.1175, trouvée : 434.1181 ~ 0.0013.
Nitrite c~~-insaturé 89
Me ~Tf Ma CN
\ \
H F \ ~ t1 F
Me0 Me0
88 89
Ä une solution d'éther d'énol triflique 88 (41 mg, 0.094 mmol) dans le benzéne
(I0 mL) ont
été ajoutés le cyanure de lithium (18 mg, 0.56 mrnol), le
tétrakis(triphénylphosphine)
palladium(0) (11 mg, 0.0094 mmol) et l'éther couronne 12-C-4 (2~L, 0.0094
mmol). Le
mélange résultant a été agité à la température ambiante toute Ia nuit et du
catalyseur de
palladium (11 mg, 0.0094 mmol) a été rajouté. Le mélange a été agité 24 h à Ia
température
ambiante puis de l'eau a été additionnée. La phase aqueuse a été extraite avec
d l'acétate
d'éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de
magnésium,
filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie
éclair (10% acétate
d'éthyle, 90% hexane) pour donner le nitrite a,~insaturé 89 sous forme d'un
solide (23 mg,
79%).
Formule brute : C2oH~OFN.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz, Phi, 6.74 (1H, dd,
J = 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Phi, 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, PhJ, 6.59 (1H, t, J = 2.6 Hz,
CH=C(CN)R), 3.79
(3H, s, ArOCH ), 2.93-2.88 (2H, m, PhCH CH2), 2.84-2.68 (IH, m), 2.47-2.38
(1H, m),
2.31-2.10 (3H, m), 1.90 (1H, qd, J =11.9 Hz et J = 2.1 Hz), 1.57-1.22 (4H, m),
1.31 (3H, d, J
= 2.6 Hz, CH ).
ItMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 157.79, 142.09, 137.52, 127.22, 113.78,
112.12,
107.07, 104.62, 55.22, 52.57, 52.31, 42.78, 42.48, 40.35, 40.22, 38.99, 38.63,
37.93, 37.86,
29.94, 29.70, 25.69, 23.10, 14.96, 14.83 (S pics de plus).
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173
IR (CHC13), v (crri l) : 3054, 2932, 2568, 2219, 1610, 1502, 1422, 1265, 1041,
883.
SM (m/e) : 311 M+.
SMHR : calculée pour C2oH22OFN (M~ : 311.1585, trouvée : 3I I.I678 ~ 0.0009.
Nitriles 90a et 90b
Me CN Me CN Me CN
'~ _ +
H Fv \ ~ H F \ ~ H F
Me0 Me0 Me0
89 90b 90a
Ä une solution de nitrite 89 (20 mg, 0.064 mmol) dans l'éthanol absolu (2 mL)
a été ajouté le
palladium(0) 5% sur charbon activé (28 mg, 0.013 mmol) et de l'hydrogène a été
butté
pendant 10 min. Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 h
puis filtré
sur de la silice. Le solvant a été évaporé et le résidu obtenu a été purifié
par chromatographie
éclair (20% acétate d'éthyle, 80% hexane) pour donner un mélange 1.6 : 1 ((3 :
a) des nitriles
90b et 90a séparable sous forme d'un solide blanc (19 mg, 95%).
Formule brute : C2pH2qOFN.
SM (m/e) : 313 M+.
SMHR : calculée pour C2oH24C;FN (M'~ : 313.1842, trouvée : 313.1849 ~ 0.0009.
Nitrite ~ 90b (majoritaire)
RMN IH (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz, PhJ, 6.74 (1H, dd,
J = 8.6 Hz
et J = 2.8 Hz, Pte, 6.65 (IH, d, J = 2.8 Hz, Phi, 3.78 (3H, s, ArOCH ), 2.92-
2.87 (2H, m,
PhCH CHZ), 2.74 (1H, t, J = 7.7 Hz, R(CN)CHCH2), 2.50-2.42 (1H, m, PhC~-~I ,
2.35-2.15
(5H, m), 2.10-2.03 (1H, m), 1.86 (IH, qd, J = 11.8 Hz et J = 2.2 Hz), 1.71-
1.64 (1H, m),
1.57-1.36 (3H, m), 1.33 (3H, d, J = 1.1 Hz, CH ).
CA 02418458 2003-02-06
174
RMN '3C (7S MHz, CDC13), S (ppm) : 157.76, 137.61, 130.64, 126.70, 121.71,
113.73,
112.05, 109.19, 106.78, SS.21, 48.52, 48.26, 42.03, 41.75, 39.93, 39.80,
36.93, 36.85, 30.32,
30.02, 26.64, 25.72, 23.17, 16.38, 16.29 (S pics de plus).
IR. (CHCI3), v (crri') : 2932, 2868, 2238, 1610, 1501, 1466, 1236, 1161, 1038.
Rayon-X : diffusion d'hexane dans acétate d'éthyle.
Nitrite a 90a (minoritaire)
RMN IH (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.74 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.8 Hz, >'h , 6.65 (1H, d, J = 2.8 Hz, Phi, 3.78 (3H, s, ArOCH ), 3.04
(1H, t, J = 9.2 Hz,
R(CN)CHCH2), 2.91-2.86 (2H, m, PhCH CH2), 2.47 (1H, td, J= 11.2 Hz et J = 3.S
Hz,
PhCH), 2.36-1.77 (8H, m), 1.53-1.33 (3H, m), 1.18 (3H, d, J = 1.0 Hz, CH ).
RMN '3C (7S MHz, CDC13), 8 (ppm) : 157.77, 137.47, 130.64, 126.78, 120.51,
113.78,
111.99, SS.21, 42.02, 41.73, 40.10, 39.97, 39.13, 31.64, 31.57, 29.90, 29.68,
29.35, 25.85,
24.31, 22.88, 16.81, 16.72 (3 pics de plus).
IR (CHCl3), v (cm'') : 2938, 2239, 1610, 1502, 1467, 1320, 1236, 1043, 957.
Bromure 91
Me CN Me CN
"'-'~ ~
Fi F ~ / H Br
Me0 r TBDMSO
90b 91
Ä une solution de nitrite 90b (36 mg, 0.12 mmol) dans le dichlorométhane (S
mL) à -30°C a
été ajoutée une solution de tribromure de bore 1 M dans le dichlorométhane
(1.8 mL, 1.80
mmol) et 1e mélange a été agitë à 0°C pendant 3 h. Du méthanol a été
ajouté suivi de l'eau et
la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques
réunies ont
été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu
obtenu a été purifié
CA 02418458 2003-02-06
175
par chromatographie éclair (40% acétate d'éthyle, 60% hexane) pour donner le
phénol
correspondant sous forme d'une huile plus ou moins pure (30 mg).
ä une solution de ce phénol (30 mg, 0.083 mmol) dans le dichlorométhane (5 mL)
ont été
ajoutés l'imidazole (1S mg, 0.25 mmol) et le chlorure de t-butyldiméthylsilane
(23 mg, 0.15
mmol) et le mélange a été agité â la température ambiante pendant 3 h. Une
solution aqueuse
de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été
extraite avec du
dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été sëchées avec du sulfate
de
magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a
été purifié par
chromatographie éclair (15% acétate d'éthyle, 85% hexane) pour donner le
bromure 91 sous
forme d'un solide blanc (31 mg, 76% pour 2 étapes).
Formule brute : CZSH3s4BrNSi.
RMNaH (300 MHz, CDC13), c5 (ppm) : 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz, >~, 6.62 (1H, dd,
J = 8.4 Hz
et J = 2.6 Hz, Pte, 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz, Ph), 2.92-2.86 (2H, m, PhCH CHZ),
2.78-2.73
(1H, m, PhCH~, 2.68-2.25 (7H, m), 2.11 (1H, td, J = l I.4 Hz et J = 1.9 Hz),
1.73-1.47 (4H,
m), 1.60 (3H, s, CH ), 0.98 (9H, s, SiC(CH )3), 0.19 (6H, s, Si(CH )2).
RMN '3C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 153.83, 137.61, 131.27, 126.21, 121.96,
119.98,
117.60, 91.38, S I .16, 47.19, 40.46, 40.01, 37.96, 36.00, 30.32, 27.39,
26.84, 26.73, 25.72,
25.67, 22.66, -4.41.
IR (CHCI3), v (cm') : 3052, 2934, 2861, 2238, 1607, 1497, 1468, 1263, 965,
845.
5M (m/e) : 473-475 M+, 393 (M-HBr)+, 336 (M-CSH9Br)+.
Alcool 103
Me ~H MQ UH Me OMOM Me OMOM
H F I hl F I H F I ti Fv
Me0 O 0 HO'~
87 102 93 103
CA 02418458 2003-02-06
176
Ä une solution du tétracycle 87 (28S mg, 0.94 mmol) dans le tétrahydrofurane
(3 mL) à -
78°C a été ajouté de l'éthanol 95% (200 N.L) et de l'ammoniaque gazeux
a été condensé (10
mL). Du lithium métaIIique a été additionné par portion jusqu'à ce que la
couleur bleue
persiste et le mélange résultant a été agité à -78°C pendant 2 h. Du
chlorure d'ammonium
solide a été ajouté tranquillement jusqu'à la disparition de la couleur bleue
et l'ammoniaque a
été évaporée. De l'eau a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec
de l'éther. Les
phases organiques réunies ont étê séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et évaporées
pour donner l'éther d'énol méthylique brut instable sous forme d'une huile
incolore (274
mg).
Formule brute : Ci9H2~02F.
RMN 1 H (3 00 MHz, C6D6), b (ppm) : 4. 66 ( 1 H, t, J = 2. S Hz, CHO,H~, 4.22
( 1 H, t, J = 8 .2
Hz, CHOH), 3.43 (3H, s, CH=CHOCH ), 2.97-2.59 (4H,m, RCHCH CR'R" et
R(Me0)CCH CR'R"), 2.26-1.53 (12H, m), 1.24-0.90 (3H, m), 1.20 (3H, d, J = 1.1
Hz,
CH ).
Ä une solution de l'éther d'énol méthylique brut (274 mg, 0.94 mmol) dans le
tétrahydrofurane (S mL) a été ajouté l'acide acétique SO% dans l'eau (S mL) et
le mëlange a
été agité à la température ambiante toute la nuit. Une solution aqueuse de
bicarbonate de
potassium saturée a été ajoutée pour neutraliser la solution acide. La phase
aqueuse a étë
extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été
séchées avec du
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. La cétone ~iy~-insaturée 102 a
été obtenue sous
forme d'un solide blanc (250 mg).
Formule brute : C18H2502F.
RMN 1H (300 MHz, C6D6), 8 (ppm) : 4.23 (1H, td, J = 8.8 Hz et J = 1.4, CHOH),
2.61-1.41
(17H, m), 1.20 (3H, d, J = 0.8 Hz, CH ), 1.10-0.83 (4H, rn).
Ä une solution de la cétone ,tiy -insaturée 102 brut (19S mg, 0.68 mmol) dans
le
dichlorométhane (10 mL) ont été ajoutés la düsopropyléthylamine (2.4 mL, 13.6
mmol) et le
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177
chlorure de méthoxyméthyléther (775 ~.L, 10.2 mmol). Le mélange résultant a
été agité à la
température ambiante pendant 3h et une solution aqueuse de bicarbonate de
potassium
saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane
et les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair rapidement (2%
triéthylamine, 50%
acétate d'éthyle, 50% hexane) pour donner le composé 93 sous forme d'une huile
incolore
très sensible (155 mg).
Formule brute : CZpH2gO3F.
RMN'H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 4.67 (1H, d, J = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.61
(1H, d,
3 = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.30 {1H, t, J = 7.2 Hz, RR'CHOMOM), 3.30 (3H, s,
ROCH20CH ), 2.62-0.80 (20H, m), 1.31 (3H, d, J = 1.1 Hz, CH ).
Ä une solution du composé 93 {190 mg, 0.58 mmol) dans le tétrahydrofuxane à
0°C a été
ajoutée une solution d'hydrure de tri(t-butoxyde) d'aluminium 1 M dans le
tétrahydrofurane
(2.9 mL, 2.90 mmol). Le mélange a été agité à 0°C pendant 1 h et le
sulfate de sodium
décahydraté a été ajouté puis le mélange a été agité pendant 1 h. Le précipité
a été filtrë et le
filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié
par
chromatographie éclair (60% acétate d'éthyle, 40% hexane) pour donner l'alcool
103 dans un
mélange 6 : 1 inséparable sous forme d'une huile incolore (173 mg, 63% pour 4
étapes).
Formule brute : C2oH3 ~ 03F.
RMN -1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 4.66 (1H, d, J = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.62
(1H, d,
J = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.06 (1H, t, J = 7.9 Hz, RR'CHOMOM), 3.87-3.77 (1H, m,
RR'CHOH), 3.36 (3H, s, ROCH20CH ), 2.26-1.36 (19H, m), 1.34-1.09 (2H, m), 1.06
(3H, d,
J=I.OHz,CH).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), S (ppm) : 129.08, 126.55, 108.58, 106.21, 96.43,
85.69, 67.69,
65.57, 55.24, 47.60, 47.36, 42.40, 42.30, 42.11, 39.90, 38.86, 32.23, 30.64,
29.59, 29.51,
27.68, 27.33, 26.73, 26.09, 24.26, 21.44, 16.75, 16.67 (8 pics de plus).
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178
IR (CHCI3), v (cm 1) : 3598, 3426, 3052, 2942, 2890, 2836, 1460, 1371, 1269,
1149, 1109,
1046, 954.
SM (m/e) : 338 M'+.
SMHIt : calculée pour C2pH31~3F (~ : 338.2257, trouvée : 338.2250 ~ 0,0010.
Alcool 106 et diène 105
Me 9MOM M8 4MOM Me pMOM Me OMOM
--r
_ t
' H F~ ~ H F I H F \ ' hl F
HO~~~~ Ph02C HO
1~ 104 106 105
Ä une solution de l'alcool 103 (mélange 6 : 1 (a : ,!~) (173 mg, 0.51 mmol)
dans Ie
tétrahydrofurane (10 mL) à 0°C ont été ajoutés la triphénylphosphine
(268 mg, 1.02 mmol),
l'acide benzoïque (125 mg, 1.02 mmol) et Ie azodicarboxylate de diéthyle (161
p.L, 1.02
mmol). Le mélange résultant a été agité à 0°C pendant 2 h et une
solution aqueuse de
bicarbonate de potassium saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été
extraite avec de
l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées avec du
sulfate de
magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair
(10% acétate d'éthyle, 90% hexane) pour donner l'ester 104 (mélange 6 :1 (~3 :
a)) et le diène
105 sous forme d'un mélange qui seront séparés à la prochaine étape.
Ä une solution du mélange de l'ester 104 (mélange 6 :1 (~ : a)) et du diène
105 dans le
tétrahydrofurane (10 mL) à 0°C a été ajouté l'hydrure d'aluminium et de
lithium (97 mg, 2.55
mmol) et le mélange a été agité a 0°C pendant 45 min. Le sulfate de
sodium décahydraté a été
ajouté et le mélange a été agité pendant 1 h. Le précipité a été filtré et le
filtrat a été évaporé.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (50% acétate
d'éthyle, 50% hexane)
pour donner l'alcool 106 (mélange 6 :1 (,13: a)) sous forme d'un solide blanc
(87 mg, 50%
pour les 2 étapes).
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Alcool 106
Formule brute : CzoH3iOsF~
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 4.67 (1H, d, J = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.62
(1H, d,
J = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.13-4.04 (2H, m, RR'CHOMOM et RR'CHOH), 3.37 (3H, s,
ROCH20CH ), 2.32-1.59 (18H, m), 1.51-1.27 (3H, m), 1.07 (3H, d, J = 1.0 Hz, CH
).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), b (ppm) : Décompose en solution.
SM (m/e) : 338 M+, 320 (M-H20)+.
SMHR : calculée pour C2oH3,O3F (M~ : 338.2257, trouvée : 338.2264 t 0.0010.
Diène 105
Formule brute : C2pH29~2F~
RMN 1H (300 MHz, CDC13), b (ppm) : 5.80-5.70(2H, m, CHzCH=Cl-~I 4.66 (1H, d, J
= 6.6
Hz, ROCHHOCH3), 4.62 (1H, d, J = 6.6 Hz, ROCHHOCH3), 4.07 (1H, t, J = 7.5 Hz,
RR'CHOMOM), 3.37 (3H, s, ROCHZOCH ), 2.69-1.57 (16H, m), 1.37-1.12 (2H, m),
1.07
(3H, d, J = 1.0 Hz, CH ).
SM (m/e) : 320 M+.
SMHR : calculée pour CZOH29O2F (M~ : 320.2151, trouvée : 320.2147 t 0.0010.
Cétone a,~-insaturée 110
Me ~H Mg OH
H
hi F H F
Me0
87 110
ä une solution du tétracycle 87 (227 mg, 0.75 mmol) dans le tétrahydrofurane (
10 mL) â -
78°C a étë ajouté de l'éthanol 95% (I mL) et de l'ammoniaque gazeux a
été condensé (20
mL). Du lithium métallique a été additionné par portion jusqu'à ce que la
couleur bleue
persiste et le mélange résultant a été agité à -78°C pendant 2 h. Du
chlorure d'ammonium
solide a été ajouté tranquillement jusqu'à la disparition de la couleur bleue
et l'ammoniaque a
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été évaporé. De l'eau a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de
l'éther. Les
phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu a été dissout dans le tétrahydrofurane (10 mL) et
une solution
aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (1 mL) a été ajoutée. Le mélange a été agité
à la
température ambiante toute Ia nuit et une solution aqueuse de bicarbonate de
sodium saturée
a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec de l'éther et les phases
organiques réunies
ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu
obtenu a été
purifié par chromatographie éclair (60% acétate d'éthyle, 40% hexane) pour
donner la cétone
a,/.~insaturée 110 sous forme d'une huile incolore (168 mg, 77%).
Formule brute : ClgH2$02F.
ItMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 5.81 (1H, s, CH=CRR'), 4.18 (1H, t, J =
7.6 Hz,
RR'CHOH), 2.52-1.46 (17H, m), 1.26-1.10 (3H, m), 1.05 (3H, s, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 199.85, 165.58, 124.76, 108.73, 106.36,
80.00, 47.23,
47.00, 45.90, 45.78, 43.74, 43.45, 42.73, 36.36, 35.04, 27.91, 27.84, 27.76,
27.57, 26.34,
25.26, 25.02, 16.01, 15.93 (6 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 3611, 3432, 3016, 2949, 2874, 1662, 1619, 1454, 1364,
1220, 1067,
1007, 952.
SM (m/e) : 292 M+.
SMHR : calculée pour C1gH25D2F (~ : 292.1838, txouvée : 292.1832 ~ 0.0008.
Cétones 111 et 112
Me ~H Me ~H Me OH
--. H + H
H F H F H F
p ~ p ~
H
110 111 112
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181
Ä une solution de la cétone c~~.insaturée 1I0 (I26 mg, 0.43 mmol) dans
l'acétate d'éthyle
(I0 mL) a été ajouté le palladium(0) 5% sur charbon activé (91 mg, 0.043 mmol)
et de
l'hydrogène a été bullé pendant 10 min. Le mélange a été agité sous atmosphère
d'hydrogène
pendant 1 h puis filtré sur silice. Le solvant a éié évaporé et le résidu
obtenu a été purifié par
chromatographie éclair (50% acétate d'éthyle, 50% hexane) pour donner la
cétone 111 avec
la jonction de cycle A-B cis sous forme d'une huile incolore (76 mg, 60%) et
27% de cétone
112 trans.
Cétone I11 (cis)
Formule brute : ClgH2~O2F.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 4.22 (IH, t, J = 7.8 Hz, RR'CHOH), 2.52
(1H, t, J =
13.9 Hz, RC(O)CH2CH>, 2.31-1.44 (19H, m), 1.39-1.10 (3H, m), 1.07 (3H, s, CH
).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 212.42, 108.91, 106.54, 80.48, 80.33,
44.79, 44.51,
42.75, 40.3I, 37.70, 36.43, 35.06, 34.95, 30.10, 28.25, 28.00, 27.89, 27.80,
27.30, 24.42,
I9.32, 16.12, 16.04 (S pics de plus).
IR (CHC13), v (crri') : 3444, 3019, 2932, 2882, 1706, 1466, 1216, 1077, 958.
SM (m/e) : 294 M+.
SMHR : calculée pour C18H2~02F (M~ : 294.1995, trouvée : 294.1989 ~ 0.0009.
Cétone 112 (crans)
Formule brute : CISH2~O2F.
RMN _1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 4.23 (IH, t, J = 8.2 Hz, RR'CHOH), 2.44-
0.89 (23H,
m), 1.07 (3H, d, J = 0.8 Hz, CH ).
Dicétone 113
Me ~H Me O
H ~ H
H F H F
O O
111 113
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Ä une solution de l'alcool 111 (76 mg, 0.26 mmol) dans le dichlorométhane (5
mL) ont été
ajoutés le tamis moléculaire 4~ (130 mg), le N oxyde de 4-méthylmorpholine (61
mg, 0.52
mmol) et le perruthénate de tétrapropylammonium (9 mg, 0.026 mmol). Le mélange
résultant
a été agité à la température ambiante pendant 1 h puis filtré sur de la
silice. Le filtrat a été
évaporé pour donner la dicëtone 113 sous forme d'une huile incolore (76 mg,
99%).
Formule brute : C1gH25O2F.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 2.59-2.37 (2H, m), 2.32-2.08 (6H, m), 1.88-
1.05
(14H, m), 1.12 (3H, d, J = 1.5 Hz, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), S (ppm) : 219.46, 211.74, 106.80, 104.42, 44.52,
44.24, 42.63,
40.28, 37.45, 36.32, 35.06, 34.94, 33.07, 31.91, 31.83, 30.11, 27.20, 26.09,
25.75, 24.22,
19.10, 12.62, 12.52 (5 pics de plus).
IR (CHCI3), v (cm'') : 3020, 2930, 2879, 1740, 1708, 1461, 1215, 929, 746.
SM (m/e) : 292 M+.
SMHR : calculëe pour C1gH25O2F (M+) : 292.1838, trouvée : 292.1844 ~ 0.0008.
Alcool 114
Me O Me O
H H
--.
Fi F H F
p HO
113 114
Ä une solution de dicétone 113 (71 mg, 0.24 mmol) dans le tétrahydrofurane (10
mL) à-78
°C a été ajoutée une solution de L-sélectride 1 M dans le
tétrahydrofurane (360 p.L, 0.36
mmol). Le mélange a été agité à -78 °C pendant 1.5 h et une solution
aqueuse d'hydroxyde
de sodium 2 M et du peroxyde d'hydrogène 30% ont été ajoutés. La phase aqueuse
a été
extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été
séchées avec du
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183
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié
par
chromatographie éclair (70% acétate d'éthyle, 30% hexane) pour donner l'alcool
114 sous
forme d'un solide blanc (72 mg, 100%).
Formule brute : C18H2~02F.
RMN ' H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 4.14 ( 1 H, t, J = 2.7 Hz,1tR' CHOH), 2.51-
2.40 (2H,
m), 2.29-2.05 (3H, m), 1.86-1.I5 (18H, m), 1.08 (3H, d, J = 1.3 Hz, CH ).
RMN'3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 220.09, 107.25, 104.88, 66.75, 44.74, 44.47,
41.27,
34.51, 34.38, 33.18, 33.13, 32.13, 32.05, 30.81, 29.26, 26.95, 26.07, 25.74,
24.30, 20.97,
19.60, 12.62, 12.52 (5 pics de plus).
IR (CHCl3), v (cm'') : 3611, 3451, 2933, 2878, 1739, 1447, 1266, 1061, 1001,
922.
SM (m/e) : 294 M+.
SMHR : calculée pour C18H2~02F (M''~ : 294.1995, trouvée : 294.2000 t 0.0009.
Étùer silylé 116
Me O Me O
H H
1 ~'
H F H F
HO TBDMSO
114 116
Ä une solution de l'alcool 114 (36 mg, 0.12 mmol) dans le dichlorométhane (3
mL) ont été
ajoutés la triéthylamine (84 p.L, 0.60 mmol) et le trifluorométltanesulfonate
de t-
butyldiméthylsilane (4I ~L, 0.18 mmol). Le mélange obtenu a été agitë ~ la
température
ambiante pendant 1 h et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a
été ajoutée.
La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane et les phases
organiques réunies ont
été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu
obtenu a été
dissout dans le tétrahydrofurane (2 mL) et une solution de fluorure de
tétrapropylammonium
1 M dans le tétrahydrofurane (60 ~L, 0.060 mmol) a été ajoutée. Le mélange a
été agité à Ia
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184
température ambiante pendant 15 min et une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium
saturée a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate
d'éthyle et les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle,
90% hexane)
pour donner l'éther silylé 116 sous forme d'une huile incolore (46 mg, 92%).
Formule brute : Cz~102Fsi.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 4.06 (1H, t, J = 2.6 Hz, R.R'CHC?TBDMS),
2.47-2.34
(2H, m), 2.29-2.05 (3H, m), 1.89-1.13 (17H, m), 1.09 (3H, d, J = 1.4 Hz, CH ),
0.89 (9H, s,
SiC(CH3)3), 0.02 (6H, s, Si(CH3)2).
RMN 13C (75 MHz, CDCIa), s (ppm) : 220.18, 107.37, 105.00, 67.10, 44.83,
44.57, 41.43,
34.70, 34.58, 34.14, 33.15, 32.21, 32.13, 31.10, 29.28, 27.70, 26.07, 25.84,
25.81, 25.73,
24.38, 21.01, 19.73, 18.06, 12.65, 12.55, -4.89 (6 pics de plus).
1R (CHCl3), v (cari l) : 3020, 2931, 2882, 1739, 1471, 1446, 1252, 1212, 1050,
930.
SM (m/e) : 208 M+, 351 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C2dH4~OzFSi (M'~ : 408.2860, trouvée : 408.2863 t 0.0012.
Ester c~~-insaturé 125
Me OTf Me C02Me Me C02Me
\ ~ \ + \
Me0 ~ I H F \ ~ H F \ ~ H
Me0 Me0
88 125 126
~1 une solution de l'éther d'énol triflique 88 (20 mg, 0.046 mmol) dans le
diméthylformamide
(3 mL) ont été ajoutés la triéthylamine (32 p,L, 0.23 mmol), le méthanol (233
pL, 4.60
mmol), la triphénylphophine (0.7 mg, 0.0028 mmol) et l'acétate de
palladium(IT) (0.3 mg,
0.0014 mmol). Du dioxyde de carbone a été bullé à ce mélange pendant 15 min et
ta solution
a été chauffée à 70°C sous une pression de 150 psi dans une bombe
pendant toute la nuit. Le
CA 02418458 2003-02-06
18s
mélange a été traité avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée
et la phase
aqueuse a été extraite avec de I'êther. Les phases organiques réunies ont été
séchées avec du
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié
par
chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle, 90% hexane) pour donner l'ester
a,~-insaturé
125 sous forme d'un solide blanc (13 mg, 81%).
Ester 125
Formule brute : CZiH2sO3F.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), â (ppm) : 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ph), 6.75-6.70
(2H, m, Ph et
CH_=CRC02Me), 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, Ph), 3.78 (3H, s, ArOCH ), 3.76 (3H, s,
C02CH ),
2.93-2.88 (2H, m, PhCH CH2), 2.84-2.59 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.26-2.05
(2H, m),
2.00-1.86 (1H, m), 1.55-1.22 (3H, m), 1.35 (3H, d, J= 3.2 Hz, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (pprn) : 164.98, 157.64, 143.41, 137.89, 137.69,
130.70,
127.27, 113.71, 112.01, 108.74, 106.32, 55.21, 51.25, 42.52, 42.22, 40.58,
40.45, 38.20,
38.13, 37.70, 37.34, 30.03, 25.77, 23.07, 14.98, 14.85 (5 pics de plus).
1R (CHCl3), v (crri') : 2944, 2565, 1717, 1612, 1501, 1436, 1336, 1243, 1191,
1044, 885.
SM (m/e) : 344 M+.
SMHR : calculée pour C2lHzsO3F (M~ : 344.1788, trouvée : 344.1779 ~ 0.0010.
Diène 126 (produit secondaire)
Formule brute : CZ~H24O3~
RMN'H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz, CH=CRCOZMe), 7.24
(1H,
d, J = 8.8 Hz, Ph), 6.74 ( 1 H, 4d, J = 8.8 Hz et J = 2.7 Hz, Ph), 6.68 ( I H,
d, J = 2.7 Hz, Phi,
6.04 (1H, t, J = 1.9 Hz, RR'C=CHCH), 3.79 (3H, s, C02CH3), 3.78 (3H, s, ArOCH
), 2.04-
2.96 (2H, m, PhCH CH2), 2.56 (1H, 4t, J = 13.3 Hz et J = 3.1 Hz, PhCH), 2.38-
2.18 (4H, m),
1.92-1.28 (1H, m), 1.70-1.56 (1H, m), 1.24 (3H, s, CH ), 1.12 (1H, t4, J =
13.3 Hz et J = 3.9
Hz).
SM (m/e) : 324 M+.
SMHR : calculée poux CZIHaaOs (l~ : 324.1725, trouvée : 324.1729 ~ O.OOIO.
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186
Ester 127
Me C02Ma Ma C02Ma
H F ' \ ~ H F
Ma0 ~ ~ Me0 v
i25 12T
ä une solution de l'ester c~,l~~insaturé 125 (15 mg, 0.044 mmol) dans
l'éthanol absolu {2 mL)
a ëté ajoutë le palladium(0) 5% sur charbon activé (9 mg, 0.0044 mmol) et de
l'hydrogène a
ëté bullé pendant 10 min. Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogêne
pendant toute
la nuit puis filtré sur silice. Le solvant a été évaporé pour donner l' ester
127 sous forme d'une
huile incolore (15 mg, 100%).
Formule brute : C21H2~O3F.
RMIV 1H (300 MHz, CDCl3), b (ppm) : 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.72 (1H, dd,
J = 8.6 Hz
et J = 2.8 Hz, Phi, 6.64 ( 1H, d, J = 2.8 Hz, P,, 3.78 {3H, s, ArOCH ), 3.71
(3H, s, CO~CH ),
3.05 (1H, t, J = 9.2 Hz, CHC02Me), 2.91-2.86 (2H, m, PhCH CH2), 2.50-2.42 (1H,
m,
PhCH~, 2.29-I .78 (7H, m), 1.58-1.30 {4H, m), 1.21 (3H, d, J = 1.1 Hz, CH ).
RM1~1 ~3C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 174.38, 157.62, 137.69, 131.23, 126.80, I
13.69,
111.90, 110.58, 55.20, 53.16, 51.47, 42.10, 41.81, 40.05, 39.92, 31.15, 31.0?,
30.06, 29.69,
29.29, 28.96, 26.05, 23.01, 22.22, 17.66, 17.58 (5 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 2945, 2862, 1732, 1610, 1502, 1466, 1260, 1199, 1166,
1044, 961.
SM (m/e) : 346 M~.
SMHR : calculée pour C21H27O3F (M~ : 346.1944, trouvée : 346.1940 ~ 0.0010.
CA 02418458 2003-02-06
I87
Alcools 128a et 128b (preuve de structure)
Me ÇN M8 ~OH Me ~~OH
w +
Fi F
Me0 ~ Me0 Me0
90a 128a 128b
Ä une solution de nitrite 90a (4 mg, 0.013 mmol) dans le toluène (1 mL) à
0°C a été ajoutée
une solution d'hydrure de düsopropylaluminium 1 M dans le dichlorométhane (130
~,L, 0.13
mmol). Le mélange a été agité à 0°C pendant 2 h et une solution aqueuse
1 M d'acide
chlorhydrique a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate
d'éthyle et les
phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu a été dissous dans le méthanol (1 mL) et le
borohydrure de
sodium (1 mg, 0.026 mmol) a été ajouté. Le mélange a été agité à la
température ambiante
pendant 20 min. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée a été
ajouté et la
phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression
réduite. Le résidu
obtenu a été purifié par chromatographie éclair (30% acétate d'éthyle, 70%
hexane) pour
donner l'alcène 128a sous forme d'une huile incolore (3 mg, 75%) et l'alcène
128b sous
forme d'une huile incolore (1 mg, 25%).
Me ÇOaMe Me ~OH Me ~ --OH
H F \ ) H v \ I H
Me0 Me0 Me0
125 128a 128b
Ä une solution de l'ester 125 (3 mg, 0.0087 mmol) dans le toluène (1 mL) à
0°C a été ajoutée
une solution d'hydrure de düsopropylaluminim I M dans Ie dichlorométhane (87
~L, 0.087
CA 02418458 2003-02-06
188
mmol). Le mélange a été agité à 0°C pendant 1.5 h et du sulfate de
sodium décahydraté a été
ajouté puis le mélange agité pendant 1 h. Le précipité a été filtré et le
solvant évaporé. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (30% acétate d'éthyle,
70% hexane)
pour donner l'alcène 128a sous forme d'une huile incolore (2 mg, 66%) et
l'alcène 128b sous
forme d'une huile incolore (I mg, 33%).
Alcène 128a (trisubstitué)
Formule brute : CZOH2602.
RMN IH (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.72 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, ~, 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, Pha, 5.21 (1H, d, J = 1.5 Hz,
RCH=CR'R"), 3.86-
3.75 (1H, m, CHHOH), 3.78 (3H, s, ArOCH ), 3.65 (1H, dd, J = 10.2 Hz et J =
7.8 Hz,
CHHOH), 2.96-2.90 (2H, m, PhCH CHZ), 2.65-2.56 (1H, m,), 2.36-2.03 (7H, m),
1.75-1.58
(4H, m), 1.17 (3H, d, J = 1.5 Hz, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 157.52, 153.29, 137.90, 132.33, 126.55,
116.12,
113.76, 113.72, 111.63, 64.38, 55.20, 51.03, 45.38, 38.38, 34.27, 33.45,
29.97, 27.06, 26.13,
25.63.
IR (CHC13), v (crri l) : 3374, 2927, 2860, 1609, 1500, 1465, 1256, 1040.
SM (m/e) : 298 M+.
SMHR : calculée pour C2pH26O2 (~ : 298.1933, trouvée : 298.1928 t 0.0009.
Alcène 128b (tétrasubstitué)
Formule brute : CZpH26O2~
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), b (ppm) : 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz, ~, 6.72 (1H, dd, J
= 8.6 Hz
et J = 2.7 Hz, Pte, 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, P_,, 3.84-3.78 (1H, m, CHHOH),
3.78 (3H, s,
ArOCH ), 3.63 ( 1 H, dd, J = 10.3 Hz et J = 8.3 Hz, CHHOH), 2.94-2.89 (2H, m,
PhCH CH2),
2.62-1.92 (10H, m,), 1.55-1.35 (3H, m), 1.26 (3H, s, CH ).
SM (m/e) : 298 M+.
SMHR : calculée pour CZOH2sO2 (M~ : 298.1933, trouvée : 298.1928 t 0.0009.
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189
Cétone a,~-insaturëe 130
,OH
Me ~2Me Me
H
t
H F H F
O
Me0
127 130
Ä une solution du téiracycle 127 (S mg, 0.014 mmol) dans le tétrahydrofurane
(1 mL) à -
78°C a été ajouté de l'éthanol 9S% (200 ~L) et de l'ammoniaque gazeux a
été condensé (2
mL). Du lithium métallique a été additionné par portion jusqu'à ce que la
couleur bleue
persiste et le mélange résultant a été agité à -78°C pendant 4 h. Du
chlorure d'ammonium
solide a été ajouté tranquillement jusqu'à la disparition de la couleur bleue
et l'ammoniaque a
été évaporée. De l'eau a été ajoutée et Ia phase aqueuse a été extraite avec
de l'éther. Les
phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu a été dissout dans le tétrahydrofurane (1 mL) et
une solution
aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (10 gouttes) a été ajoutée. Le mélange a été
agité à la
température ambiante toute la nuit et une solution aqueuse de bicarbonate de
sodium saturée
a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite avec de l'éther et les phases
organiques réunies
ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu
obtenu a été
purifié par chromatographie éclair (60% acétate d'éthyle, 40% hexane) pour
donner la cétone
a"(3-insaturée 130 sous forme d'une huile incolore (3 mg, 75%).
Formule brute : C19H2~O2F.
RMN ~H (300 MHz, CDC13), & (ppm) : S.8S (1H, s, CH-CRR'), 3.77 (1H, dd, J =
10.5 Hz et
J = 6.0 Hz, CHHOH), 3.57 (1H, dd, J = 10.5 Hz et J = 8.1 Hz, CHHOH), 2.56-2.21
(6H, m),
2.15-1.71 (7H, m), 1.63-1.01 (8H, m), 1.14 (3H, d, J = 1.S Hz, CH ).
RMN'3C (7S MHz, CDCI3), b (ppm) : 199.68, I6S.34, 124.85, 110.67, 108.29,
63.69, 50.14,
45.79, 45.66, 43.41, 43.11, 42.78, 36.43, 35.19, 29.58, 29.52, 29.43, 29.25,
26.40, 26.16,
25.29, 23.71, 17.76, 17.69 (S pics de plus).
CA 02418458 2003-02-06
190
IR (CHC13), v (crri') : 3422, 2940, 2$72, 1664, I4S8, 1364, 1262, 1211, 1035,
883.
SM (m/e) : 306 M+.
SMHR : calculée pour C~9H2~02F (M~ : 306.1995, trouvée : 306.1990 ~ 0.0009.
Cétone 131
,OH ~OH ~OH
Me . Me : Me
H ~ H ~ H
1 ''' l''' 1"
Fi F H F H F
O ~ O O
130 131 prod, secondaire
Ä une solution de la cétone a,,li~-insaturée 130 (9 mg, 0.029 mmol) dans
l'acétate d'éthyle (1
mL) a été ajouté Ie palladium(0) S% sur charbon activé (6 mg, 0.0029 mmol) et
de
l'hydrogène a été bullé pendant 10 min. Le mélange a été agité sous atmosphère
d'hydrogène
pendant 1 h puis filtré sur de la silice. Le solvant a été évaporé et le
résidu obtenu a été
purifié par chromatographie éclair (S0% acétate d'éthyle, SO% hexane) pour
donner la cêtone
127 sous forme d'un solide blanc (6 mg, 66%). Nous obtenons aussi comme
produit
secondaire la cétone comprenant Ia jonction A-B trans (3 mg, 33%).
Formule brute : C1gH29O2F.
SM (m/e) : 308 M+.
SMHR : calculée pour C19H29O2F (M~ : 308.21 S 1, trouvée : 308.2143 ~ 0.0009.
Cétone 131 (jonction A-B cis)
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 3.76 (1H, dd, J = 10.6 Hz et J = S.9 Hz,
CHHOH),
3 . S 8 ( 1 H, dd, J = 10.6 Hz et J = 8.2 Hz, CHHOH), 2. S4 ( 1 H, t, J = 13.9
Hz, (O) CHHCHRR' ),
2.34-1.08 (23H, m), 1.12 (3H, d, J = 1.4 Hz, CH ).
1R (CHC13), v (cm-1) : 3401, 2930, 2873, 1706, 1458, 13SS, 1271, 1231, 1035,
971.
CA 02418458 2003-02-06
191
Produit secondaire (jonction A-B trans)
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 3.77 (1H, dd, J = 10.5 Hz et J = 6.0 Hz,
CHHOH),
3.56 (1H, dd, J = 10.5 Hz et J = 8.2 Hz, CHHOH), 2.39-1.13 {24H, m), 1.11 (3H,
d, J = 1.5
Hz, CH ).
Aldéhyde 132
~OH
Me . Me CHO
H ~ H
1"
hi F H F
O O
131 132
Ä une solution de l'alcool 131 (5 mg, 0.016 mmol) dans le dichlorométhane {1
mL) ont été
ajoutés le tamis moléculaire 4~ (8 mg), le N oxyde de 4-méthylmorpholine (4
mg, 0.032
mmol) et le perruthénate de tétrapropylammonium (0.6 mg, 0.0016 mmol). Le
mélange
résultant a été agité â la température ambiante pendant 45 min puis filtré sur
silice. Le filtrat a
été évaporé pour donner l'aldéhyde 132 sous forme d'une huile incolore (4 mg,
80%).
Formule brute : C19H2~02F.
1RMN 'H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 9.84 (1H, d, J = 1.8 Hz, CHO), 3.00 (1H,
td, J = 9.0
Hz et J = 1.8 Hz, CHCHO), 2.53 (1H, t, J = 13.8 Hz, (O)CHHCHRR'), 2.27-1.08
(21H, m),
1.33(3H,d,J=l.4Hz,CH).
Iodure vinylique 137
Me 0 Me ~
H H
Fi F hi F
HO HO
114 137
CA 02418458 2003-02-06
192
Ä une solution de la cétone 114 (101 mg, 0.34 mmol) dans l'éthanol absolu (7
mL) ont été
ajoutés la triéthylamine (952 ~L, 6.80 mmol) et l'hydrazine hydraté (165 pL,
3.40 mmol). Le
mélange résultant a été agité à reflux pendant S jours et de l'eau a été
ajoutée. La phase
aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane et les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu
a été dissout
dans le tétrahydrofurane (5 mL) et de la triéthylamine (1 mL) a été ajoutée.
De l'iode a été
ajouté au mélange jusqu'à ce que la couleur brune persiste et la solution a
été agitée pendant
min. De l'eau a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec du
dichlorométhane. Les
phases organiques réunies ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de
thiosulfate de
sodium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu
obtenu a été
purifié par chromatographie éclair (40% acétate d'éthyle, 60% hexane) pour
donner l'iodure
vinylique 137 sous forme d'un solide blanc (125 mg, 91%).
Formule brute : CI8H260FI.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 6.06 ( 1 H, t, J = 2.5 Hz, CH=CIR), 4.14 (
1 H, t, J = 2.8
Hz, RR'CHOH), 2.62-2.40 (2H, m, CH CH=CIR), 2.19-2.13 (1H, m), 1.86-1.10 (16H,
m),
1.08 (3H, d, J = 2.8 Hz, CH ), 1.05-0.83 (2H, m).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), b (ppm) : 132.48, 109.80, 105.63, 103.18, 66.85,
45.97, 45.68,
40.96, 40.63, 40.27, 37.36, 37.29, 34.93, 34.80, 33.17, 30.90, 29.28, 27.03,
24.26, 21.13,
20.75, 17.24, 17.11 (6 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 3386, 2931, 2873, 1459, 1447, 1380, 1263, 1000.
5M (m/e) : 404 M+.
SMHR : calculée pour C18H260FI (M~ : 404.1012, trouvée : 404.1008 ~ 0.0012.
CA 02418458 2003-02-06
193
Nitrite a,~insaturé 138
Me ~ Me CN
H ~ H
Fi F H F
HO HO
137 138
Ä une solution d'iodure vinylique 137 (7 mg, 0.017 mmol) dans le benzène (1
mL) ont été
ajoutés le cyanure de lithium (3 mg, 0.10 mmol), le
tétrakis(triphénylphophine) palladium(0)
(2 mg, 0.0017 mmol) et l'éther couronne 12-4 (0.3 ~,L, 0.0017 mmol). Le
mélange résultant a
été agité à reflux pendant 15 min et de l'eau a été ajoutée. La phase aqueuse
a été extraite
avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées au
sulfate de
magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par
chromatographie éclair
(20% acétate d'éthyle, 80% hexane à 50% acétate d'éthyle, 50% hexane) pour
donner le
nitrite a,,l3~insaturé 138 sous forme d'une huile jaune foncée (3 mg) impure.
Formule brute : C1gH26OFN.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 6.54 (1H, t, J = 2.7 Hz, CH=C(CN)R), 4.15
(1H, t, J
= 2.5 Hz, RR'CHOH), 2.684-2.55 (2H, m, CH CH=C(CN)R), 2.22-2.17 (2H, m), 2.04-
1.96
(1H, m), 1.85-0.82 (16H, m), 1.27 (3H, d, J = 2.5 Hz, CH )
Éther silylé 139
Me ~ Me ~
H ~ H
ti F H F
HO TBDMSO
137 139
CA 02418458 2003-02-06
194
Ä une solution de l'alcool 137 (148 mg, 0.37 mmol) dans le dichlorométhane (10
mL) ont été
ajoutés la triéthylamine (1.3 mL, 1.85 mmol) et le trifluorométhanesulfonate
de t-
butyldiméthylsilane (94 pL, 0.41 mmol). Le mélange a été agité à la
température ambiante
pendant 1 h et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée a été
ajoutée. La phase
aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane et les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu
a été purifié
par chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle, 90% hexane) pour donner
l'éther silylé
139 sous forme d'un solide blanc (190 mg, 100%).
Formule brute : C2aH4oOFISi.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 6.07 (1H, t, J = 2.4 Hz, CH=CIR), 4.05 (1H,
t, J = 2.4
Hz, IRR'CHOTBDMS), 2.62-2.43 (2H, m, CH CH=C1R), 2.22-2.13 (1H, m), 1.89-0.91
(17H,
m), 1.08 (3H, d, J = 2.8 Hz, CH ), 0.89 (9H, s, SiC(CH )3), 0.02 (6H, s, Si(CH
)2).
)tNIN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 132.48, 109.92, 105.70, l o-3.24, 67.17,
54.23, 53.98,
46.08, 45.80, 41.13, 40.65, 40.29, 37.44, 37.37, 35.11, 34.99, 34.11, 31.20,
29.28, 27.80,
25.83, 25.70, 24.35, 21.17, 20.90, 17.27, 17.14, -4.87 (7 pics de plus).
IR (CHC13), v (cm'1) : 3019, 2930, 2856, 1509, 1424, 1364, 1217, 1048.
SM (m/e) : 461 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour CZOH31OFISi (M-C4H9)+ : 461.1173, trouvée : 461.1178 ~
0.0014.
Nitrite c~~13-insaturé 140
Me t Me CN
H \ H \
--
Fi F H F
TBDMSO TBDMSO
139 140
Ä une solution de l'iodure vinylique 139 (47 mg, 0.091 mmol) dans le benzène
(3 mL) ont
été ajoutés le cyanure de lithium (18 mg, 0.55 mmol), le
tétrakis(triphénylphophine)
CA 02418458 2003-02-06
195
palladium(0) (11 mg, 0.0091 mmol) et l'éther couronne 12-4 (2 p.L, 0.0091
mmol). Le
mélange résultant a été chauffé à reflux pendant 30 min et de l'eau a été
ajoutée. La phase
aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane et les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu
a été purifié
par chromatographie éclair (7% acétate d'éthyle, 93% hexane) pour donner le
nitrite c~,Q-
insaturé 140 sous forme d'un solide blanc (17 mg, 45%).
Formule brute : C25H4oOFNSi.
RMN IH (300 MHz, CDCI3), s (ppm) : 6.54 ( 1 H, t, J = 2.6 Hz, CH=C(CN)R), 4.05
( 1 H,
massif, RR'CHOTBDMS), 2.83-2.54 (2H, m, CH CH=C(CN)R), 2.24-2.20 (1H, m), 2.03-
1.96 (1H, m), 1.90-0.90 (16H, m), 1.26 (3H, d, J = 2.5 Hz, CH ), 0.88 (9H, s,
SiC(CH )3),
0.02 (6H, s, Si(CH )2).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3), 8 (pprn) : 141.97, 125.37, 115.51, 107.41, 67.06,
52.47, 52.21,
45.28, 45.00, 41.02, 39.55, 39.18, 37.49, 37.41, 34.81, 34.69, 34.07, 31.10,
29.18, 27.76,
25.80, 25.72, 24.33, 21.16, 21.12, 18.06, 14.81, 14.68, -4.89 (7 pics de
plus).
IR (CHC13), v (crn 1) : 3019, 2930, 2546, 2127, 1610, 1504, 1368, 1215, 1168,
1086, 1049.
SM (m/e) : 402 (M-CH3)+, 360 (M-C4H9)+.
SMHR : calculée pour C21H3~OFNSi (M-C4H9)+ : 360.2159, trouvée : 360.2166 ~
0.0014.
Nitrite 141a et 141b
Me CN Me ,CN
H + H
i
1v
H F H F
T TBDMSO TBDMSO
140 141b 141a
Ä une solution de nitrite cz,,l~ insaturé 140 (15 mg, 0.036 mmol) dans
l'acétate d'éthyle (2
mL) a été ajouté une quantité catalytique de palladium(0) 10% sur charbon
activé et de
CA 02418458 2003-02-06
196
l'hydrogène a été butté pendant 15 min. Le mélange a été agité à la
température ambiante
pendant 2 h puis filtré sur de la silice. Le filtrat a été évaporé et le
résidu obtenu a été purifié
par chromatographie éclair (10% acétate d'éthyle, 90% hexane) pour donner le
nitrile,Q 141b
sous forme d'un solide blanc (8 mg, 53%) et le nitrite a 141a sous forme d'un
solide blanc {7
mg, 47%).
Formule brute : CZSH420FNSi.
5M (m/e) : 404 (M-CH3)+, 362 (M-C4H9)+.
SMFiR : calculée pour C24H3vOFNSi (M-CH3)+ : 404.2785, trouvée : 404.2773 t
0.0012.
Nitrite ~8141b
RMN'H (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm) : 4.05 {1H, t, J = 2.5 Hz, RR'CHOTBDMS), 2.65
(1H,
t, J = 6.0 Hz, RR'CHCN), 2.28-1.96 (5H, m), 1.87-1.03 (17H, m), 1.30 (3H, s,
CH ), 0.88
(9H, s, SiC(CH )3), 0.02 (6H, s, Si(CH )2).
ItMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 121.92, 109.58, 107.18, 67.10, 48.46,
48.21, 44.71,
44.44, 41.46, 40.04, 36.65, 36.56, 34.37, 34.25, 34.12, 31.23, 30.85, 30.51,
29.24, 27.69,
25.80, 25.59, 25.46, 21.17, 20.97, 18.06, 16.20, 16.11, -4.88 (7 pics de
plus).
IR (CHC13), v (crri l) : 3019, 2930, 2856, 2240, 1527, 1477, 1426, 121 S,
1048.
Nitrite a 141a
RMN 1H (300 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 4.05 (1H, t, J = 2.6 Hz, RR'CHOTBDMS), 2.98
(1H,
t, J = 9.0 Hz, RR'CHCN), 2.27-0.95 (22H, rn), 1.15 {3H, s, CH ), 0.88 (9H, s,
SiC(CH )3),
0.02 (6H, s, Si(CH )Z).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 120.70, 109.17, 106.76, 67.1, 48:42, 48.18,
44.74,
44.48, 41.38, 39.18, 34.52, 34.40, 34.14, 31.34, 31.27, 31.18, 30.25, 29.92,
29.26, 27.67,
25.81, 24.82, 24.14, 20.96, 20.88, 18.07, 16.66, 16.59, -4.90 (7 pics de plus)
IR (CHCl3), v (crri l) : 2930, 2856, 2363, 1460, 1444, 1252, 1216, 1047.
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Alcools 142a et 142b
Me CN Me CN
H H
--
H F H F
TBDMSO HO
141 b C-17 = Jj 142b C-17 = /3
141a C-17 = a 142a C-17 = a
Ä une solution de l'éther silylé 141a (7 mg, 0.017 mmol) ou de l'éther silylé
141b (7 mg,
0.017 mmol) dans le méthanol (1 mL) a été ajouté l'acide p-toluénesulfonique
(catalytique)
et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 h. Une solution
aqueuse de
bicarbonate de sodium saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite
avec du
dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate
de
magnésium et les phases organiques réunies ont été séchées, filtrées et
évaporées. Le résidu
obtenu a été purifié par chromatographie éclair (50% acétate d'éthyle, 50%
hexane) pour
donner l'alcool 142a ou l'alcool 142b sous forme d'un solide blanc (5 mg,
100%, chacun).
Formule brute : C~9H280FN.
SM (m/e) : 287 (M-H20)+.
SMHR : calculée pour C19H26FN (M-H20)+ : 287.2049, trouvée : 287.2045 t
0.0008.
Alcool 142b (C-17 ~
RMN ' H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 4.14 ( 1 H, t, 3 = 2.8 Hz, RR' CHOH), 2.66
( 1 H, t, 3 =
7.7 Hz, 1RR'CHCN), 2.28-1.96 (6H, m), 1.82-1.00 (17H, m), 1.30 (3H, s, CH ).
RMN 13C (75 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 121.86, 109.46, 66.79, 48.45, 48.21, 44.62,
44.35,
41.30, 40.02, 36.56, 36.48, 34.19, 34.07, 33.22, 30.94, 30.85, 30.51, 29.69,
29.23, 26.93,
25.51, 25.44, 21.04, 20.94, 16.18, 16.09 (7 pics de plus).
IR (CHCl3), v (crri l) : 3423, 3019, 2933, 2360, 1523, 1423, 1216, 928.
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Alcool 142a (C-17 a)
RMN 1H (300 MHz, CDC13), 8 (ppm) : 4.15 (1H, t, J ~ 2.8 Hz, RR'CHOH), 2.98
(1H, t, J =
9.5 Hz, RR'CHCN), 2.23-2.16 (2H, m), 2.04-1.06 (21H, rn), 1.15 (3H, s, CH ).
RMN '3C (75 MHz, CDCl3), 8 (ppm) : 120.68, 109.07, 66.83, 48.46, 48.22, 44.70,
44.43,
41.27, 39.21, 34.38, 34.26, 33.24, 31.33, 31.26, 30.93, 30.29, 29.96, 29.29,
27.00, 24.80,
24.16, 20.97, 20.79, 16.68, 16.61 (6 pics de plus).
p-Nitrobenzoate 143
Me CN
H
1v
Fi F
HO
142b
02N
Ä une solution de l'alcool 142b (1 mg, 0.0033 mmol) dans le dichlorométhane
(250 pL) ont
été ajoutés la pyridine (250 p.L), le chlorure de p-nitrobenzoyle (6 mg, 0.033
mmol) et le 4-
diméthylaminopyridine (catalytique). Le mélange résultant a été agité à la
température
ambiante pendant 3 h et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N a été
ajoutée. La
phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane et les phases organiques
réunies ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu
a été purifié
par chromatographie éclair (30% acétate d'éthyle, 70% hexane) pour donner le p-
nitrobenzoate 143 sous forme d'un solide blanc (1 mg).
Formule brute : C2(H31~4~2~
P.F. : 210-211°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13), s (ppm) : 8.30 (2H, d, 3 = 9.0 Hz, Ph), 8.21 (2H, d,
J = 9.0 Hz,
Ph), 5.40 (1H, t, J = 2.4 Hz, RR'CHOC(O)Ar), 2.68 (1H, t, J = 6.6 Hz,
RR'CHCN), 2.31-
1.07 (22H, m), 1.32 (3H, s, CH ).
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IR (CHC13), v (cm 1) : 2934, 2856, 2244, 1719, 1280, 1118.
SM (m/e) : 472 (MNHø)+.
SMHR : calculée pour C26H35C4FN3 (~a)+ : 472.261 l, trouvée : 472.2623 t
0.0014.
Rayon-X : diffusion de pentane dans acétate d'éthyle.
Ester a,,Q-insaturé 152a
C02Me
Me ,CN Me ,CHO Me
H H H
-.-,. --
H F hl F I-i F
HO HO HO
142a 153a 152a
Ä une solution du nitrite 142a (4 mg, 0.013 rnmol) dans le toluëne (1 mL) à -
60°C a été
ajoutée une solution d'hydrure de düsobutylaluminium 1.5 M dans le toluéne (26
p.L, 0.039
mmol) et le mélange a été agité à -60°C pendant 1h. Du sulfate de
sodium décahydraté a été
ajouté et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 h. Le
précipité a été filtré
sur une mince couche de silice et le filtrat a été évaporé poux donner
l'aldéhyde brut 153a (4
mg).
Ä une suspension d'hydrure de sodium 60% dans l'huile (5 mg, 0.13 mmol) à la
température
ambiante dans le tétrahydrofurane (1mL) a été ajouté le phosphonoacétate de
triméthyle (21
p,L, 0.13 rnmol). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 15
min et
l'aldéhyde brut 153a (4 mg, 0.013 mmol) a été additionné par canule. Le
mélange résultant a
été agité à la température ambiante 30 min et une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium
saturée a été ajoutëe. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane
et les phases
organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (40% acétate d'éthyle,
60% hexane)
pour donner l'ester a"l3-insaturé 152a sous forme d'une huile incolore (3 mg,
60% pour 2
étapes).
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Analogues of Digitales Steroids as Therapeutic Agents
Abstract: A series of novel digitales steroid analogues, including derivatives
containing a
14~i-fluoro substituent, have been synthesized and shown to display binding
affinity for
the ouabain receptor as well as activity in the inhibition of Na+,K+-ATPase.
These
compounds have implications in therapy for a number of medical indications,
mort
notably congestive heart failure, hypertension and cancer. In addition, these
molecules
can fonction as natriuretic/diuretic agents and neuromodulators. Multiple
methods for the
synthesis of these compounds are also presented.
Note on Nomenclature
The standard numbering protocol for the positions in the steroid nucleus es as
illustrated
below. Each of the four individual rings also es denoted by a capital letter
starting with
A, shown in italics. Stereochemistry es defined as alpha (a), meaning behind
the plane of
the steroid nucleus (approximated by the plane of the paper), or beta (~i),
meaning above
the steroid plane. a-Stereochemistry es depicted by dashed fines as shown at
position 3,
while (3-stereochemistry es depicted by a solid wedged fine as at position 17.
Ring
jonctions are referred to as ces, indicating botte substituents attached to
the ring jonction
atours are on the saure side of the ring plane as between the A and 8 rings or
trans,
indicating substituents at the ring jonction atours are on opposite sides of
the plane as
between the B and C rings. The a- and ji-designations for stereochemistry are
applied to
the ring jonction atours as well.
12
11 13 17
C ~ 16
2
\\'\''',,
' 9 H
14 '~
lp H g 15
3 5
7
4 6
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Digitales Steroid Analogues Patent Applicatiozz January 2003
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COMPOUNDS OF THE INVENTION
RSR8 i'' R9 R1o ~ RSR ~ ~' R9 RIo
,~~~m~Ril ",~~nnRl
Rs i~~,
Rs y,
Ra H Ra H
H~X V ~ ~H
RiO~ __~/~~./ RiO~ _\/~.
Bz R3 Rz R3
Class 1: 1413-Halogenated Steroids (I) Class 2: 14,15-Q Epoxy Steroids (II)
RS _ _~ R9 __,." __ m o
,,~~u11Ri1 R5 . R9
Rs y, Rs i~~, ,,~mt1 R~ i
Ra H ~ % Ra H ~ i
R'Y ~ ~ 7'R7'!
R10
t " i
Ra R3 R3
Class 3: ~Ia,is-steroids (III) Class 4: 3-Functionalized Steroids (IV)
Wherein for the compounds of formula (I), (II), (III) or (IV):
X represents Fl, Cl, Br, I
m = 0-6, n = 1-6, p = 0-3, each uniquely selected wheréver employed
Rl represents H, Me, Cz-Cs alkyl, (CHZ)nPh, (CH2)nPh(substituted), C(=O)Ra,
monosaccharyl, disaccharyl, trisaccharyl, amino acyl, dipeptidyl, tripeptidyl,
where the Cz-Cs alkyl es unsubstituted or substituted by NR~ or
NHC(=NRd)NRbR~, where Ra, Rb, R~ and Rd have the meaning defined below
Ra represents H, Me, C2-Cs alkyl, (CHz)nPh, (CHZ)nPh(substituted), where the
CZ-Cs
alkyl es unsubstituted or substituted by NR~ or NHC(-NRd)NR~ and where
Rb and R~ have the meanings defined below
Rb, I~ which may be the saine or different, represent H, C1-Cs alkyl,
(CHZ)~Ph,
(CH2)"Ph(substituted), or Rb ,and R~ may form, taken together with the
nitrogen
atour, a feue- or. six-membered monoheterocyclic ring optionally containing
one or
more further heteroatoms selected from oxygen and nitrogen
Rd represents H, C1-Cs alkyl, (CHz)"Ph, (CH2)"Ph(substituted)
Rz represents H, Me, ORe, where Ré has the saine meaning as previously defined
for R~
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R3 represents H, Me, ORd, O-C(=O)Rd, where Ra has the previously defined
meaning
R4 represents H, Me, 0-C(=O)Rd, CHO, (CH2)m ORa, (CH2)nNR~, where Rb, R~, Rd
have the previously defined meanings
R5, R6, R~, R8 which may be the saine or different, represent H, ORd, O-
C(=O)Ra,
where Rd has the previously defined meaning
R9 represents H or Me
Rlo represents H, (CH=CRf)p-(CH2)m (CHRf)n-A, {CH=CRf)p (CHR12)-(CHR~)n-A,
(CHRf)m-{CH=CRf)p-B, plus the structures shown below (the arrow indicates the
site of the single bond to the steroid nucleus)
O O O O
O O
O ~ O ~ O O
Ri Ri Ri R; '~' ~ ~""'
R~ R~ R~ R~
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
N
where A represents NOZ, COZRa, CHO, R12, CRAN-R12; B represents NO2,
COZR~, CHO, CRAN-RI2; Ra, Rb, R~ have the saine meanings as previously
defined; Rf, R~, Rk have the saine meaning as previously defined for Rg; and
Ri2
has the meaning as defined below
Rl; represents H, ORa, O-C(=O)Ra
Z represents O, S, NR;2 where R12 has the meaning as defmed following
R12 represents ORg, NRhR;, or NHC{=Y)NR~R;, wherein R;, and R;, which may be
the
saine or different, have the saine meanings as previously defined for Ra, with
the
added option that when Rh es H, then R; also has the meaning NHC(=NH)NH2; Rg
has the saine meaning as previously defined for Ra; and Y represenfs O, S,
NRa,
wherein Ra has the previously defined meaning
When the compounds of formulas (I), (II), (III) or (IV) can exhibit
tautomerism, the
formula es intended to include all tautomers. In addition, the formula es
intended to
include within its scope both (R) and (S) enantiomers for chiral centers,
except for those
on the steroid nucleus itself, and (E) and (Z) configurations for double bonds
where
possible.
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Figure la: Prototypical Digitales Steroids
HO O ,"~
Me
1 RO
OH OH OH
a- L-rhamnoside
Oubain (la), R = oc-z-rhamnoside
Ouabagenin (lb), R = H
CH3
O
H O-
OH
3
R10
ø-D-digitoxoside
Digitoxin (2a, Rl = ø-n-digitoxoside, RZ = H)
Digitoxigenin (2b, Rl = R2 = H)
Digoxin (3, Rl = (3-n-digitoxoside, R2 = OH)
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Figure lb. Cardiotonic Cardenolides and Bufadienolides
H
Bufalin (4) Strophanthidin (5a, R = CHO)
Strophantidol (5b, R = CHZOH)
H
Actoaigm (b) uzar~genm Vin)
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Figure 2: Endogenous Digitales-like Factors (EDLF)
H
H OH
19-Norbufalin (8) Marinobufagenin (9, R = Me)
Resibufagenin (10, R = H)
H
3Gi-Hydroxy-14a, 20:21-bufenolide (11) Proscillaridin-like inhibitor
{12, R = a-L-rhamnoside)
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Figure 3. Biochemical rotes of cardiac steroids as exemplified by ouabain.
y.~cu~ ..
.. . , ; . . -~--~---~~ . .
-
Ouabain action: binding of the hormone to the Na+iK'-ATf'ase pump can activate
varïous path-
ways. In the events revealed by Aizman et al.3, signaling is first mediated by
the L-type voltage-depen-
dent Ca+' channel and a store-operated channel (SOC). Following involvement of
the inôsitol
1,4,5-trisphosphate receptor (InsP~-R), oscillations of Ca~" result in
translocation of NF-xB into the nu-
cleus where it regulates several genes involved in vascular physiology. Ca++
oscillations can also have a
direct effect on the contractility of heart and smooti~ muscle. Alternatively,
inhibition of pump function
can resuit in local eievation of Ca~" in narrow spaces between the plasma
membrane and endoplas-
mic/sarcoplasmic reticufum (ER/SR). The Na+/Ca*'-exchanger is aiso t:hought to
contribute to local rises
in levels of Ca~', trïggering protein kinase C (PKC) and AP-1 ~- or NF-xB---
controlled Bene expression.
Further pathways arise frorn Na+/K+-ATPase interaction with Src, and
phosphorylation of the epiderrnal
growth factor receptor (EGF-R). One ieads through phospholipase C: (PLC) to
PKC; the other through
Ras to the Raf-ERK1 /2 kinase cascade: Ras signaling can influence NF-rcB
through reactive oxygen
species (ROS) in mitochondria, whereas PKC can have a dïrect effect on Raf.
Solid lines show experi-
mentally supported pathways; dotteci fines, unconfirmed pathways.
hrom: Scheiner-Bobis, CJ.; Schuner, ~~1. IV'atzew~ olediciz2e 2001, ?, 1288-
1289.
:'~~EOIir~:~flfi, Ine. Page 7 of 31
1)ïgïtaJis ~Stez-oid Analogzces Pate>.zzt Application .Icnzzraiy 2003
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Figure 4a. l'referred Structures of the Invention
R~ R1C
H H
R1 = H (13a), a-L-rhamnoside (13b), R1 = H (14a), a-L-rhamnoside (14b),
Ac (13c), (3-D-digitoxosidc (13d) Ac (14c), (3-D-digitoxoside (14d)
02Mc
ROC H RrC
H
R, = H (15a), a-L-rhamnoidc (I~b), stereochemistr,~l7a-
Ac {15c), (3-D-digitoxoside (15d) R~ = H (16a), a-L-rhamnoside (IGb),
Ac ( 16c), ~3-D-digitoxoside (16d)
stereochemistry 17(3
R1 = H (I7a), a-L-rhamnoside (17b),
.Ac ( 17c), (3-D-digitoxoside (17d)
~'~%L'OKIMIA, Inc. Page 8 of 3l
L)igitalis Steroid Analogttes Patent <4pp7icatic>n Janafan~ 2003
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Figure db. Preferred Structures of the Invention
O
R, Ric
H Ii
Ra = H (18a), a.-L-rhamnoside (1Rh), R; - H (19a), a-L-~°Lamnoside
(19b),
Ac (18c), (i-D-digitoxoside (18d) Ac (19c), (3-I~-digitoxoside (19d)
OzIVIc
ROC 11 llrC
H
t2~ = H (20a), a-L-rhamnoside (20b), stereochemistr~l7a_
Ac (20c), ~3-n-digitoxoside (20d) R~ = H (21a), a-1,-rhamnoside (21b),
Ac (21c), ~i-n-digitoxoside (21d)
stereochemistr 17 3,
R~ = H (22a), a-1; rhamnosyl (22b),
Ac (22c), ~i-n-digitoxoside (22d)
R'I:~OIc1t1~11A, Inc. Page 9 of 31
l~i,~italis Steroicl Ancrlogrres Patent Appliaatïon Jarruary 2003
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Figure 4c. Preferred Structures of the Invention
O
fI
H R~~ II
RI = H (23a), a-L-rhamnoside (23b), R1 = H {24a), a-t,-rha!nnoside (2~'b),
Ac (23c), ~i-D-digitoxoside (23d) Ac {24c), (3-D-digitoxoside (24d)
O,{CHZ)zlVMe2
H.O O ,ter
Me
OH OH
a- L-rhamnoside
R,n CH3
~ ,ris
stereochemistry l7çx_
RI = H (25a), a-L-rhamnoside (25b), H O
Ac {25c), ~3-D-digitoxoside (25) OH
stereochemistr 17 y
Itt = H (2Ga), a-l,-rhamnoside (2Gb), [~-D-aigitoxoside
Ac (2Gc), (3-D-digitoxoside (26d)
r~'lïOlil,-i~llA, .htc. Page 10 of 31
l7i,critali.5~ Steroid Artctlogues Pcatettt.~tpplic~ation ,7arrztary 2003
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Figure Sa. Cômpetition Curve Obtained with Compound 13a at the Ouabain
Receptor
IC50 ~ 7.1 E-06 M
nH = 0.9
100
v
°J 75
G
...,
G
'Q 50
...,
U
Q)
0
_g _~ ,_6 _5 _
I,og ( 1.3a] (1VI~
NIs t )hI_-'~II~, Ir~c. Page l l of 31
Di~italis Steroirl tlnalogtces Patent Applic;atior? Jtzrtuary 2003
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h'i~ure Sb. Competition C'.urve C)btained with Compound 13d at the Ouabain
Receptor
-" .
i1H = 1.~
lOn
0
b
...,
. ~.
U
C~
0
z ~>~ y ~a1 ~M)
h'L~OKIMIA, 1190. Page 12 of 31
hi,~italis Ster~oid Arralog~res Patent flPplicatiorr Janucuy 200
-ô -7 -b -'~ -4
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Fi);ure 5c. Competition (.',urvc C)btained with Compound llia at thc Ouabain
Receptor
IC:~O = 1.2.E-05 IVI
nH = 1.1
100 -t
a~
b
.'.,
b
G
...,
u~
...
U
U
~,
0
-7 !~ -5
Lc~g [16a] (M)
.~%GOhlIt~II~I, hzc. Page 13 c f 3l
l~igitoli.s Steroid Analogues Patent Application Jafzuaty 2003
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Figure 6. Effects of Compound 13d on Na+,K.+-A.'fPase Acti~jity
ICSU = 6.~E-U6 M
nH =~= I .U
125
100
. ,.
U
O
U
4-a
25
0
l~og j 13d] (M)
:~GOkIILIIA, Inc. l'czge l.~ of 3.l
,'7igitcrlis _Stef~oid Analogzres Patent Applicatïort ~la~tzrary 200.3
-ô -l -b -5 -4
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Field of the Invention
This invention relates to synthetic steroid derivatives and more particularly
to IlOVCI
14(3-halogenated, 14~,15~3-epoxy, and nt4'ts-unsaturated analogues of
digitalis glycosidcs
anc! their use for the treatment and detc;ction of conditions associuted with
regulation of
the sodium-potassium puznp, in particular for thc trcat.mcnt of con~;estivc
heurt iàilurc
and hypertension. This invention also relates to rncthcocis for tlzc
prcparation of thesc
compounds.
Background of the Invention
Introduction
Heurt diseuse remains, as it has every year rince 191 t~, thc; larintary cause
of dcath in
North America. In 2000, heurt diseuse causcd almost 1 in 5 deaths in the
Llnited States.
(National Vital Statistics Reports) Further. it is cstirnatcd that alnuost
13,000,000
Americans suffer from this serions ton diti.on. Thc cost to treat this diseuse
segment is
enormous, estimated to be US~12~)9 billion in 2003. (Centers f«r I)isease
Control, USA)
The fatnily of eardiotonic stcroids (also termcd cardiac or digitalis
glucosides/steroids),
originally isolated from plants, has been used as phartnace:utical agents for
tmore thon two
centuries.'-' Most notabIy, the cc)mpounds ouabain (la) and digitoxin (2a)
have bc;en
employed successfully for the treatrnent af chronic congestive heurt failurc,
whcrc they
incrcase circulation through ïrnproved heurt: contraction, ~trvd ntrial
fibrillation, wherc they
slonr ventricular rate. In addition to thE aglyconea of these agents,
ouabagcnin (l b) and
digitoxigenin (2b), other representative mcmbers of this uniduc and
ïnteresting class of
natt~ral products include clig~~xin (3) arz~l btnfalin (4) as well as
tropltantloi.din (Sa) and
strophantidol (5b), which like la and lb are highly oxygenated structures.
[sec Figures
1 a and 1 bj ~hhese compounds at-e generaliy furthcr categori~cd as
cardcnolicles, tor th ose
eontaining a c~-lactone in the 17~-positiotz and bufadienolic.les, containing
a 173-y-lactonc.
The prïmary pharrnacological proloerty of thcse molec~rlcs is their ability to
increase thc
force of myocardial contraction ïn a dose dependent fashion, terntcd a
positive inotropic
effect. This activïty has been dczttonstrated to be the result of ïzthibition
caf thc cnzytnc
Nu+.I~+-activated adenosine triphoslol~atase (2da+,h'-ArhPasc, I.C.3.~.1.3,
sodium
pump).5'8 Na+,K+-ATPase is an itttegral plasma membrane protcin, primarily
expresscd
in lneart and kïdney, responsible fôr the maintenance of the electrical
gradient in all
eukaryotic tells, via control of sodium and potassium concentrations. These
ion
gradients plat' a key yole in regulating o5rnotic balance, tell volume and
maintaining the
resting membrane potentiel. Nà'-coupied transport of' nutrïents, establishment
of the
iotùc composition of cerebrospinal fluid and aqueous hutnor. electrical
activity of
muscles and nerves, and receptor-mecüated cndocytosis arc all processes
clepc;ndent on
thc activity of this enzyme. Inhibition of this ion pu rnp, whici~ protnotet,,
the inward
transport of Na+ ions and the outward transport of I< ' ion, indirectly leads
ta an increase
in intracellular calcïum ion concentratio:t through mediating confonnational
changes to
adjacent channels responsible for Na~/C;1+'' exchangc. I'he subsequent
reduction of lors
of ('a+2 via the Na~lCâ~~' exchanger lcads to increased intracc:llular Ca~~'z
lcvcls and
atrcmger contractile force.
,~VEUkIML4, lrrc. ,fa~c:,Jc 15 of 3l
I)i~;ritalis Steroid flnalogaae.s Patont Application .laf7r~a~y 2008
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More recently, sonie of the cardenolïdcs and bufimücncllïdcs, ineluding ltt,
3,
19-norbufalin (6) and its 'Ihr-(~ly-Ala tripeptidc deuvative,'"
rnarinobufagenin (7),
3~3-hydroxy-14x,20:21-bufenolidc (9), and proscillardin-likc inhihitor (I0),
[sec Figure 2 ~
have been identified as endogenous to tnammals as wcll and have been
Eoo;~tulated to be
involved in the normal regulation of Na~ and K+ vïa this rcceptclr. ( i
Despite their high potency, the digitalis glycosides have narrow tlicral~eutic
indices and
theïr use can often be accompanied by toxic effècts, sonie of wlticlr can even
by lethal.
Atnong the most scrious are abnorrnalities of cat-diac rhvtluu and
disturbances of airio-
ventricular conduction. Indecd, an NIl1-sponsorcd trïal, the I)igitalis
Investigation
Croup, completed in 1997 showecl a ncutral cffect on mc'~rtalïiy, although it
dicf rccluce thc
rate of hospitalization.l2 ulnotller m;zjor detrimental ef~Cect ubservcd with
digitalis
steroids is arterial hypertensïon. t7ther Gomtnon aide effccts incladc
grrstrointestinal and
neurological disorders, blurrecl vision, mlusca, vornitin g and anorcxia.
In particular, the involvement of thc endogenous digitallis flctors in
hypertension is an
active area of cutrent research. Intereatin~;ly, titis cf~Coca of car<Iiac
glycosides is not
directly related to their Na',k+-A'I'Pasc ïnhihitoty potecicy.l~ l~or example,
in contrant to
ouabain, its close analogue, digoxin (3'), dc)es not inducc hylocrtension,
although their
inhibitory activity is comparable. Further, 3 and cli~,itoxin (2a) actually
reduce the
hypertensive effects of ouabain. Irt order tel illrthel' invcstigatc this
disconnection of
enzyme inhïbition with hypertensinogenicity, thc hypertelnsive activities of
analogues of
ouabain were studied and found te:) be sirnilar, but dcfïnitely highcr, to ihc
parent in a rat
model. Indeed, the hypertensinogenie eff:ect was inverscty correlated with the
potency o1'
enzyme inhibition.i4 Thesc: includcd lb, the dihydro analogue ( I 1 ), ihe ïso-
analogue (12)
and the lactone ring opened derivative (l~), which in actuall_v a mixture of
the aldehyde
and alcohol shown.
I-lypertensino~enic Ouabain Derivatives
('Ozll
OIr OIr
RCI~
Düydrn-o~abain (I1), R =a-i: rhnmnosidc Iso-ouab::in (12), R = cz-i;
rhnmnoaiy. Ouabain ring-opcncd dcrivntivc (13),
R=;x-t: rhnmnosidç Z=CtlO, ~IIZC)ft
However, these analogues were only vcry wcak inhibitors of' thc sodium pump,
two
«rders of magnitude less than ouabain and digoxin. 'I hese data demonstrate
that the
rhamnose sugar and the unsaturatecl lactose appear crüical to the high
inhïbïtory potenc.y
of ouabain, but do sot appear rclatcd to the abili?y of ouabain tc~ inducc
hypertc;nsion.
r'VL~'OI~I11~11A, Inc. Page 16 oj'31
l:>igitalis Steroid Ancrlo,~ues Patent Applicatiurr .Jcnruary 200.3
CA 02418458 2003-02-06
Further, this suggests that ouabain has adciïtional mechanisms c>f action
independent of
the sodium pump.
In support of this, recent studies wïth ouabain suggest tlat thc digitalis
glycosidcs are
involved in a mueh more complsx serics of biochemical interactions.'S Bin ding
of the
honrnone to the Na~-K+-ATPase pum,~ can actually activate scveral pathways.
For
exemple, Aizrnan has detnonstrated that c>uabain aces to indues slow
oscillations of
intracellular Ca+z concentrations and therc:by activatss the transcription
fàctor -NF-t<l3.
Since NF-KB plays a yole as a prïmtrry regulator caf ecll activity, lhc
ïnvolvement of thesc
molecules ïn signal transduction a.dds a rccw clïmension t« trcir biological
actions.'
Figure 3 depicts and describes the carrent understandin g oi~ ü~c;sc multiple
rolcs and
highlights areas of carrent research as wcll. 'fhc cliveras voles played by
ouabain
suggest, therefore, that this class af digïtalis steroïds may ravi; widcr
ranging therapcutic
potentiel than has been explored tc~ date.
Fuuher, Na+,K+-ATPase has been slu>ir-n to cxist in several isoforms that have
implications in separation of the toxïc cffects fi-cnn thc pharrnacologically
useful actions
for these moIecules.~'l9-zs Differsni:ial T~esponsiveness in varions tissus 1o
the carditonic
steroids has been demonstrated as a -iunstion al fcatur~c of ths isofonns of
the target
enzyme. New derivatives, therefore, ~~~ould likcwisc assist in bettcr
understanding ihe
pharmacologrical voles of the varions Na'-K+-ATl'ase isofornrs
Therapies utilizing alternative positive inotropis agents, cash as ~3-
adrenergïc agonists
and phosphodiesterase inhibitors have sïgnifncant shortsomings of their
own.'~''8
Accordingly, there remains an urgent nced for a~ew thcrapcutic agents which
are more
specific and effective than those currently ïn use ïn order io avoid the toxic
effests. 1n
addition, with ouabain and other fàmil,y mc;mbcrs now i~cing provcn to bc
endogenous
species, methods of reversing the cletrimeni:al ef~l'eeas of thcse agents,
whcther
administered or endogenous, ers higl~ly dcsirable. New derivativcs of the
cardias
glycosides would therefors bc extremel ~~ desirable tbat woulcl rnitigate thïs
toxicity while
rctaining the desired biological effects, lviarticularly with rsspsct to
positive inoiropy.
Structural Considerations
Cardias steroids differ fi-orrr traditional stcroids, apart lï-om thcir
biological activïty
profile, in three primary structural elements:
~ the sis ring fusion of rings C~rD, rathcr than trans
~ the tertïary hydroxyl et C 14
~ the (3-configuration of the C17 substïtuerct, which is ash:ally
thermodynamically
less stable
The specificity of the biological action of these matsrïals has been ascribed
to the speeific
thrse-dimensional arrangement caf the substitucnts based upon the unique
structural
fcatures of the compounds.z~°3o Repke and coworkers, through studios on
a wide variety
of steroidal compounds, concluded i:hat it ia actually only the cyclopentanc-
perhydrophenanthrene carbozmusleus that is thc noinimal digitalis
pharmacophoric
moicty.3°'3~ The particular topi:>logy provided by the 5(3,14(3-
androstane-3(3,14(3-diol
,~VIJ'<)hltl~llA, Iras. Pcrge 17 of 31
Digitcrlis Steroid Analogues l'atertl Application Jauuary 2003
CA 02418458 2003-02-06
skeleton is reduired in order to interaci. optimally vvitlt tho recoptor anal
must bc
considered as the basic backbonc~ in thc; cicvclopaorcnt of any t~ev~
analoytcs.
This importance is emphasiLCCI by a numbcr ot~ cailmr observations and
studios, In
digitoxigenin, the convoi°sion of~ the trsual C',,~1:') cis
stnrcoc°l~enristry to trans cornplc;trly
eliminates inhibitory activity. This is l7ostulated ta occur rince the
structure is now more
cxtcnded and the lactone moict:y bel;ins tc»nterfcrc witl~ an~iru~ acid
residues in thc
recognition clef~.~? In co ntrast, rnodifi~:.uti«n oi~ thc nil3 rïrrç;
jutiction to crans frorn cîs as
ïn uzarigenin {7), results in only o rnim~r lo:a of ,tctivityl, about 3-
ibld.~~
U5 5705531 described perhyclroindcnc derivatives (;14-15) desigried as
sirnplified
analogues of the cardiac steroïds, which pr~aecve sonrc caf thc rnost
distinctive fcaturca of
thc; scaffold, but essentially deletc the ~~~ rtnd 13 ricr~,s.
s Vit, Rt
,.s
Mc '
/y
R-
(~H ' OI I
(m) ( I s)
I-towever, these cornpounds managed to attain anly tr~cderatc bïn ding
affinity with all
IC;o > ( p.M, although sonie did noticeably lc.~wer systolic bloocl pressure
(SBP) in a
spontaneous hypertensivc rat rnodel. 1n addition, extcrrsivc stuclics have
becn conducted
on a vider series of hydroindene dcrivatives vvith sirnilar results.~3-~r' r.s
part of this
approach, cycloallçyl or phenyl ring suhstitucnts rvc.rc adcled to thc indcne
in an attempt to
compensate for the loss of the A and B ritys. 'l'ire deriw,atives with the
lughest affinity in
this compound class had extended arms vlith basic subslituc:nts ïn the Y and
Ri positions
in analogy to thc situation observed in the parent digituli:-; skc~lcton
(vic~F~ imfior). Thc
di~italis analogues. With the fu(I earhcoro slkeleaon, possessecl SO-100x
greater binding
aflinity, however.
NI-Iz
i
N~~, NOZ
.r
11'1 e "- 1 :~' 1-1 z M c
HZN N~ , /~ ~ I~7N ~~~ .i
N ~. N
Nli, (16) _N1I,
lb'EOKI~4IIA, Irzc. Page I S of 3I
Di,t;itali,.s Stey~oicl Az~ulogzzcs Pater! Ap~licatiofr Jcrzzzmry 20113
CA 02418458 2003-02-06
A striking difference which il;ustrat~s again the cri.tical nature of t:he C/D
ring
conformation is provided by cc>nsidcr;ntion of thc Scx- ancl 5['a-iscmicrs in
this scrie;s,
cquivalent to the C14-positio~~ in th~J dil;ü~i.lis stc:ri'ricis~. In all
cases, the latter were 25-30
tunes more active. Ycrhyciroindcnc d~:rivatïvcs rccluirc: thc 5-wbstituenl to
be in the
equatorïal position in their lowcst enorf~y conformations, whiolr for tlte 5(3-
ïsomer is
analogous to that in the digïtalis teroïcls. In c<7ntrast, the Srr,-
de=rivatives loresent a non-
digitalis-like conformation of tlm put,ttivc, C/I-) rings. I?veo whcn thc bcst
basic
substituent groups from the digitalis scrit:~ wcrc ïr~corlnorat~:d ïotcs
tlte;se hydroïndene
derivatives, the activity remained at lcast l tI-I«ld below tint of
digitoxigcnin. 'fhis
strongly suggests that the intcraciion of t.he loasï~.: anrinc witlt tloc
rcceptor is not strong
cnough to overcome thc loss o!' r~flinil.y causf~d by tlnc hcrhyclroindc;nc
skelcton in
comparison with the stcroid nuclc~.w. 71'~is cr»phasizes its importance and
poïnts to the
rather strong hydrophobic interacaion cil' tl~c: rel;a tivcly rifTicl and
<lefined shape of the
53,14(3-androstanc tore to thc rcccptor.
With the requirements for the cntirc skc:lc,ton rccof;nizcd, tire next kcy
cansidcration is the
substituents at the various sites aro vnd tl~e ring. l~irst, if is clcar that
thc; high number of
polar groups arrayed around fhc steroid m.ac.leus as cxlrihited hv la, Sa and
Sb is not
necessary. The other most i~otal>le mernbcrs of this fnmily, 21a and 3 are
rnuch less
functionalïzed. For the digitralis steroid:;, small moditicatioets in
structure ean lead to
dramatic changes in biological activity. .-'gis an exatuhlc, a atereoisomer of
ouabain with a
1 a-hydroxyl (17) dïsplays higher potes c-y than 1 a and :~ as a positive
inotropic agent
(WC> 97f19099). Further, thi~,, conipouncl han, ;in iml~rov~d tlrc.rapc:ntic
ratio with respect
to toxicity associated with induccd arrhytatmi;is.
Hc
oa oui
W() 97/1')099 (18)
Similarly, dihydroouabain (11), has an equivalcnt tlscrapeutic effcct to
ouabairt, albeit sot
duite as strong. It does, however, possess ?x the therapeutic wïndow. (GB
949407)
~lost of the research efforts in this arca have becs dïrectcd towards
modification of the
1 %~3 position. In thc; naturel products, tltc unsaturated y- and b-lactose
moieties are
:~' ~~Okl~~flA, Irrc. Page 19 qf 3I
C?igita,lis Sternid Analogues l'aterrt Application .Icrrzzrary 2003
CA 02418458 2003-02-06
associated with high receptor binding aflïnity. 11 shpul~i be ~toted that the
bufadicnolides,
such as a-L-rhanmosyl-bufaliu, cau exhibit itihibitory Itot.cuciw an urder of
magnitude
above that of ottabain, 1.5 ttM versus _' 1 nM9.z~ tes alrcac.lv allucled ta,
s~tl:uration of tlte
lactose ring in botte la and 3 lcacl ta corttpounds witlt lov-cr ütlibitory
activity against
Na+-K+-ATPase, but which Itavc; crthcn latvorablc bioploysical propertics,
such a5 bcin,g
rapidly washed fiOt71 tissucs. Wc) 0()/~;76L4 dcscribes a dihydrc~ouabuin-
litre factor, also
containing a saturated lactose ring, with irnlribitory activity 70~: 1c>wcr
{I(~',,o = 5>0 nM)
than ouabain-leks factor (1C {~ ~- ÉCU nM). but 3x higlicr than 'i 1 (1C ;o --
= 1.7 p M) itself:
More significantly, investigation of the rcpfacen~ent of thc lactose with a
furan led ta the
dïscovery of a clinïcal c.andülate 2~.>u tlrc treattncttt of hyloertension,
PST 2.238
(l''-3-furyl)-5(i-androstane-_'3(I,14(i,l7a-trial {l9).~l 'Phis and other such
ferras derivatives
are clescribed in 1JS 54321 C9, 5591 734 and 5593'v)ô2. l'ST2238 was selectïve
for Na+,K~-
AT'Pase ovcr other rcccptors ancl cnL ~tnc:~ involved in blond pressure
regulation and
hoi-tnonal control. It ïs a ouabain ant~t,~;oarist, ~with a s<>tltcwhut high
IC,;;o of 1.5 LtM.
I-Iowever, et binds sigmificontly fastev tl~~lll Oltahilitl ta thc receptor.
Further, this
derivative was orally active in rcdttcin~? systoles blond ltre;ssttrc (S13P)
in rat tnodels of
hypertension, with an ECS~ = 4 ltgikg. lm,~ortantly, 1') also did sot display
detrimental
cardias effects typically associatcd wiTb tllis fïtrnily. Iutrt(er, ït: es
devoid of diuretic
activity and its associated ride eftects. 'hhis ccnnl~onnd ïs tkte first
treatment that acts botte
as a ouabain antagonist attd 1o cc~urttcroct itoluccd atncl gcnctic
hypertension. As sucla, et
pas become the ftrst syuthctic analogue of tige cardias elycosides ta reach
humas clinical
trials and es currently in I'ltasc If testing 3''-'r1
wT
I
HO HO
te
PST2238 (19) (2U)
Another heterocyclic moiety that Iras becs utili~c;d in the l 7(3-position
with positive e.fféct
es a pyridazine (EP 583578).x' Substitution ~.of the hetcrocyclc ior the
lactose in
digitoxigenin (2b) yielded the analogue 2(1, whiclt Itacl a l.~ir~ding
aftinity close ta that of
th e parent f~ICSt~ = 0.10 AMI versus 0_0f>3 pM). In tlùs system, the
corresponding
17(3-(3-furyl) derivative, in analogy ta P~aT 2238, but lacking the Cl?a-
hydroxyl, gave an
ICSr, of 0.25 ~tM. It es interesting ta note that a foras was actually
utilized as the synthetic
precursor ta the pyridazinc.
;VBC)hZ~LII~l, Inc. Page 20 vf 31
Digitales Steroid Analogues Patent Alplicatiorr .IanZrary 2003
CA 02418458 2003-02-06
Apart from the lactonc derivativc s iouncl itt thc n Gtturttl l~roducCs and
thcSe heterocycles, a
number of other groupa loavc bc.:en relu>rtuct to be, ~rble to bc substituted
into the Cïl7
position whilc tnaintainin g c>r cm,n enhaucirlg tlaa tm.tivity. In
particular, fhose moieties
that can generate a positïvc charge hase prcwen rnost c.hlëctivc, undouhtedly
due to a
favorable interaction with a ncf;al~vcly charf~,ecl reaiclue or site of the
receptor. A serïes of
1.1S patents (IFS 53?.471r) s444tt55, 5~'.ïh<>ci0, _i5fi76~14, 518312.7,
5599806, 5705662,
5792759) and relateci scientific peblicat;uns~' ~-'t~ dcs~:rihc~s thc,sc;
cflvôrts. ln particular, US
5444055 detines digitarlis stcrc»d~, contuioiny, ono or trtore oxitrt~
naaieties. These were
shown to have vert' strotag al~fïraity for tlfc~ c>ualaain rcc~;lrtc~r, below
100 nM in many
casus, and significantly lowcrecl ~'sl3l' 1c: tluu in river rai tnodel.
Ijnportantly, this effect
was not aecompanied by <rny antiarr~.~thtnïa. '1'lrc mc>st active compounds
reported to date,
however, contais an amint7allcyloxinw ntoicty in tlrc l'7~3-I~ositiotl (CJS
55831?7,
5599806, 57056fi2).~~ 'hhe bindiog afienities of the bort moiecules from an
extensive
series synthesired werc: ahproxirr~atcly '?-_'i timcs rnurc potcart Chan
digoxin. Further,
many of thcse 17(B-analoyue~: have becs clcrnonslratcd to laavc improvcd
safety profiles
ao s~
over the natural cardiac stcroids.
The other situ in thc digitialia ste:rcuid cors tl~at has bcen studïed rxtost
extensively 1s the
-position. It has been dcmonstratcd that thc 3(3-hydrc>xyl 1s sot essential
for activity.4~°53
For example, the 3-dcsoxy dot-ivatsve stikl exhïbïts <tn IC'Sf, of 7() nM
against the bïnding
of [~H]-ouabain to ils reccL~tor. tlowcver, thi s 1s 3-fold lors than the 3~3-
hydroxy
compound and an order r~t~ magnitude ~~elca~,v those coml.~otmds wïth a sugar
moiety.
Similar to the investïgatiorrs jcrst de~scribcci f«r the C1 7 positicm, a
number of dcrivatives
ivïth a variety of basic tnoictics at the (.':~ position have also been
synthesized and tested
(C155444055, 5478817, 5489587, 5538c?60, 556'76~~4, c5384?50), but with much
lors
bcneficial effects on biological potcncy btvin~ observed.
Further studios have shotvn that the 3(B-saccharifie 1s sot an esseritial
element for
te;cognition. f Iowevcr, glycosidation has becs wcll-ostahlishcd in laroviding
benefits in
impr<svinb soluloility, tnetai~olisn ~, tüstribution ancl other
lharmacokinetic properties of
tlcesc molecules.~3 Vvittr rcahect to thu saucharidc portion of the molecule,
ci.-L-rhatnnosides seems to provide i.he must acctive conrpounda, although (3-
1~-glucosides
are comparable. lu the cardenolide>, sert cnuch diftèrc:ncc. 1s observed
between these and
the digitoxosicies, howevcr in 4raalo!_;ucs ~~'ithuut a 17(3-y-iactcute, ttrc
order ofpotency ïs
nuore pronounced;K
a-t.-rhamno rides > (3-n-~;lu~.osides > digitoxosides
a'l -OKIII~TLfl, hic. Page 2 I o~~ 31
I~i,~~ilctli,r Steroid Analogx~f7s l'rrlc>nl .~Ipplrcvation Ja7nunry 2003
CA 02418458 2003-02-06
!~
Mc
21a, lt=a-1,-rhamnoside, lC~o =3 nM
21 b, Il ~ (3-1~-glucoside, lCSa = 7 nM
21c, R = naanodigilcuxoside, ICSa = 9 nM
21 cl, R == biscligitoxoside, ICSO = 8 nM
~ 21 c, lt ~ tris<ligitoxc>side, ICim = 8 nM
21 f, 1Z ~ iJi-I, IC'so ~ 24 nM
2I h, R = I I, I(.'stt ° 70 nM
I(
L.astly, it should be noted that pi~tcncy is not aflè.cted hy addition of the
second and third
digitoxose units. Howcvcr, thc sacch.n-idu cran have an c;ftect on activity as
well. For
cxamplc, with 1 d(3-hydroxyprogcstcrcrnc, tire (i-U-glucosidc was
approximately 10 times
more potent thon the a~lyc:orre.~"t I~t~-thc_i, unlïkc oual>airc, which
enhances potassium
excretion witlt little ei:fect con scrcüum Icvcls, thc glucosidc exhibited
strong natriuresis,
with little effect on lrotas:>ium.~' 7'iùs is consïstent with rc=sults
obtaïned for othcr
tnembers of the digitaloitl prcgnane family, including L~iD (~23 (-vide itiyu)
49
Of the other possible sites ou lhe digitalis steroid ccrre, the only other
that lias been shown
to have any specific effects on bindin~~ rtctivity and biological potency is
the C14 ring
junction. rI"hc cffect of thc conlil;uralio;r at thal l~osilior~ is
dramatically illustrated by the
differcnces in cardiotonic activities coi thc S~i,l~l(3-pr~e~gnanes.S~ Whereas
the original
cornpounds with a trous C'./l:) ,junctit>n arc esscntially clcvoid of
inotropic action,
~lycosides of thc ~(3,t4(l-hrcgrranes exert p<~sitive inotropy. In addition to
the
configuration, the actual substituewi _rt tire. C~14 position alao makes a
difference.
Introduction of a i 4(i-hyydr-o,~.yl t;a lo-ogrsterona has a marked effect tus
141-hydroxyprogesteronc exerts a pe~~ïtivc imutrcrlaic effec:l missing from
the parent
hormone. More importantly, tlrcsc pregnunc di;ri~ratives have a scEperior
safety profile.
Othcr substitutïons at this position also pan lrc porf~>rmed with retention of
activity. hor
example, the replacement oh tire 14~-hydc~«xyl with an arnino tnoiety as in 14-
amino-
3(3-[ (çx-L-rhamtlosyl)oxy]-5(~;1.~~3-pregnane ( I.;NI? fs23, 22) resulted in
a compound of
equivalent potency to ou,tbairr.s'' s'' lndec:d, 22 had lctvorable enough
characteristics to be
eonsidered for clinicat investié;atic.nrs
rv'EC?IütLIIA, Irtc. Page 22 of 31
t':)igitali's ~S'ter-oid Analogtre,r Patent Alrhlication Jant~nry 2003
CA 02418458 2003-02-06
~~ r'
OIi
1n contrast, a soies of 14(3-mctlaoxy cte: ivatives showcd considerably
reduced binding
atftinity.4~ Contrastingly, tltc rtaturul t~rc>duels rrtarïnobufàgenïn (6) and
resïbufagenin (7),
which contaïn a 14,15(3-cpoxiclc us a cüstinguïsl~iry; fcaturc tlrat liras
been dernonstrated to
hc att important factor in thcir biol_yical activity, cxhibit higlt aifinity
binding.z'~'6t This
st.tggests that thc rcclueed binclin~; with thC 14j3-meihoxy was likcly not
due solely to the
loss of the hydrogen bond donatin~; a:bility o1- the hydroxyl. Instead, the
results
cletmmstratc tltat thc receptcor has a strict aic;ri~~ rcdt~~irement at that
site.
From the reported activitics with C, t4-substituents, it appcars that what is
desirable would
be an entity that duplicated thc hydrogen honcl acceptor activity of thc
hydroxyl, but was
small în overall size, hortunately, fluorir;c maichcs that description.
Lndeed, the unique
propcrtïes of this rocnrber crf tl~c pcric.~di~.- table makc it extremely
effective for
ntodttlation of' bïological activïty.~' ~5 ~l'hc i-luo rinc: atour is
approximately the saine site
as a hycirogen, but thc dranratic diftèrï:n cc: in clcctrortegativity oftcn
modifies the
clcctronic nature: off thc resulti.n~; :;tructurc aod hcnrcc nzï>dilïc;s
bicological actïvity. In
partic_ular in the stcraid fcld, iniz~ociuctioz~ of lluorinc in the; C',(~ c>r
C;9 positions has been
founcl to enhancc physiologie,:al acti~ity cony.zarcd wiilt the parent
structure.
~~-I~luorinated derivativcs oF stcroids Ira°~c~ t,cc;n w~..ll-
cstatblished to exhibi.t cnhanced
<totivity. For cxatnple, lalotesti~a, 9a-(luor<a--1 1 (i,17(3-dihyctroxy-17a-
methyl-androst-
4-cn-:3-one is a Notent, androncrgica lly active compound.
tJS 42~34~~8 and US 403Ci8(ï4 dcscribe steroidal compounds possessing a 14a-
fluoro
substituent and relate:d synthe-tic. preacesses. Ctf partïcular interest were
a4a-fluorotestosteronc, 14a-fluoretprogestcronc and 14a-fluoroandrost-4-ene-
3,17-dione.
'I~hese cotnpounds arc of' ïnte;rcst sincc tltcv exhibit thc saine general
biaactivity,
androgenic, progestational and atnclrogcnic respectivcly, as the parent
unfluorinated
stcroicl, but at an itnprovcd lc.vel. l~urtltc;r, hc>tlt l4cr-
fluoroprogesterone and
14a-fluoroandrost-4-ene-3,17-dïonc displ,.iy an enhancccl level of activity on
oral
administration in comparisou ivith tltt Lorrespondint; l4cx-hydrogen
compounds.
'1 hese reaction methodolotries utili-red electrophilïc fluorination
conditions
(trifluormethyl hypofluorite, rnalectilar Iluorine) ihat lead cxclusively to
the alpha
stcrcoisomer. 1'1te conditions werc establishcd such that free radical
fluorination was
supprcsscd. T'hc l4jl-ïsonrer was lzreclucied ttu~ough the directin~; effects
of the other
h7~, OklitllA, hw. Page 23 of 31
1>i,~~ilalis Steroid Attalo~ues l'ctlcnt.flhplicatiotr Jamaty 2003
L,JV I) 6L,5 (ll)
CA 02418458 2003-02-06
suostituents on the steroïtl rtttcleus which té~rce tais reatctiora to hroceed
with retention of
contïguration. 'Plus ril;orous st~:,reosp~:cifïcity uf the; electrophilic
fluorination reaction
was indepetdently contïrnrc-1 by Rozc;rr an<i k3en-Shushan.~~''~'~ In each of
the illustrated
~a.<;es, with ~lmlcstcrc~l, c~lmolt~stwv-71, an~f uh~:>l~rnic acid
derivatives, the reaction to install a
tluorïnc ai ihc 14-positi<~t~ ci~d le;~cl tzr sïde products. These were sot
the
l~~s-stcreoïsorrrers, but ratlncr the I'lcc-rc:gioisamers.. 'fhe
stereochemistry was
unambi~:uc>usly assigncd ilwough r~~:-NI\~Il~ mherc; botte the ehernical
shifts and coupling
constarat:s crf tlae y-carbcw atesms v=ar-v si~mitïcantl,y dehenclïntl on
whether they are asti or
gauche to thc fluorine Gitom.~'~ L:rstly, 3-t)-trc.ctyl-14-deoxy-14a-
tluorodigitoxigenin has
becw preparcd in lorv yiclcl tiwrn ~loer cor-rcspondirtg 14(3-lrydroxy
derivative by treatment
witfz anhyclrcrus lCl~ and St~Iy.~,o
> Iovvever, exploration of thc iccy C' 14-position with a fluorine substituent
has sot yet been
addressed with the samc bcta stcrcochcnrisiry as thc natural product required
for optimal
hiolot;ical activity. 'l'lre or-ny crm~pcn;r~cls r-cpor-tod to date containing
a 14(3-fluoro
urhstitucnt arc thc thrce prcgnanc- i '1,20-slionc: e:leriv;ctives shows
(23~.~°
" 111 c
t
t)R
23a, R = H, 16a
23b, R = Ac, 16a
23c, R = Ac, 1G~3
v,,.
Ac()~~
I-I
lr~ this report, the cornpounds wcre c>btaincd a:~ tlrrec among six components
of a mixture
rcsutti.ng icom the opcning ofthc 16.,1 'la-cpoxy cler-ivative mith 1-IF. The
alcohol 23a was
ihe only ose of these threc obli: tto hc isoiated alter careful column
chromatogra,phy, but
vidais znerelv utilized as a ~rynthc;ti~: intcrmcdiate fcar further
transformations and no
biololyical activity was invesügatcd r>r repc.rrtecl.
.h'Lt)IiIrLfl_A, Irrc. Page 2.~ of 31
l?l~Jiralis Slenoid Araalo,~rros l'a~cn~ Application January ?003
CA 02418458 2003-02-06
I)esc;rlptlon (?f thC Invention
!vIo(cc;ulcs oC thc: invention have: Recta dasigned and constructed ta build
upon the
c>hsc;rvatiotts outlined in the previous sec;fion c3n tha actïvety profile of
the cardiac
~lyc.osidcs. '1,1-vc invcntiotz providcs alter-ttative methods ta crcate navel
structures ta fill
t;ap;~ in l.nowlcc.igc for this thc;rapautically important family oC
cotnpounds and determine
if are i«~hrovud laiological prolïlc v~"itl-~ bout potcrzey and safety can be
attained from them.
~'ynihësis
rl"hc navel stereochemestry attd complex structuras of the digitales steroids,
particularly
thc ntorc highly fitnctionalü;ed tnanth,:;rs, rnakc thesc compounds
challenging and
inturcsling synthctic iargcts. Cieneraliy, approaches ta analogues of the
digitales
t;lycosides lzatva hecn lht-ouglt transformation <>1~ other members of thïs
class of
cotnloetunds.?''"3°''~-'~; Inclccd, a l,irl;e lunthcr of derivativas,
such as the analogues
outlined in lite; prcvious section, liane heera invcstigated in the search for
cardiotonic
cligitalis-lilce cotnpouncis witlz motu .favrr~ablc toxicity prc>perties.
Surprisingly, despite
tlzeir long mcdicinal usal;c, fi=.w c/c rnovr~ syntbetic efforts have l~een
directed towards
tlti;se; enteresting structuras irn orclvr ta ttvodulata activity crf the
natural materïals. A
~ aric~iv of synthetic stratcgics havez. heer~ aituad a1 the digitales
skeleton,~4~~5 however,
cleslaitc tlzis, thc hrst total synthcsis of a tTZeanber of this famïly, (-i-1-
digitoxigenin, was
cznly z-elativcly raccntly achie;vcd.~r'
Spccific synthelic clclails and reaction ;;chcntes for representative
compounds of the
Iorcvrnt invention arc presented in the attachcd l'l~.D. thcsis, "Synthèse
totale de
14(3-vlttorostéroidcs via lu rc;action de Dit.;ls-Al<ier transatmulairc"..
which es included as
~ttn integral part of this application. As o~.~tlined praviously, the cardiac
steroid family es
cliffc;rentiatad ft-ont the mora traditional s~i;roi<l lto~-tnones by ihc ces
~ jonction between
il~e C' amd I) rings; a fcaturc tlzat also provid~s otu;; of the greatest
synthetic challenges.
'fhc i irst ahproaeh ta the conslructeott of thc. nonce utoleculcs of the
invention relies on
thc Ioowarful transannular Dials-Aldar (I"AUA) reactüm discovered and
developed within
the laboratorics uf on.e of thc irtvc;ntors.r' l~or comloc>unds of f~lass l,
application of the
'1~AI>~1 3br t.hc first lime ta a tluoroaikenc. ha;~. pertnitted absolute
côntrol of the
s;torcochezzzistry at tlte kcy GiIO ring jonction ta provide only tlzc desired
14~-fluoro
substituent ta proparlv tttïnlic tha confi(~uration of tha digitales steroid
fàmily. An
alternativa meihodology es also provided tlat pal-mits the introduction of the
14(i-fluorine
t'r<>m tige alrcady assernbled steroid skelctosz.
In this strategy, thc 143-hyciroxyl of a protccted digitoxigenin derivative es
treated with
dicth5-laminosulfur trilluoridc (DAS'h). In catttrast ta thc conditions
employcd by Haas
anci Kortttlann~9 in which only a lcwv yïeld of the 14a-fluoro compound was
obtained
afonl; with considerablc antounts of sicle products, this approach from
essentially the
saznc prc.cursor suprisingly provided thc~ ld/~-fluori> analogue exclusively.
Similar
mcthoc.is ara re.hortcd fc>r the conversion of thc 14(3-hydroxyl enta the
other halogenated
clcrivativcs of this C'lass.
1n additïon ta their direct aphliaation as tharttpetttic agents, molecules of
Class 1 can be
uscful as syzuthetic intermcdiates towards thc construction of other new
steroid
Nf~;OR7u11A, Irtc. Page 2_5 of31
l~i~,rilali,s Stenoid ~lnctlo~lrtc~s l'cttortt f9plolrcoztiorr Jcmttcny 2003
CA 02418458 2003-02-06
dcrivativcs. ~ sidc rcactïon obscrved iv their preparatïon can lead to the
corresponding
climinulicm products of Clans 3. 'I'hat sarruc transformation can be purposely
executed to
>>ic~cl thcsc unsaturutccl derivativus. 'l'te rcsulting alkenes can then in
turrz be used fox
corvversion to cc>nycout~d:; of' C'lass 2, ~wiai~~h are also of
pl~tarmaecutïcal interest. The
eluvxidation cm be affected throul;h trcatmctit with an appropriate reagent,
for example
rtaetcr-chloropcrbcnzoic acïd (MC',f'I3A). I'ïnal.ly, corrzpouncls of Clans 4
are accessed
tltrough altcrttativc stazting matcrials alrcady containing a C3-keto
functionality or
stil?:~equcnt convcrsïoto of tltc C3-âzyclro~yl luta a kctone. Thc ketone can
tien be utilized
ie>r constructïon «f' c>thcr clcaired derivatives using standard methodologies
known to
those skillecl in flic art. Sintii,,trly, compounds not spccilï caliy
synthesized in the attached
tloc~;is oan bc. synthesired usïng l:nc~wn aml stancaard rrzcthoclologies from
intermediates
and proclucts clcscr-ihcd ihc~rcin.
l3io_(o tical ~ls~s
Lüt~dit7,~l do lhe ()ttctLotirt Rcc~cy~lor dis
f'llc: allïnity ior tlze ouabain recchtor w~ls evaluated by the displaceznent
of the specific
j~i l ~cuabain binding ïn Madin-Daa~by caszinc kïdn ey (MI:)CK) cens. The
specific binding
to tüc rcccptc>r in dclïncd as thc difference bctwecn thc total binding and
the nonspeciftc
bïncling detern oined iv ihe presene,e of an excess of unlabeled ligand. The
results are
prescntecl as a percent of~ control specific bïnding obtained in. the presence
of varying
concentrations oi~ test compound. (T ablc. 1 ) Oua.bain was utilized as a
positive control.
'l'hc iC~tt values (concentration rcvquirccl to rc;aclh 50% of maximum
inhibition control
ahe~~.ific binding) and Hill cc>cl~frc:icnts (nEi) were dctertmined by non-
linear regression
analysis of ihe compctition c;urvvs using lliil eequation cuz-ve fitting. The
inhibition
constants, K;, werc calculateci frotta thc t:~'lnerzg I'rusoff equation (K; =
ICSO/(1 + (L/Kr,)),
v~ltcrc C, = concentration of radioligand :n the assay and K~ ~ affinity of
the radioligand
for thc rcceptor.
'falïlc 1. Ouabain Receptor Bincling-Affinity for Repre.sentative Compounds of
the
Invention
__.__~ mpoitntl--...- lc~s~(lt~) -_-. ~'~(~~~)~._~ ._~nti
I -".. ..~.
t~t~'lbai'1 t~~l __ ______ __ 1-~
. ~-~l __
~ .
_
-
._._ ... _ ___ . . ~_
_ __. . _ . 0.9
13a 1 . ._ -
______. . 7.1 I _-
_ ___________ 7.() ~
___._ ________
____._..___
_.___ ~.~ ~.~ 1.o
1~~ 1 __-_ _____~ _
___ ___ ____ ____
_ ________ __ ;
_ 1?.Ct ; 11.1) 1.1
1(a
l3inding curvcs fer these compouncis are presented in Figures Sa-Sc
Irtlail~itimn nf Na+,h ~-~1'll'a.se
Compounds were cvaluated for tl~eir ability to inhibit the aetivity of Na*,K+-
ATPase
lourificd fion u dag kidney rnoasurcd as l~crcent hydrolysis of A'fI' in the
presence and
absence of the test compound. Inorganic hosphate release was determined
according to
ihc spectrophotometric literat.ttre rttethocl.~~ Na+,Kt-A'rPase activity was
c:alculated by
'Vls'OIaINlI.<1, lue. Page 2G of 3l
I)i~~ijali,s Ster~oiol tlrrcrla'~=zre.v l'Wenl i2yplzccrtimt ,lanzrary 2003
CA 02418458 2003-02-06
sul.~tractint; thï: ouabain-insc.nsitivc phosphatasc activity froW the total
phosphatase
nct~vïty. In 'I'abl<; ?, t ho results tire pre~ented as a percent of cantrol
values obtained in
tlae prascncc c>f tlze test cornlaounds. C)uabain was agairt utïlized as a
positive control.
'Cl u: It:S~ vaincs (concentration c,:msin~j SO'"/o inhibition of the control
values) and full
coef~ïcieuts wt:rc dctermined by taon-lincar regression analysis of the
competition curves
uaiy I Iill cc~uatiocl curvc littivg.
'I'alale 2. Nai,l~'-ATI'ase In hibitory ll.~ctivity of Representative
Compounds of tlie
Invention
_ _ ._. _... _. _ ....____ ._.. _ .___ _ ___ -~.__...._w
Compound ICso (wM) ~ nui
;I _____________-()u'tbaitl --_ ____ __...__ ._ ._._.__. ___. ô..3~ _~f_____
... __ I . _. . _ _. _ __._ __ _ __ i ~ __- _ _ _..___
_ . _ ~a r 6 3 ~ ~ __
__ _.._~ .__ .-___ _____. _.._ _____-_ -t)
i~iC indicatcs less than :?5 iô inhibition ut the highest tested
concentration, 10 uM
finis inhibitory activity is prescntec.i grapi~ically in Figure 6.
Ccrr~_clusio_n
f'loarrnaccutical preparations utilrzing compounds of the invention can be
applied
therapcutic<illy or prophylactically tu the treatment of varions diseuses
associated with the
socli utn pump, including con~;cstive huart failure, atrial fibrillation,
cardiac arrhythmias
and others. 'I'loe; compounds of the:; invcrytion can also be applied tu treat
varions types of
lrypcrtension including esscntial hypertension, thyroidism-induced
hypertension and
1»-egnancy-associated hypcr-tension. In acidïtion, inltibitors of Na+.K+-
ATPase also can be
used as natriurctic/diurctic al;cnts. F~urther, the involvement of this
enzyme/receptor ïn
thc 'central nervous system (Cr~S) lzolds lite loossibility of tltese
inhibitors being employed
as ncuronto<lulators.
ndditionally, molccules of the inventüm have applications in cancer
chemotherapy.
c)bscrvaüotzs of the positive cflccts of ihc cardiotonic stcroids on patïents
suffering from
cancer h~rve bceu known for somc lime.9°~» Some natural preparations
containing
digitalis fatnily compounds have been sludicd in regard tu their antitumor
effects.92 In
.~dclitic»~, ouabain and rclateci tnoleculcs have becn reportcd tu have anti-
apoptotic
actiwities (W0 Ot)17~700). Clnfor~utaateiy, the mechan.ïsn~ of such activity
bas not yet
heot~ ciefined. 'l'hc involvemerrt of the endogenous digitalis compounds in
the
laioeltemical pathways just now being revealed may be able tu explain and
allow
c~hpl~>itation of these resultsys
1n ;uidition tu the direct biological activity provided, t~luorinated steroids
have utility in
radiodiagnostic studios, in particular for imal=ing tumors with positron
emitting
tcmncrgraphy (I'L'fj.~3 In thesc cases, the ~sF radïoisolope must be employed.
Advantages
~:~re tlnat this technidue allows ima~;ing ol~ célls. nerve tissue and tumors
i.n roui Lime, ir7
1-7F(7.
.~~L~~~Il~~fi, ¿77e. PagE 27 O~' 31
1)i~,Titc7li,s Steroid rl~7crlo~,eres l'crte7tt Afy~lieatic~n Janua7~y 2003
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8.7 Hz,
CH=CHCOZMe), 5.83 (1 H, J = I ~>.6 11z, (:Fl=Cf_((_'.OzMe), 4.14 (1H, t, J =
2.6 Hz,
RR'C140H}, 3.73 (311, s, C:C)~C;H3.), :'.~~ 1 ( I I l, cl, J ---v 8.7 Hz,
RR'GI~CIi= CHCO2Me), 2.22-
1.03 (23H, m), 1.00 (3H, d, J _::. '.i . I 1-l;r, Cl l~ :.
RMN ~'C (75 MLIz, C',DC1;), c3 (ppnu) : 14'x.70, 149.57, 121.97, 66.93, 51.45,
51.33, 49.00,
45.09., 44.81, 41.27, 34.39, 34.27, 3 >.26, :v l .0t1. 3041, 30.f)6, 29.96,
29.37, 26.97. 25.04,
24.69, 20.98, 20.74, 16.81, 16.74 (3 pics de plus).
1R (CL1C13), v (cm-~) : 3501. '>93~', 2875, 1718, 1654; 1540, 1558, 1437,
1281, 1216, 1002.
SM (m/e) (Tp° de la source : 100"C): s64 M , 344 (M-I-1 h)~'.
SMHR (Tp° de la source : i 00°C) ' calculée pour C~~113_~C)~F
(M)+ : 364.2414, trouvée
364.2403 ~ 0.0011.
Ester a,~3-insaturé 152b
C
Me CN ME CHO Me
H ~~ __-_Y E-1 ~ f '~ ._..___~",. H
F ~\ H. ~ F ~\~ H F
HO HO HO
142b 153b 152b
02Me
Ä une solution du nitrile 142b (4 m~;, 0.013 mmol) dans le toluène (1 mL) â --
60°C a été
ajoutée une solution d'hydrure de düsobutyIaluminiurn 1.5 M dans 1e toluène
(26 p.L, 0.039
mrnol) et le mélange a été agité à -60''C pendant 1 h. I)u sulfate de sodium
décahydraté a été
ajouté et le mélange a été agité â la température ambiante pendant 1 h. Le
précipité a été filtré
sur une mince couche de sîlice et le. f Itrat a cté évaporé pour donner
1"aldéhyde brut 153b (4
rng).
.~ une suspension d'hydrure de sodium 60% dana L'huile (5 mg, 0.13 mmol) à la
température
ambiante dans le tétrahydrofurane (i mL) a ëté ajouté le phosphonoacétate de
triméthyle (2l
uL_ O.13 mmol). Le mélange a été agité u la température ambiante pendant 15
min et
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201
l'aldéhyde brut 153b (4 mg, 0.013 mrnol) a été additionné par canule. Le
mélange résultant a
été agité ~ la température ambiante :s0 cnin et mre scalution aqueuse de
chlorure d'ammonium
saturée a été ajoutée. La phase aque~.rse ar Été extrait~c: avec d~.r
dichlorométhane et les phases
organiques réunies ont été. séchées avE:c du sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées. Le
résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (4U~% acétate d'éthyle,
60% hexane)
pour donner l'ester cz,~-insaturé 152b sous ti~rmo d'une huile incolore dans
un mélange 9 : 1
(~'j : a) inséparable (3 mg, GO°~o pour ~' étapes).
Ivormule brute : C:,ZH33031:.
RMN'H (300 Ml~z, CDC1;), cS (ppm) : 7.07 (1l-1. ddd, .I -- 15.5 1-Iz, J = 10.7
Hz et J = 1.8 Hz,
C'H=CHCOZMe), 5.65 (1H, J =- 1~.5 f-1.~, CI1=C'.(w1C',OzMe), 4.i4 (1H, t, J =
2.7 Hz,
RR'CHOH), 3.71 (3I-1, s, COZCI t3), 2 38 ( 1H, td, .1 - 8.5 Hz et J = 3.2 Hz,
RR'CHCH-Cl-IC'.O~Me), 2.17-1.03 (î?3H, n~), 0.x)0 (3-H, s, CHI).
R.MN '~C: (75 MHz, (:DC13), 8 I~ppm) : 15~~.55" 153.49, 1 'I 9.75, 66.93,
53.93, '~ 1.35, 45.09,
44.81. 41.43, 38.08; 37.98, 34.18, 3s.~'7, .t1.0~), 30.75, 29.37, 26.97,
26.66, 25.42, 21.09,
21.01. 15.63. 15.55 (1 pics de plus).
IR (CHCl3), v (cm~r) : 3501, 2931, 2865, 17! 8, 1654, 1541, 1458, 1437, 1269,
1221, 1000.
SM (m/e) (Tp° de la source : lof°C): 364 M', 344 (M-I-lr)'.
SMHR (Tp° de la source : 100°C) ; calculée pour C~21~3303F (M)+
: 364.241.4, trouvée
364.2403 ~ 0.0011.
Composé fluoré 1.57
~O~
.O-," t.7 ' O
Me J~' M
Met ' ~ '~ > -_ _.... Me~~
i
~H~/OH H F
agio ~w a~o
154 157
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202
~ une solution de le trifluorure de (dïëChylamino)sullùre (6 i p,I_,, 0.46
mrnol) dans le
dichlorométhane (10 mL,) à 0''C' ont été rajouté la pyridinc (1 n~I.), une
solution d'acide
fluorhydrique : pyridine (1 ml,) et l'alcool 144 (98 mg, 0.23 rnmol), l~e
mélange a été agité à
la température ambia~~te pendant l.'> lu et une solution aquc;use de
bicarbonate de sodium
saturée à été ajoutée tranquillement. 1,a pha~~e~ aclueus~~~ a été extraite
avec du dichloraméthane
et les phases organiques réunïes ont été sècl~é~s avc;c du sulfate de
magnésium, filtrées et
évaporées. l~e résidu obtenu <z été purilïé par cloromatographïe éclair (50%
acétate d'éthyle.
50% he~ane) pour donner le composé fluorE~ xS7 sous forme d'un solide blanc
(18 mg, 18%).
Formule brute : C25H3sO4F.
Y. F. : 173-174°C:.
RMN 1l-1 (300 MHz, CDC",Is), ~> (pprn) : 5.8Ci (1H, s, IZR'C:==CI-l), 5.08
(1H, t, J = 2.5 Hz,
C'NOAc), 4.87 (1H, d, J - 18.(> Hz, R-t'.HIiO~<.'R'), 4.78 (11-1, dd, J - 18.0
et J = 1.7 Hz,
RCH~iU2CR'), 2.85 ( 1H, dd, J == 9.1 Hz et :I - 4.7 l~Iz, RR'CHC(R")=CH), 2.30-
2.07 (3H,
na), 2.06 (3H, s, CH~CO~R), 1.98-1.06 ( I 8H. nr), 0.99 (31-l, s, CH3), 0.92
(3H, s, CHI).
RMï1 ~'C (76 MHz, C.'.L>C1;), ~ï (ppm) : 173 21, 170.66, 1 17.84, 1 1 1.42,
72.99, 72.84, 70.17.
50.59,, 39.31, 39.21, 39.03, 38.75, 36.'2, _~6.1=1. 36.01, 35,08, 31.48,
31.16, 30.40, 26.47,
25.88, 24.99, 23.64, 21.47, 21.06, 20.?2, 1 ~. s3. 1 s.45 (3 pics de plus).
RMN ~9F (300 Ml-Iz, C;I)C13), cï i_pprn) : -73. i~) à -73.60 (1F, m, RIZ'R"C~.
1R (C1-IC1~), v (cm-') : 3020, 2944, 1785. 17-17, 1624, 1449, 1 379, 1261,
1215, 1026.
5M (m/e) : 436 (MNI-In)+, 419 (MH)~+.
SiVII-IR : calculée pour C~~H~H(~al~ (Ml l)~ : 419.2>97, l.rouvée : 419.2607 ~
0.0013.
cz]v == +12.7° (c 1.2, C.'.l-IZC:12).
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203
14/~Fluorodigitoxigéninc 7
O
H
157 7
,~1 une solution de l'acétate 1 >7 ( 12 mg, 0.028 mmol > dans le méthanol (1
mL) a été ajouté 5
gouttes d'acide chlorhydrique concentré et le mélange à été; agité â la
température ambiante
toute la nuit. (.Jne solution aqueuse dc bicart~onate de sodium saturée a été
ajoutëe et la phase
aqueuse a été extraite avec du dichlcorontéthtmc. 1,es phases organiques
réunïes ont été
séchées avec du sulfate de magnésium, filtréea et évaporées. Le résidu obtenu
a été purifié
par chromatographie éclaïr (60% acétate d'éthyle, 40% hexane) pour donner la
14~-
I7uorodigitoxigénine 7 sous forme d'tin solide (') mg, 82%).
Formule brute : CZ;I-13~03F'.
17.F. : 203-205°C.
RMN I1-1 (300 MHz. CL.)C13), ~ (ppn7) : 5.8fï (11-l, s., RR'C=CII), 4.87 (1H,
d, ,T - 18.0 Hz,
1ZCHHO~CR'), 4.77 (II-~, dd, J == 18.0 et J -- 1.7 Hz, RCHH02CR'), 4.13 (1H,
t, J = 2.7 Hz,
t~'HOH;), 2.84 ( 1H, dd, J = 9.2 Hz et .1 =- :L.6 11z, RR'C1~IC(R")---CI4),
2.29-1.20 (22H, m),
0.98 (3H, s, C:~), 0.92 (3H, s, (;H ).
RMN '3C (75 MHz, CL)C13), cS (ppm) : 17.x,24, 117.84, 111.51. 72.99, 72.84,
66,73, 50.64,
49.66. 49.40, 39.39, 39.29, 39.04, 38.76, 35.99, 35.90, 35.33, 33.30, 31.48,
31.15, 29.50,
2'1.86, 26.48, 26.(.)2. 23.69, 2i.1$, 20.74., 1 ~.~5, '15.47 (3 pics de plus).
1R (CF-1C1;), v (cni') : 3685, 3020, 2943, 1747, 1624, 1522, 1424, 1215, 1032.
~M (tn/e) : 37(~ M+. 358 (M-Hz(~)+.
SMHR : calculée pour C25H_ ~O_,F (M)' : 376.2414, trouvée : 376.2425 ~ 0.0011.
a]n = -~6.0° (c 0.7. CHzCl2).
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~04
Is'.ayon-X: diffusion de pentane dans l'acétate d'éthyle.
~(:'omposé fluoré 160
,Y.» O
159
\ ,~ 160
Ac0 ~--O ? - AcC)-- --C
OAc .3 OAc
3
r'~ une solution de le trifluorurc de (diéthylannino)sulfure (59 p.I~, 0.46
mmol) dans le
dichloraméthane (l0 mL,) à 0"C ont été ajouté la pyridine (1 mL), une solution
d'acide
fluorhydrique : pyridine (1 mL) et l'alcool 159 (140 mg, 0.15 mmol}. 1.e
mélange a été agité
4t la température ambïante pendant I.5 h e~ une solution aqueuse de
bicarbonate de sodium
saturée â été ajoutée tranquillement. L.a phase aqueuse à été extraite avec du
dichlorométhane
et les phases organiques réunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et
évaporées. Le résidu obtenu à été purifia par chromatographie éclair
(100°/~ éther) pour
donner le composé fluoré 160 sous fc>rme d un solide: blanc (45 mg, 32%).
l ormule brute : C,~yH~20u1~.
RMIV 'H (300 MHz, CDC13}, c~ (ppm) : s.8~ (1H, s, RR'C=CHa, 5.43-5.33 (4H, m,
((:I=IOAc)4), 4.89-4.67 (51-I, m, ECCE-I,òO~CR" et (ROCHOR')3), 4.51 (1H, dd,
J = 9.9 et J = 2.9
I-Iz), 4.00 (111, s}, 3.91-3.76 (3H, na. (CI-J~(R)C''1_lOR')3), 3.29 (2H, dt,
J = 9.8 Hz et J = 3.1
Hz), 2.83 ( 11-1, dd, J == 9.0 11z et J - 4.7 ltz, RR'C14C(R")=ClJ), 2.100
(3H, s, CH C02R),
,.097 (3H, s, C:ly~3CO~R), 2 .095 (3I-i, s. C>rl;C()zR), 1.99 (3H, s,
CH;C()~R), 2.2 5-1.17 (36H,
rn), 0.94 (3H, s, C.H }. 0.91 (3H, s, C:~).
RMT''C (7~ MHz, CDCl3), b (ppm) : 173.27. 170.23, 169.94, 117.78, 109.17,
98.83, 98.72,
~~5.82, 79.55, 79.51, 72.99, 72.87, 72.30, 69.07, 69.61, 68.99, 68.92, 67.83,
67.35, 50.61.
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205
39.39, 39.04, 38.76, 36.26, 36.18, ~~6,12, ~~.84, 35.72, 35.09, 31.46, 31.13,
30.08, 29.67,
26.62, 26.49, 26.17, 23.57, 21.36, .? I .30, ~' 1. i 9, 20.96, 20. 72, 18.18,
17.97, 14.62, 15.52,
! â.44, 15.25.
1R (Cf:-1C13), v (cm-') : 2938, 2877, I i80, 1747. ! 371, 1245, 1 167, I 155,
1095. 1057, 1025.
a]D ~ -+.52.8° (c 1. l, CI-.I?Cl,).
(-.'omposé fluoré 163
O.\ =U
M e /~
' ....__...
~~'' H O~Jj ~ _>
CHap~\~ ~, - CH30
,~-O~' 162 ~ ~~ G,~ '163
GP -OÖGP ' GP = CI3CCH,OC(O~ GP ~ -D~GP GP _= CI3CCH20C(O)
i3 3
A une solution de le trifluorure de (dié-thyfamino)sulfure (63 ~.L, 0.48 mmol)
dans le
dichlorométhane (10 m1,) c~: 0°C oaat été ajouté la pyridine (l ml.),
une solution d'acide
fluorhydrique : pyridine (1 ml.) et l'alcool 162 (228 mg, O.16 mmol). Le
mélange a été agité
à la température ambiante perndant 1 h et unc solution aqueuse de bicarbonate
de sodium
saturée â été ajoutée tranquillement. l~a phase aqueuse a été extraite avec du
dichlorométhane
et les phases organiques réunies orrt été séchëes avec du sulfate de
magnésium, filtrées et
évaporées. Le résidu obienu al été purilïé par chromatographie éclair (80%
éther, 20%
hexane) pour donner le composé flut~rc; 16:3 sacs forme d'un solide blanc (65
mg, 29%).
Ivormule brute : C~3H6sOz,Cl~~l~'.
R~,~I1~I 'H (300 MHz, C'DC.I;), cS (ppm; : 5.8â (1I-1, s, RR'C-CH), 5.46-5.43
(2H, m,
(CHOCOZCHZCCI;)2), 5.34-5.32 (2H, rn, (C:F1OCOZCHZCC13)Z), 4.93-4.68 (13H, m,
RCH O~CR' et (ROCHOR')3 et (C13CH CI~C.K.'),~), 4,44 (1 H, dd, J = 9.9 et J =
3.0 Hz), 4.03-
4.01 (1H, m), 3.92-3.84 (31-I, r~~, (C.'H;(R)t:JHCjR')3,~. 3.29 (2H, dt, J =
9.4 Hz et J = 3.1 Hz),
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206
2,83 ( III, dd, J = 9.0 T-lz et J == 4.5 1-1r. RR'('1~IC'(IR")=-CII), 2.24-
1.14 (36H, m), 0.94 (3H, s,
C11;), 17.91 (311, s, CI13).
RMN ~3C (75 MI-lz, C:DC'13), ~'i (pp~n) : 1"4.1~I_ 173.30, 153.6'?, 153.30,
153.24, 153.06,
I 17.79, 1 I I . S 1, 109.15, 98.6(1, 95.28, 94.70. 94. ~ 7, 94.19, 94.04,
79.27, 79.22, 76.82, 76.67,
76.60, 75.70, 75.x.2, 73.00, 72.04, 72.86, ï2.14, 68.73, 68.68, 67.32, 50.63,
49.65, 49.40,
39.39, 39.30, 39.()4, 38.76, x6.23, 3f>.15, :x:5.65, 35.54, 35.10, 31.57,
31.47, 31.15, 30.11,
29.95, 26.59, 2(i.49, 26.16, 23.60. 21.21, 20.72, 18.07. 18.02, 17.69, 15.54,
15.46, 14.12.
1 R (CI-tCl3). v (cm-' ) : 2937. 176(1, 1449, 138 i , 1252, 1 J 70, 1054, I O
I 7.
( a]n =_ +42.7° (c 1. I , C'I-IZC'I~).
14/j-Fluorodigitoxine 161
~O~ .:O
Me
Me~'~. _%
~.~~lH ,~ F __ . _ -____ ,
CH ~~ '~ CH
sO sO
1 ss ~-o~ ~ s1
GP O i-J GP = Cl3CCH20C(O) H 0~~~
OGP ~ OH .3
r1 une solution du composé 163 (65 mg, ().044 mmol) dans l'acide acétique (1
mL) a été
ajouté une petite spatule de zinc et le mélange a été agité à la température
ambiante toute la
nuit. 1,e précipité a été filtré avec du dichlorornéthane et du méthanol et la
phase organique a
été lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. 1,a
phase organique a
été séchée avec du sulfate de magnésium, lïltrée et évaporée. Le résidu obtenu
a été purifié
par chromatographie éclair (10% méthanol, 90% dichlorométhane) pour donner la
14~3-
i:luorodigitoxine 161 sous forme d'urn solide blanc (20 mg, Ei 3%).
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2G7
F-c>rmule brute : C'..~1N~30i?1~.
RMN 'H (300 MHz. CI)C,13). b (ppm) : x.85 (1H, s, fZR'C~=CH), 4.93-4.74 (5H,
m,
RC:H~O~C:E2' et (1ZOC1-IOR')ty), 4.26-4.'?3 ('?I-l, na, C1,I011), 4.14-4.11
(1H, s, CHOH), 4.02
(1H, s, CE~Ol-1), 3.87-3.72 (3f-I, 1n, (t:~'H-L3(lyC'.1-IOR');), 3.32,-3.26
(11-1, m), 3.22 (2H, dt, J=
9.7 Hz et J '- 3.0 1-Ez), :3.04-'2.97 (2H, 3n), 2.83 (1H ,dd, J = 9.1 Hz et J
4.6 I-lz,
RR'CHC(R")-=C1-1), 2.37-1.18 (381-1, m), 0.~~4 (=X13, s, Cl'I;), 0.90 (3H. s,
CH3).
RMN 1jC (75 M1-1r, CDCI~), ti (ppan) : 174.33, 173.55, 117.72, 111.60, 109.24,
98.24, 98.16,
~>5.34, 82.51, 82.13. 73.00, 72.94, i2.64, 7:2.47, 69.51, 68.24, 68.03, 66.40,
66.31, 50.65,
49.67, 49.42. 39.41, :39.31, 39.04, 38.76, 3'7.78, 37.10, 3(i.66, 36.23,
36.16, 35.09, 31.47,
:$1.15, 30.16. 29.73, 26.62, 2(i.50, 26.09, 23.57, 21.22" 20.72, 18. I 5,
15.55, 15.47.
1R (C'HC13), v (ctn~') : 3446, 21>34, 1782, ~ 744, 1654, 163ti, 1449, 1381,
1319, 1218, 1164,
:I 29, 1066, 1 O13.
[~x]~~ _ ~ -X8.3° (c 0.7, Cl-l~Clz).
Ester a,~-insaturé 8
Me CHG Me CHO
___. ,. Me ~' ~'~ _~_~. Me
,- ~ w,../
~~'H F H F
HO ~- , H~/~
7 164 8
,Ä une solution de 14~-fluorodigitoxigénine 7 (18 mg, 0.048 mmol) dans
l'acétone (3 mL)
ont été ajouté l'oxyde de ruthénium (: mri, 0.()048 mmol) et le périodate de
sodium (26 mg,
0.12 mmol) dissout dans l'eau. Le anélange a été agité à la température
ambiante pendant 30
min et la même quantité d'oxyde de ruthénium et de périodate de sodium ont été
rajoutés. La
mélange a été agité 1 ~ min aupplément4iires puis de I'isopropanol a été
ajouté (1 mL) et
l'agitation a été continuë pendant i5 min Le précipité a été filtré et rincé à
l'acétone et le
filtrat a été concentre; pour enlever '''acétone. 1,e résidu obtenu a été
dissout dans le méthanol
CA 02418458 2003-02-06
208
( I mL) et du borol3ydrure de sodium ~ 4 mg, 0.096 mmol) a ét.é additionné. Le
mélange a été
a~ïté u la tcmpératurc ambiante pendant ~+5 mira puis acidifié avec une
solution d'acide
chlorhydrique 1 N jusqu'à un plI do ri. L,e l~çric,date de sodium a été ajouté
â cette solution
puïs le mélange obtent.c a été agité à la ~emhérature ambiante pendant 3 h. Le
précipité a été
filtré et rincé avec de l'eau, 1.a phase aquer~se a été extraite avec de
l'acétate d'éthyle et les
phase, organiques rcunies ont été séchées avec du sulfate de magnésium,
filtrées et évaporées
pc>ur donner l'aldéhyde 164 comesporvdant ( 1'S ny.l.
t1 une suspension d'hydrure de sodium 60~rt> dau~s l'huile (I9 mg, 0.47 mmol)
a été ajouté le
ploosphonoacétate de triméthyle (76 l~L,, 0.47 rnrnol) et le mélange a été
agité à le température
ambiante pendant 15 min. L'aldéhyde brut I64 (15 mg) a été additionné par
canule et la
sùlution résultante a été agité pendant 3~l min à la température ambiante.
1_1ne solution
adueuse de chlorure d'ammonium saturée a été ajoutée et la phase aqueuse a été
extraite avec
dL l'acétate; d'éthyle. I,es phases organiques rëunies ont été séchées avec du
sulfate de
magnésium, f ltrées et évaporées. Le résidu obtenu a été purifié par-
chromatographie éclair
(5(>%> acétate d'éthyle, 50% hexanc) pour donner l'ester a"l3-insaturé 8 sous
forme d'u.ne
huile incolore (5 mg, 29%, 4 étapes).
lvormule brute : Cz~H3,03F.
IsMM ~H (300 Mllr, CDCI~), b (pprn) : 7.()I (I I-I, ddd, J =- 15.5 I-Iz, J =
10.7 1-Iz et J = 1.9 I~z,
CH=CHCOZMe), 5.64 (11-l, :l _= 15.5 Hlz, CH -CH('OZMe), 3.73-3.60 (1H, m,
RR'CHOH),
7.71 (3I-I, s, CO~C>>I3), 2.38 (llri, td, J = 8.2 1-lr et J = 3.1 Hz,
RR'CHCH=CHC;OZMe), 2.18-
0.95 (22H, m), 0.94 (3H, s, CH1_~), 0.88 (3H, d, J = 0.9 Hz, C:H3).
1MN ~~Cï (75 MI-1-r_, C.DC1~), 8 (ppm) : 167.14, 153.51, I 5 i.46, 119.75,
111.64, 71.61, 53.95,
51.36, 41.58, 39.28, 39.00, 38.08, 37.97- 36.71, 36.60, 36.25, 35.03, 34.75,
31.11, 30.78,
30.56, 26.63, 26.56, 23.24, 21.26, 20.26, 15.62, 15.53 (4 pics de plus).
1R (CHCl3); v (cm-') : 3380, 2940, 28ti6, 1723. 1651, 1452, 1265. 1225, 1162,
1079, 1038.
~M (mi'e) : 378 Yl~, 358 (M-HF)+.
SMHR : calculée pour C~3H35G3F' (M~~' : _ '78.2570, trouvée . 378.2562 ~
0.0011.
[cz]» =_ +25.8° (c 0.4, CH~CI~).
