DERIVES D'AMINOPHENYLE PIPERAZINE OU D'AMINO PHENYLE PIPERIDINE INHIBITEURS DE PROTEINES PRENYL TRANSFERASE

NOVEL AMINOPHENYL PIPERAZINE OR AMINOPHENYL PIPERIDINE DERIVATIVES INHIBITING PRENYL TRANSFERASE PROTEINS AND METHODS FOR PREPARING SAME

English Abstract

The invention concerns compounds corresponding to general formula (I), wherein, in particular: W represents hydrogen, COR¿6?, CSR¿6?, SO¿2?R¿6?, CO(CH¿2?)¿n?R¿6?, (CH¿2?)¿n?R¿7?; X represents CH or N; Y represents (CH¿2?)¿n?, CO, CH¿2?CO, CH=CHCO, CH¿2?CH¿2?CO; Z represents a heterocycle. When Z = pyridine, then Y is other than CO. R¿1? represents hydrogen, C¿1?-C¿6? alkyl, halogen, OCH¿3?, CF¿3?; R¿2? and R¿3?, identical or different, represent hydrogen, C¿1?-C¿6? alkyl; R¿4? represents a) hydrogen, b) C¿1?-C¿6? alkyl, c) an aryl, d) a heterocycle; R¿5? represents hydrogen, COR¿7?R¿8?, SO¿2?R¿7?, CO(CH¿2?)¿n?SR¿7?, CO(CH¿2?)¿n?OR¿7?, CONR¿7?R¿8?, CO(CH¿2?)¿m?COR¿7?; R¿6? represents a) a phenyl or a naphthyl, b) a C¿1?-C¿6? alkyl, a cycloalkyl, c) a heterocycle, d) NR¿7?R¿8?; R¿7? and R¿8?, identical or different, represent a) hydrogen, C¿1?-C¿15? alkyl, b) a heterocycle, c) an aryl; n represents 0 to 10; m represents 2 to 10; provided that when Z represents a quinozaline or benzimidazole group, then R¿5? is other than CH¿2?Ph or methyl and n is other than zero.

French Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule générale (I), dans
laquelle notamment : W représente : hydrogène, COR6, CSR6, SO2R6, CO(CH2)nR6,
(CH2)nR7 ; X représente : CH ou N ; Y représente : (CH2)n, CO, CH2CO, CH=CHCO,
CH2CH2CO ; Z représente un hétérocycle. Quand Z = pyridine alors Y est
différent de CO. R1 représente : Hydrogène, C1-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3.
R2 et R3, identiques ou différents représentent : Hydrogène, C1-C6 alkyle. R4
représente : a) Hydrogène ; b) C1-C6 alkyle ; c) un aryle ; d) un hétérocycle.
R5 représente : Hydrogène, COR7, SO2R7, CO(CH2)nSR7, CO(CH2)nOR7, CONR7R8,
CSNR7R8, CO(CH2)mCOR7. R6 représente : a) un phényle ou un naphtyle ; b) un C1-
C6 alkyle, un cycloalkyle ; c) un hétérocycle ; d) NR7R8. R7 et R8, identiques
ou différents, représentent : a) Hydrogène ; C1-C15 alkyle ; b) un hétérocycle
; c) un aryle. n représente : 0 à 10. m représente : 2 à 10 ; à la condition
toutefois que, lorsque Z représente un groupement quinazoline ou
benzimidazole, alors R5 est différent de CH2Ph ou Méthyl et n est différent de
zéro.

Claims

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REVENDICATIONS
1. Composés répondant â la formule générale (I)
<IMG>
dans laquelle
W représente :
Hydrogène, COR4, CSR6, SO2R6, CO(CH2)n R6, (CH2)n R7
X représente
CH ou N.
Y représente
(CH2)n, CO, CH2CO, CH=CHCO, CH2CH2CO.
Quand Y = CO, CH2CO, CH=CH-CO ou CH2CH2-CO alors W représente
uniquement hydrogène.
Z représente
Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiazole,
thiadiazole,
pyridine, quinazoline, quinoxaline. Ces hétérocycles peuvent être non
substitués
ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle,
halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt,
COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2.
Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO.
R1 représente
Hydrogène, C1-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3
R2 et R3, identiques ou différents représentent
Hydrogène, C1-C6 alkyle.
R4 représente
a) Hydrogène.

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b) C1-C6 alkyle non substitué ou substitué par un aryle, un cyanophényle, un
nitrophényle, un aminophényle, un méthoxyphényle, un hydroxyphényle, un
hétérocycle, un halogène, CN, NO2, OR2, SR2, NR2R3 COOR2.
c) un aryle.
d) un hétérocycle.
R5 représente
Hydrogène, COR7, SO2R7, CO(CH2)n SR7, CO(CH2)n OR7, CONR7R8, CSNR7R8,
CO(CH2)m COR7.
R6 représente
a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs
résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3,
OR7, SR7, NR7R8, COOR7, CONR7R8, COR7.
b) un C1-C6 alkyle, un cycloalkyle.
c) un hétérocycle.
d) NR7R8.
R7 et R8, identiques ou différents, représentent
a) Hydrogène; C1-C15 alkyle, non substitué ou substitué par un halogène,
COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un cycloalkyle non substitué ou
substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un alkylcycloalkyle non
substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; ou encore R7 et
R8 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6
chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés.
b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle.
c) Un aryle, un alkylaryle.
n représente
0 à 10
m représente
2 à 10
à la condition toutefois que, lorsque Z représente un groupement quinazoline
ou
benzimidazole, alors R5 est différent de CH2Ph ou Méthyl et n est différent de
zéro,

108
ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique, les
composés
précités pouvant se présenter sous la forme d'isomères optiques purs ou encore
de
mélanges d'isomères optiques en toutes proportions y compris sous forme
racémique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1, R2, R3 et R4
représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH2).
3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Z
représente
un reste imidazolyle ou pyridyle.
4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que Z représente un
reste
imidazolyle et R4 un groupement benzyle substitué par un groupement nitrile,
nitro
ou méthoxy en position 4.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X
représente
un atome d'azote.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X
représente
un atome de carbone.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R5
représente
thiophène-2-carbonyl ou 5-chloro-thiophène-2-carbonyl
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R5
représente
CSNR7R8
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que W
représente
COR6
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que W
représente
(CH2)n R7
11. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi:
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-phenyl}-benzamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid propylamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid cyclohexylamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide

109
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid benzylamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid isobutyl-amide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid (2-methoxy-ethyl)-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-fluoro-N-(3H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
4-[5-({4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylamino}-
methyl)-
imidazol-1-ylmethyl]-benzonitrile
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-cyano-N-(3H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
Thiophene-2-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
2-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
3-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
4-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-fluoro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-fluoro-benzamide

110
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-trifluoromethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-methoxy-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-methoxy-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-methoxy-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-nitro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-nitro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-nitro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-cyano-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
Cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-2-cyano-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-cyano-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-cyano-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide
1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1-(3H-imidazol-
4-
ylmethyl)-3-propyl-urea
1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1-(3H-imidazol-
4-
ylmethyl)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-urea
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N-[4-(4-propylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-
phenyl]-benzamide

111
N-[4-(4-Cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-N-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-4-nitro-benzamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-
phenyl]-4-nitro-benzamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperidine-1-
carbothioic acid isobutyl-amide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(1-isobutylthiocarbamoyl-piperidin-4-yl)-
phenyl]-
4-nitro-benzamide
Cyclohexanecarboxylic acid (3H-imidazol-4-ylmethyl)-[4-(1-
isobutylthiocarbamoyl-
piperidin-4-yl)-phenyl]-amide
4-{4-[(4-Cyano-benzenesulfonyl)-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-
piperidine-1-carbothioic acid cyclohexylamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-(3H-imidazol-
4-yl)-acrylamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-yl]-propionamide
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-(3-fluoro-
benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-(4-fluoro-
benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-(3-
hydroxy-
benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-(3-
methoxy-
benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-(3,4-
dichloro-benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
4-{5-[({4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-thiophen-
3-
ylmethyl-amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile

112
4- {5-[(Butyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-
amino)-
methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-(3-phenyl-
propyl)-amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
4-{5-[((3-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((4-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((4-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-
amino)-methyl)-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((3-Methoxy-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((3,4-Dichloro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-
phenyl}
amino)-methyl)-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[({4-[4-(Thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-thiophen-3-
ylmethyl-
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl }-benzonitrile
4-{5-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl)-
phenyl}-amino)-methyl)-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[(Butyl-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-
methyl]-
imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((3-Phenyl-propyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-
amino)-methyl)-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-N-(1-methyl-1H-
benzoimidazol-2-ylmethyl)-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-(2-methyl-3H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-thiazol-2-
ylmethyl-benzamide
N-{4-[4-(3-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide

113
N-{4-[4-(Benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-{4-[4-(3-Chloro-benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(2-thiophen-2-yl-acetyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(furan-2-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(isoxazole-5-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-(4-{4-[3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carbonyl]-piperazin-1-yl}-
phenyl)-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-thiophene-2-
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} -benzamide
N-{4-[4-(5-Bromo-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(thiophene-3-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(2-thiophen-3-yl-acetyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(4-thiophen-2-yl-
butyryl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-(4-{4-[2-(5-Chloro-benzo[b]thiophen-3-yl)-acetyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-N-
[3-
(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(4-oxo-4-thiophen-2-yl-
butyryl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-oxo-5-thiophen-2-yl-
pentanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(1-methyl-1H-pyrrole-2-
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide

114
N-(4-{4-[5-(4-Chloro-phenyl)-furan-2-carbonyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-N-[3-(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-1-phenyl-1 H-
pyrazole-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(3,5-dimethyl-isoxazole-
4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-2-phenyl-2H-
[1,2,3]triazole-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(3-methyl-thiophen-2-
ylmethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-thiophen-2-
ylmethyl)-piperazin-1-yl-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N- {4-[4-(5-ethyl-thiophen-2-
ylmethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-(2-phenyl-
1H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethylJ-amino} -
phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino } -
phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid propylamide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino} -
phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylamide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino } -
phenyl)-piperazine-I-carbothioic acid benzylamide
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amino}-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amino}-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid propylamide

115
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amino}-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylamide
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amino}-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amino}-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid benzylamide
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4-
isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-benzamide
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4-
propylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-benzamide
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4-
cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenylJ-benzamide
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-
(cyclohexylmethyl-thiocarbamoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[4-(4-Benzylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-4-cyano-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4.-ylmethyl]-3-fluoro-N-[4-(4-
isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-yI)-phenyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-N-[4-(4-
propylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4-cyclohexylthiocarbamoyl-
piperazin-1-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide
N-[4-(4-Benzylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-benzamide
4-{4-[1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-methylsulfanyl-
phenyl)-
ureido]-phenyl}-piperazine-1-carbothioic acid propylamide
4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido}-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido}-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic acid propylamide

116
4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido}-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylamide
4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido}-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide
4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido}-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic acid benzylamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-
phenyl]-3-methoxy-benzamide
3-Fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-
yl)-phenyl]-benzamide
Cyclopropanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
Cyclobutanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
Cyclopentanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-cyclopentyl-propionamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-cyclopentyl-acetamide
Naphthalene-1-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-
1-
yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
Biphenyl-4-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,5-dimethoxy-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-methyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-ethoxy-benzamide

117
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-ethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-hexyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-methyl-benzamide
4-Butyl-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-y1]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,4-difluoro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-trifluoromethoxy-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-y1]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-phenoxy-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-phenyl-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-propionamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-butyramide
Furan-2-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-methanesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,4-dimethyl-benzamide

118
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl] -N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-4-methyl-benzamide
2-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl) -N-[3-
(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-5-methylsulfanyl-benzamide
3-Methoxy-cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
4-Methyl-cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1 -yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
1-Methyl-cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-naphthalen-1-yl-acetamide
2-Phenyl-cyclopropanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
4-{5-[(Benzyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} -
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile,
ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
12.Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des
revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de
formule
générale (V)
<IMG>
dans laquelle R1, R2, R3, W, X, Y et Z sont définis comme précédemment, R'4
représente un précurseur de R4 et P I un groupement protecteur qui est retiré
juste
avant la condensation pour conduire à l'amine libre, avec un intermédiaire de
formule R5-L3 dans laquelle R5 est défini comme précédemment et L3 représente
soit

119
un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle,
soit un atome de fluor, soit l'entité R5-L3 peut également représenter un
isocyanate ou
un isothiocyanate.
13.Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des
revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de
formule
générale (VIII)
<IMG>
dans laquelle R1, R2, R3, X et R5 sont définis comme précédemment, avec un
intermédiaire de formule générale R'4-Z-Y-L1 dans laquelle Z et Y sont définis
comme
précédemment, R'4 représente un précurseur de R4 et L1 représente soit un
groupe
partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle, soit un
hydroxyle ; dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (VIII)
revient à la
formation d'un amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide
carboxylique.
14.Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un
composé
selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule
pharmaceutique acceptable.
15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un
composé
selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule
pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des
désordres
liés à la farnésylation et/ou à la géranylgéranylation des protéines.
16. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un
composé
selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule
pharmaceutique acceptable pour le traitement ou la prévention des cancers tels
que le

120
cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus,
des
ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit
intestin, de la
glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës
ou
chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers.
17. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 14 à 16 en
combinaison notamment avec un agent anticancéreux tel que des anticancéreux
cytotoxiques, notamment la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le
5-
fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la
gemcitabine,
l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le
tamoxifène ou la médroxyprogestérone pour leurs utilisations simultanées,
séparées
ou étalées dans le temps, pour le traitement ou la prévention des cancers.
18. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 â 16 en
combinaison avec un agent inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et
géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase
comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin,
atorvastatine,
cérivastatine pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le
temps.
19. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 en
association
avec un traitement par radiations (rayons X ou gamma) pour leurs utilisations
simultanées, séparées ou étalées dans le temps pour le traitement ou la
prévention des
cancers.
20. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 â 16 pour le
traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose.
21. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le
traitement ou la prévention des infections liées à la PFTase telles que
l'hépatite delta.
22. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le
traitement ou la prévention des désordres prolifératifs bénins.

Description

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WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
DERIVES D'AMINOPHENYLE PIPERAZINE OU D'AMINO PHENYLE PIPERIDINE INHIBITEURS DE
PROTEINES PRENYL TRANSFERASE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-phényle
pipérazine ou d'amino-phényle pipéridine, leur procédé de fabrication, les
compositions
pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.
Les oncogènes ras (Ha-f-as, Ki4a-f as, Ki4b-ras et N-ras) sont présents dans
de
nombreux cancers humains comme le cancer du pancréas, du colon ainsi que
certains
types de leucémie (Barbacid M. A~rz. Rev. Biochem., 1987, 56:779-827 ; Bos J.-
L.
1o Cancer Res.,1989, 49: 4682-4689). Les protéines Ras sont impliquées dans Ie
processus
de signalisation qui relie les facteurs de croissance, de la surface de la
cellule, â la
prolifération cellulaire.
Dans des cellules normales des études biochimiques ont montré que les
protéines
Ras à l'état inactif sont liées au GDP. Après activation des récepteurs des
facteurs de
croissance, les protéines Ras échangent le GDP pour le GTP et subissent un
changement
de conformation. Cette forme activée de la protéine Ras propage le signal de
croissance
jusqu'à ce que Ia protéine Ras retourne à son état inactif par hydrolyse du
GTP en GDP.
Les protéines Ras mutées, issues des oncogènes ras, restent elles sous la
forme activée
et de ce fait transmettent un signal de croissance permanent (Polakis P. and
McCormick
2o F. J. Biol. Chem, 1993, 268:13, 9157-9160 ; Glomset J.A. and Farnsworth CC.
Aj~rzu.
Rev. Cell. Biol., 1994, 10:181-205).
Dans tous les cas, les protéines Ras doivent être associées à la membrane
cellulaire pour être actives. Ce processus implique notamment l'addition d'un
motif
isoprënoïde (C15 ou C20) sur la cystéine du tétrapeptide terminal des
protéines Ras
appelé "boite CAAX" (dans laquelle C représente une cystéine, A un acide aminé
aliphatique, X un acide aminé quelconque).
Cette alkylation est catalysée, selon la nature de la séquence, par l'enzyme
Protéine Farnésyl Transférase (PFTase) ou par l'enzyme Protéine Géranyl
Géranyl
Transférase (PGGTase I) qui transfèrent respectivement un groupement farnësyle
(C15)
3o ou géranyle géranyle (C20).
Le blocage de Ia fonction des protéines Ras devrait résulter en l'inhibition
de la
croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui
expriment

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2
des protéines Ras mutées (Perrin D., Halazy S. and Hill B.T. J. Enayme Inhi.,
1996;
11:77-95 ; Levy R. Presse Med., 1995, 24:72S-729 ; Sebolt-Leopold J.S.
Emerging
Drugs, I996, 1:219-239 ; Hamilton A.D. and Sebti S.M. brugs News Perspect,
1995,
8:138-145 ; Der C.J., Cox A.D., Sebti S.M. and Hamilton A.D. Anti-CancerDrugs,
1996, 7:165-172 ; Halazy S., Gotteland J~ P., Lamothe M., Perrin D. and Hill
B.T.
Drugs of'the Future, 1997, 22:1133-1146 ; Rowinsky E.K., Windle 3.J, Von Hoff
D.ID.
J. Clin. Oncol., 1999, 17:3631-3652).
L'inhibition de la PFTase etlou de la PGGTase I et donc de la prénylation des
protéines Ras permet de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses r-
as-mutées.
Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de Ia PFTase tels que le BZA-SB
(James G.L.,
Goldstein J.-L., Brown M.S. et al Science, 1993, 260:I937-1942) ou le L-
731,734 (Kohl
N.E., Mosser S.D., De Solms S.J. et al. Science, 1993, 260:1934-1937) au
niveau de la
prolifération cellulaire ainsi qu'avec des tumeurs greffées ras-dépendantes
chez la souris
(Kohl N.E., Wilson F.R., Mosser S.D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. LISA, 1994,
91:9141-
9145 ; Kohl N.E., Omer C.A., Coimer M.W. et al. Nature Med., 1995, 1:792-797).
Ceci
a également été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PGGTase I au niveau de
la
différenciation et de la prolifération cellulaire (Lerner E.C. Hamilton A.D.
and Sebti
S.M. Anti-Cancer Drug Design, 1997, 12:229-238 ; Sun J. et al Cancer Research,
1999,
59:4919-4926). Les inhibiteurs de la PFTase etlou de la PGGTase I peuvent donc
2o trouver leur utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à
contrôler la
prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation
des protéines
joue un rôle déterminant. Ces inhibiteurs peuvent également trouver une
utilité dans le
contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses (Indolfi et al.
Nature Med,
1995, 1:541-545) et sont donc potentiellement utiles pour le traitement ou la
prévention
de l'athérosclérose et de la resténose (JP H7-112930).
La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de
prénylation des protéines et plus particulièrement d'inhibiteurs de la PFTase
et de la
PGGTase I qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique
différente et
leur propriété biologique remarquable.
3o La présente invention a pour objet des pipérazines ou des pipéridines
dérivés
d'anilines ayant la capacité d'inhiber la PFTase ou la PGGTase I non seulement
au
niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire.

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3
L'état antérieur dans ce domaine est illustré notamment par
~ Des composés tricycliques pouvant contenir une pipérazine ou une pipéridine
et
décrits comme inhibiteurs de la PFTase (W0 9631477, WO 9510514, WO 9510515,
WO 9510516, WO 9723478)
~ Des composés carbonyl-pipérazinyles ou carbonyl-pipéridiniques décrits comme
inhibiteurs de la PFTase et de la squalène synthase (W0 9631501).
Les composés de Ia présente invention sont de formule générale (>]
R~ R
2
Z-Y-N ~~~ X N-R5
R4
R3
1o
dans laquelle
W représente : Hydrogène, COR6, CSR6, SOzR6, CO(CHZ)"R6, (CHZ)nR~
X représente : CH ou N
Y représente : (CHZ)", CO, CHZCO, CH=CHCO, CH3CHZC0
Quand Y = CO, CHZCO, CH=CH-CO ou CHZCH2-CO alors W représente
uniquement hydrogène
Z représente : Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole,
thiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline. Ces hétérocycles
peuvent être
non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi Cl-
Ces
2o alkyle, halogène, OMe, CN, NOZ , OH, CF3, OCF3, OCHaPh, SMe, COOMe, COOEt,
COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2.
Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO
Rl représente : Hydrogène, C~-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3
R2 et R3, identiques ou différents représentent : Hydrogène, C1-C6 alkyle
Rd représente
a) Hydrogène,

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b) C1-C6 alkyle non substitué ou substitué par un aryle, un cyanophényle, un
nitrophényle, un aminophényle, un méthoxyphényle, un hydroxyphényle, un
hétérocycle, un halogène, CN, NOZ, ORZ, SR2, NRZR3 COOR2;
c) un aryle,
d) un hétérocycle.
R5 représente : Hydrogëne, CORS, SOZR~, CO(CHz)"SR~, CO(CHZ)nOR~,
CONR~RB, CSNR~RB, CO(CH2)mCOR~
R6 représente
a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs
1o résidus choisis parmi C~-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN,
CF3, ORS, SRS, NR~RB, COOR~, CONR~RB, CORS;
b) un CI-C6 alkyle, un cycloalhyle,
c) un hétérocycle,
d) NR~RB
R~ et R8, identiques ou différents, représentent
a) Hydrogëne; Cl-C15 alkyle, non substitué ou substitué par un halogène,
COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un cycloalkyle non substitué ou
substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un alkylcycloalkyle non
substitué ou substitué par un halogéne, OMe, OH, CF3, CN, SMe; ou encore
2o R~ et R$ lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle
de
4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés.
b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle,.
c) Un aryle, un alkylaryle.
n représente : 0 à 10
m représente : 2 à 10
ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
Dans les définitions qui précédent
Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la
mesure ou elles conduisent à des composés stables.
Le terme « alkyle » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques,
linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées, substituées ou non substituées
par un NH2,
OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié.

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Le terme « cycloalkyle » représente des chaînes hydrocarbonées cyclïques
comprenant de 3 à 10 atomes de carbone.
Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode.
Le terme « aryle » représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique
5 pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle ef dans lequel au moins l'un des
cycles est
aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle,
tétrahydronaphtyle ou indanyl. Ces noyaux aromatiques peuvent être non
substituës ou
substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi CI-C15 alkyle,
halogène, OMe,
CN, N02 , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
Le terme « hétérocycle » représente soit un monocycle stable contenant de 5 à
7
atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit
saturés soit
insaturés, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes
choisis
parmi N, O ou S. SOIR également inclus dans Ia définition de bicycle les
hétérocycles
monocycliques fusionnés à un noyau benzénique. A titre d'exemple on peut citer
un
reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole,
oxadiazole,
imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrirnidine, quinazoline, quinoline,
quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole,
indoline,
benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole,
benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, dihydrobenzofurane,
dihydrobenzothiényle,
isoquinoline, morpholine, pipérazine, pipëridine. Ces hétérocycles peuvent
être non
substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-CIS
alkyle,
halogène, OMe, CN, NO2 , OH, CF3, OCF3, OCHzPh, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
Dans les termes « alkylcycloalkyle », « alkylaryle » et « alkylhétérocycle »
le
préfixe « alkyl » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques,
linéaires ou
ramifiées, saturées ou insaturées comprenant le nombre d'atomes de carbone
spëcifiés et
précédant les groupements mentionnés dont la définition a été donnée
précédemment.
Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente
invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de
l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques.
A titre
d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les
acides

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chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés
d'acides
organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique,
succinique,
fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléfique, glutamique,
benzoïque,
salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique.
Ces sels peuvent être synthëtisés à partir des composés de l'invention
contenant
une partie basique et les acides correspondant selon les méthodes chimiques
conventionnelles.
Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la
présente
invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de
la
dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la
présence de
solvants. A titre d'exem,ple on peut citer les solvates dus à Ia présence
d'eau ou
d' éthanol.
Tous les stéréoisomères y compas tous les isomères optiques des composés de
formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que
leur
mélange sous forme racémique.
Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente
invention, une classe de composés particuliërement appréciée correspond aux
composés
de formule générale (I) dans laquelle R~, RZ, R3 et R4 représentent chacun un
hydrogëne
et Y un méthylëne (CHZ).
Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la
présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans
laquelle Z
représente un reste imidazolyle ou pyridyle.
Une troisième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de
la
présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans
laquelle Z
représente un reste imidazolyle et R4 un groupement benzyle substitué par un
groupement nitrite, nitro ou methoxy en position 4.

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Une quatriéme classe particuliërement appréciée de composés faisant partie de
la
présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans
laquelle X
représente un atome d'azote.
La présente invention vise également la classe de composés de formule générale
(I) dans laquelle RS représente un groupe thiophëne-2-carbonyl, 5-chloro-
thiophène-2-
carbonyl ou CSNR~RB.
La présente invention concerne également la prëparation des composés de
formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas
synthétiques
suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards
décrites dans
1o la littérature ou bien cornues de l'homme de métier ou bien encore
exemplifiées dans la
partie expérimentale.
R~ R
R' z
R~4 Z_Y_L~ + H2N \ / X N_P~ --~ R,~Z_Y-N ~ _P
H \ /
II In R3 ~ R3
R' RZ
W-~ W ~ ~ - Déprotection
---j- R'4 Z-Y-N \ ' / X N-P~ ---~-
2 - R-L3
V Rs
R,
R' R
W W ~z
_ _ _' T _ r
R 4 Z Y N \ / X N R5 ----~- R Z.-Y-N \ ~ / X N-R5
VI R3 I R3
S
Schéma 1
Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation
des
composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessus Z, Y,
X, R~,
RZ, R3, R4, W et RS sont définis comme dans la description précédente de la
formule
générale (I). R'4 correspond soit à R4 (défini précédemment) soit à un
précurseur de R4

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soit à un groupe protecteur de Z ou encore à une résine dans le cas d'une
synthèse sur
support solide. Ce groupement R'4 pourra être retirë ou transformé en fin de
synthèse
pour permettre l'introduction de R4. P~ représente un groupement protecteur.
L~
représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSOZCH3,
OSOZGF3 ou
O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) sera
réalisée
en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N,
iPr2NEt, Y..
NaH, Cs2C03, KZC03 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le
DMSO à une température comprise entre - 20° et I00°C. Dans le
cas oü Y représente
CHaCO, CH=CHCO ou CH2CH2C0, LI peut représenter également un hydroxyle. Dans
ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) revient à la
formation d'une
amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique.
Cette
réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de
l'homme de
l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide
carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III)
en
présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide (EDC), de 3-hydroxy-
1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que Ia
düsopropylethylamine,
dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une
température
comprise entre - 15°C et 40°C. Dans le cas particulier des
intermédiaires de formule
(IV) dans laquelle Y représente (CH2)" une méthode de préparation consiste à
réaliser
une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R'4-Z-(CHZ)"_I-CHO
dans
laquelle R'4 et Z sont définis comme précédemment, d'une amine de formule
générale
(III) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un
solvant
polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, Ie DMF, le MeOH, à un pH
pouvant ètre
contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température
comprise
entre - 20°C et I00°C.
L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en intermédiaire de
formule générale (V) par réaction avec W-LZ dans lequel LZ peut représenter un
groupe
partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSOZCH3, OSOZCF3 ou O-Tosyle. Dans ce
cas, la
réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une
base
organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2C03,
KZC03
dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une
température

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comprise entre - 20° et 100°C. L'entité W-Lz peut également
représenter un isocyanate
ou un isothiocyanate. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule
générale (N)
sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une
température
comprise entre 40° et 100°C. Dans le cas particulier des
intermëdiaires de formule (V)
dans laquelle W représente (CHZ)"R~, une méthode de préparation consiste à
réaliser
une amination réductrice à (aide d'un aldéhyde de formule R~-(CH2)"_1-CHO dans
laquelle R7 est défini comme précédemment, d'une amine de formule générale
(IV) et
d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant
polaire
tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être
contrôlé
1o par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température
comprise entre -
20°C et 100°C. Aprës déprotection de l'intermédiaire (V) par des
méthodes et
techniques bien connues de l'homme de fart ("Protective Groups in Organic
Synthesis",
T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski,
Thieme
Verlag, 1994) l'intermédiaire obtenu peut réagir avec RS-L3. L~ peut
représenter un
groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSOZCH3, OSOZCF3 ou O-Tosyle.
Dans ce
cas, la réaction avec l'amine secondaire intermédiaire sera réalisée en
présence d'une
base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPrzNEt, NaH,
CsZC03,
K2C03 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une
température comprise entre - 20° et 100°C. Dans le cas ou RS
représente un aromatique
tel qu'un phényle, L3 peut représenter un fluor. Dans ce cas, la réaction avec
l'amine
secondaire peut se faire en présence d'une base inorganique telle que par
exemple
Cs2C03 ou K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le DMSO à une
température comprise entre 60° et 100°C. L3 peut également
représenter un hydroxyle.
Dans ce cas, la réaction avec l'amine secondaire revient à la formation d'une
amide par
condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. Cette
réaction peut
être rëalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.
Une
méthode particulièrement appréciée consiste à condenser l'acide carboxylique
de
formule générale RS-L3 avec une amine de formule générale (V) en présence de
düsopropyl-carbodümide (DIC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, dans
un
solvant aprotique polaire tel que le DMF, à une température comprise entre -
15°C et
40°C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol-1-
yloxy-

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IO
tris(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) en présence de 1-
hydroxybenzotriazole, d'une amine tertiaire telle que la düsopropylethylamine,
dans un
solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre - 10° et
35°C.
L'entité RS-L3 peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate.
Dans ce
cas, la réaction avec l'amine secondaire sera réalisée dans un solvant
apolaire tel que le
toluëne ou le benzène à une température comprise entre 40° et
100°C. L'entité RS-L3
peut également représenter un anhydride. Dans ce cas, Ia réaction avec l'amine
secondaire sera réalisée en présence d'une amine tertiaire telle que la
triéthylamine, dans
un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre 25°
et 100°C.
I0 La transformation de R'~ de l'intermédiaire (V17 en R4 des composés de
formule
générale (I) sera dépendante de la nature de R'4. Dans le cas ou R'4
représente un
groupe protecteur, les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art
seront
employëes ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley &
Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. I~ocienski, Thieme Verlag, 1994). Dans
le cas
I5 ou R'~ représente un support solide, tel que par exemple une résine
trityle, un clivage de
ce support solide pourra être réaliser afin de récupérer le produit final. Une
méthode de
clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (VI) par
l'acide
trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en
présence
de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C.
2o Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la
préparation des
composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y,
X, R~,
R2, R3, R4, W, R5, LI et L3 sont définis comme dans la description précédente.
La
réaction entre l'intermédiaire de formule générale (VII) et RS-L3 peut se
réaliser selon
les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La
25 réduction de la fonction nitro en amine peut être réalisée par des méthodes
et techniques
bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée
consiste à
hydrogéner Ie composé en présence d'un catalyseur métallique supporté tel que
le
palladium sur charbon dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'acétate
d'éthyle
à une température comprise entre 20° et 35°C. La transformation
de l'intermédiaire de
3o formule (VIII) en intermédiaire de formule (VI) puis en composé de formule
générale
(I) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-
dessus.

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1I
R, Rz R, Rz
~N+ ~ -H 1 - R-L3 ~ H N ~ 1 - R'4-Z-Y-L~
X N-R
Ö \ ~ / ~ 2 - reduction 2
2 - W-L2
R3 R3
VII VIII
R, R2 R, Rz
W W
R'-Z-Y-N ~ -RS ~ R-Z-Y-N
4 4 ~ X N-RS
VI R3 I R3
Schéma 2
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente
invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale
(J] à
partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des
substituants est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de
formule
générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et Ra représente H peut
être
transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un
imidazole et R4 représente un benzyle, par protection sélective de l'imidazole
par
l0 réaction avec le chlorure de trityle suivi d'une réaction avec un
halogénure benzylique
selon une méthode bien connue de l'homme de l'art.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques
qui
conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit
nécessaire ou
souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les
intermédiaires dè
synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être
réalisé par
l'utilisation (introduction et déprotectïon) des groupes protecteurs
conventionnels tels
que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene,
John
Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag,
1994. Les
groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de
l'étape la plus
2o appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques
décrites dans les
références citées précédemment.

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Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au
moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut
y parvenir
en traitant la base libre de formule générale (I) [dans laquelle existe au
moins une
fonction basique], par un acide approprié, de préférence en quantité
équivalente.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de
l'invention
donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés
par des
méthodes conventionnelles telles qûe la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou
plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de
mélange
racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse
énantionsélective ou
par résolution.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la
portée.
Exemple 1
(4-{4-[(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl]-piperazin-1-yl)-thiophen-2-yl-
methanone
O
N
S
~N
H
Exemple 1A - [4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-thiophen-2-yl-methanone
L'acide 2-thiophène carboxylique (6.15 g ; 48.0 mmol) en solution dans le
dichlorométhane (200 ml) en présence de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one
(HOOBT) (8.6 g ; 52.8 ml) est additionné à une solution de 1-(4-nitro-phényl)-
pipérazine (10 g ; 48 mmol) dans le dichlorométhane (120 ml) en présence de
düsopropyléthylamine (DIEA) (8.6 ml ; 48 mmol). Le mélange est agité à
température
ambiante pendant 4 heures puis lavé par de la soude 2N et de l'eau. La phase
organique
est séchée sur sulfate de sodium (Na2S04), filtrée puis évaporée à sec pour
conduire à
un solide jaune (16 g), utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.

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RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.61 t, 4H ; 3.82 s, 4H ; 7.00 dd, 2H ; 7.16 dd, 1H ;
7.50
dd, 1H ; 7.80 dd, 1H ; 8.09 d, 2H
Exemple 1B - [4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-thiophen-2-yl-methanone
Le composé 1A (11.5 g ; 36.2 mmol) en solution dans le THF (230 ml) en
présence d'une quantitë catalytique de palladium sur,charbon (à 5%) (SOS mg ;
0.47
mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène à l'aide d'un
ballon de
baudruche. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est
filtré sur
célite et celle-ci est lavée au THF. Le filtrat est évaporé à sec pour
conduire à un sirop
beige (10.1 g) utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
RMN'H, DMSO-ds (ppm) : 2.94 t, 4H ; 3.75 t, 4H ; 4.64 s, 2H ; 6.50 d, 2H ;
6.72 d, 2H
7.13 dd, l H ; 7.44 dd, I H ; 7.77 dd, 1 H
Exemple 1 C - Résine 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxaldehyde
De la résine trityl chloride (2.I mmol/g) (30 g ; 63 mmol) est gonflée avec du
CHZCIZ (2 x 80 ml) puis une solution de 4(5)-imidazolecarboxaldéhyde (18.2 g ;
189
mmol) dans le DMF (134 ml) est additionnée puis de Ia DIEA (134 ml). Le
mélange est
agité pendant 36 heures à température ambiante puis Ia résine est filtrée et
lavée
successivement par du DMF (2 x), CH2CIZ (2 x), HZO (2 x), MeOH (Ix), CH2C12 (2
x),
MeOH (2 x).
Un échantillon de cette résine (80 mg) est clivé par traitement avec une
solution
de TFA/CHZCIZ 1/4 (2 ml) pendant 10 minutes. Après évaporation des solvants le
produit obtenu est contrôlé par HPLC (C18, 7~ 230 nM, 100 % H~O à 100 % CH3CN
(+
0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 99 %.
Exemple 1D ~- Résine thiophene-2-yl-(4-{4-[(I-trityl-IH-imidazol-4-ylmethyl)-
amino]-phenyl } -piperazin-1-yl)-methanone
La résine 1C (75 mg ; 0.14 mmol) dans le dichlorométhane (I.5 ml) est traitée
par le composé IB (68 mg ; 0.2I mmol) en présence d'acide acétique (29 ~l ;
0.56
3o mmol) et de NaBH(OAc)3 (119 mg ; 0.56 mmol). Le mélange est agité à
température

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ambiante pendant 12 heures puis la résine est filtrée et lavée par MeOH (2 x),
H20 (2
x), MeOH (1 x), DCM (2 x), MeOH (1 x), DCM (1 x).
Exemple 1 - (4-{4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phenyl}-piperazin-1-yl)-
thiophen-2-yl-methanone
La résine 1D est clivée par traitement avec une solution de TFA/CHZC12/Et3SiH
50/50/1 (3 ml) pendant 2 heures. La résine est filtrée et lavée avec CH2Clz (2
x) et le
filtrat est évaporé à sec pour donner un sirop incolore (120 mg).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHZCN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) :
pureté
94
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.20 s, 4H ; 3.85 s, 4H ; 4.31 s, 2H ; 6.66 d, ZH ;
6.99 d,
2H;7.15t, 1H;7.48d, 1H;7.54s, 1H;7.79d, 1H;9.OOs, 1H; 14,21arges,2H.
Spectre de masse (ESI) : m/z 368 (MH+)
Exemple 2
N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N- {4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-
phenyl } -
benzenesulfonamide
O
o=S ~ ~ ~ O
N ~/N S
~N
H
Méthode A
La résine 1D (150 mg ; 0.266 mmol) est traitée par le chlorure de phényle
sulfonyle (272 ~1 ; 2.12 mmol) dans un mélange pyridine / CHZCIZ 1/1 (6 ml).
Le
mélange est agité 6 heures à température ambiante puis la résine est filtrée
et lavée par

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du DMF (3 x), MeOH (1 x), CHZC12 (2 x), MeOH (1 x), H20 (2 x), MeOH (2 x). La
résine obtenue est ensuite clivée par traitement avec un mélange
TFA/CHZC12/Et3SiH
50/50/10 (3 ml) pendant 2.5 heures. La résine est filtrée et lavée par CH2C12
(2 x) puis le
filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré (148 mg) sous forme
de sirop
beige.
Méthode B
Exemple 2A
4-(4-nitro-phenyl)-piperazine-1-N-9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle
1o La 1-(4-nitrophényl)pipérazine (1 g ; 4.82 mmol) dans une solution aqueuse
de
Na2C03 à 9 % (10 ml) est traitée à 0°C par une solution de N-(9-
fluorenylméthoxycarbonyloxy)succinimide (1.79 g ; 5.30 mmol) dans le DMF (12
ml).
Aprës 20 minutes d'agitation le mélange est repris avec du CHZC12 et Ia phase
organique
est lavée à l'eau (2 x) puis séchée sur Na2SOd et ëvaporée à sec. Le sirop
obtenu est
purifié sur colonne de silice éluée par le mélange Ether de
Pétrole(EDP}/acétate d'éthyle
(AcOEt) 311. Le produit pur est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (2.04
g ;
98 %).
RMN 1H, CDC13 (ppm) : 3.35 large s, 4H ; 3.60 large d, 4H ; 4.26 t, 1H ; 4.53
d, 2H ;
6.80d,2H;7.32t,2H;7.41t,2H;7.57d,2H;7.77d,2H;8.12d,2H;
Analyse élémentaire (C25H~3N3O4) % calculës : C 69.92 ; H 5.40 ; N 9.78
trouvés : C 69.58 ; H 5.30 ; N 9.73
Exemple 2B
4-(4-amino-phenyl)-piperazine-1-N-9H-fluoren-9- ylmethloxycarbonyle

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Le composé 2A (2.04 g ; 4.75 mmol) en solution dans un mélange MeOH/THF
4/1 (80 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à
5%) (25
mg ; 0.03 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogéne à l'aide
d'un
ballon de baudruche. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le
milieu est
filtré sur célite et celle-ci est Lavée au THF. Le filtrat est évaporé à sec
pour conduire à
un sirop beige (1.89 g ; 100 %) utilisé sans purification pour l'étape
suivante.
RMN'H, CDC13 (ppm) : 2.96 large s, 4H ; 3.61 large s, 4H; 4.26 t, 1H ; 4.46 d,
2H ;
6.65d,2H;6.80d,2H;7.30t,2H;7.38t,2H;7.58d,2H;7.76d,2H
Io
Exe ale 2C
Résine 4-{4-[(1-trityl-1H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-N-
9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle
Le composé 2C est préparé à partir de la résine 1C (600 mg ; 1.87 mmol/g ;
1.12
mmol) et du composé ZB (I.34 g ; 3.36 mmol) selon Les conditions utilisées
pour la
prëparation de l'exemple 1D. La résine obtenue (974 mg) est contrôlée par
analyse
HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CHzCl2 1/4) et présente une pureté de
96 %.
2o Exemple 2D - Résine 4-{4-[benzenesulfonyl-(1-trityl-1H-imidazol-4-ylméthyl)-
amino]-phenyl}-piperazine-1-N-9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle
La résine 2C (11.16 g ; 1.09 mmol/g ; 12.16 mmol) est gonflée avec du CHzCIz
(2 x 50 ml) puis elle est mise en suspension dans Ia pyridine (200 ml) et
traitée par le
chlorure de phényle sulfonyle (17.3 ml ; 97.3 mmol) à température ambiante
pendant 6
heures. La résine est ensuite filtrée et lavée successivement par DMF (3 x);
MeOH
(1 x); CHZC12 (1 x), MeOH (1 x), H20 (2 x) et MeOH (2 x). La résine obtenue
est
contrôlée par analyse HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CHZCIZ 1/4) et
présente une pureté de 94%.
RMN'H, DMSO-d6 (ppm) du produit clivé : 3.04 large s, 4H ; 3.40 large s, 4H ;
4.28 t,
1H;4.41 d,2H;4.82s,2H;6.78q,4H;7.35t,2H;7.41m,3H;7.63m,5H;7.74m,
1H;7.89d,2H;8.97s,1H

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Spectre de masse (EST) : mlz 620 (MH*)
Exemple 2E - Résine N-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-N-(1-trityl-1H-imidazol-4-
ylmethyl)-benzenesulfonamide
La résine 2D (4.4 g, 0.95 mmol/g, 4.18 mmol) est déprotégée par traitement
avec
une solution pipéridine/DMF 1/4 (50 ml) pendant 2 heures. La résine est
ensuite filtrée
et lavée successivement par DMF (3 x), MeOH (2 x), CH2Cla (2 x), DMF (1 x),
MeOH
(2 x).
I0
Exemple 2 - N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1-yl]-phenyl]-benzenesulfonamide
La résine 2E (75 mg ; 1.11 mmol/g ; 0.08 mmol) en suspension dans le CHZC12
(3 ml) en présence de düsopropyléthylamine (DIEA) (64 p1 ; 0.32 mmol) est
traité à
température ambiante par Ie chlorure de thiophëne-2-carbonyle (34 ~1 ; 0.32
mmol).
Après 4 heures d'agitation, la résine est filtrée puis lavée successivement
par DMF (3 x),
MeOH (1 x), CHZCI2 (2 x), MeOH (1 x), H20 (2 x), MeOH (2 x). La résine est
ensuite
clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2C12/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant
2.5
heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 3.21 large s, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.82 s, 2H ;
6.82 m, 4H
;7.14 t, 1H;7.41 s, 1H;7.44d, 1H;7.62m,4H;7.74m,2H;8.97s, 1H
Spectre de masse (ESI) : m/z 508 (MH+)

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18
Exemple 3
N-(3H-imidazol-4-ylméthyl)-N-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-benzenesulfonamide
O~
O~S
N N ~ ~ N NH
~N
H
La résine 2E (50 mg ; 1.11 mmol/g ; 0.06 mmol) est clivée par traitement avec
un mélange TFA/CHZCIz/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures poux conduire au
composé 3 (37 mg ; 91 %).
RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.19, large s, 4H ; 3.31 m, 4H ; 4.83 s, 2H ; 6.85 m,
4H ;
7.40 s, 1H ; 7.65 m, 4H ; 7.74 m, 1H ; 8.88 large s, 1H ; 8.94 s, 1H
1 o Spectre de masse (ESI) : m/z 398 (MH+)
Exemples 4 à 11
Les composés 4 à 11 ont été synthétisés dans les mêmes conditions que celles
décrites pour la préparation de l'exemple 2 à partir de la résine 2E (Méthode
B).
O
N O~S
~~N
\NN I
N
~N~
R
1s

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Exmple R Nom des composs spectre
de
masse
(M'.H)+
4 ~ N- f 4-[4-(3-Chloro-thiophene-2-543
CI carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
S ~ benzenesulfonamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-
f 4-
[4-(2,3,4-trifluoro-benzoyl)-556
pip erazin-1-yl]-phenyl
} -
X ~ benzenesulfonamide
1
O
6 / ' N-{4-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)-5'78
piperazin-1-yl]-phenyl}-N-(3H-
imidazol-4-ylmethyl)-
benzenesulfonamide
x1
0
7 ~\ N-~4-[4-(2,6-Dimethoxy-benzoyl)-527
piperazin-1-yl]-phenyl}-N-(3H-
/ \ imidazol-4-ylmethyl)-
benzenesulfonamide
X1
O
8 o N-}4-[4-(Benzo[1,3]dioxole-5-546
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}
-N-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
benzenesulfonamide
X1
O
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-544
[4-(4-propyl-benzoyl)-pperazin-1-
yl]-phenyl}-benzenesulfonamide
~1
O

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10 / \ N-(3H-hnidazol-4-ylmethyl)-N-{4-548
[4-(2-phenylsulfanyl-acetyl)-
pipexazin-1-yl]-phenyl)
-
benzenesulfonamide
O
21 H3 N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-524
octanoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-
benzenesulfonamide
~1
O
Exemples 12 à 25
Les composés 12 à 25 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante
La résine 2E (75 mg ; 1.11 mmolig ; 0.08 mrnol) en suspension dans le DMF
5 (3 ml) en présence d'acide carboxylique (0.32 mmol) est traitée par le
benzotriaole-1-yI
oxy-tris-(diméthylamino)-phosphoniumhexafluorophosphate (BOP) (177 mg ; 0.4
mmol), le N-hydroxybenzotriazole (HOBt) (54 mg ; 0.4 mmol) et la DIEA (69 p1 ;
0.4
mmol) à température ambiante pendant 7 heures. La résine est filtrée puis
lavée
successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CHZCl2 (2 x), MeOH (1 x), Hz0 (2
x),
l0 MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange
TFA/CHZC12/Et3SiH S/Sll (3 ml) pendant 2.5 heures poux conduire après
évaporation
du filtrat au produit attendu.
i
O
N O%S
~~N
N
H \ N
~N~
R

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Exemple R Nom des composés Spectre
de masse
(M+H)+
12 ~ ~H3 N-(4-{4-[2-Amino-3-(4-methoxy-phenyl)- 5~5
/ \ propionyl]-piperazin-1-yl)-phenyl) N-{3H-
H N imidazol-4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
2
x
0
13 ~ N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4- 513
(thiazolidine-2-carbonyl)-piperazin-1-yI~-
[vj phenyl}-benzenesulfonamide
O
14 ~ N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(3- 532
methoxy-benzoyl)-piperazin-I -yl~-
phenyl}-benzenesulfonamide
0
15 N-(4-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenoxy)- 601
/ \ acetyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-N-(3H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
0
x
0
16 F F N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(2- 606
pentafluorophenyl-acetyl)-piperazin-1-yl~-
phenyl~ -benzenesulfonamide
F F
X
1
O

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C~ N-{4-[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzoyl)
17 ~ ~ piperazin-1-ylj-phenyl~-N-(3H-imidazol- 567
4-ylmethyI}-benzenesulfonamide
O
. 18 OH N-(4-{4-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-acetyl]- 548
piperazin- l -yl j -phenyl)-N-(3H-imidazol-
4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
O
X,
O
19 C~ N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)- 543
piperazin-1-yIj-phenyl } -N-(3H-imidazol-
S ~ 4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
O
2~ N-{4-[4-(2-Cyclohexyl-acetyl)-piperazin- 522
1-ylj-phenylj -N-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)- benzenesulfonamide
O
21 , ~ 'O N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(3-
' nitro-benzoyl)-piperazin-1-ylj-phenyl}-
O benzenesulfonamide
O
22 / ~ N-(4-{4-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)- 638
acetyl]-piperazin-1-yl } -phenyl)-N-(3H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
0
X1
O

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23 S' N-{4-[4-(5-[1,2]Dithiolan-3-yl-pentanoyI)-586
piperazin-1-ylJ-phenyl} N-(3H-imidazol-
4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
~
0
24 ~~ N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-513
(thiazolidine-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-
phenyl}-benzenesulfonamide
O
25 ~~ N-{4-[4-(3-Hydroxy-4-vitro-benzoyl)-563
_
~ piperazin-1-yl]-phenyl} -N-(3H-imidazol-
~
4-ylmethyl)-benzenesulfonamide
O
Exemples 26 à 39
Les composés 26 à 39 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante
La résine 2E (75 mg ; l .l 1 mmol/g, 0.08 mmol) en suspension dans le toluène
(4
ml) est traitée par un isocyanate (0.32 mmol) à 50°C pendant 4 heures.
La résine est
filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CHZCIZ (2 x),
MeOH (1
x), H20 (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un
mélange
TFAICHZC12/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après
évaporation
du filtrat au produit attendu.
Jw
R
O \S

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Exemple R Nom des composés Spectre
de masse
(M+H)+
26 - 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H- 601
imidazol-4-ylmethyl)-aminoJ-
phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid
(2-trifluoromethoxy-phenyl)-amide
F
2~ ~ ~s 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H- 539
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid
heptylamide
X1
O
2g N ~ ° 4-[(4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H- 5g9
x~--~ ~ / imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
o ° ~ phenyl}-piperazine-I-carbonyl)-
cH3 amino]-benzoic acid ethyl ester
29 '- 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H- 5g5
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
Xj ' F / phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid
O (2-trifluoromethyl-phenyl)-amide
F
30 F 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H- 553
imidazol-d-ylmethyl)-aminoJ-
phenyl}-piperazine-I-carboxylic acid
(2,6-difluoro-phenyl)-amide
O
3 I '- 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H
imidazol-4-ylmethyl)-aminoJ
phenyl}-piperazine-I-carboxylic acid
O ~ (3-methoxy-phenyl)-amide
H3C
32 N 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H- 5I7
imidazol-4-yhnethyl)-aminoJ-
phenyl}-piperazine-I-carboxylic acid
p phenylamide

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33 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-523
N imidazoI-4-ylmethyl)-aminoJ-
X, phenyl}-piperazine-1-carboxylic
acid
0 cyclohexylamide
34 N3C 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-545
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
phenyl}-piperazine-1-carboxylic
acid
(2,6-dimethyl-phenyl)-amide
1 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-535
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
phenyl}-piperazine-1-carboxylic
acid
(3-fluoro-phenyl)-amide
36 N 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-542
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
p phenyl}-piperazine-1-carboxylic
acid
(3-cyano-phenyl)-amide
N
37 N - 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-577
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
1
H3 phenyl]-piperazine-I-carboxylic
acid
(2,4-dimethoxy-phenyl)-amide
CH3
38 N - 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-586
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
1
phenylJ-piperazine-1-carboxylic
acid
(3,4-dichloro-phenyl)-amide
39 X~ O / 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-531
imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
N ~ phenyl]-piperazine-1-carboxylic
acid
benzylamide
Exemples 40 à 47
Les composés 40 à 47 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante
La résine ZE (75 mg ; 0.8 mmol/g ; 0.06 mmol) en suspension dans le toluène
5 (4 ml) est traitée par un isothiocyanate (0.24 mmol) â 50°C pendant 4
heures. La résine
est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CHZC12 (2
x),
MeOH (I x), HZO (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement
avec un

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mélange TFA/CHZC12/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après
évaporation du filtrat au produit attendu.
0
%S \
~~N
N
H N
~N~
R
Exemple R Nom des composs Spectre
de
masse
(M+H)+
40 S 4-~4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-499
4-ylmethyl)-ami no]-phenyl
} -
~ piperazine-1-carbothioic
~ acid
CH3 propylamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-539
41
4-ylmethyl)-amino]-phenyl
1 } -
piperazine-1-carbothioic
acid
cyclohexylamide
42 X~ 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-553
N
4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-
piperazine-1-carbothioic
acid
cyclohexylmethyl-amide
43 X---~ 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-547
4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-
N
piperazine-1-carbothioic
acid
/ \ benzylamide
44 S / ~ 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-561
4
l
th
l
i
l
-y
me
y
)-am
no]-pheny
} -
N piperazine-1-carbothioic
acid
phenethyl-amide

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45 X ~ 4- f 4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-513
4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-
N
piperazine-1-carbothioic
acid isobutyl-
amide
3
46 ~ ~ 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-515
4-ylmethyl)-amino]-phenyl)-
N ~ piperazine-1-carbothioic
acid (2-
c methoxy-ethyl)-amide
H
3
47 S 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-533
4-ylmethyl)-amino]-phenyl
) -
piperazine-1-carbothioic
acid
phenylamide
Exemples 48 à 56
Les composés 48 à 56 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante
La résine 1D (50 mg ; 1.77 mmol/g ; 0.084 mmol) en suspension dans la
pyridine (3 ml) est traitée à température ambiante par un chlorure d'acide
(0.336 mmol)
pendant 7 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3
x),
MeOH (I x), CHZCI2 (2 x), MeOH (1 x), H20 (2 x), MeOH (2 x). La résine est
ensuite
clivée par traitement avec un mélange TFA/CHiCl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant
2.S
heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
R
~~N
~ N/~
H W N
~N O
S
i

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Exemple R Nom des composs Spectre
de masse
(M+H)+
48 Thiophene 514
2-sulfonic acid (3H-
~ -
imidazol-4-ylmethyl)-{4-[4-(thiophene-
- / 2-carbonyl)-piperazm-1-y1J-phenyl
O-S } -
amide
49 S ~ Thiophene-2-carboxylic acid478
(3H-
p ~ imidazol-4-ylmethyl)-{4-[4-(thiophene-
2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-
amide
50 C~ ~ 2-Chloro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-506
0 ~ ~ N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1-ylJ-phenyl }
-benzamide
X,
51 F 3-Fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-490
N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-
o ~ piperazin-1-y1J-phenyl}-benzamide
F
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-540
~F (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-y1J-
~
o w phenyl}-4-trifluoromethyl-benzamide
X1
53 t H3 N-(3H-hnidazol-4-ylmethyl)-2-502
/ methoxy-N-{4-[4-(thiophene-2-
carbonyl)-piperazin-I-ylJ-phenyl}-
O ~ benzamide
54 q4 N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N-517
/ "~ - {4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-
o ~ ~ 1-y1J-phenyl}-benzamide
Xi
55 C~\ N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-438
CHs
~ (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-y1J-
Xi phenyl}-butyramide

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29
56 Cyclohexanecarboxylic acid 478
(3H-
imidazol-4-ylmethyl)- {4-[4-(thiophene-
2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-
amide
Exemple 57
(4-{4-{(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl J -piperazin-1-yl)-(5-chloro-
thiophen
2-yl)-methanone.
O
N
S
~N
CI
s
Exemple 57A - [4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-chloro-thiophen-2-yl)-
methanone.
Le composé 57A est préparé â partie de l'acide 5-chloro-2-thiophëne
carboxylique (7.8 g ; 4.8 mmol) et de 1-(4-vitro-phenyl)-pipérazine (10 g ;
4.8 mmol)
selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1B.
RMN lH, DMSO-d6 (ppm) : 2.94 t, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.64 s, 2H ; 6.49 d,
2H ; 6.71
d,2H;7.19d,1H;7.35d,1H
Spectre de masse (ESI) : m/z 322 (MH+)
Exemple 57B Résine 5-chloro-thiophen-2yl-(4-{4-[(1-trityl-1H-imidazol-4-
ylmethyl)-amino]-phenyl ~ -piperazin-1-yl)-methanone
La résine 57B est préparée à partir du composé 57A (2.1 g ; 6.45 mmol) et de
la
résine 1G (3g; 1.075 mmol/g ; 3.22 mmol) selon les conditions utilisées pour
la
préparation de l'exemple 1D.

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Exemple 57 - Résine 5-chloro-thiophen-2yl-(4-{4-[(1-trityl-1H-imidazol-4-
ylmethyl)-amino]-phenyl}- piperazin-I-yl)-methanone
La résine 57B (100 mg) est clivée selon les conditions utilisées pour la
préparation de l'exemple 1 à partir de 1D pour donner un sirop incolore (46
mg).
5
HPLC (C18, 220 nm, 100 % H20 à I00 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 10 min) : pureté
99 % RMN IH, DMSO-db (ppm) : 3.16 large s, 4H ; 3.83 large s, 4H ; 4.31 s, 2H
; 6.65
d,2H;6.99m,2H;7.18d,1H;7.38d,1H;7.54s,1H;9.00d,1H
1o Spectre de masse (EST : m/z 402 (MH+)
Exemples 58 à 77
Les composés 58 à 77 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (100 mg,
0.62 mmollg, 0.62 mmol) et de chlorure d'acide (58 à 73) ou de chlorure de
sulfonyle
IS (74 à 77) (0.24 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation
des exemples 48
à 56.
R
~~N
\ i~ / ~ CI
N
H \ N~ S
~N
U
ExempleR Nom des composs Spectre de
masse (M+H)+
Thiophene-2-carboxylic acid
S {4-[4-(5-
58 ~ chloro-thiophene-2-carbonyl)-512 et 514
O ~ piperazin-1-yl]-phenylJ-(3H-imidazol-
4-ylmethyl)-amide
CI 3-Chloro-N- {4-[4-(5-chloro-
59 thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-ylJ-540 et 542
phenylJ -N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
~
o \ benzamide
~1

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31
4-Chloro-N- {4-[4-(5-chloro-
v
60 ~ I thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-540 et 542
p ~ phenyl}-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
61 ~ ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-2-524 et 526
fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
benzamide
F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
62 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-524 et 526
fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
I
o \ benzamide
~1
F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
~
63 ' carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-524 et 526
I
\ fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
benzamide
F F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
64 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-574 et 576
F ~ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-
~
o \ trifluoromethyl-benzamide
X,
F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
F F
65 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-574 et 576
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-
trifluoromethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
66 F carbonyl)-piperazin-1-ylJ-phenyl}-N-574 et 576
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-
\/ trifluoromethyl-benzamide

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32
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-~-
67 o carbonyl)-piperazin-I-yl]-phenyl}-N-536 et 538
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-methoxy-
benzamide
o \
~ N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
68 ~ 3 carbonyl)-piperazin-I-yl]-phenyl}-N-536 et 538
0 \ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-methoxy-
benzamide
1
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
69 q+ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-551 et 553
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-nitro-
benzamide
O \
X,
- N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
carbonyl)-piperazin-I-yl]-phenyl}-N-551 et 553
,- (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-nitro-
o ~ ~ benzamide
~1
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
~
~1 + carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-N-551 et 553
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
I
o ~ benzamide
~1
/N N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
/
/ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-4-531 et 533
[ cyano-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
o ~
benzamide
Cyclohexanecarboxylic acid
{4-[4-(5-
chloro-thiophene-2-carbonyl)-S I 2 et
S l4
p piperazin-I-yI]-phenyl}-(3H-imidazol-
4-ylmethyl)-amide

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
33
N N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
74 ~ carbonyl)-piperazin-I-yl]-phenyl}-3-567 et 569
cyano-N-(3H-imidazol-4-yhnethyl}-
benzenesulfonamide
I
O
O 1S \
i
/N N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
~
75 / carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-4-567 et 569
( cyano-N-(3H-imidazoI-4-ylmethyl}-
O
~
\
O= benzenesulfonamide
~
X,
O N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
76 I b _ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-N-587 et 589
/ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
p
I
p ~ \ benzenesulfonarnide
I
X~
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
77 ~ / carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-2-567 et 569
cyano-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
C~~S ~ benzenesulfonamide
1
Exemples 78 à 85
Les composés 78 à 85 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (75 mg ;
1.22 mmol/g, 0.092 mmol) et d'isocyanates (0.37 mmol) selon Ies conditions
utilisées
pour la préparation des exemples 26 à 39.
R
~~ N
GI
N
H \ N~ S
~N

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34
ExempleR Nom des composs Spectre
de
masse (M+H)+
o ~ 3-(3-Chloro-propyl)-1-{4-[4-(S-chloro-521 et 523
~~
78 ~ thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-
phenyl~-1-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
1
urea
1- f4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-521 et 523
79 ~ c arbonyl)-pip erazin- I
-yI]-phenyl j -1-
/ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-phenyl-
urea
O~N
1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-527 et 529
84 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl~-3-
cyclohexyl-1-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-urea
O\ /N
O~ +. I-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-566 et 568
8 N
1 c arbonyl)-pip erazin- I
-yI]-phenyI ~ -1-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(4-nitro-
phenyl)-urea
O~N
CH3 1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
82 carbonyl)-piperazin-I-yl]-phenyl}-1-487 et 489
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-propyl-urea
O\ /N

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\ 1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
83 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl~-1-567 et 569
S (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(2-
O N CH methylsulfanyl-phenyl)-urea
3
X1
/ 3-Benzyl-1-{4-[4-(5-chloro-thiophene-
84 ( 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-1-535 et 537
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-urea
O~N
\ 1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
85 ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-1-549 et 551
'~ (3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-phenethyl-
urea
O\ /N
Exemples 86 à 90
Les composés 86 à 90 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (75 mg ;
1.22
mmol/g ; 0.092 mmol) et d'isothiocyanates (0.37 mmol) selon les conditions
utilisées
pour la préparation des exemples 40 à 47.
R
~~N
/~-' ~ ~ CI
N
H \ N ( S
~N
ExempleR Nom des composs Spectre
de
masse
(M+H)+
n Azetidine-1-carbothioic acid
~ {4-[4-(5-
86 S N chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-501 et
503
yl]-phenyl}-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
amide

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36
1- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
87 piperazin-1-yl]-phenyl]-3- 557 et
559
cyclohexylmethyl-1-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-thiourea
x1
CH3 1-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
88 piperazin-1-yl]-phenyl}-1-(3H-imidazol-4-503 et
505
ylmethyl)-3-propyl-thiourea
S\ /N
\ I - f 4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
89 ~ / piperazin-1-yl]-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-555 et
557
F 1-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-thiourea
s~
'
~X
1
\ 1-f4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
90 ~ piperazin-1-yl]-phenyl)-1-(3H-imidazol-4-551 et
553
/ ylmethyl)-3-o-tolyl-thiourea
~CH3
S\ /N
Exemples 91 à 100
Exemple 91A : Rësine 4-nitro-N-(4-piperazin-I-yl-phenyl)-N-(1-trityl-1H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
La résine 91A est préparëe à partir de la résine 2C (2.6 g ; 1.03 mmol/g ;
2.68 mmol) et du chlorure de 4-nitrobenzoyle (2 g ; 2.7 mmol) selon les
conditions
utilisées pour la préparation de la résine ZE.
Exemples 91 à 100
Les composés 91 à 100 ont étë synthétisës à partir de la rësine 91A (80 rng ;
1.1 mmol/g ; 0.096 mmol) et d'isothiocyanates (0.38 mmol) selon les conditions
utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47.

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37
Exemple R Noms des composés Spectre de masse
(M+H)+
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
91 ~ N-[4-(4-propylthiocarbamoyl- S~g
piperazin-1-yl)-phenylJ-benzamide
H3
X~ S N-[4-(4-Cyclohexylthiocarbamoyl-
92 ~ piperazin-1-yl)-phenyl]-N-(3H- S48
HN imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
benzamide
X, S N-{4-[4-(Cyclohexylmethyl-
93 ~ thiocarbamoyl)-piperazin-1-y1)- S62
N phenyl } -N-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-4-nitro-benzamide
X, S N-[4-(4-Benzylthiocarbamoyl-
94 ~ piperazin-1-yl)-phenyl]-N-(3H- SS6
N imidazoI-4-ylmethyl)-4-nitro-
benzamide

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X, S N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-
9S ~ (4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-S22
N 1-yl)-phenyl]-4-vitro-benzamide
H3C CH3
X~ S N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-(4-
96 ~ [4-(2-methoxy-ethylthiocarbamoyl)-S24
N piperazin- I -yl]-phenyl
J -4-nitro-
benzamide
O
I
CH3
g N-(3H-Imidazol-4-ylmsthyl)-N-[4-
(4-methylthiocarbamoyl-piperazin-1-480
1 - hen l -4-vitro-benzamide
~ Y)p Y]
CH3
x~ N-[4-(4-Hexylthiocarbamoyl-
98 piperazin-1-yl)-phenyl]-N-(3H-SSO
N 3
imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
benzamide
x, S N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-
99 ~ ~
I [4-(2-methoxy- S86
benzylthiocarbamoyl)-piperazin
-1-
yl]-phenyl]-4-vitro-benzamide
o
~CH3
x,\ //s N-{4-[4-(4-Fluoro-
F
I00 , benzylthiocarbamoyl) -piperazin-1-S74
~' ~
N ~ yl]-phenyl]-N-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-4-vitro-benzamide
Exemples 101 à lOS
Exemple IOIA : Résine cyclohexane carboxylic acid (4-piperazin-l-yl-phenyl)-
( 1-trityl-I H-imidazol-4-ylmethyl)-amide

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39
La résine lOlA est préparée à partir de la résine 2C (2.6 g ; 1.03 mmol/g ;
2.68
mmol) et de cyclohexane carboxylique acid chloride (1.44 ml ; 10.7 mmol) selon
les
conditions utilisées pour la préparation de la résine 2E.
Exemples 101 à 105
Les composés 101 à 105 ont été synthétisés à paxtir de la résine lOlA (80 mg ;
1.1 mmol/g ; 0.096 mmol) et d'isothiocyanates (0.38 mmol) selon les conditions
utilisêes pour la préparation des exemples 40 à 47.
u- R
Exemple R Noms des composés Spectre de
masse (M+H)+
X, S Cyclohexanecarboxylic acid (3H-
I01 ~ imidazol-4-ylmethyl)-[4-(4- 469
propylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-
phenyl]-amide
CN3
S Cyclohexanecarboxylic acid j4-(4-
102 ~~ cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin-1- 509
yl)-phenyl]-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
amide
X, S Cyclohexanecarboxylic acid [4-(4-
103 ~ benzylthiocarbamoyl-piperazin-I-yl)-
phenyl)-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
amide

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X, S Cyclohexanecarboxylic acid
(3H-
104 ~ imidazol-4-ylmethyl)-[4-(4-483
N isobutylthiocarbamoyl-piperazin-1-yl)-
phenyl]-amide
H3C CH3
x, s F Cyclohexanecarboxylic acid
{4-[4-(4-
I05 ~ \ ~ fluoro-benzylthiocarbamoyl)-piperazin-535
1-yl]-phenyl~-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-amide
Exemple 106
4-[5-( ~4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylamino) -methyl)-
imidazol-1-
ylmethyl]-benzonitrile
~~~r
N
N I
N
N~
5
Exemple 106A - 4-(5-formyl-imidazol-1-ylmethyl)-benzonitrile
Le 1-trityl-IH-imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al.,
Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (25 g ; 74.0 mmol) en solution dans le
1o dichlorométhane (125 ml) en présence d'iodure de sodium (16.6 g ; 111.0
mmol) est
traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (21.74 ml ; 111.0 mmol) à température
ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux, sous azote, pendant 24
heures puis
dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturée de NaHC03 et à
l'eau. La
phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrëe puis ëvaporée à sec.
Le sirop
I5 obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un
mélange
CHZC12/Acétone 911 puis I/1 pour conduire au produit pur sous la forme d'un
solide
jaune (4.8 g ; 27 %).

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4I
RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 5.62 s, ZH ; 7.32 d, 2H ; 7.82 d, 2H ; 8.01 s, 1H ;
8.31 s,
1H ; 9.70 s, 1H
Exemple 106 - 4-[S-({4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-
phenylamino]-methyl)-imidazol-1-ylmethyl]-benzonitrile
Un mélange de composé 106A (5O mg ; 0.24 mmol) et du composé 1B (68 mg ;
0.237 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane~ (1.2 ml) en présence d'acide acétique
(74 ~l ;
I.42 mmol) est traité par le triacétoxyborohydrure de sodium (5S mg ; 0.26
mmol) à
température ambiante. Après une nuit d'agitation le milieu est dilué à
l'acétate d'éthyle,
lavé par une solution saturée de NaHC03, à Peau puis par une solution saturée
de NaCI.
La phase organique est séchée sur NaZS04, filtrée et évaporée à sec. Le sirop
obtenu est
purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par mélange
CH~CIZ/MeOH/NH40H 97.75/2/025 pour conduire au composé pur sous la forme d'un
sirop beige (86 mg ; 75 %).
1s
RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 2.95 t, 4H ; 3.75 t, 4H ; 3.99 d, 2H ; 5.36 s, 2H ;
5.47 t, 1H
;6.46d,2H;6.74d,2H;6.89s, 1H;7.I3dd, 1H;7.24d,2H;7.43dd,1H;7.72d,
1H;7.7Sdd, 1H;7.80d,2H
2o Spectre de masse (ESn : m/z 483 (MH+)
Exemple 107
4-[S-( { 4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-carbon~l)-piperazin-1-yl]-phenylamino] -
methyl)-
imidazol-1-ylmethyl]-benzonitrile

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42
--/~N
N ~ \
\ / N
~N O
N
~S
CI
Le composé 107 est préparé à partir du composé 106A (2 g ; 9.47 mmol) et du
composé 57A (3.05 g ; 9.47 mmol) selon les conditions utilisées pour la
préparation de
l'exemple 106. Le produit est obtenu sous la forme d'un sirop beige (4.38 g ;
89 %).
RMN 'H, DMSO-d6 (ppm) : 2.95 t, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 3.99 d, 25H ; 5.36 s,
2H ;
5.47t,1H;6.46d,2H;6.73d,2H;6.88s,1H;7.18d,1H;7.24d,2H;7.34d,1H;
7.72 d, 1 H ;; 7.80 d, 2H
Spectre de masse (ESI) : m/z 517 (MH+)
Exemples 108 à 124
Les composés 108 à 124 ont été synthétisés selon la procédure générale
suivante:
Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le dichlorométhane (1.5
ml) en
présence de résine Polystyréne-düsopropyléthylamine (PS-DIEA) (80 mg ; 3.67
mmol/g ; 0.291 mmol) est traité à température ambiante par un chlorure d'acide
(0.126
mmol) pendant Ih20. Le milieu est ensuite traité par addition de résine PS-
trisamine
(106 mg ; 3.66 mmol/g ; 0.39 mmol) et agité à température ambiante pendant 5
heures.
Le milieu est filtré et les résines sont rincées par du dichlorométhane et du
méthanol. Le
filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré.

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WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
43
R
N
N
O
~~S
CI
Exemple R Nom des composs Spectre
de
masse (M+H)+
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
108 ~ carbonyl)-piperazin-1-ylJ-phenyl}-N-621 et 623
O \ [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-benzamide
Thiophene-2-carboxylic acid
\ {4-[4-(5-
109 chloro-thiophene-2-carbonyl)-627 et 629
O ~ piperazin-1-yl]-phenyl]-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
X, amide
CI ~ 2-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-
110 I 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-655 et 657
O ~ [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethylJ-benzamide
3-ChIoro-N- {4-[4-(5-chloro-thiophene-
111 ~. 2-carbonyl)-piperazin-1-ylJ-phenyl}-N-655 et 657
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
I
o \ ylmethylJ-benzamide
X,
/ ~I 4-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-
112 ~ 2-carbonyl)-piperazin-1-yIJ-phenylJ-N-655 et 657
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-benzamide

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44
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
/
113 I carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-N-639 et 641
O ~ [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-2-fluoro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
114 ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-N-639 et 641
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
o ~ ylmethyl]-3-fluoro-benzamide
X,
,- F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
115 I carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-N-639 et 641
O ~ [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-4-fluoro-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
116 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-N-689 et 691
/ [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-2-trifluoromethyl-benzamide
~ Hs N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
117 O ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-N-651 et 653
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
~
O ~ ylmethyl]-2-methoxy-benzamide
X,
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
118 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-651 et 653
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
( ylmethyl]-3-methoxy-benzamide
O \
X,
/ ~~H N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
3
119 ~ ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-651 et 653
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
x, ylmethyl]-4-methoxy-benzamide

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
p N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
I20 ~N+ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-666 et 668
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethylJ-2-vitro-benzamide
p- N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
~
121 N carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-666 et 668
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-3-vitro-benzamide
O \
II N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
+
122 / N~~ carbonyl)-piperazin-l-ylJ-phenyl}-N-666 et 668
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
\/~ ylmethylJ-4-vitro-benzamide
x,
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
123 ~ carbonyl)-piperazin-1-ylJ-phenyl}-4-646 et 648
~ cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
o ~
imidazol-4-ylmethylJ-benzamide
X,
Cyclohexanecarboxylic acid
{4-[4-(5-
124 chloro-thiophene-2-carbonyl)-627 et 629
p piperazin-I -yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amide
Exemples 125 à I28
Les composés 125 à I28 OIlt été synthétisés selon la procédure générale
suivante:
5 Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le dichlorométhane
(1.5 ml) en présence de résine PS-DIEA (80 mg ; 3.67 mmol/g ; 0.291 mmol) est
traité à
température ambiante par un chlorure de sulfonyle (0.126 mmol) pendant 1h20.
Le
milieu est ensuite traité par addition de résine PS-trisamine (106 mg ; 3.66
mmol/g ;

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
46
0.39 mmol) et agité à température ambiante pendant S heures. Le milieu est
filtré et les
rësines sont rincées par du dichlorométhane et du méthanol. Le filtrat est
évaporé à sec
pour conduire au produit désiré.
~~R
\\~ N
N
N
/ ~N O
//
N
~ ~S
Ct
ExempleR Nom des composs Spectre de
masse (M+H)+
N- f 4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-
12S p ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-6S7 et 6S9
\ [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-benzenesulfonamide
?C,
N-{4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-
126 -~ carbonyl)-piperazin-1-ylJ-phenylJ-2-682 et 684
I cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
0
\
~=S imidazol-4-ylmethyll-
benzenesulfonamide
N-{4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-
127 ~ ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-682 et 684
cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
-/ imidazol-4-ylmethyl]-
~ benzenesulfonamide
\
I
X,
/j N-{4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-
128 ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-4-682 et 684
I cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
0
0_S ~
imidazol-4-ylmethyl]-
benzenesulfonamide

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
47
Exemple 129
3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-amide
N ~ N
N
N
O
N
~N O
N
~ ~S
CI
Exemple 129A- 1-Trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid f4-[4-(5-chloro-
thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-amide
Un mélange d'acide 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylique (Hunt, J.J. et al. J.
Med. Chem., 1996, 39/2, 353-3S8) (373 mg ; 1.0S mmol) et du composé 57A (308
mg ;
0.956 mmol) en solution dans le dichlorométhane (4 ml) en présence de DIEA
(0.25 ml
1o ; I.43 mmol) est traité par le HOOBt (I7I mg ; 1.05 mmol) et l'EDC (202 mg
; I.OS
mmol) à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est repris dans
l'acétate
d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium,
filtrée et
évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de
silice
éluée par un mélange CHZCIZ/MeOH/NH40H 97.75/2/0.25 pour conduire au composé
pur (444 mg ; 70 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 658 (MH+)
Exemple 129 - 3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4-(S-
2o chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amide
Le composé 129A (222 rng ; 0.337 mmol) en solution dans l'acétate d'éthyle
(2.9 ml) est traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (69 mg ; 0.353 mmol). Le
mélange
est agité 16 heures à reflux, de l'iodure de potassium (56 mg ; 0.337 mmol)
est
additionné et de nouveau du bromure de 4-cyano-benzyle (69 mg ; 0.353 mmol)
puis le
mélange est agité 12 heures de plus à reflux. Le milieu est repris dans du
méthanol

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48
(2 ml) puis agité 1 h 30 à reflux. Le mélange est évaporé à sec et le sirop
obtenu est
purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange
CHZC12/MeOH/NH40H 97.75/2/0.25 pour conduire au produit pur (18 mg ; 11 %).
s RMN'H, DMSO-db (ppm) : 3.15 t, 4H ; 3.77 large s, 4H ; 5.67 s, 2H ; 6.92 d,
2H ; 7.18
d,lH;7.30d,2H;7.37d,1H;7.47d,2H;7.79d,2H;7.84s,1H;8.07s,1H;9.95s,
1H
Spectre de masse (ESI) : m/z 531 et 533 (MH+)
1o
Exemple 130
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl~-3-[3-(4-cyano
benzyl)-3H-imidazol-4-yl~-propionamide
N
~l H
N'~~ N \
~ \ '' ~o ~ ~ N
Ni ~ ~N O
~~S
CI
15 Le composé 130 est préparé à partir de l'acide 3-(1-trityl-IH-imidazole-4-
yI)-
propionique (402 mg ; I.OS mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0.956mmol) selon
les
conditions décrites pour la préparation de l'exemple 129. Le produit est isolé
pur sous la
forme d'un solide beige (18 mg ; 10 %).
20 RMN'H, DMSO-db (ppm) : 2.53 t, 2H ; 2.64 t, 2H ; 3.13 t, 4H ; 3.77 large s,
45H ; 5.33
s,2H;6.74s,IH;6.89d,2H;7.18d,1H;7.24d,2H;7.38d,1H;7.42d,2H;7.74s,
1H;7.84d,2H;9.77s,1H
Spectre de masse (ESI) : m/z 559 (MH+)

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Exemple 131
N-~4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-(3H-imidazol-
4-
yl)-acrylamide
N
/ ~~~ N
N /
H
o i/
N
~N O
/ ~S
CI
Lors de la réaction de formation du composé 130, il se forme un produit
secondaire correspondant à la structure du composé 131 qui est isolé lors de
la
purification (30 mg ; 16 %) sous la forme d'un sirop beige.
RMN'H, DMSO-db (ppm) : 2.56 t, 2H ; 2.76 t, 2H ; 3.13 t, 4H ; 3.77 Large s, 4H
; 6.81
1o s,lH;6.90d,2H;7.17d,2H;7.37d,2H;7.46d,2H.7.S1s,1H;9.77s,1H
Spectre de masse (ESI) : m/z 444 (MH+)
Exemple 132
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yIJ-phenyl}-3-(3H-imidazol-
4-
yl)-acrylamide
N
/ I\
O /
N
~N O
~\S
CI

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Le composé 132 est obtenu dans les mêmes conditions que le composé 131, sauf
que dans ce cas précis il constitue le seul composé formé lors de la réaction.
II est formé
à partir de l'acide 3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-acrylique (400 mg ; 1.05
mmol) et du
composé 57A (308 mg ; 0.956 mmol) pour conduire au produit pur sous la forme
d'un
5 solide jaune (70 mg, 33 %).
RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3.15 t, 4H ; 3.78 large s, 3H ; 6.70 d, 1H ; 6.92 d, 2H
; 7.17
d, 1H;7.37d, 1H;7.39d, 1H;7.43s,1h.7.57d,2H;7.74s, 1H;9.92s,1H; 12.36
large s, 1H
1o
Spectre de masse (ESI) : m/z 442 (MH+)
Exemple 133
2-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-yI]-N- f 4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-
piperazin-1
15 ylJ-phenyl J -acetamide
N
0
N O
S
/ \
\-j \ /
N~
Le composé 133 est préparé à partir de l'acide [3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylJ-acetique (70 mg ; 0.290 mmol) et du composé 1B (110 mg ; 0.319
mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 129A.
Spectre de masse (ESI) : m/z 511 (MH+)

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Exemple I34
(5-Chloro-thiophen-2-yl)-{4-[4-(cyclohexylmethyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-
phenyl]-
piperazin-1-yl} -methanone
N~ ~ N
N
~N O
S
CI
Exemple 134A - (5-chloro-thiophen-2-yl)-(4-{4-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-
phenyl}-piperazin-I -yl]-methanone
Le composé 134A est préparé à partir de la 3-pyridinecarboxaldéhyde (88 ~l ;
0.934 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple
106. Le
produit est isolé pur sous la forme d'un sirop jeune (366 mg ; 95 %).
RMN IH, DMSO-d~ (ppm) : 2.94 t, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.24 d, 2H ; 5.90 t,
1H ; 6.53
d,2H;6.75d,2H;7.16d,1H;7.33m,2H;7.73d,1H;8.41 dd,lH;8.55d,1H
Spectre de masse (ESI) : m/z 4/3 (MH+)
I5

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Exemple 135
{4-[4-(Benzyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-piperazin-1-yl] -(5-chloro-
thiophen-
2-yl)-methanone
i
/ W
NyN
N
~N O
~~S
CI
Le composé 134A (45 mg ; 0.109 mmol) en solution dans le DMSO (0.5 ml) est
traité, à température ambiante, par le bromure de benzyle (14 ~l ; 0.120 mmol)
puis,
après 15 min, par le 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) (25 ~l ; 0.163
mmol).
Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à
l'acétate
d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. La phase
organique est
séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est
purifié par
chromatographie sur colonne éluée par un mélange CH2CI2/Acétone 5/1 + 0.2 %
Et3N.
Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop jaune (28 mg ; S I %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 503 (MH+)
Exemples 136 à 140
Les composés 136 à 140 ont été synthétisés à partir du composé 134A (45 mg ;
0.105 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation des exemples I08
à 124 et
125 à 128.

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I R
Nw N
N
~N O
~\S
C)
ExempleR Nom des composs spe (~ H)+
asse
sj N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
136 ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl~-4-578 et 580
0 cyano-N-pyridin-3-ylmethyl-
I
0,1l ~
i
benzenesulfonamide
x,
j N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
137 ~ I carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl~-4-542 et 544
p ~ cyano-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide
X,
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
138 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-535 et 537
~ fluoro-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide
O
II N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
+
139 N~ carbonyl)-piperazin-1-yI]-phenyl]-4-562 et 564
-
o nitro-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide
/
~
o \
x,
Cyclohexanecarboxylic acid
{4-[4-(5-
140 chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-523 et 525
O 1-yl]-phenyl ] -pyridin-3-ylmethyl-amide

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Exemple I41
4-{4-[benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-aminoJ-phenyl)-piperidine-1-
carbothioic acid isobutyl-amide
/I
O
N O= S \
~~N
H
I
N NH
Exemple 141A - 4-(4-nitro-phenyl)-piperidine
Le chlorhydrate de 4-phényl-1,2,3,6-tëtrahydropyridine (10.38 g ; 53.0 mmol)
en
solution dans le méthanol (160 ml) en présence de palladium sur charbon (5 %)
(1.04 g)
est hydrogéné sous 30 psi d'hydrogène pendant 1 heure. Le milieu est filtré
sur céIite et
Ie filtrat évaporé à sec pour conduire au chlorhydrate de 4-phénylpipéridine
(10.17 g ;
l0 97%). Cet intermédiaire (13 g ; 65.7 mmol) est repris dans le chloroforme
(430 ml),
refroidi à 0°C puis traité par du nitrate de cuivre, 2.5-hydrate (15.3
g ; 65.7 mmol)
pendant 15 minutes. On additionne alors le mélange goutte à goutte en 45
minutes sur
une solution d'anhydride trifluoroacétique (65 ml ; 460 mmol) dans le
chloroforme
(70 ml). Après 48 heures d'agitation à 0°C, le milieu est versé sur de
la glace, dilué au
dichlorométhane et neutralisé par addition de soude concentrée (85 mI). Le
milieu est
extrait plusieurs fois au dichIorométhane puis les phases organiques sont
rassemblées,
séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec. Le sirop obtenu
est purifé
par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange
CHZC12/MeOH/NH40H 96.5/3/0.5 pour conduire au composé 141A pur (8.35 g ; 68
%).
RMN 'H, DMSO-db (ppm) : 1.52 m, 2H ; 2.59 t, 2H ; 2.75 dt, 1H ; 3.I9 large s,
2H ;
7.52d,2H;8.16d,2H
Spectre de masse (ESI) : 207 (MH+)

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Exemple 141B - 4-(4-nitro-phenyl)-piperidine-1-carboxilic acid 9H-fluoren-9-
ylmethyl ester
Le composé 141A (500 mg ; 2.42 mmol) en solution dans le DMF (18 ml) est
5 traité à 0°C par le Fmoc-succinimide (981 mg ; 2.91 mmol) en solution
dans le DMF
(10 ml). Après 30 minutes d'agitation à 0°C le milieu est dilué au
dichlorométhane par
le Fmoc-succinimide (981 mg ; 2.91 mmol) en solution dans 10 ml de DMF. Après
30
minutes d'agitation à 0°C le milieu est dilué au dichlorométhane et
lavé à l'eau et par
une solution d'HCI (1 N). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et
évaporée
1o à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de
silice éluée par un
mélange d'éther de pétrole/Acétate d'éthyle 85/15 à 70130. Le produit pur est
obtenu
sous la forme d'un sirop jaune pàle (834 mg ; 80 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.30 m, 2H ; 1.70 large s, 2H ; 2.85 m, 3H ; 3.88
Iarge s,
15 1H ; 4.07 Iarge s, 1H ; 4.29 t, 1H ; 4.40 Iarge s, IH ; 4.50 large s, 1H ;
7.35 t, ZH ; 7.42
t,ZH;7.SOd,2H;7.65d,2H;7.86d,2H;8.I8d,2H.
Spectre de masse (ESI) : m/z 429 (MH+)
2o Exemple 141 C - 4-(4-amino-phenyl)-piperidin-1-carboxylic acid 9H-fluoren-9-
ylmethyl ester
Le composé 141B (5.02 g ; 11.7 mmol) en solution dans un mélange
MeOH/THF (4/1) en présence d'HCl (2 N) (2.9 ml ; 58.5 mmol) et d'une quantité
catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (251 mg) est hydrogéné sous
pression
25 atmosphérique d'hydrogène pendant 6 heures. Le milieu est ensuite filtré
sur célite et le
filtrat évaporé à sec. Le sirop obtenu est repris dans le CHZCI2 et lavé à la
soude (1N)
puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée à
sec. Le
sirop obtenu est chromatographié sur colonne de silice éluée par un mélange
Ether de
pétrole/acétate d'éthyle 911. Le produit pur est obtenu sous la forme d'un
solide blanc
30 (4.29 g ; 85 %).

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RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.25 large s, 2H ; 1.60 large s, 2H ; 2.78 large s, 3H
; 3.87
large s, IH ; 4.02 d, 1H ; 4.28 t, 1H ; 4.36 large s, 1H ; 4.45 large s, 1H ;
4.85 s, 2H ;
6.49d,2H;6.83d,2H;7.34t,2H;7.41 t,2H;7.64d,2H;7.89d,2H
Spectre de masse (ESI) : m/z 399 (MH~)
Analyse élémentaire (C26H26N2O2) % calculés : C 78.36 ;H 6.58 ; N 7.03
trouvés : C 77.98 ; H 6.6I ; N 7.05
Exemple 141D - Résine 4-{4-[(1-trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl)--amino-
1o phenyl)-piperidin-1-carboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester
La résine 141D est préparée à partir de la résine 1C (2.0 g ; 1.7 mmol/g ; 3.4
mmol) et du composé 141 C (2.44 g ; 6.12 mmol) selon les conditions utilisées
pour la
préparation de l'exemple 1D. La résine obtenue (3.25 g) est contrôlée par
analyse HPLC
d'un échantillon après clivage (TFA/CH2Clz I/4) et présente une pureté de 91%
(HPLC
C18, 220 nm, I00 % HZO à I00 % CH3CN (+ 0.2 % TFA) en 10 min).
Exemple 141E - Résine N-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-N-(1-trityl-1H-imidazol-4-
ylmethyl)-benzenesulfonamide
La résine 141E est préparée à partir de la résine 141D (506.9 mg ; 1.03 mmol/g
;
0.522 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 2E
à partir
de 2C.
Exemple 141 - 4-{4-[benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
phenyl'~-piperidine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
Le composé 141 est préparé à partir de la résine 141E selon les conditions
utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47.
Spectre de masse (ESI) : m/z 512 (M+H+)

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Exemples 142 à 157
Les composés 142 à 157 ont été préparés à partir de la résine 141E selon les
conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 14I .
R
~~N
N
H
I
N~R
Spectre de
Exemple R R' Nom des composés masse
(M+H+)
s ~~N ~H3 4-{4-[(4-Cyano-
142 ~ ~ ~ °H benzenesulfonyl)-(3H= 537
°~s 3 imidazol-4-ylmethyl)
~c, ~~N amino]-phenyl) -
~s piperidine-1-carbothioic
acid isobutyl-amide
o °H3 N-(3H-Imidazol-4-
143 i N~o' ~lmethyl)-N-[4-(1-
521
isobutylthiocarbamoyl-
~~N piperidin-4-yl)-phenyl]-
4-vitro-benzamide
s
°H3 Cyclohexanecarboxylic
acid (3H-imidazol-4- 4g2
I44 ~ ~°H3 Imeth 1 - 4- 1-
Y Y) [ (
i sobutylthi oc arb amoyl
X, piperidin-4-yl)-phenyl]
amide
° N~CH3 cH3 4-{4-[1-(3H-Imidazol-4-
ylmethyl)-3-propyl- 457
145 ~ ~°H3 ureido - hen 1 -
~P Y)
piperidine-1-carbothioic
s acid isobutyl-amide
°H3 4-{4-[1-(3H-Imidazol-4-
146 ~ / ~H3 ylmethyl)-3-(2- 537
s methylsulfanyl-phenyl)-
o N éH3 ~~N ureido~-phenyl~-
's piperidine-1-carbothioic
x, acid isobutyl-amide

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4-{4-[Benzenesulfonyl-
147 ! (3H-imidazol-4- 538
ylmethyl)-amino]-
phenyl}-piperidine-I-
carbothioic acid
cyclohexylamide
s
N 4-{4-[(4-Cyano-
148 s ~ benzenesulfonyl)-(3H- 563
o'° ~ i imidazol-4-ylmethyl)-
amino]-phenyl } -
piperidine-1-carbothioic
'SI acid cyclohexylamide
o. N_[4_(1_
149 N'ô Cyclohexylthiocarbamoy 547
I-piperidin-4-yl)-phenyl]-
o ~ ~ N N-(3H-imidazol-4-
ylmethyl)-4-nitro
benzamide
Cyclohexanecarboxylic
acid [4-(1- 508
150
cyclohexylthiocarbamoyl
-piperidin-4-yl)-phenyl]
(3H-imidazol-4
s ylmethyl)-amide
4- {4-[ 1-(3H-Imidazol-4-
151 ~ / ylmethyl)-3-(2- 563
methylsulfanyl-phenyl)-
ureido]-phenyl}-
piperi dine-1-carbothi oi c
acid cyclohexylamide
,N ,- 4-{4-[(4-Cyano-
benzenesulfonyl)-(3H- $71
152 0'0 \ ïmidazol-4-ylmethyl)-
x2 N amino]-phenyl}-
piperidine-I-carbothioic
acid benzylamide
N-[4-(1-
153 i N~ô ~ ~ Benzylthiocarbamoyl- 555
piperidin-4-yl)-phenyl]-
° x~ N N-(3H-imidazol-4
ylm ethyl)-4-ni tro
benzamide

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Cyclohexanecarboxylic
acid [4-(1- 516
154
O benzylthiocarbamoyl-
N piperidin-4-yl)-phenylJ-
(3H-imidazol-4-
s ylmethyl)-amide
Xz O N-{4-[1-(5-Chloro-
155 i N'o- thiophene-2-carbonyl)- 550
piperïdin-4-yl]-phenyl } -
o ~ ~ S N-(3H-imidazol-4
ylmethyl)-4-nitro
CI benzamide
Xz O Cyclohexanecarboxylic
156 acid {4-[1-(5-chloro- 511
thiophene-2-carbonyl)-
O ~ S piperidin-4-yl]-phenyl}-
(3H-imidazol-4
ylmethyl)-amide
O 1- {4-[ 1-(5-Chloro
157 ~ thiophene-2-carbonyl)- 566
piperidin-4-yl]-phenyl}-
i -~ ~S 1-(3H-imidazol-4-
~~N CH3 ylmethyl)-3-(2-
~IX, CI methylsulfanyl-phenyl)-
urea
Exemple 158
4-{4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-carbothioic acid
isobutyl-amide
b
H
N
~N~S
H~N
Exemple 158A - 4-(4-Nitro-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
La I-(4-nitrophényl)pipérazine (10 g ; 48.2 mmol) dans le toluène (200 ml) est
traitée â
température ambiante par l'isobutyle isocyanate (6.5 ml, 72.3 mmol). Après 2 h

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d'agitation le mélange est repris avec de I'AcOEt et la phase organique est
lavée à Peau
(2 x) puis séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la
forme
d'une poudre jaune (15.5 g ; 100 %) qui est engagée directement dans la
réaction
suivante.
5 Spectre de masse (ESI) : m/z 323 (MH~
Exe~le 158$ - 4-(4-Amino-phenyl}-piperazine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
L'intermédiaire 158A (14.5 g ; 45.1 mmol) en solution dans l'EtOH (300 ml) est
traité
par le chlorure d'étain dihydraté (51 g ; 225.5 mmol) à 72 °C pendant
19 h. Le mélange
10 est versé sur de la glace (500 ml) puis de l'AcOEt est ajouté (500m1) et le
milieu est
neutralisé par addition de NaHC03 saturé. Le milieu est extrait 3 fois avec de
l'AcOEt
puis la phase organique est lavée à l'eau et par une solution de NaCl saturée,
séchëe sur
Na2SOa et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre
jaune
purifiée sur colonne de silice éluée par le mélange dichlorométhane/acétone
2l1 puis
15 CHZC12/MeOH/NH40H 97.75/2/0.25 pour conduire au produit pur sous Ia forme
d'une
poudre jaune (9.2 g ; 69 %}.
Spectre de masse (ESI) : m/z 293 (MH+)
Exemple 158C - Résine 4-{4-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-aminoJ-phenyl}-
20 piperazine-1-carbothioic acid isobutyl-amide
La résine 158C est préparée à partir de la résine 1C (1 g ; 1.94 mmol) et de
l'intermédiaire 158B selon la procédure décrite pour la préparation de
l'exemple 1D.
Exemple I58 - 4-{4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-aminoJ-phenyl}-piperazine-1-
25 carbothioic acid isobutyl-amide
Une fraction de la résine 158C (100 mg) est clivée selon la procédure décrite
pour la
préparation de l'exemple 1 à partir de 1D pour conduire au composé 158 sous la
forme
d'un sirop incolore (57mg).
HPLC (CI8, 7~ 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
30 96
Spectre de masse (ESI) : m/z 373 (MH+)

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Exemplel59
4-~4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl)-piperazine-1-carbothioic acid
cyclohexylamide
b
H
N
~N~S
H~N
Exemple I59A - Résine 4-~4-[(I-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino~-phenyl}-
piperazine-1-carbothioic acid cyclohexylamide
La résine 159A est préparée à partir de la résine 1 C (1 g ; I .94 mmol) selon
la procédure
décrite pour la préparation de l'exemple 158C.
Exemplel59 - 4-{4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-1-
carbothioic acid cyclohexylamide
Une fraction de la résine 159A (100 mg) est clivée selon la procédure décrite
pour la
préparation de l'exemple 1 à partir de 1D pour conduire au composé l 59 sous
la forme
d'un sirop incolore (56 mg).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHZCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
88
Spectre de masse (ESI) : m/z 399 (MH+)
Exemples I60 à 176
Les exemples 160 à 176 sont préparés à partir des résines I58C ou 159A (50 mg
; 0.8
mmol/g ; 0.040 rmnol) selon la procédure décrite pour la prëparation des
exemples 48 à
56.

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~~' 1
N \
N
~N S
HN~
R2
Spectre
Exemple R1 RZ Nom des composés
de masse
(M+H)+
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)
I 60 N-[4-(4- 477
isobutylthiocarbamoyl-
piperazin-1-y1)-phenyl]-
benzamide
N-[4-(4_
161 ~ Cyclohexylthiocarbamoyl- 503
O
piperazin-1-yl)-phenyl]-N
(3H-imidazol-4-ylmethyl)
benzamide
/ Cr-!3 ~ N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-
162 O ~ ~ N-[4-(4- 491
isobutylthiocarbamoyl-
H3C CH3 piperazin-1-yl)-phenyl]-4-
methyl-benzamide
N_[4-(4_
163 ~ Cyclohexylthiocarbamoyl- 517
O
piperazin-1-yl)-phenyl]-N
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-4
methyl-benzamide

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4-Butyl-N-(3H-imidazol-4-
164 ~ I ylmethyl)-N-[4-(4- 533
x~ isobutylthiocarbamoyl
C ~ piperazin-1-yl)-phenyl]
benzamide
4-Butyl-N-[4-(4-
165 ° ~ I ~ cyclohexylthiocarbamoyl- 559
piperazin-1-yl)-phenyl]-N-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-
benzamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-
166 , N-[4-(4- 507
isobutylthiocarbamoyl-
C ~ piperazin-1-yl)-phenyl]-3-
methoxy-benzamide
o~~ ~ N_[4_(4_
167 , Cyclohexylthiocarbamoyl- 533
o ~ ~ piperazin-1-yl)-phenyl]-N-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-
methoxy-benzamide
2-Chloro-N-(3H-imidazol-4-
168 ° ~ \ H3G CH3 ylmethyl)-N-[4-(4- 511
isobutylthiocarbamoyl
piperazin-1-yl)-phenyl]
benzamide
2-Chloro-N-[4-(4-
° ~ cyclohexylthiocarbamoyl- 537
169
piperazin-1-yl)-phenyl]-N
(3H-imidazol-4-ylmethyl)
benzamide

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3-Fluoro-N-(3H-imidazol-4-
170 0 ~ I H ylmethyl)-N-[4-(4- 495
Fi3C C 3
isobutyIthiocarbamoyl
piperazin-1-yl)-phenyl]
benzamide
N_t4_(4-
o ~ I ~ Cyclohexylthiocarbamoyl- 521
I71
piperazin-1-yl)-phenyl]-3
fluoro-N-(3H-imidazol-4
ylmethyl)-benzamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-
172 ° ~ ~ F / \eH N-[4-(4- 545
HaC 3
isobutylthiocarbamoyl-
piperazin-1-yl)-phenyl]-4-
trifluoromethyl-benzamide
~ 4-Cyano-N-(3H-imidazol-4-
I73 0 ~ I ylmethyl)-N-[4-(4- 502
H3C CH3
isobutylthiocarbamoyl
piperazin-I-yl)-phenyl]
benzamide
,N x2 4-Cyano-N-[4-(4-
o w I cyclohexylthiocarbamoyl- 528
174
'~ piperazin-I-yl)-phenyl]-N
(3H-imidazol-4-ylmethyl)
benzamide
;"_ x2 4-Dimethylamino-N-(3H-
N~CH~
175 °~ imidazol-4-ylmethyl)-N-[4- 520
H3C CH3
(4-isobutylthiocarbamoyl
piperazin-1-yl)-phenyl]
benzamide

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x2 N-[4-(4-
/ NvC~
76 ~ ~ Cyclohexylthiocarbamoyl-46
piperazin-1-yl)-phenyl]-4-
dimethylamino-N-(3H-
imidazol-4-ylmethyl)-
benzamide
Exemples 177 à 181
Les exemples 177 à 181 sont préparés à partir des résines 158C ou 159A (75 mg
; 1.1
mmol/g ; 0.083 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des
exemples 48 à
56.
~~i1
\\~ N
~ N
~N
~R2
Spectre de
Exemple Rl R2 Nom des composés
masse
(M+H)+
4-{4-[(2-Chloro-
ci
177 °v - N~ benzenesulfonyl)-(3H- 547
~3 imidazol-4-ylmethyl)-
amino]-phenyl]-piperazine
1-carbothioic acid isobutyl
amide
4-{4-[(2,6-Difluoro-
F
178 o N benzenesulfonyl)-(3H- 575
os F ~ ïmidazol-4-ylmethyl)
x,
amino]-phenyl]-piperazine-
1-carbothioic acid

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cyclohexylamide
4-{4-[(3H-Imidazol-4
179 F °~ Y N ylmethyl}-(2- 591
o,s
trifluoromethyl-
x,
benzenesulfonyl)-amino]
phenyl ~ -piperazine- I
carboxylic acid
cyclohexylamide
4- f 4-[(4-Cyano
1 g0 ~ ~ N benzenesulfonyl)-(3H- 522
imidazol-4-ylmethyl)-
3 3
amino]-phenyl}-piperazine
1-carboxylic acid isobutyl
amide
ii ~~0 4-~4-[(4-Cyano-
181 ~ ~ N benzenesulfonyl)-(3H- S~çg
o\ -
imidazol-4-ylméthyl)
amino]-phenyl}-piperazine
1-carboxylic acid
cyclohexylamide
Suite au traitement acide Iors du clivage, une transformation de certaines
thiourées en
urées est observée (exemples 179, 180 et181).
Exemples 182 à 186
Les exemples 182 à 186 sont préparés selon la procédure générale suivante
Les résines I58C (100 mg ; 0.8 mmol/g ; 0.I mmol) ou I59A (130 mg ; 0.76
mmol/g ;
0.1 mmol) sont gonflées avec du dichloroéthane (3 ml) puis elle sont traitées
par un
aldéhyde (0.5 mmol) à température ambiante, en présence d'AcOH (58 p1, 1 mmol)
et
1 o de NaBH(OAc)3 (0.51 mmol) pendant 24 h. Les résines sont ensuite filtrées
et lavées
successivement par DMF (3 x); MeOH (1 x); CHZCIZ (1 x), MeOH (1 x), HZO (2 x)
et

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MeOH (2 x). Les résines obtenues sont clivées par traitement avec un mélange
TFAlCH2C12/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après
évaporation
du filtrat aux produits attendus.
H~R2
Spectre
Exemple R1 R2 Nom des composés
de
masse
(M+H)+
4-{4-[Butyl-(3H-imidazol-4-
182 ~ H CH ylmethyl)-amino]-phenyl)- 429
x~ 3~ 3
piperazine-I-carbothioic acid
isobutyl-amide
CH3 x2 4-{4-[(3H-Imidazol-4-
183 x~ ~ ylmethyl)-mefhyl-amino]- 387
H3C CH3
phenyl}-piperazine-1
carbothioic acid isobutyl
amide
CH3 x2 4-{4-[(3H-Imidazol-4-
184 415
H C CH ylmethyl)-propyl-amino]-
phenyl~-piperazine-I
carbothioic acid isobutyl
amide
cH3 X~ 4-{4-[(3H-Imidazol-4-
185 ~ 44I
ylmethyl)-propyl-amino]-
x,
phenyl~-piperazine-1
carbothioic acid

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cyclohexylamide
ca, x2 4-{4-[Butyl-(3H-imidazol-4-
186 ~ 455
ylmethyl)-amino]-phenyl}-
x,
piperazine-I-carbothioic
acid
cyclohexylamide
Exemples 187 à 202
Les exemples 187 à 202 sont préparés à partir du composé 107 (50 mg ; 0.097
mmol)
selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 â 124.
Spectre
ExempleRl Nom des composs
de masse
(M+H)+
Cyclopropanecarboxylic acid 585
{4-[4-(5-
187 ~ chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
x,
yl)-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl)-amide
Cyclobutanecarboxylic acid 599
{4-[4-(5-
188 ~ chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
x,
yl)-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl)-amide
Cyclopentanecarboxylic acid 613
{4-[4-(5-
189 chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
x' yl)-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl)-amide

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N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-64I
190 0~~ piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
x,
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-
cyclopentyl-propionamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-627
191 piperazin-1-yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano-,
0
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-
x
cyclopentyl-acetamide
I Naphthalene-1-carboxylic acid671
{4-[4-(5-
192 ~ I chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
0
yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
x,
imidazol-4-ylmethyl]-amide
Biphenyl-4-carboxylic acid 697
\ {4-[4-(5-
193 ~ f chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-
0
yl]-phenyl }-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl]-amide
,cH, N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-681
I piperazin-I-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
o ~ o
e benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,5-
,-i3
x,
dimethoxy-benzamide
N-{4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-635
195 ~ cH~ piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
x,
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-,
methyl-benzamide
o~cH, N_ {-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-665
I
196 ~ piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
x,
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-
ethoxy-benzamide

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~ N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-649
3
I
197 ~ piperazin-1-yl]-phenyl]-N-[3-(4-cyano-
x,
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-ethyl-
benzamide
H, N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-705
0
198 x, piperazin-1-yl]-phenyl)-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-hexyl-
benzamide
~3 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-635
199 0 ~ ~ piperazin-1-yl]-phenyl~-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-
methyl-benzamide
~cH, 4-Butyl-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-677
200 ~/
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl
} -N-[3-(4-
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
benzamide
F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-657
201 ~ ~ F piperazin-1-yI]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
x~ benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,4-
difluoro-benzamide
~F N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-705
F
202 , ~ piperazin-1-yl]-phenyl]-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-
trifluoromethoxy-benzamide
Exemples 203 à 2I4
Les exemples 203 à 214 sont préparés à partir du composé 107 (50 mg ; 0.097
mmol)
selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 à 124.

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CI
Spectre
de
ExempleRI Nom des composs
masse
(M+H)+
cH3 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
0
203 ~cH3 piperazin-1-yl]-phenyl]-N-[3-(4-cyano-
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
isobutyramide
cH3 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
O
204 ~ piperazin-1-yl]-phenyl)-N-[3-(4-cyano-559
~X~
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-acetamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
205 ~ ~ piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-651
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-
phenoxy-acetamide
w N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
206 ~ piperazin-1-yl]-phenyl)-N-[3-(4-cyano-635
0
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-phenyl-
acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
i
207 ~ ~ piperazin-1-yl]-phenyl-N-[3-(4-cyano-647
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-phenyl-
acrylamide

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N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
208 3 piperazin-1-yl]-phenyl]-N-[3-(4-cyano-$23
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
propionamide
O~~CH3 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
' ''
209 ~~ piperazin-1-yIJ-phenylJ-N-[3-(4-cyano-587
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
butyramide
o Pentanoic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
~~CH3
210 x, carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-[3-(4-601
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amide
\{-'~c~, Heptanoic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
21I ~' carbonyl)-piperazin-I-yIJ-phenyl]-[3-(4-629
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
amide
~c", Hexanoic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
o~
212 ~ carbonyl)-piperazin-1-yI]-phenyl}-[3-(4-615
~
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethylJ-
arnide
o ~ Furan-2-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-
0
213 thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-611
x' phenyl]-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-
4-ylmethyl]-amide
- N-.{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
s ,
2I4 piperazin-I-yl]-phenylJ-N-[3-(4-cyano-641
benzyl),3H-imidazol-4-ylmethylj-2-
thiophen-2-yl-acetamide
Exemples 215 à 218

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73
Les exemples 215 à 218 sont préparés à partir du composé 107 (50 mg ; 0.097
mmol)
selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 125 à 128.
¿~
~~N
N
/ N
O
//
N
~ ~S
C!
Spectre
de
ExempleRl Nom des composs
masse
(M+H)+
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
215 0 '' ~ piperazin-1-yl)-phenyl}-N-[3-(4-cyano-675
oas w
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-
benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
216 o~s~cH3 piperazin-1-yl)-phenyl}-N-[3-(4-cyano-
671
benzyI)-3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-methyI-
benzenesulfonamide
o s ~ Thiophene-2-sulfonic acid ~4-[4-(5-chloro-
217 o~s ~ thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-663
X' phenyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-
4-ylmethyl)-amide
o N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
0\ I I ~CH3
218 S piperazin-1-yl)-phenyl}-N-[3-(4-cyano-595
X' benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
methanesulfonamide
Exemples 219 à 226
Les exemples 219 â 226 sont préparés selon la procédure générale suivante

CA 02425416 2003-04-10
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74
Les acides carboxyliques (400 mg) utilisés pour Ia préparation de cette
librairie sont tout
d'abord transformés en chlorures d'acide par traitement par le chlorure de
thionyle (4
ml) à reflux pendant 5 h. Les intermédiaires formés sont évaporés à sec,
coévaporés au
dichlorométhane puis mis en solution dans le dichlorométhane à une
concentration
précise.
Ces solutions de chlorures d'acide sont alors utilisées pour traiter le
composé 107 (50
mg ; 0.097 mmol) selon Ia procédure décrite pour la préparation des exemples
108 à
124.
R1
N
N
~N O
0
CI
Spectre
de
ExempleRI Nom des composs
masse
(M+H)+
w c"~ N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
219 ~ ar, piperazin-1-yI)-phenyl}-N-[3-(4-cyano-649
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl)-3,4-dimethyl-
benzamide
w c"~ N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
~
o
220 s piperazin-1-yl)-phenyl}-N-[3-(4-cyano-653
F
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl)-3-fluoro-4-
methyl-benzamide
2-Chloro-N- {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
221 ~ s carbon I - i erazin-1- I - hen 701
i I -N- 3- 4
Y)pp Y)p Y} [ ( -
~3
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl)-5-
methylsulfanyl-benzamide

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
0~"3 3-Methoxy-cyclohexanecarboxylic
acid {4-[4-
222 (5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-657
yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-
4-ylmethyl)-amide
4-Methyl-cyclohexanecarboxylic
acid {4-[4-(5-
223 chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-641
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-amide
1-Methyl-cyclohexanecarboxylic
acid {4-[4-(5-
224 o chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-641
CH3
phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
ylmethyl]-amide
w w N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
I
225 ~ ~ piperazin-1-yl)-phenyl}-N-[3-(4-cyano-685
0
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-
naphthalen-1-yl-acetamide
2-Phenyl-cyclopropanecarboxylic
acid {4-[4-
226 ~ (5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-661
yl]-phenyl } -[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-
4-ylmethyl)-amide
Exemples 227 à 237
Les exemples 227 à 237 sont préparés selon la procédure générale suivante
Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le MeOH (2.5 ml) est
traité par
5 différentes aldéhydes (0.312 mmol) en présence d'AcOH (22 ~1, 0.4 mmol)
pendant 3 h
à température ambiante. De la résine MP-Cyanoborohydrure (86 mg ; 2.42 mmol/g
; 0.2
mmol) est ensuite additionnée et le milieu est agité 72 h à température
ambiante. Le
milieu est évaporé à sec, repris dans le dichlorométhane (3 ml) et traité par
de la résine
PS-Trisamine (283 mg ; 3.10 mmol). Aprés une nuit d'agitation à température
ambiante
1o le milieu est filtré et le filtrat évaporé à sec pour conduire aux composés
227 à 237.

CA 02425416 2003-04-10
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76
Spectre
ExempleR1 Nom des composs
de masse
(M+H)+
4-{5-[( {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
227 piperazin-1-yl]-phenyl}-cyclohexylmethyl-613
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl
} -
benzonitrile
4-{5-[(Benzyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
I
228 i carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-607
methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-(5-{ [ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
229 \ ~ piperazin-1-yl]-phenyl}-(3-fluoro-benzyl)-625
amino]-methyl } -imidazol-1-ylmethyl)-
benzonitrile
F 4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
230 w I piperazin-1-yl]-phenyl}-(4-fluoro-benzyl)-625
amino]-methyl } -imidazol-1-ylmethyl)-
benzonitrile
oH 4-(S-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
231 ~ ~ piperazin-1-yl]-phenyl}-(3-hydroxy-benzyl)-623
amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-
x,
benzonitrile

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77
0~~"3 4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
232 i I piperazin-1-yl]-phenyl}-(3-methoxy-benzyl)-637
amino]-methyl } -imidazol-1-ylmethyl)-
benzonitrile
4-(5- { [ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
ci
233 \ ~ piperazin-1-yl]-phenyl}-(3,4-dichloro-benzyl)-675-677
amino]-methyl}-imidazol-1-ylmethyl)-
benzonitrile
s
4- {5-[( {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
234 ~ piperazin-1-yl]-phenyl}-thiophen-3-ylmethyl-613
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl
} -
benzonitrile
4-{5-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[4-(5-
235 \ ( chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-651
phenyl}-amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-
benzonitrile
4-{5-[(Butyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
236 [~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-573
methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
4-(5- { [ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
237 ~ i erazin-1- 1 - hen 1 - 3- hen 635
1- ro 1
pp Y]p y} ( p y p pY)-
amino]-methyl } -imidazol-1-ylmethyl)-
benzonitrile
Exemples 238 à 246
Les exemples 238 â 246 sont préparés à partir du composé 106 (50 mg ; 0.104
mmol)
selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 227 à 237.

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Spectre
de
ExempleRl Nom des composs
masse
(M+H)+
4- { 5-[((3-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-
238 \ ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-591
methyl]-imidazol-1-ylmethyl
} -benzonitrile
4- { 5-[((4-Fluoro-benzyl)-
{4-[4-(thiophene-2-
239 ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-59I
x,
methyl]-imidazol-1-ylmethyl
} -benzonitrile
" 4-{5-[((4-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-
240 ~ ~ carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-589
x, methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
o~~"~ 4-{5-[((3-Methoxy-benzyl)-{4-[4-(thiophene-
241 ~ ' 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-603
W
methyl]-imidazol-1-ylmethyl}-benzonitrile
c~ 4-{5-[((3,4-Dichloro-benzyl)-{4-[4-
242 w I ci (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-641
phenyl } -amino)-methyl]-imidazol-1-
ylmethyl}-benzonitrile
4- { 5-[( {4-[4-(Thiophene-2-carbonyl)-
l
~
243 piperazin-1-yl]-phenyl}-thiophen-3-ylmethyl-579
amino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl
} -
benzonitrile

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4-{5-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[4-
244 \ ~ (thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yI]-617
phenyl)-amino)-methyl]-imidazol-1-
ylmethyl}-benzonitrile
cH~ 4-{5-[(Butyl-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-
245 piperazin-1-yl)-phenyl}-amino)-methyl]-539
"' imidazol-1-ylmethyl) -benzonitrile
4-{5-[((3-Phenyl-propyl)-{4-[4-(thiophene-2-
246 carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amino)-601
methyl)-imidazol-1-ylmethyl)
-benzonitrile
Exemple 247
4- { 5-[(4-Piperazin-1-yl-phenylamino)-methyl]-imidazol-1-ylmethyl} -
benzonitrile
~~H
N
N
Ni¿
~NH
N
Exemple 247A - 4-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino}-
phenyl)-
piperazine-1-carboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester
Un mélange du composé 106A (3.7 g ; 17.52 mmol) et du composé 2B (7 g ; 17.52
mmol) en solution dans le dichloroéthane (90 ml) en présence d'AcOH (5.5 ml ;
105.1
mmol) est agité 5 mn à température ambiante puis traité par le NaBH(OAc)3 (4.1
g ;
l0 19.27 mmol). Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il
est dilué à
l'AcOEt, lavé avec une solution de NaHC03 saturée, à l'eau et avec une
solution de
NaCI saturée. La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le
produit
obtenu sous la forme d'un sirop brun est purifié sur colonne de silice éluée
par le
mélange CH2C12/MeOH/NH40H 97.75/2/0.25 pour conduire au produit pur sous la
forme d'une mousse beige (5.68 g ; 55 °l°).
Spectre de masse (ESI) : m/z 595 (MH+)

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Exemple 247 - 4- f 5-[(4-Piperazin-1-yl-phenylamino)-methyl]-imidazol-1-
ylmethyl]-
benzonitrile
Le composé 247A (50 mg ; 0.084 mmol) en solution dans le DMF (1 ml) est traité
par
5 une solution à 5% de pipéridine dans le DMF (50 ~1). Le mélange est agité 5
mn à
température ambiante puis il est dilué à l'AcOEt, lavé à Peau et avec une
solution de
NaCI saturëe. La phase organique est séchée sur NaZS04 et évaporée à sec. Le
produit,
obtenu sous la forme d'un sirop jaune, est purifié sur colonne de silice éluée
par le
mélange CHZCIZ/MeOH/NH4OH 90/9/1 pour conduire au produit pur sous Ia forme de
10 cristaux jaune (14 mg ; 45 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 373 (MH+)
Exemple 248
N-(3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-
15 benzenesulfonamide
'I
o~¿l w
~~I
N
N
N~¿
~NH
N
Le composé 248 est préparé à partir du composé 247A (100 mg ; 0.168 mmol)
selon la
procédure décrite pour la préparation des exemples 125 à 128. L'intermédiaire
obtenu
est ensuite déprotégé selon la procédure décrite pour la préparation de
l'exemple 247 à
20 partir de 247A.
Spectre de masse (ESI) : m/z 513 (MH~)
Exemple 249
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-1-yI-
phenyl)-
25 benzenesulfonamide

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,NH
Le composé 249 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et
de
chlorure de 4-cyanobenzensulfonyle (298 mg ; 1.476 nunol) selon la procédure
décrite
pour la préparation de l'exemple 248.
Spectre de masse (ESI) : m/z 760 (MH+)
Exemple 250
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-1-yl-
phenyl)-
benzamide
/ N
O \
y N
N ~ \
\ / N
/ ~NH
//
N
Le composé 250 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et
de
chlorure de 4-cyanobenzoyle (244 mg ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite
pour la
préparation de l'exemple 248.
Spectre de masse (ESI) : m/z 724 (MH+)
Exemple 251
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-N-(4-piperazin-1-yl-
phenyl)-
benzamide

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F
O \
~~N
N ~ \
/ N
~H
/~
N
Le composé 251 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et
de
chlorure de 3-fluorobenzoyIe (180 ~tl ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite
pour la
préparation de l'exemple 248.
Spectre de masse (ESI) : m/z 717 (MH+)
Exemples 252 à 271
Les composés 252 à 271 sont préparés selon la procédure générale suivante
Les composés 248 à 25I (0.035 à 0.082 mmol) en solution dans le toluène (2 ml)
sont
traités par différents thioisoeyanates (1.5 eq) puis chauffës pendant 3.3 h à
60°C. De la
résine PS-trisamine (5 eq ; 4.71 mmol/g) est ensuite additionnée et les
mélanges sont
agités une nuit à température ambiante. Chaque milieu est filtré et le filtrat
évaporé à
sec pour conduire aux composés 252 à 271.
I1
~~N
N ~ \
/ N
/ / ~N~R2
N /
Spectre
ExempleRl R2 Nom des composs
de masse
(M+H)+
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-
252 0~ \ I N cyano-benzyl)-3H-imidazol-628
s
~
Y.~ CH~ 4-ylmethylJ-amino}-phenyl)-
H3C
piperazine-1-carbothioic
acid

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isobutyl-amide
'~~S 4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-
0
253 ors w ~ N cyano-benzyl)-3H-imidazol-614
~
cH, 4-ylmethyl]-amino}-phenyl)-
piperazine-I-carbothioic
acid
propylamide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-
254 0~~ ~ N cyano-benzyl)-3H-imidazol-654
4- Imeth I -amino
- hen 1 -
Y Y] ~ p Y)
piperazine-I-carbothioic
acid
cyclohexylamide
~~s 4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-
~
0
255 ors w N cyano-benzyl)-3H-imidazol-668
4-ylmethyl]-amino
~ -phenyl)-
piperazine-I-carbothioic
acid
cyclohexylmethyl-amide
'~~S 4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-
256 N 662
~
0' cyano-benzyl)-3H-imidazol-
~
s
4-ylmethyl]-amino)
-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
benzylamide
,N ~~S 4-(4- { (4-Cyano-
257 0\ ~ ~ N benzenesulfonyl)-[3-(4-653
s
X' H3C_ _CH3 cyano-benzyl)-3H-imidazol-
4-ylmethyl]-amino{-phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
isobutyl-amide
~~s 4-(4- { (4-Cyano-
258 0~~ ~ ~ N benzenesulfonyl)-[3-(4-639
c ano-benz I -3H-imidazol-
Y Y)

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4-ylmethyl]-amino}-phenyl)
piperazine-1-carbothioic acid
propylamide
x2\ //s 4-(4- { (4-Cyano-
~'i
259 0'~ ~ ~ N benzenesulfonyl)-[3-(4- 679
cyano-benzyl)-3H-imidazol-
x,
4-ylm ethyl]-amino } -phenyl)
piperazine-1-carbothioic acid
cyclohexylamide
4-(4- { (4-Cyano-
693
260 0\0 ~ ~ N benzenesulfonyl)-[3-(4-
s
cyano-benzyl)-3H-imidazol-
x,
4-ylmethyl]-amino } -phenyl)
piperazine-1-carbothioic acid
cyclohexylmethyl-amide
~~s 4-(4- { (4-Cyano-
i
261 0'0 \ ~ N benzenesulfonyl)-[3-(4-
s
i I eyano-benzyl)-3H-imidazol
4-ylmethyl]-amino}-phenyl)
piperazine-1-carbothioic acid
benzylamide
x~~s 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-
262 o w ~ N benzyl)-3H-imidazol-4- 6I7
"' H3c~~3 ylmethyl]-N-[4-(4-
i s obutylthi oc arb amoyl
piperazin-1-yI)-phenyl]
benzamide
~~s 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-
263 0 ~ t N benzyl)-3H-imidazol-4- 603
~cH, ylmethyl]-N-[4-(4-

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propylthiocarbamoyl
piperazin-1-yl)-phenyl]
benzamide
x~~s 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-
264 o w ~ ~' benzyl)-3H-imidazol-4- 643
lmeth 1 -N- 4- 4-
Y Y] [ (
cyclohexylthiocarbamoyl
piperazin-1-yl)-phenyl]
benzamide
~~s 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-
i
265 0 ~ ~ N benzyl)-3H-imidazol-4- 657
ylmethyl]-N- ~4-[4-
(cyclohexylmethyl-
thiocarbamoyl)-piperazin-1-
yl]-phenyl)-benzamide
i iN ~~s N-[4-(4_
266 o w ~ N Benzylthiocarbamoyl- 651
I piperazin-1-yl)-phenyl]-4-
cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-
3H-imidazol-4-ylmethyl]-
benzamide
~~s N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-
267 0 ~ I ~'~ imidazol-4-ylmethyl]-3- 610
H3C CH3 fluoro-N-[4-(4-
isobutylthiocarbamoyl-
piperazin-1-yl)-phenyl)-
benzamide
x~~s N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-
268 0 \ I N~ imidazol-4-ylmethyl]-3- 596
x, c"3 fluoro-N-[4-(4-

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propylthiocarbamoyl-
piperazin-1-yl)-phenyl]-
benzamide
x~~s N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-
269 0 \ ~ N imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-636
4-c clohexylthiocarbamoyl-
( Y
piperazin-1-yl)-phenyl]-3-
fluoro-benzamide
~~s N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-
270 \ ~ N imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-650
0
[4-(cyclohexylmethyl-
thiocarbamoyl)-piperazin-1-
yl]-phenyl]-3-fluoro-
benzamide
N-[4-(4-
271 0 \ ~ BenzylthiocarbamoyI- 644
piperazin-1-yl)-phenyl]-N-[3-
(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl]-3-
fluoro-benzamide
Exemple 272
1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-1-(4-
piperazin-1-yl-phenyl)-urea

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N
N
L'intermédiaire 247A (585 mg ; 0.984 mmol) dans le toluène (12 ml) est traité
par le 2-
(methyltio)phényle isocyanate (244 mg ; 1.476 mmol) à 60 °C pendant
1h30. Le milieu
est ramené à température ambiante puis traité par de la résine PS-trisamine (1
g ; 4.71
mmol/g ; 4.71 mmol) et agité pendant 4h à température ambiante. La résine est
filtrée et
le f Itrat évaporé à sec pour conduire au produit intermédiaire qui est
déprotégé dans les
conditions décrites pour la préparation de l'exemple 247 à partir de 247A pour
conduire
au produit désiré.
Spectre de masse (ESI) : m/z 538 (MH~)
1o
Exemple 273
1-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imïdazol-4-ylmethyl]-1-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-3-
propyl-
urea
H
O~N~
N~ IN \
/
\ N
/ ~NH
N
Le composé 273 est préparé à partir du composë 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et
de
propyle isocyanate (139 ~Cl; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la
préparation
de l'exemple 272.
Spectre de masse (ESI) : m/z 458 (MH+)
2o Exemple 274 à 283
S
n mu

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Les exemples 274 à 283 sont préparés à partir des composës 272 (40 mg ; 0.074
mmol)
ou 273 (40 mg ; 0.087 mmol) selon la procédure dëcrite pour la préparation des
exemples 252 à 271.
Spectre
ExempleRl RZ Nom des composs
de masse
(M+H)+
w '~~S 4-{4-[1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
I
274 ' s N 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-653
~
~
O~N CFh CH~
7 H~C
'
~ methylsulfanyl-phenyl)-ureido]-
phenyl}-piperazine-1-carbothioic
acid isobutyl-amide
w '~~S 4-{4-[1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
I
275 ' S N1 3H-imidazol-4-yhnethyl]-3-(2-639
O~N CN3
~i \cH, '
'
~ t u a 1- hen 1 -ure
do -
me hyls 1f ny p y )
i ]
phenyl] -piperazine-1-carbothioic
acid propylamide
w '~~S 4-{4-[1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
276 ~s N 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-679
O~N Clip
7I methylsulfanyl-phenyl)-ureldo]-
X
phenyl } -piperazine-1-carbothioic
acid cyclohexylamide
w ~~S 4-{4-[1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
N
277 ~; 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-693
O\ /N CN3
methylsulfanyl-phenyl)-ureido]-
phenyl~ -piperazine-1-carbothioic
acid cyclohexylmethyl-amide

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w ~~S 4-{4-[1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
I
278 ~ ; N 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-687
O N CH3
methylsulfanyl-phenyl)-ureido]-
phenyl}-piperazine-1-carbothioic
acid benzylamide
O N
N 4-(4-{ 1-[3v (4-Cyano-benzyl)-
CH
279 3 H,~~~", 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-573
x,
propyl-ureido } -phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
isobutyl-amide
o~N~ '~'~S 4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
CH3 N
280 x, ~~ 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-559
propyl-ureido } -phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
propylamide
o~N~~~ ~~S 4-(q.-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
N\
281 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-$99
propyl-ureido} -phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
cyclohexylamide
~~N~~H3 '~~S 4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
282 x, 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-613
propyl-urei do } -phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
cyclohexylmethyl-amide
o\ /N eH '~~S 4-(4-{1-[3-(4-Cyano-benzyl)-
3
283 x, N~ 3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-607
propyl-ureido } -phenyl)-
piperazine-1-carbothioic
acid
benzylamide

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
Exemple 284
4-(5-{[Benzyl-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-amino]-methyl]-imidazol-1-ylmethyl)-
benzonitrile
/
~~N
N ~ \
\ / N/¿
/ ~NH
//
5 N
Le composé 284 protégé par un groupement Fmoc est préparé à partir du composé
247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de benzaldehyde (5001; 4.92 mmol) selon la
procédure décrite pour la préparation des composés 227 à 237. La déprotection
est
ensuite réalisée dans les conditions décrites pour la préparation de l'exemple
247 à
1 o partir de 247A pour conduire au produit désiré.
Spectre de masse (ESI) : m/z 685 (MH+)
Exemple 285
4-(5- { [Cyclohexylmethyl-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-amino]-methyl) -imidazol-1-
15 ylmethyl)-benzonitrile
1..J
Le composé 285 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et
de
cyclohexanecarboxaldehyde (500 ,u1; 4.92 mmol) selon la procédure décrite pour
la
préparation de l'exemple 284.
20 Spectre de masse (ESI) : m/z 469 (MH+)

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WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
91
Exemples 286 à 295
Les exemples 286 à 295 sont préparés à partir des composés 284 (42.6 mg ;
0.092
mmol) ou 285 (40 mg ; 0.085 mmol) selon la procédure décrite pour la
préparation des
exemples 252 à 271.
i
~R2
Spectre
ExempleRl R2 Nom des composs de masse
(M+H)+
'~~S 4-(4-{Benzyl-[3-(4-cyano-
I
286 ~ N benzyl)-3H-imidazol-4-578
X' H3C' -CH3 lmeth 1 -amino - hen
I -
Y Y~ i P Y)
piperazine-1-carbothioic
acid
isobutyl-amide
'~~S 4-(4-{Benzyl-[3-(4-cyano-
I
287 ~ N benzyl)-3H-imidazol-4-564
c" lmeth 1 -amino - hen
1 -
Y Y~ ~ p Y)
piperazine-1-carbothioic
acid
propylamide
~~S 4-(4-{Benzyl-[3-(4-cyano-
I
288 ~ N benzyl)-3H-imidazol-4-604
lmeth 1 -amino - hen
1 -
Y Y~ ~ p Y)
piperazine-1-carbothioic
acid
cyclohexylamide

CA 02425416 2003-04-10
WO 02/30927 PCT/FRO1/03121
92
"=~S 4-(4-{Benzyl-[3-(4-cyano-
289 ~ N benzyl)-3H-imidazol-4- 618
ylmethyl]-amino } -phenyl)
piperazine-1-carbothioic acid
cyclohexylmethyl-amide
'~~S 4-(4-{Benzyl-[3-(4-cyano-
290 ~ N benzyl)-3H-imidazol-4- 612
ylmethyl]-amino } -phenyl)-
piperazine-1-carbothioic acid
benzylamide
4-(4- { [3-(4-Cyano-benzyl)
291 N 3H-imidazol-4-ylmethyl]- 584
X, H3C~CH~
cyclohexylmethyl-amino}
phenyl)-piperazine-1
carbothioic acid isobutyl
amide
4-(4- { [3-(4-Cyano-benzyl)
292 N~ 3H-imidazol-4-ylmethyl]- 570
cyclohexylmethyl-amino}-
phenyl)-piperazine-1-
carbothioic acid propylamide
4-(4- { [3-(4-Cyano-benzyl)-
293 N~ 3H-imidazol-4-ylmethyl]- 610
cyclohexylmethyl-amino}-
phenyl)-piperazine-1-
carbothioic acid
cyclohexylamide
4-(4- { [3-(4-Cyano-benzyl)
294 N 3H-imidazol-4-ylmethyl]- 624
cyclohexylmethyl-amino } -

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phenyl)-piperazine-1
carbothioic acid
cyclohexylmethyl-amide
'~~S 4-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-
295 N 3H-imidazol-4-ylmethyl]- 618
I c clohex lmeth 1-amino -
y Y y ]
phenyl)-piperazine-1-
carbothioic acid benzylamide
Exemple 296
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-
benzamide
o \
N
N ~ \
\ / N
H
s
N
Le composé 296 est préparé à partir du composé 247A (3.0 g ; 5.04 mmol) et de
chlorure de benzoyle (180 ~I ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la
préparation de l'exemple 248.
Spectre de masse (ESI) : m/z 477 (MH~)
1o
Exemples 297 à 303
Les exemples 297 à 303 sont préparés à partir du composé 296 (50 mg ; 0.105
mmol)
selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 à 124.

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~l
o \
N ~ \
/ N
~N
~R1
N~
Spectre
de
ExempleR1 Nom des composs
masse
(M+H)+
N-{4-[4-(3-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
297 S ~ c~ piperazin-1-yl]-phenyl]-N-[3-(4-cyano-621
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
benzamide
N-{4-[4-(Benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-
298 ~ s piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-637
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
benzamide
N-{4-[4-(3-Chloro-benzo[b]thiophene-2-
299 S carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-671
I/
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
300 ylmethyl]-N-{4-[4-(2-thiophen-2-yl-acetyl)-601
piperazin-1-yl]-phenylJ -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
301 i ylmethyl]-N-{4-[4-(furan-2-carbonyl)-571
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
302 i ylmethyl]-N-{4-[4-(isoxazole-5-carbonyl)-572
_i
piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide

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N-(4-{4-[3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-
303 ~, N isoxazole-4-carbonyl]-piperazin-1-yl}-696
CI
phenyl)-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
Exemples 304 à 316
Les exemples 304 à 316 sont préparés selon la procédure générale suivante
Différents acides carboxyliques (0.158 mmol) en solution dans le
dichloromëthane (3
5 ml) sont traités par la PS-carbodümide (200 mg ; 1.05 mmol /g ; 0.210 mmol)
et le
HOBT (24 mg ; 0.178 mmol). Après 30 mn d'agitation à température ambiante, le
composé 296 (50 mg ; 0.105 mmol) est ajouté à chacun des mélanges et les
milieux sont
agités pendant 4 h à température ambiante. De la résine MP-Carbonate (200 mg ;
2.64
mmol/g ; 0.52 mmol) est alors additionnée et les milieux sont agités pendant
une nuit à
1o température ambiante. Les différentes réactions sont filtrées, les résines
lavées avec du
dichlorométhane et du MeOH et les filtrats évaporés à sec. Les produits
obtenus sont
purifiés sur colonnes de silice éluées par un gradient CHZCIz/MeOH 95/5 à
90/10 puis
80/20 pour conduire aux composés 304 à 316.
o \
~~N
N ~ \
\ / N
~N
~R1
N~
Spectre
de
ExempleRl Nom des composs
masse
(M+H)+
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
304 / S ylmethyl]-N-(4-[4-(5-methyl-thiophene-2-601
carbonyl)-piperazin-1-yl)-phenyl}-benzamide
3

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c N-{4-[4-(5-Bromo-thiophene-2-carbonyl)-
305 r S piperazin-1-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano-665 et
667
benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
o N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
306 r ~ ylmethyl]-N-{4-[4-(thiophene-3-carbonyl)-587
piperazin-1-yl]-phenyl } -benzamide
c N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
307 ~ S ylmethylJ-N-{4-[4-(2-thiophen-3-yl-acetyl)-601
piperazin-1-ylJ-phenyl }-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
308 ylmethyl]-N-{4-[4-(4-thiophen-2-yl-butyryl}-629
s
piperazin-1-yl]-phenyl} -benzamide
N-(4-{4-[2-(5-Chloro-benzo[b]thiophen-3-yl)-
309 ' S acetyl]-piperazin-1-yl]-phenyl)-N-[3-(4-685
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethylJ-
benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
310 ylmethyl]-N-{4-[4-(4-oxo-4-thiophen-2-yl-643
s
~ ~ butyryl)-piperazin-1-yl]-phenylJ-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
311 ylmethyl]-N-{4-[4-(5-oxo-5-thiophen-2-yl-657
~ s pentanoyl)-piperazin-1-yl]-phenylJ-
benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
312 ,~ N-~, ylmethylJ-N-{4-[4-(1-methyl-1H-pyrrole-2-584
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-benzamide
N-(4- {4-[5-(4-Chloro-phenyl)-furan-2-
313 ' carbonyl]-piperazin-1-ylJ-phenyl)-N-[3-(4-681
cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-
' benzamide

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N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
314 H' ' ~ ylmethyl -N- 4- 4- 5-meth 1-1- 661
N-N hen 1-1H-
] f [ ( Y P Y
\ ~ pyrazole-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl]-
benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
315 N, , / ~",
y 600
ylmethyl]-N-{4-[4-(3,5-dimeth
I-isoxazole-4-
O-N
carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl
} -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
316 "' ~ ~N ylmethyl]-N- 4- 4- 5-meth 1-2- 662
_ hen 1-2H-
i [ ( Y p Y
N [ 1
N 2
3]triazole-4-carbon
l)
i
i
1
l
,
,
y
-p
peraz
n-
-y
]-
phenyl ] -benzamide
Exemple 317 à 320
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl] -N-( 1-methyl-
1 H-
benzoimidazol-2-yhnethyl)-benzamide
o
N
~ ~ ~N
N
N
~N O
~ ~S
CI
Exemple 317A - (5-Chloro-thiophen-2-yl)-(4-{4-[(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-
ylmethyl)-amino]-phenyl ] -piperazin-1-yl)-methanone
Le composé 317A est préparé à partir de la 1-methyl-2-formyle benzimidazole
(37 mg ;
l0 0.233 mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions
utilisées
pour la préparation de l'exemple 106.

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Exemple 317 - N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-ylJ-phenyl}-
N-(1-
methyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-benzamide
L'intermédiaire 317A (37 mg ; 0.079 mmol) est traité par le chlorure de
benzoyle (16
ttl ; 0.134 mmol) dans les conditions décrites pour la préparation des
exemples 125 à
128 pour conduire au composé 317.
Spectre de masse (EST) : mlz 570 (MH~
Exemple 318
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-N-(2-methyl-3H-
i o imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
o \
~~ N
N ~ \
H
N
~N O
~ ~S
CI
Le composé 318 est préparé à partir de Ia 4-formyl-2-methyle imidazole (26 mg
; 0.233
mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées
pour la
préparation de l'exemple 317.
Spectre de masse (ESI) : m/z 520 (MH+)
Exemple 319
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl ] -N-thiazol-2-
ylmethyl-benzamide

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e
o \
~~ N \
e
N
~N O
~ ~S
CI
Le composé 319 est préparé à partir du 2-formylthiazole (20 ~.1 ; 0.233 mmol)
et du
composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées pour la
préparation de
l'exemple 317.
Spectre de masse (ESI) : m/z S23 (MH+)
Exemple 320
N- {4-[4-(S-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl ~ -N-(2-phenyl-
1 H-
imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
e
N O \
~~~_~N N \
e
N
~N O
~ ~S
CI
Le composé 320 est prëparé à partir du 4-formyl-2-phenyl-imidazole (40 mg ;
0.233
mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées
pour la
préparation de l'exemple 317.
Spectre de masse (ESI) : mlz 582 (MH+)

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Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation
des
protéines et plus particuliérement de la farnésylation des protéines ras comme
le
montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transfërase et de la
protéine
géranylgéranyl transférase.
A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase
Prifzcipe
La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme protéine
Farnésyl Transférase, entraîne un changement du spectre d'émission du groupe
dansyl,
et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est
excitée à
340 nm. Mesurée au spectrofluorimétre, cette ëmission est proportionnelle à
l'activité de
l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7945-7946).
MatëYiel
Tampon de réaction
55 mM TRIS/HCI pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCl2; 110 pM ZnCl2, 0,22
B-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats
FarnésyI pyrophosphate (FPP), (Sigma)
Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France)
Enzyme
La protéine farnésyl transférase est partiellement purifiée à partir de
cerveau de
boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores
et al.,
J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
Mëtlaode
Le mélange réactionnel contenant 2 ~,M de FPP, 2 ~M de dansyl GCVLS avec
ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au
spectrofluorimètre
après incubation de 10 minutes à 37°C, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf 360 ~L de mélange réactionnel sont mélangés à 40 ttl
de produit à tester lOx concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à
37°C. La
réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est
mesurée (excitation
340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nm). Les tests sont effectués en
dupliquât.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions,
les dérivés

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de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de
la protéine
farnésyl transférase (ICSO c 10 p.M).
Adaptatioya de la s~zéthode â un fof-mat 96 puits
La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont
effectuées dans un appareil à 96 puits « Black Fluorotrack 200 » (Greiner,
Poitiers,
France) et que les lectures sont effectuées à l'aide d'un fluorimètre à 96
puits
« Spectrametrix Gemini » (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)
B) Evaluation de l'inhibition de Ia Protéine Géranyl géranyl Transférase I
Matériel
Tampon de réaction
55 mM TRISlHCI pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCl2; 110 ~M ZnCI2, 0,22
N-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats
~ 5 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 ~M, 1 S CI/mmol, (Isotopchim)
Protéine Rho-GST recombinante
Enzyme
La GGPT I est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par
chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacie); élution à 0.23 et
0.4 M
20 NaCI resp.
(Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610; Reiss et al., Cell
1990,
62: 81=88).
Méthode
Le mélange réactionnel contenant 0.2 pM de 3H-GGPP, 1 pM de RhoA-GST
25 avec ou sans (zéro) 5 p.1 de GGPT / essai, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf, 45 ~I de mélange réactionnel sont mélangés à 5 ~l de
produit à tester 10 x concentré ou de solvant, et incubés 45 mn à 37°C.
Un aliquote de
45 p1 est déposé sur un filtré de phosphocellulose P81 (Whatman, Maidstonee,
UK)
numéroté, lavé par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.S%) et compté
par
30 scintillation.

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Les tests sont effectués en double. Les résultats sont exprimés en pourcentage
d'inhibition.
Adaptation de la méthode à un format 96 puits
La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont
effectuées dans des plaques 96 puits (Nunc, France) puis les réactions sont
passées sur
un « Unifilter » à 96 puits (Whatman, Maidstone, UI~) contenant un tampon de
phosphocellulose P81 à l'aide d'un système « Filtermate 196 » (Packard,
France). Après
lavage par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) les filtres sont
comptés par
scintillation sur un instrument « Packard Topcount ».
l0 Les tests sont effectués en triple. Les résultats sont exprimés en
pourcentage
d'inhibition.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui
catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement de la PFTase.
Ils se
distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par
leur
structure chimique originale mais également par leur activité biologique et
plus
particulièrement par leur efficacité à inhiber la PFTase.
C) Résultats
Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont
été testés pour déterminer leur activité inhibitrice sur la PFTase selon la
méthode ci-
dessus. Ils ont été trouvés comme inhibant la PFTase avec une ICSO < 1 qM.
Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente
invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à
inhiber
puissamment la PFTase et parfois de manière sélective par rapport à la
PGGTase:

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Exemple ICSO (PFTase, ICSO (PGGTase,
nM) nM)
45 6 10000
82 7 10000
108 2 -
109 1 700
110 2 -
113 2 -
114 2 10000
123 2 10000
I24 2 -
I 26 0.9 10000
I41 9 -
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente
invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients
actifs, un
composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un
composé
de formule générale (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels
que par
exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux
cytotoxiques
tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotëre, le 5-
fluorouracile, le
méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide,
Ie cis-
platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifene ou la
médroxyprogestérone. Ou encore, en association avec un inhibiteur de la
biosynthèse
des farnésyl et géranylgéranyl pyrophospahates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-
CoA
réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin,
atorvastatine,
cérivastatine. Le traitement par radiations (rayons X ou gamma) pouvant être
délivrées à
l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources
radioactives
internes peut également être associé à l'administration d'un inhibiteur de la
protéine
Farnésyle Transférase appartenant à la présente invention. Ces traitements
peuvent être
utilisés pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du
poumon, du

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pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de
l'estomac, du
colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de
Ia prostate, du
rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une
combinaison de 2
ou plus de ces cancers. Ces traitements peuvent également être utilisés pour
le
traitement ou la prévention des resténose ou de l'athérosclérose, des
infections liées à la
PFTase telles que l'hëpatite delta ou encore des désordres prolifératifs
bénins.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques
contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses
sels
acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient
approprié.
l0 Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions
solides,
liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés
des
comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des
granulés.
Dans ees compositions, le principe actif selon l'inventïon est mélangé à un ou
plusieurs
diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice,
sous courant
d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres
que les
diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de
magnésium ou le
talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des
solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs
pharmaceutiquement
acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le
glycérol, les huiles
végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des
substances
autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants,
épaississants,
aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de
préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des
émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglyeol, un
polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des
esters
organiques injectables, par exemple I'oléate d'éthyle ou autres solvants
organiques
convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en
particulier
des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et
stabilisants. La

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105
stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration
aseptisante, en
incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par
chauffage.
Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides
stériles qui
peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout
autre milieu
stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les
capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels
que le beurre
de cacao, des glycérides serai-synthétiques ou des polyéthylëneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des
crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la
voie
d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et
1 g (de
préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie
orale pour
un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance
active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en
fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter.

Representative Drawing