DERIVES CHIMIQUES ET LEUR APPLICATION COMME AGENT ANTITELOMERASE

CHEMICAL DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTI-TELOMERASE AGENT

English Abstract

The invention concerns cancer therapy and novel anti-cancer agents having a very particular mechanism of activity. The invention also concerns novel chemical compounds and their therapeutic use in humans.

French Abstract

La présente invention est relative ô la thérapie du cancer et concerne de
nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier.
Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application
thérapeutique chez l'homme.

Claims

166
REVENDICATIONS
1 - Composés fixant la structure G-quadruplex d'ADN ou
d'ARN caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
générale suivante :
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle
aromatique
dans laquelle
.cndot. le cycle aromatique azoté, représente :
~ une quinoléine ou isoquinoléine
éventuellement substituée par au moins un radical
choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et
Rb, identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un
ou plusieurs groupe(s) alkoxy ou alkyle à chaîne
courte en C1-C4 lié(s) à un atome de carbone ou
d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou
~ une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous forme quaternaire ou
~ une benzamidine ou
~ une pyridine
.cndot. le cycle aromatique représente
~ une quinoléine ou isoquinoléine
éventuellement substituée par au moins un radical
choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et
Rb, identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un
ou plusieurs groupe(s) alkoxy ou alkyle à chaîne
courte en C1-C4 lié(s) à un atome de carbone ou
d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou
~ une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous forme quaternaire ou

167
~ une benzamidine ou
~ une pyridine ou
~ un noyau phényle éventuellement substitué
par un groupement halogène ; alkoxy en C1-
C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupes
alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en
C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4,
dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe
alkyle et dont les parties alkyles peuvent
ensemble former un cycle en C3-C8, nitro ;
alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino
en C2-C4 ;
~ un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétèroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome ,soit présent dans au moins un
cycle éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par
des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
.cndot. R3 et R'3, identiques ou différents,
représentent indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
.cndot. le répartiteur représente :
- un groupe triazine éventuellement
substitué par un cycle aromatique tel que
défini ci-dessus ou par un radical XR1(R2)
dans lequel X représente un atome d'azote
N pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former

168
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
un radical alkyle en C1-C8 éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents; un cycle
aromatique tel que défini ci-dessus
éventuellement substitué ; un radical
quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle
lui-même éventuellement substitué par un
radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle
en C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou
homopipérazinyle lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle,
cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical
morpholinyle ; un radical pyridyle,
pipéridinyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle
avec alkyle C1-C4 ; un radical
indazolyle ; un radical naphtyle ; un
radical benzotriazole ; un radical
benzoimidazolyle ; un radical pyrimidinyle
éventuellement substitué par un ou
plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical acénaphtène ; un radical amino
lui-même éventuellement substitué par un
deux radicaux identiques ou différents
choisis parmi alkyle, phénylalkyle,
alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne
représentent.pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2

169
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant
éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N,
O ou S, ce radical étant éventuellement
substitué,
- un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
2 - Composés fixant la structure G-quadruplex des
télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la
formule générale telle que définie à la revendication 1.
3 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés
en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2
représentent) un radical alkyle en C1-C8 éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents, ces radicaux sont choisis parmi les radicaux
suivants: le radical amino lui-même éventuellement
substitue par un ou deux radicaux identiques ou
différents choisi s parmi les radicaux alkyle,
hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alkylphénylalkyle,
phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle,
naphtyle, phényle et alkylphényle; le radical
trialkylammonio ; les radicaux hydroxy ; alcoxy en C1-C4;

170
thioalcoxy ; trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre,
salifié, estérifié ou amidifié ; imidazolyle ;
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-
C4 ; pipéridyle et pipérazinyle éventuellement
substitué (s) par alkyle ou phénylalkyl avec alkyl en C1-
C4 ; morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle
lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs
radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4,
halogène ou le radical amino éventuellement substitué
comme défini ci-dessus.
4 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés
en ce que le répartiteur représente :
- un groupe triazine éventuellement
substitué par un cycle aromatique tel que
défini ci-dessus ou par un radical XR1(R2)
dans lequel X représente un atome d'azote
N pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C8 éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux amino, alkylamino, dialkylamino,
alcoxyalkylamino, dialcoxyalkylamino,
hydroxyalkylamino, dihydroxyalkylamino,
hydroxycarboxyalkylamino,
trialkylammonium, naphtylamino,
phénylamino, acylamino,
(alkyl)(phénylalkyl)amino,
(phényl) (alkyl) amino,
(alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy

171
en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4,
trifluorométhyle, acyle, carboxy libre,
salifié, estérifié ou amidifié,
imidazolyle, pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle,
pipérazinyle et homopipérazinyle
éventuellement substitué(s) par alkyle ou
phénylalkyle avec alkyle en C1-C4,
morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou
phényle éventuellement substitué(s) par un
ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino,
alkylamino et dialkylamino ; un cycle
aromatique tel que défini ci-dessus ; un
radical quinuclidine ; un radical
pyrrolidinyle lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle ou
phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical pipérazinyle lui-même
éventuellement substitué par un radical
alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un
radical morpholinyle ; un radical pyridyle
ou un radical pipéridyle éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux
alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ;
un radical indazolyle ; un radical
naphtyle, un radical benzotriazole; un
radical pyrimidinyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs alkyle avec
alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un

172
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical choisi parmi les
radicaux suivants : pipérazinyle ou
homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4,
hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl,
pyridinyle et pyridyle ; 1,2,3,4-tétra-
hydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétra-
hydroisoquinoléinyle ; diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou
pipéridinyle éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi
alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle,
pyrrolylalkyle, pipéridinyle, pipéridyle,
hydroxy et cycloalkyl-alkyle
morpholinyle ; thiomorpholinyle ;
imidazolinyle éventuellement substitué par
alkyle,
- ou un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
- Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 4 caractérisés en ce que les groupes diazines sont des
pyrimidines et des quinazolines.

173
6 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 5 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 éventuellement
substitué par amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle,
et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs
définies pour R1 et R2 à l'une quelconque des
revendications 1 à 5 soit R1 et R2 forment ensemble avec
l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical
cyclique choisi parmi les radicaux suivants :un radical
pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle,
aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,
phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl,
dihydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy,
imidazolylaminoalkyle, imidazolylalkylaminoalkyle,
imidazolylhydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle,
pyridinylalkyle, imidazopyridinylalkyle,
pyrrolidinylalkyle, imidazolylalkyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou
phényle, morpholinylahkyle, benzoimidazolalkyle
éventuellement substitué par alkyle ou hydroxyalkyle,
cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle,
pipéridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle
ou isoquinolyle ; un radical pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy,
acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un
radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou
tétrahydroisoquinoléinyle ; un radical diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolidinylalkyl ; un radical pipéridyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle,
pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et pipéridyle;
un radical pipéridinyle éventuellement substitué par

174
pipéridinyle ; un radical morpholinyle ou thio
morpholinyle; un radical imidazolinyle éventuellement
substitué par alkyle.
7 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés
en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante :
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle
aromatique
dans laquelle le cycle aromatique azoté, le cycle
aromatique et R3 et R'3 ont les significations indiquées
à l'une quelconque des revendications précédentes,
et le répartiteur représente :
- un groupe triazine éventuellement
substitué. par un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents ont
les significations indiquées à l'une
quelconque des revendications précédentes,
- un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
8 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés
en ce que le répartiteur représente :

175
- un groupe triazine éventuellement
substitué par un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un atome d'oxygène O
pour former OR1 ou un atome de soufre S
pour former SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C8 éventuellement substitué par
un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino,
(alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-
C4, un radical acyle, un radical
imidazolyle, par un radical pyrrolidinyle,
pyridyle ou par un radical phényle ; un
cycle aromatique tel que défini à la
revendication 1 ; un radical quinuclidine,
un radical pyrrolidinyle ou un radical
pipéridyle éventuellement substitué par
alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué,
ou bien lorsque X représente N, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont
liés un radical pipérazinyle,
homopipérazinyle,- pipéridyle,
pyrrolidinyle, morpholinyle ou
thiomorpholinyle, éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux,

176
- ou un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères
9 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés
en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous :
<IMG>
dans laquelle :
A représente un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote,
d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle
en C1-C6 pour former l'un des radicaux
suivants :
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; un radical alkyle en C1-C8
éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou
différents ; un cycle aromatique tel que
défini ci-dessus un radical
quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle
lui-même éventuellement substitué par un
radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle
en C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou
homopipérazinyl lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle,

177
cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical
morpholinyle ; un radical pyridyle,
pipéridinyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle
avec alkyle C1-C4 ; un radical
indazolyle ; un radical naphtyle ; un
radical benzotriazole ; un radical
benzimidazolyle ; un radical pyrimidinyle
éventuellement substitué par un ou
plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical acénaphtène ; un radical amino
lui-même éventuellement substitué par un
deux radicaux identiques ou différents
choisis parmi alkyle, phénylalkyle,
alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant
éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N,
O ou S,
.cndot. un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la
même signification que précédemment étant entendu

178
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou
.cndot. un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
carbone substitué par R1 R2 tels que définis
ci-dessus
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent
indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
groupe alkyle en C1-C4
- Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent
* quand Ar1 et Ar2 sont identiques :
.cndot. un motif quinoléine ou isoquinoléine
éventuellement substituée par au moins un
radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb)
dans lequel Ra et Rb, identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, et un ou
plusieurs groupe(s) alkoxy ou alkyle à
chaîne courte en C1-C4 lié(s) à un atome
de carbone ou d'azote du cycle quinoléine
ou isoquinoléine ou
.cndot. une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous formé quaternaire ou
.cndot. une benzamidine ou
.cndot. une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
un groupe alkyle en C1-C4
* quand Ar1 et Ar2 sont différents
.cndot. Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une
des possibilités évoquées ci-dessus pour
Ar1 et Ar2 ou

179
.cndot. Ar1 représente l'une des possibilités ci-
dessus et Ar2 représente
* un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en C1-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, nitro,
alkylèneamino en C1-C4, (ou)
alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical
pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4,
* un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins
un cycle éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou
par des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.
- Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce
que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représente(nt)
un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces
radicaux sont choisis parmi le radical amino lui-même
éventuellement substitué par un ou deux radicaux
identiques ou différents choisis parmi les radicaux
alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle,
carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle,

180
phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio ;
les radicaux hydroxy ; alcoxy ; thioalcoxy ;
trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre, salifié,
estérifié ou amidifié ; imidazolyle ; pyrrolidinyle
éventuellement substitué par alkyle en C1-C4 ;
pipéridyle et pipérazinyle éventuellement substitué(s)
par alkyle ou phénylalkyle avec alkyl en C1-C4 ;
morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou
le radical amino éventuellement substitué comme défini
ci-dessus.
11 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 10 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome
d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les
valeurs définis pour R1 et R2 à l'une quelconque des
revendications 1 à 10 soit R1 et R2 forment ensemble avec
l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical
pipérazinyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle,
pipéridyle, pyridinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle,
imidazolinyle, diazépine, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ou
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, tous ces radicaux étant
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
tels que définis à l'une quelconque des revendications 1
à 10.
12 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce
que A représente un cycle aromatique tel que défini
ci-dessus ou un radical XR1(R2) dans lequel X représente
un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un
atome d'oxygène O pour former OR1 ou un atome de soufre S
pour former SR1,

181
avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi
l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, dialcoxyalkyl-
amino, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino,
hydroxyalkylamino, hydroxycarboxyalkylamino,
trialkylammonio, naphtylamino, phénylamino, acylamino,
(alkyl)(phénylalkyl)amino, (phényl)(alkyl)amino,
(alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4,
thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, acyle, carboxy
libre, salifié, estérifié ou amidifié, imidazolyle,
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-
C4, pipéridyle et pipérazinyle éventuellement
substitué(s) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en
C1-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phényle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène,
amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique
tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un
radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué
par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-
C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou
phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical
pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou
phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ;
un radical naphtyle, un radical benzotriazole ; un
radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical
açénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors
R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux
hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2

182
différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre
alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical choisi parmi les
radicaux suivants: pipérazinyle ou
homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4,
hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl,
pyridinyle et pyridyle ; 1,2,3,4-tétra-
hydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétra-
hydroisoquinoléinyle ; diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou
pipéridinyle éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi
alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle,
pyrrolylalkyle, pipéridinyle, pipéridyle,
hydroxy et cycloalkyl-alkyle ;
morpholinyle ; thiomorpholinyle ;
imidazolinyle éventuellement substitué par
alkyle,
13 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce
que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un
de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical
alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un radical
amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle et l'autre de
R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et
R2 à l'une quelconque des revendications 1 à 8 soit R1 et
R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils
sont liés un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux

183
choisis parmi alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle,
dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle,
hydroxyalkyl, dihydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec
alcoxy en C1-C6, imidazolylaminoalkyle, imidazolyl-
alkylaminoalkyle, imidazolylhydroxyalkylaminoalkyle,
pyridylalkyle, pyridinylalkyle, imidazopyridinylalkyle,
pyrrolidinylalkyle, imidazolylalkyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle,
morpholinylalkyle, benzoimidazolalkyle éventuellement
substitué par alkyle ou hydroxyalkyle, cycloalkyle en C3-
C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle, pipéridyle,
furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ou
isoquinolyle ; un radical pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy,
acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un
radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou
tétrahydroisoquinoléinyle ; un radical diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolidinylalkyl ; un radical pipéridyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle,
pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et pipéridyle;
un radical pipéridinyle éventuellement substitué par
pipéridinyle ; un radical morpholinyle ou thio
morpholinyle; un radical imidazolinyle éventuellement
substitué par alkyle.
14 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce
qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous .
<IMG>
dans laquelle .

184
A représente un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote,
d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle
en C1-C6 pour former l'un des radicaux
suivants:
.cndot. NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement
substitué par un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)
(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-
C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle,
pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle;
un cycle aromatique tel que défini à la
revendication 1 ; un radical quinuclidine, un
radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle,
pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement
substitué par alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-
C4 non substitué et R1 et R2 différents ne
représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle
C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont liés un
radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou
bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé
renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N, O ou S,
.cndot.un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la
même signification que précédemment étant entendu
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou

185
.cndot. un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
carbone substitué par R1 R2 tels que définis
ci-dessus
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent
indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
groupe alkyle en C1-C4
- Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent
* quand Ar1 et Ar2 sont identiques :
.cndot. un motif quinoléine éventuellement
substitué par au moins un groupe N (Ra) (Rb)
dans lequel Ra et Rb identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe
alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant
1 à 4 atome de carbone ou
.cndot. une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
.cndot. une benzamidine ou
.cndot. une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
un groupe alkyle en C1-C4
* quand Ar1 et Ar2 sont différents
.cndot. Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une
des possibilités évoquées ci-dessus pour
Ar1 et Ar2 ou
.cndot. Ar1 représente l'une des possibilités ci-
dessus et Ar2 représente
un .noteq. noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
éventuellement substitué par un ou

186
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en C1-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, nitro,
alkylèneamino en C1-C4, (ou)
alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla
pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4,
* un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins
un cycle éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou
par des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.
15 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce
qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous :
<IMG>
dans laquelle:
A représente un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote,
d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle
en C1-C6 pour former l'un des radicaux
suivants :

187
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement
substitué par un radical amino,
alkylamino, dialkylamino, (phényl)
(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)amino,
alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4,
trifluorométhyle, pyrrolidinyle,
pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle,
pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique
tel que défini à la revendication 1 ; un
radical quinuclidine, un radical
pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle,
pyridyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitué par alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas
tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1
et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et
l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical
monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un
ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis
parmi N, O ou S,
.cndot. un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la
même signification que précédemment étant entendu
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou
.cndot. un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
carbone substitué par R1 R2 tels que définis
ci-dessus

188
- R3 et R'3,.identiques ou différents, représentent
indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
groupe alkyle en C1-C4
- Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent
* quand Ar1 et Ar2 sont identiques :
.cndot. un motif quinoléine éventuellement
substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb)
dans lequel Ra et Rb identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe
alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant
1 à 4 atome de carbone ou
.cndot. une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
.cndot. une benzamidine ou
.cndot. une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
un groupe alkyle en C1-C4
* quand Ar1 et Ar2,sont différents
.cndot. Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une
des possibilités évoquées ci-dessus pour
Ar1 et Ar2 ou
.cndot. Ar1 représente l'une des possibilités ci-
dessus et Ar2 représente
* un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en C1-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-

189
C4 pour chaque groupe alkyle, nitro,
alkylèneamino en C1-C4, (ou)
alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla
pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4,
* un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins
un cycle éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou
par des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.
16 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 15 caractérisés en ce que
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente
un atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène
0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1
comme suit:
.cndot. NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement
substitué par un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)
(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, par un radical
imidazolyle, pyrrolidinyle, pyridyle ou par un
radical phényle; un cycle aromatique tel que
défini à la revendication 1; un radical
quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un

190
radical pipéridyle éventuellement substitué par
alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-
C4 non substitué et R1 et R2 différents ne
représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle
C1-C4 non substitué,
ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment
ensemble avec X auquel ils sont liés un radical
pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle,
morpholinyle ou thiomorpholinyle,
.cndot. ou un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a
la même signification que précédemment étant
entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué,
ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréo-isomères.
17 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 15 caractérisés en ce que lorsque A représente NR1R2
soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et
l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis
pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome
d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle,
pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle éventuellement
substitués par alkyle ou pipéridyle.
18 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 17 caractérisés en ce que Ar1 et Ar2 représentent un
groupe choisi parmi les groupes suivants : 4-amino- ou 4-
méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl,-isoquinolyl,
quinolinium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle,
isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium est
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s)

191
méthyle lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle;
ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène.
19 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 18 caractérisés en ce que le groupe A représente :
soit un radical amino substitué par un radical choisi
parmi les groupes suivants : 4-amino- ou 4-méthylamino-
ou 4-diméthylamino- quinolyl,-isoquinolyl, quinolinium ou
isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl,
quinolinium ou isoquinolinium est éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupe(s) méthyle lié(s) à
un atome de carbone ou d'azote du cycle ; pyridyle ;
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène ou par un radical pipérazinyle ou
alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un
radical amino, alkylamino ou dialkylamino,
(phényl)(alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy
en C2-C4, par un radical alkylpipérazinylcarbonyle,
imidazolyle, pyrrolidinyle ou par un radical phényle,
radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4
atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical
pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle
en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine
soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou
un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un
radical alkyl C1-C4 ou pipéridyle,
soit un radical O-phényle, O-pyridyle, ou O-alkyle
substitué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino
20 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 19 caractérisés en ce quand Ar1 et Ar2 sont identiques,
Ar1 et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes
4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl,-

192
isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium dont le noyau
quinolyle, isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium est
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s)
méthyle lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle.
21 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 19 caractérisés en ce quand Ar1 et Ar2 sont différents
Ar1 représente :
.cndot. un motif quinoléine ou isoquinoléine
substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb)
dans lequel Ra et Rb identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4 ou un groupe
alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant
1 à 4 atomes de carbone ou
.cndot. une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous forme quaternaire ou
.cndot. une benzamidine sauf dans le cas où A
représente la diéthylamine, l'hydrogène ou
un groupe amine ou
.cndot. une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle
Ar2 représente
* un noyau tel que défini ci-dessus mais
différent ou
* un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
méthoxy, cyano, carbonylamino, guanyl,
méthylthio, amino, méthylamino,
diméthylamino, morpholine, alkylèneamino
en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4

193
* un noyau quinoline ou isoquinoline,
benzimidazole, indole, benzothiophène,
benzofurane, benzothiazole, benzoxazole,
carbazole, quinazoline, quinoxaline
éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par
des groupes alkylène en C1-C4 ou
alknylène en C2-C4
22 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 21 caractérisés en ce que A représente un radical amino
substitué par un radical choisi parmi les groupes
suivants : les radicaux 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-
diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau
quinolinium est éventuellement substitué par un groupe
méthyle ; les radicaux alkyle en C1-C4 substitués par un
radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)
amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, pyrrolidinyle ou
pyridyle ; ou le radical quinuclidine
23 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 21 caractérisés en ce que A représente soit un radical
amino substitué par un ou plusieurs radicaux tels que
définis à l'une quelconque des revendications 9 à 21 soit
un radical pipérazinyle, homopipérazinyle, pipéridinyle
ou pyrrolidinyle éventuellement substitué(s) par un ou
plusieurs radicaux tels que définis à l'une quelconque
des revendications 9 à 21
24 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 21 caractérisés en ce que A représente un radical O(ou
S)-cycle aromatique ou un radical O(ou S)-alkyle avec
alkyle éventuellement substitué.
25 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9
à 21 caractérisés en ce que A représente un radical
O-phényle, O-pyridyle, O-pyrimidinyle ou O-alkyle

194
substitué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino ou bien un radical S-phényle, S-pyridyle, S-
pyrimidyle ou S quinoleinyl.
26 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
et 2 répondant aux produits suivants :
- le 3,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine
(exemple 1)
- le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 2)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 11)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
(quinuclidin-3-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 17)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 19)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 20)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(pyridin-4-yl)méthylamino-[1,3,5]triazine
(exemple 27)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
phénoxy-[1,3,5]triazine (exemple 29)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-
diméthylamino-propyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 31)

195
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 32)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
(phénylméthyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 33).
27 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
et 2 répondant aux produits suivants :
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine
(exemple 1)
- le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 2)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 11)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 20)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple
115)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 128)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-phényl-[1,3,5]triazine (exemple 134)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(2-dipropylamino-ethyl)pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 137)

196
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-{[1-2-(2-hydroxy-éthyl)oxy-éthyl]pipérazin-4-
yl}-[1,3,5]triazine (exemple 141)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[2(S)-(pyrrolidin-1-yl)méthyl-pyrrolidin-1-
yl]-[1,3,5]triazine (exemple 149)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple
133)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 135)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 136)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-N-méthyl-amino]-
[1,3,5]triazine (exemple 138)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-{1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl-homopipérazin-4-
yl)-[1,3,5]triazine (exemple 139)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 144)
28 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1
et 2 répondant aux produits suivants :
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 20)

197
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-quinolin-6-
yl)amino--6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple
133)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 135)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 136)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-N-méthyl-amino]-
[1,3,5]triazine (exemple 138)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-{1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl-homopipérazin-4-
yl)-[1,3,5]triazine (exemple 139)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 144)
le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[4-(pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 199)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[4-(pipéridin-1-y1)butyl]amino-[1,3,5]triazine
(exemple 200)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[(imidazol-1-yl)méthyl]amino-[1,3,5]triazine
(exemple 202)
29 - Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de
principe actif un produit selon la revendication 1 ou 2.

198
30 - Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de
principe actif un produit selon les revendications 26, 27
ou 28.
31 - Composés de la revendication 1 ou 2 caractérisés en
ce qu'ils ont une activité inhibitrice des télomérases.
32 - Composés selon l'une quelconque des revendications
précédentes caractérisés en ce qu'ils ont une activité
anticancéreuse.
33 - Utilisation des composés de la revendication 32
comme produit pharmaceutique à usage humain.
34 - Associations thérapeutiques constituées d'un composé
selon la revendication 1 ou 2 et d'un autre composé
anticancéreux.
35 - Associations selon la revendication 34 caractérisées
en ce que le composé anticancéreux est choisi parmi les
agents alkylants, les dérivés du platine, les agents
antibiotiques, les agents antimicrotubules, les
anthracyclines, les topoisomérases des groupes I et II,
les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les
analogues d'adénosine, les enzymes et composés divers
tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-
rétinoique, la suramine, l'irinotecan, le topotecan, la
dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les
hormones oetrogéniques, androgéniques, les agents
antivasculaires.
36 - Association thérapeutique constituée d'un composé
selon la revendication 1 ou 2 et de radiations.
37 - Associations selon l'une quelconque des
revendications 34 à 36 caractérisées en ce que chacun des
composés ou des traitements est administré simultanément,
séparément ou séquentiellement.

Description

CA 02442012 2003-09-18
WO 02/076975 PCT/FR02/01005
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DERIVES CHIMIQUES ET LEUR APPLICATION COMME AGENT
ANTITELOMERASE
La~présente invention est relative à la thérapie du
cancer et coricérne de nouveaux agents anticancéreux ayant
un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne
aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur
application thérapeutique chez l'homme.
La prêsente invention concerne l'utilisation de
nouveaux composés chimiques non nuclêotïdiques qui
interâgissent avéc des structures spécifiques de l'acide
désoxyribonucléique (ADN) ou de l'acide ribonucléïque
(ARN). Ces nouveaux compdsés sont constitués d'un agent
répartiteur lië à deux groupes aminoaromatiques. Ces
nouveaux composés sont utiles dans le traitement des
z5 cancers et agissent en particulier en tant qu'agents
ïnhibiteu~rs de la télomërase. Ils sont particulièrement
utiles pour stabiliser l'ADN en structure G-quadruplexe
(tétrades de guanines). L'applïcation thérapeutique de
l'inhibition de la télomérase via la stabilisation de ces
G-quadruplexes est l' arrêt de la mitose cellulaire et la
mort des cellules à division rapïde telles que les
cellules cancéreuses et éventuellement l'induction de la
sénescence des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente invention présentent
l'avantage du point de vue thérapeutique de bloquer la
têlomérase. Du point de vue biologique, la télomérase
permet l'ajout de séquences d'ADN répétées du type T T A
G G G, dites séquences télomériques, à l'extrémité du
télomère, lors de la division cellulaire. Par cette
action la télomêrase rend la cellule immortelle. En
effet, en l'absence de cette activité enzymatique, la
cellule perd à chaque division 100 à 150 bases, ce qui la
rend rapidement senescente. Lors de l'apparition de
cellules cancéreuses à division rapide, il est apparu que

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ces cellules présentaient des télomères maintenus à une
longueur stable au cours de la division cellulaire. Dans
ces cellules cancéreuses ï1 est apparu que la télomérase
était fortement actïvée et qu'elle permettait l'addition
de motifs répétës de séquences télomérïques à la fin du
télomère et permettait donc la conservation de la
longueur du télomère dans les cellules cancéreuses. I1
est apparu depuis quelques temps que plus de 85 ~ des
cellules cancéreuses présentaient des tests positifs â la
présence de télomérase alors que les cellules somatiques
ne présentent pas cette caractéristique.
Ainsi la télomérase est une cible très convoitée
pour traiter les cellules cancéreuses. La première
approche évidente pour bloquer la télomérase a été
l'utilisation de structures nucléotidiques (Chen et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-239). Parmi les
composés non nucléotidiques qui ont été utilisées dans
l'art antérieur on peut citer les diaminoanthraquinones
(Sun et al. J. Med. Chem. 40(14), 3113-6) ou les
2o diethyloxadicarbocyanines (Wheelhouse R. T. Et al. J. Am.
Chem. Soc. 1998(120) 3261-2).
Le brevet WO 99/40087 décrit l'utilisation de
composés qui interagissent avec les structures
G-quadruplexes qui sont des composés perylenes et des
carb~cyanines contenant au moins sept cycles dont deux
heterocycles.
Il est apparu de façon tout à fait surprenante que
des structures simples permettaient d'obtenir un résultat
au moins équivalent avec des structures beaucoup moins
compliquées du point de vue chimique. Les composés de la
présente invention qui répondent à l'objectif visé
c'est-à-dire qui fixent la structure G-quadruplex d'ADN
ou d'ARN et notamment la structure G-quadruplex des
tél.omères et par ce fait présentent une activité

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inhibitrice des télomérases répondent à la formule
générale suivante .
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle
aromatique
dans laquelle
~ le cycle aromatique azoté, représente .
0 une quinoléine ou isoquinoléine
éventuellement substituée par au moins un radical
choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et
Rb, identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un
ou plusieurs groupes) alkoxy ou alkyle à chaîne
courte en C1-C4 liés) à un atome de carbone ou
d'azote du cycle quinoléine ou isoquïnoléine ou
0 une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou
0 une pyridine
~ le cycle aromatique représente
0 une quinoléine ou isoquinoléine
éventuellement substituée par au moins un radical
choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et
Rb, identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un
ou plusieurs groupes) alkoxy ou alkyle à chaîne
courte en C1-C4 liés) à un atome de carbone ou
d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou
0 une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous forme quaternaire ou
3o 0 une benzamidine ou
0 une pyridine ou

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0 un noyau phényle éventuellement substitué
par un groupement halogène ; alkoxy en C1-
C4 ; cyano ; .carbonylamino éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupes
~ alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en
C1-C4 ; amino, alkylamino en Cl-C4,
dïalkylamino en C1-C4 pour chaque groupe
alkyle et dont les parties alkyles peuvent
ensemble former un cycle en C3-C8, vitro ;
1o alkylèneamino en C1-C4 ; alkënylèneamino
en C2-C4 ;
0 un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétëroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins un
cycle éventuellement substitué par um ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par
des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
~ R3 et R'3, identiques ou différents,
représentent indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
~ le répartiteur représente .
un groupe triazine éventuellement
substitué par un cycle aromatique tel que
défini ci-dessùs ou par un radical XR1(R2)
dans lequel X représente un atome d'azote
N pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
3o alkRl.R2, un atome d' oxygène 0 pour former
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SRl,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;

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un radical alkyle en C1-C8 éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents; un cycle
aromatique tel que défini ci-dessus
5 éventuellement substitué ; un radical
quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle
lui-méme éventuellement substitué par un
radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle
en~ C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou
2o homopipérazinyle lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle,
cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical
morpholinyle ; un radical pyridyle,
pipéridinyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle
avec alkyle C1-C4 ; un radical
indazolyle ; un radical naphtyle ; un
radical benzotriazole ; un radical
benzoimidazolyle ; un radical pyrimidinyle
éventuellement substitué par un ou
plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical acénaphtène ; un radical amino
lui-même éventuellement substitué par un
deux radicaux identiques ou différents
choisis parmi alkyle, phénylalkyle,
alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne
3o représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué

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ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radïcal monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chainons saturé ou insaturé renfermant
éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N,
0 ou S, ce radical étant éventuellement
substitué,
- un groupe diazine éventuellement
substitué par les mémes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
La présente invention a pour objet les composés tels que
définis ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à
la formule générale suivante .
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle
aromatique
dans laquelle
~ le cycle aromatique azoté, représente .
0 une quinoléine ou isoquinoléine
éventuellement substituée par au moins un radical
choisi parmi un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et
Rb, identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4, et un
groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4
ou.
0 une quinoléine ou isoquinoléine possédant
un atome d'azote sous forme quaternaire ou

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0 une benzamidine ou
0 une pyridine
~ le cycle aromatique représente
0 une quinoléine éventuellement substituée
par au moins un radical choisi parmi un groupe
N(Ra)(Rb) dans lequel. Ra et Rb, identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un radical
alkyle en Cl-C4, et un groupe alkoxy ou alkyle à
chaîne courte en C1-C4 ou
l0 0 une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou
0 une .pyridine ou
0 un noyau phényle éventuellement substitué
par un groupement halogène ; alkoxy en C1-
C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupes
alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en
C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4,
2o dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe
alkyle et dont les parties alkyles peuvent
ensemble former un cycle en C3-C~, nitro ;
alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino
en C2-C4 ;
0 un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins ûn
hétéroatome soit présent dans au moins un
- cycle éventuellement substitué par un ou
3o plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par
des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4

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~ R3 et R'3, identiques ou différents,
représentent indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
~ le répartiteur représente .
- un groupe triazine éventuellement
substitué par un cycle aromatique tel que
défini ci-déssus ou par un radical XR1(R2)
dans lequel X représente un atome d'azote
N pour former NR1R2, un radical alkyle
1o linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
un radical alkyle en C1-C8 éventuellement
substïtué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents ; un cycle
aromatique tel que défini ci-dessus; un
~ ~ radical quinuclidine ; un radical
pyrrolidinyle lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle ou
phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical pipérazinyle lui-même éventuel-
lement substitué par un radical alkyle,
cycloalkyle ou phênylalkyle ; un radical
morpholinyle ; un radical pyridyle ou un
radical pipéridyle éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux
3o alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C.4 ;
un radical indazolyle ; un radical
naphtyle ; un radïcal benzotrïazole; un
radical pyrimidinyle éventuellement

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substitué par un ou plusieurs alkyle avec
alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identïques ne
, représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle Cl-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
1o ou bien lorsque X représente N ou, alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant
éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N,
0 ou S , .
- un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
rt ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
Parmi les composés de la présente invention, on peut
citer les composés tels que définis ci-dessus
caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et
R2 représentent) un radical alkyle en C1-C8
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi
3o les radicaux suivants . le radical amino lui-même
éventuellement substitué par un ou deux radicaux
identiques ou différents choisis parmi les radicaux
alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alkylphénylalkyle,

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phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle,
naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical
trialkylammonio ; les radïcaux h~droxy ; alcoxy en C1-C4;
thioalcoxy ; trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre,
5 salifié, estérïfié ou amidifïé ; imidazolyle ;
pyrrolidinyle éventuellement substïtué par alkyle en C1-
C4 ; pipéridyle et pïpérazinyle éventuellement
substitués) par alkyle ou phénylalkyl avec alkyl en C1-
C4 ; morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle
10 lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs
radicaux choisïs parmï les radicaux alcoxy en Cl-C4,
halogène ou le radical amino éventuellement substitué
comme défini ci-dessus.
Parmi les composés de la présente invention, on peut
citer les composés tels que défïnis ci-dessus
caractérisés en ce que le répartiteur représente .
- un groupe triazïne ëventuellement
substitué par un cycle aromatïque tel que
défïni ci-dessus ou par un radical XR1(R2)
2o dans lequel X représente un atome d'azote
N pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en Cl-C6 pour former
alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi L'atome d'hydrogène ;
alkyle Cl-C8 éventuellement substïtué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
'radicaux amino, alkylamino, dialkylamino,
alcoxyalkylamino, dïalcoxyalkylamino,
hydroxyalkylamino, dihydroxyalkylamino,
hydroxycarboxyalkylamino, trialkylamino+,
naphtylamino; phénylamino, acylamino,

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(alkyl) (phénylalkyl) amino,
. (phényl)(alkyl)amino,
(alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy
en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4,
trïfluorométhyle, acyle, carboxy lïbre,
salifié, estérïfïé ou amidifié,
imidazolyle, pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle,
pipérazïnyle et homopipérazinyle éventuel-
~ lement substitués) par alkyle ou
phénylalkyle. - avec alkyle en Cl-C4,
morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou
phényle éventuellement substitués) par un
ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino,
alkylamino et dialkylamino ; un cycle
aromatique tel que défini ci-dessus ; un
radical quinuclidine ; un radical
pyrrolidïnyle lui-même éventuellement
2o substitué par un radical alk~le ou
phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical pipérazinyle lui-même éventuel-
lement substitué par un radical alkyle,
cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical
morpholinyle ; un radical pyridyle ou un
radïcal pipéridyle éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux
alkyle ou phënylalkyle avec alkyle C1-C4 ;
un radical indazolyle ; un radical
naphtyle, un radical benzotrïazole; un
radical pyrimidinyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs alkyle avec
alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors Rl et R2 identiques ne

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représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1.-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne reprësentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle Cl-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical choisi parmï les
radicaux suivants . pipérazinyle ou
1o homopipërazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en Cl-C4,
hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl,
pyridinyle et pyridyle ~ 1,2,3,4-tétra-
hydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétrahydro-
isoquinoléinyle ; diazëpine éventuel-
lament substitué par alkyle ou
pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou
2o pipéridinyle éventuellement substituë par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi
alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolyl-
alkyle, pipëridinyle, pipéridyle, hydroxy
et cycloalkyl-alkyle ; morpholinyle ;
thiomorpholinyle ; imidazolinyle éventuel-
lement substitué par alkyle,
- ou un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou, un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, ênantiomères et diastéréo-isomères.

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Parmi les composés de la présente invention, on peut
citer les composës tels que définis cï-dessus
caractérisés en ce que XRl(R~) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome
d'hydrogène ou un radical~alkyle en C1-C4 éventuellement
substitué par amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle,
et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs
définies pour Rl et R2 à l'une quelconque des
revendications 1 à 5 soit R1 et R2 forment ensemble avec
l0 l'atome d'azote auxquels ils sont liés un~ radical
cyclique choisi parmi les radicaux suivants :un radical
pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choïsis parmi alkyle,
aminoalkyle, alkylamïnoalkyle, dialkylaminoalkyle,
phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl,
dihydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy,
imidazolylaminoalkyle, imidazolylalkylaminoalkyle,
imidazolylhydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle,
pyridinylalkyle, imidazopyridinylalkyle,
2o pyrrolidinylalkyle, imidazolylalkyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou
phényle, morpholinylalkyle, benzoïmidazolalkyle
éventuellement substitué par alkyle ou hydroxyalkyle,
cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle,
pipéridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle
ou isoquinolyle ; un radical pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4,~ hydroxy,
acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un
radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou
tétrahydroisoquinolëinyle ; un radical diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-
alkyl ; un radical pipéridyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi .les radicaux
alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle,~ pyrrolylalkyle,
pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et pipéridyle ;

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un radical pipéridinyle éventuellement substitué par
pipéridinyle ; un radical morpholinyle ou thio
morpholinyle ; un radical imidazolinyle éventuellement
substitué par alkyle.
Parmi les composés définis ci-dessus, on peut citer les
composés caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux
de R1 et R2 représentent) un radical alkyle en C1-C8
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi
1o le radical amïno lui-même éventuellement substitué par un
ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi
les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle,
phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle,
naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical
trïalkylammonio ; les radicaux hydroxy ; alcoxy en C1-C4;
thioalcoxy ; trifluorométhyle ; carboxy libre, salifié,
estérifié ou amïdifïé ; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle en C1-G4 ; pipéridyle ; pipérazïnyle
éventuellement substitué par alkyle ou phénylalkyl avec
2o alkyl en C1-C4 ; morpholinyle ; pyridyle ~ naphtyle ou
phényle lui-même éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcox~ en
C1-C4, ~ halogène ou le radical amino éventuellement
substitué comme défini ci-dessus.
Parmi les composés définis. ci-dessus, on peut notamment
citer les composés caractérisés en ce que le répartiteur
représente .
- un groupe triazïne éventuellement
substitué par un cycle aromatique tel que
défini ci-dessus ou par un radical XR1(R2)
dans lequel X représente un atome d'azote
N pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former

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'I 5
OR1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C~ ventuellement substitu par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux amino, alkylamino, dialkylamino,
dialcoxyalkylamino, dihydroxyalkylamino,
alcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino,
s0 hydroxycarboxyalkylamino, trialkylamino,
naphtylamino, phnylamino, acylamino,
(alkyl) (phnylalkyl) amino, (phnyl) (alkyl)
amino, (alkylphnyl)(alkyl)amino, hydroxy,
alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4,
trifluoromthyle, carboxy libre, salifi,
estrifi ou amidifi, pyrrolidinyle
ventuellement substtu par alkyle en C1-
C4, pipridyle, pipra~inyle ventuel-
lement substitu par alkyle ou
2o phnylalkyle avec alkyle en C1-C4,
morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou
phnyle ventuellement substitu par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux alcoxy en C1-C4, halogne, amino,
. alkylamino et dialkylamino ; un cycle
aromatque tel que dfini ci-dessus un
radical quinuclidine ; un radical
pyrrolidinyle lui-mme ventuellement
substitu par un radical alkyle ou
phnylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
. radical pipra~inyle . lui-mme ventuel-
lement substitu par un radical alkyle,
cycloalkyle ou phnylalkyle ; un radical
.morpholinyle ; un radical pyridyle oil un
radical pipridyle ventuellement

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substitués par un ou plusieurs radicaux
alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ;
un radical indazolyle ; un radical
naphtyle, un radical benzotriazole ; un
radical pyrimidinyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs alkyle avec
alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne
1o représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical choisi parmi les
radicaux suivants . pipérazinyle
éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou
différents ; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en Cl-C4,
hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl et
pyridyle : 1,2,3,4-tétrahydroiso-
quinoléinyle : diazépine éventuellement
substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-
alkyl ; pipéridyle éventuellement
substitué par alkyle, alcoxy ou
alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkyl-
3o alkyle ; morpholinyle ; imidazolinyle
éventuellement substitué par alkyle,
- ou un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine

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ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
Parmi les composés définis ci-dessus, on peut citer les
composés caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que
lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2 représente
l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
éventuellement substitué par un radical amino,
alkylamino, dialkylamino ou phényl et l'autre de R1 et R2
1o est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et. R2 à
1°une quelconque des revendications 1 à 8 soit R1 et R2
forment énsemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont
liés un radical pipérazinyle éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle,
aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,
phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, hydroxyalcoxy-
alkyle avec alcoxy, pyrrolidinylalkyle, cycloalkyle en
C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle,
furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ;
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou
alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl et
pyridyle ; 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolidinylalkyl ; pipéridyle éventuellement substitué
par alkyle, alcoxy ou alcoxyalkyle, hydroxy et
cycloalkylalkyle ; morpholinyle ; imidazolinyle
éventuellement substitué par alkyle.
La présente invention a pour objet les composés fixant la
structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce
qu' ïls répondent à la formule générale telle que définie
ci-dessus.

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La présente invention concerne ainsi des composés tels
que définis ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent
à la formule générale suivante .
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle
aromatique
dans laquelle
~ le cycle aromatique azoté, représente .
0 une quinoléine ëventuellement substituée
par au moins un groupe N ( Ra ) ( Rb ) dans lequel Ra et
1o Rb, identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un
groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4
ou
0 une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou
0 une pyridine
~ le cycle aromatique représente
0 une quinoléine éventuellement substituée
par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et
Rb, identiquès ou différents représentent
l'hydrogène ou un radïcal alkyle en C1-C4, (ou) un
groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4
ou
0 une quinoléine possëdant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou
0 une pyridine ou
0 un noyau phényle éventuellement substitué
3o par un groupement halogène ; alkoxy en C1-
C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement

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substitué par un ou plusieurs groupes
alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en
C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4,
dialkylamino en C1-C4 poux chaque groupe
~ alkyle et dont les parties alkyles peuvent
ensemble former un cycle en C3-C8, nitro ;
alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino
en C2-C4,
0 un noyau hétérocyclïque mono ou bï ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome 'soit présent dans au moins un
cycle éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en Cl-C4 ou' par
des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
~ R3 et R'3, identiques ou différents,
représentént indépendamment l'un de l'autre
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
~ le répartiteur représente .
- un groupe triazine éventuellement
substitué par un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former
alkRlR2, un 'atome d'oxygène 0 pour former
0R1 ou un atome de soufre S pour former
SR1,
avec Rl et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène
alkyle C1-C8 éventuellement substitué par
un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino,
(alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-

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C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle,
pyrrolidïnyle, pipéridyle, pipérazïnyle,
morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un
cycle aromatique tel que défini ci-dessus;
5 un radical quinuclidine, un radical
pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle,
pyridyle ou un radical pipérïdyle
éventuellement substitué par alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne
1o représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 5 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant
2o éventuellement un ou deux hétéroatomes
.identiques ou dïfférents choisis parmi N,
0 ou S,
- un groupe diazïne éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
25 triazine
ou un de ses sels,
ces composés étant sous toutes les formes isomères
possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
On~entend au sens de la formule ci-dessus par cyclé
3o aromatique azotê un hétérocycle~comportant au moins un
atome d'azote ou un groupe aromatique ne comportant pas
d'hétéroatome dans le cycle mais contenant au moins un

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atome d'azote dans une draine hydrocarbonée liée au cycle
comme par exemple une chaîne guanidino ou guanyl.
Le cycle aromatique représente notamment un radical
quinaldine, quinoleine, benzamidine, pyridine et phényle
tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués
comme indiqué ci-dessus.
Comme cycle en C3-C8 que peuvent former les parties
alkyles des radicaux dialkylamino définis ci-dessus, on
peut citer par~exemple les. cycles azirïridine, azétidine,
l0 pyrrolidine, oxazolidine, thiazolidine, pipéridine,
pipérazine, morpholine, thiomorpholine ou encore azépine.
Dans les produits ci-dessus et ci-après, les
radicaux chimiques ont leurs sens usuels que l'on trouve
dans les documents de travail de l'homme du métier et
notamment répondent aux définitions suivantes:
- ~le terme radical alkyle désigne des radicaux
linéaires ou ramifiés notamment les radicaux méthyle,
éthyle, ~propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-
butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle,
isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle
ainsi que leurs isomères de position linéaires ou
ramifiés,
- le terme radical alcoxy désigne des radicaux
linéaires ou ramifiés notamment -les radicaux méthoxy,
éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaïre
ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères
de position linéaires ou ramifiés,
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de
chlore, fluor, brome ou d'iode, et notamment de chlore et
de fluor
le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux
cyclohexyle, cyclopropyle, cyclobutyle et également les
radicaux cycloheptyle et cyclooctyle

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-le terme alkylphényle dësigne un radical phényle
substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle tels que
définis ci-dessus linéaires ou ramifiés de préférence
renfermant au plus 4 atomes de carbone
les termes NH (alk) et N (alk) (alk) désignent un
radical amino substitué respectivement par un ou deux
radicaux alkyle, de tels radicaux alkyle étant linéaires
ou ramifiés et renfermant de préférence au plus 4 atomes
de carbone
le terme acylamino désigne les radicaux -C(O)-NH2,
-C (0) -NH (alk) et -C (0) -N (alk) (alk) dans lesquels les
radicaux NH (alk) et N (alk) (alk) ont la signification
indiquée ci-dessus
-le terme acyle désigne un radical R-C(0)- dans
lequel R représente un radical choisi parmi l'atome
d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés
renfermant au plus 8 atomes de carbone ou un radïcal
carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou pas, choisi par
exemple parmi les cycles dëfinis ci-dessus aromatiques ou
non aromatiques . le terme acyle désïgne ainsi par
exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle,
butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, benzoyle, pyrrolidinyl-
carbonyle, pyrazinylcarbonyle, pipérazinylcarbonyle,
furylcarbonyle ou furfurylcarbonyle.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule
(I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les
groupements divers connus de l'homme du métier parmi
lesquels on peut citer, par exemple .
- parmi les composés de salificatïon, des bases
3o minérales telles que, par exemple, un équivalent de
sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de
magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles
que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la
triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la

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N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino
méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la
dicyclohexylamine, 1a morpholine, la benzylamine, la
procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la
N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux
alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que,
par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-
butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux
1o alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis
par exemple parmi les atomes. d'halogène, les radicaux
hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou
aryle comme, par exemple, dans les groupements
chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxymëthyle, propionyl-
oxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle,
benzyle ou phénéthyle.
Zes sels d'addition avec les acides minéraux ou
organiques des produits de formule (I) peuvent être, par
exemple,. les sels formés avec les acides chlorhydrique,
bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique,
phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique,
formique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique,
tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par
exemple . l'acide méthanesulfonique, l'acide
éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides
alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide
méthanedisulfonique, l'acide alpha, béta-éthane-
disulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que
l'acide benzênesulfonique et les acides aryldi-
sulfoniques.
Les sels pharmaceutiquement . acceptables des
produits de formule (I) sont en particulier des sels
utilisables, non toxiques . de tels sels des produits de

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24 -
formule (I) telle que défine ci-dessus peuvent être
obtenus par les méthodes ordinaires connues de l'homme du
métier, par exemple en combinant un composé de formule
(I) avec un acide organique ou inorganique ou une base
dans un solvant ou un dispersant ou à partir d'un autre
sel par échange de cation ou d'anion.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être
définie dans son sens large comme l'isomérie de composés
ayant les mêmes formules développées, mais dont les
l0 différents groupes sont disposés différemment dans
l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes
monosubstitués dont le substituant peut être en position
axiale ou équatoriale, et les différentes conformations
rotationrielles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû
aux arrangements spatiaux diffërents de substituants
fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des
cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou
isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé
2o dans la présente demande dans son sens le plus large et
concerne donc l'ensemble des composés ïndiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les composés
tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que le
répartiteur représente
- - un groupe triazine éventuellement
substitué par un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un atome d'oxygène O
pour former OR1 ou un atome de soufre S
3o pour former SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents
sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C8'éventuellement substitué par
un radical amino, alkylamino,

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dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino,
(alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-
C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle
ou par un radical phényle ; un cycle
5 aromatique tel que défini ci-dessus ; un
radical quinuclidine, un radical
pyrrolïdinyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitué par alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne
1o représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué,
15 ou bien lorsque X représente N, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont
liés un radical pipérazinyle, pipéridyle,
pyrrolidinyle, morpholinyle ou
thiomorpholinyle,
20 ~ - un groupe diazine éventuellement
substitué par les mêmes groupes que la
triazine
ou un de ses sels,
ces composës étant sous toutes les formes isomères
25 possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-ïsomères.
La présente invention a particulièrement pour objet les
composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce
que les groupes diazines sont des pyrimidines ou des
quinazolines.
3o La prësente invention a plus particulièrement pour objet
les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en
ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit
l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et

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l' autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis
pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome
d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle,
pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholino.
Za présente invention concerne particulièrement des
composés tels que définis ci-dessus caractérisës en ce
qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous .
A
N' \ N
- R3N N NR'3
Are Ar2
dans laquelle .
A représente un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote,
d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle
en C1-C6 pour former l'un des radicaux
suivants .
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
2o différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogêne ; un radical alkyle en C1-C8
éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou
différents ; un cycle aromatique tel que
. défini ci-dessus ; un radical
quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle
lui-même éventuellement substitué par un
radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle
en C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou
3o homopipérâzinyl lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle,
cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical

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morpholinyle ; un radical pyridyle,
pipéridinyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle
avec alkyle Cl-C4 ; un radical
indazolyle ; un radical naphtyle ; un
radical benzotriazole ; un radical
benzimidazolyle ; un radica-1 pyrimidinyle
éventuellement substitué par un ou
' plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical acénaphtène ; un radical amino
lui-même éventuellement substitué par un
deux radicaux identiques ou différents
choisis pârmi alkyle, phénylalkyle,
alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne
représentent pâs tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
2o différents ne représentent pas l'un
hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X reprësente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant
éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N,
0 ou S,
~ un groupe 0R1 ou SR1 dans lequel R1 a la
même sïgnification que précédemment étant entendu
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou

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~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
carbone substitué par R1 R2 tels que définis
ci-dessus
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent
indépendamment l'un~de l'autre l'hydrogène ou un
groupe alkyleén C1-C4
- Arl et Ar2 identiques ou différents représentent
* quand Arl et Ar2 sont identiques .
~ un motif quinoléine ou isoquinoléine
1o éventuellement substituée par au moins un
' radïcal choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb)
dans lequel Ra et Rb, identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, et un ou
l5 plusieurs groupes) alkoxy ou alkyle à
chaîne courte en Cl-C4 liés) à un atome
de carbone ou d'azote du cycle quinoléine
ou isoquinoléine ou
~ une quinoléine ou isoquinoléine possédant
2o un atome d'azote sous forme quaternaire ou
~ une benzâmidine ou
~ une pyridine attachée en positïon -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
25 un groupe alkyle en C1-C4
* quand Arl et Ar2 sont différents
~ Arl et Ar2 représentent tous les deux l'une
des possibilités évoquées ci-dessus pour
Arl et Ar2 ou
30 ~ Arl représente l'une des possibilités ci
dessus et Ar2 représente

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un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, nitro,
alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylêne-
1o amino en C2-C4, ou un radical
pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4,
un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins
un cycle éventuellément substituë par un
ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C4 ou
par des groupes alkylène en C1-C4 ou
2o alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.
On peut citer parmi les composés de formule (I) telle que
définie ci-dessus, les composés caractérisés en ce que
lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un
radical alkyle en C1-CS éventuellement substitué par un
ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces
radicaux sont choisis parmi le radical amino lui-même
3o éventuellement substitué par un ou deux radicaux
identiques ou différents choisis parmi les radicaux
alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle,
carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle,
phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio ;

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les radicaux hydroxy ; alcoxy ; thioalcoxy ;
trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre, salifié,
estérifié ou amidifié ;~ imidazolyle ; pyrrolidinyle
éventuellement substitué par alkyle en C1-C4 ;
5 pïpérïdyle et pïpérazinyle éventuellement substitués)
par alkyle ou phénylalkyle avec alkyl en Cl-C4 ;
morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou
1o le radical amino éventuellement substitué comme défini
ci-dessus.
On peut citer notamment parmi les composés de formule (I)
telle que définie ci-dessus, les composés caractérisés en
ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit
15 l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et
l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis
ci-dessus pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble
avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical
pïpérazinyle, homopipérazïnyle, pyrrolidïnyle,
20 pipéridyle, pyridinyle, morpholinyle, thïomorpholinyle,
imidazolinyle, diazépine, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléïne ou
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, tous ces radicaux étant
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
tels que définis ci-dessus.
25 On peut citer notamment,parmï les composés de formule (I)
telle que définie ci-dessus, les composés caractérisés en
ce que A représente un cycle aromatique tel que défini
ci-dessus ou un radical XR1(R2) dans lequel X représente
un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle
30 linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un
atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S
pour former SRl,
avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi
l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement

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substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, dialcoxyalkyl-
amino, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino,
hydroxyalkylamino, hydroxycarboxyalkylamino, trialkyl-
ammonio, naphtylamino, phénylamino, acylamino,
alkyl)(phénylalkyl)amino, (phényl)(alkyl)amino,
alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4,
thioalcoxy en Cl-C4, trifluorométhyle, acyle, carboxy
libre, salifié, estérifié ou amidifié, ïmidazolyle,
pyrrolïdinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-
C4, pipéridyle et pïpérazinyle éventuellement
substitués) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en
C1-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phényle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène,
amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique
tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un
radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué
par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-
C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuellement
substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou
phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical
pyridyle ou un radical pipérïdyle éventuellement
substitués par un ou plusieurs radïcaux alkyle ou
phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ;
un radical naphtyle, un radical benzotriazole ; un
radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical
acénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors
R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux
hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre
alkyle C1-C4 non substitué

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ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
ils sont liés un radical choisi parmi les
radicaux suivants , pipérazinyle ou
~ homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents ; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4,
hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl,
1o pyridinyle et pyridyle ; 1,2,3,4-
tétrahydroquinoléinyle et 1,2,3,4-
tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou
25 pipéridinyle éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi
alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle,
pyrrolylalkyle, pipéridinyle, pipéridyle,
hydroxy et cycloalkyl-alkyle ;
2o morpholinyle ; thiomorpholinyle ;
imidazolinyle éventuellement substitué par
alkyle
On peut citer particulièrement parmi les composés de
formule (I) telle que définie ci-dessus, les composés
25 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome
d'hydrogëne ~ou un radical alkyle en C1-C4 éventuellement
substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino
ou phényle et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi les
3o valeurs définies pour R1 et R2 à l'une quelconque des
revendications 1 à 8 soit R1 et R2 forment ensemble avec
l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical
pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle,
35 aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,

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phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, dïhydroxy-
alkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy en C1-C6,
ïmidazolyl-aminoalkyle, imidazolylalkylamïnoalkyle,
ïmidazolyl-hydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle,
pyridinylalkyle, imidazopyrïdinylalkyle, pyrrolidinyl-
alkyle, ïmidazolyl-alkyle éventuellement substitué par un
ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle,
morpholinylalkyle, benzoimidazolalkyle éventuellement
substitué par alkyle ou hydroxyalkyle, cycloalkyle en C3-
lo C8, pyrazinyle, pyrïmidinyle, pyridyle, pïpéridyle,
furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ou
isoquinolyle ; un radïcal pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy,
acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un
radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou
tétrahydro-isoquinoléinyle ; un radical diazépïne
éventuellement substitué par alkyle ou
pyrrolïdinylalkyl ; un radical pipëridyle éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle,
pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et' pipéridyle; un
radical pipéridïnyle éventuellement substïtué par
pipéridinyle ; u:n radical morpholinyle ou y thïo
morpholinyle ; un radïcal imidazolinyle éventuellement
substitué par alkyle.
La présente invention concerne particulièrement des
composés de formule (I) tels que définis ci-dessus
caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
suivante:
3 0 ,4
N' \ N
R N"N"NR'
Are Ar2

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dans laquelle .
A représente un radical XRl(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote,
d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle
en C1-C6 pour former l'un des radicaux
suivants .
NR1R~ avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; un alkyle en C1-C8
1o éventuellement substïtué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou
différents ~ un cycle aromatique tel que
défini cï-dessus; un radical
quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle
lui-même éventuellement substitué par un
radical alkyle ou phënylalkyle avec alkyle
en C1-C4 ; un radical pipérazinyle
lui-même éventuèllement substitué par un
radical alkyle, cycloalkyle ou
phénylalkyle ; un radical morpholinyle ;
un radical pyridyle ou un radical
pipëridyle éventuellement substitués par
un ou plusieurs radicaux alkyle ou
phënylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un
radical indazolyle ; un radical naphtyle ;
un radïcal benzotriazole; un radical
pyrimidinyle éventuellement substitué par
un ou plusieurs alkyle avec alk~le en Cl-
C4 ; un radical acénaphtène,
. étant entendu que lorsque XR1R2 représente
NR1R~, alors R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou
alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un

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hydrogène et l'àutre alkyle C1-C4 non
substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle,
R1 et R2 forment ensemble avec X auquel
5 ~ ils sont liés un radical monocyclique de 3
à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10
chaînons saturé ou insaturé renfermant
éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N,
10 0 ou S,
~ un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la
même signification que précédemment étant entendu
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou
15 ~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
' carbone substitué par R1 R2 tels que 'dëfinis
ci-dessus
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent
indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
2o groupe alkyle en C1-C4
- Arl et Ar2 identiques ou différents représentent
* quand Arl et Are sont identiques .
~ un motif quinoléine éventuellement
substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb)
25 dans lequel Ra et Rb identïques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe
alkoxy ou al,kyle à chaine courte contenant
1 à 4 atomes de carbone ou
30 ~ une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
~ une benzamidine ou

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~ une pyridine attachée en position -4 ou
fusïonnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
un groupe alkyle en C1-C4
* quand Arl et Ar2 sont différents
~ Arl et Ar2 représentent tous les deux l' une
des possibilités évoquées ci-dessus pour
Arl et Ar2 ou
~ Arl représente l'une des possibilités
1o ci-dessus et Are représente
un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, vitro,
a.lkylèneamino en C1-C4, (ou)
alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical
pipéra~inyle éventuellement substitué
par un radïcal alkyle C1-C4,
un noyau hétérocyclique .mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins
un cycle éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou
par des groupes alkylène en C1-C4 ou
3o alkénylène en C2-C4
ou un denses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.

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Za présente invention concerne notamment les composés
tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que lorsque
l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un radical
alkyle en C1-C8 éventuellement substïtué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux
sont ch~isis parmi le radical amino lui-même
éventuellement substitué par un ou deux radicaux
identiques ou différents choisis parmi les radicaux
alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle,
1o carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle,
phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio; les
radicaux hydroxy ; alcoxy ; thioalcoxy ; trifluoro-
méthyle ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ;
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-
C4 ; pipéridyle ; pipérazinyle éventuellement substitué
par alkyle ou phénylalkyle avec alkyl en C1-C4 ;
morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou
le radical amino éventuellement substitué comme défini
ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi les composés tels
que définis ci-dessus caractérisés en ce que XR1(R2) est
tel que lorsque X reprësente N, soit l'un de R1 et R2
représente l'atome d'hydrogène et l'autxe de R1 et R2 est
choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et
R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils
sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle,
pipéridyle, morpholinyle, thiomorpholinyle,
3o imidazolinyle, diazépine ou 1,2,3,4-tétrahydro-
isoquinoléine, tous ces radicaux étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux.
La présente invention concerne notamment les composés
tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que A

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représente un cycle aromatique tel que défini ci-dessus
ou un radical XRl(R2) dans lequel X représente un atome
d'azote N pour former NR1R~, un radical alkyle linéaire
ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un atome
d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour
former SR1,
avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi
l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
1o radicaux amino, alkylamïno, dialkylamino, dialcoxyalkyl-
amïno, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino,
hydroxyalkylamino, hydroxycarboxy-alkylamino,
trialkylammonio, naphtylamino, phénylamino, acylamino,
(alkyl) (phénylalkyl) amino, (phényl) (alkyl) amino,
z5 (alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en Cl-C4,
thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, carboxy libre,
salifié, estérifié ou amidifié, pyrrolidinyle
éventuellement substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle,
pipérazinyle éventuellement substitué par alkyle ou
2o phénylalkyle avec alkyhe en C1-C4, morpholinyle,
pyridyle; naphtyle ou phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux
alcoxy en C1-C4, halogène, amino, alkylamino et
dialkylamino ; un cycle aromatique tel que défïni
25 ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical
pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un
radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un
radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué
par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un
3o radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radical
pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un
radical .indazolyle ; un radical naphtyle, un radical
benzotriazole ; un radical pyrimidinyle éventuellement

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substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-
C4 ; un radical acénaphtène,
étant entendu que lorsque XR1R3 représente NR1R2, alors
R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux
hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2
différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre
alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical
1o choisi parmi les radicaux suivants . pipérazïnyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents; pyrrolidinyle éventuellement
substitué par alkyle ou alcoxy en Cl-C4, hydroxy,
acylamino, pyrrolidinylalkyl et pyridyle ; 1,2,3,4-
tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement
substitué par alkyle ou pyrrolidinylalkyl ; pipéridyle
éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou
alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkylalkyle ;
morpholinyle ; imidazolinyle éventuellement substitué par
2o alkyle.
La présente invention concerne ainsi les composés tels
que définis ci-dessus caractérisés en ce que XR1(R2) est
tel que lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2
représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en
Cl-C4 éventuellement substitué par un radical amino,
alkylamino, dialkylamino ou phényle et l'autre de R1 et
R2 est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et R2 à
l'une quelconque des revendications 1 à 8 soit Rl et R2
forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont
liés un radical pipérazinyle ëventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle,
aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,
phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, hydroxyalcoxy-
alkyle avec alcoxy, pyrrolidinylalkyle, cycloalkyle en

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C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle,
furylcarbonyle, furfurycarbonyle et quinolyle ;
pyrrolidïnyle ëventuellement substitué par alkyle ou
alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolïdinylalkyl et
5 pyridyle ; 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine
éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl
alkyl ; pipéridyle éventuellement substitué par alkyle,
alcoxy ou alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkylalkyle ;
morpholinyle ; imïdazolinyle éventuellement substitué par
1o alkyle.
La présente invention concerne ainsi les composés définis
ci-dessus fixant la structure G-quadruplex des télomères
caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I)
ci-dessous .
15 A
N' \ N.
R N"N"NR'
3I I 3
Are Ar2
20 dans laquelle .
A représente un radical XR1(R2) dans
lequel X représente un atome d'azote,
d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle
en C1-C6 pour former l'un des radicaux
25 , suivants .
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement
substitué par un radical amino,
3o alkylamino, ' dialkylamino, (phényl) (alkyl)
- amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy
en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4,

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trifluorométhyle, pyrrolidinyle,
pipéridyle, pipéra2inyle, morpholinyle,
pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique
tel que défini à la revendication 1 ; un
radical quinuclidine, un radical
pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle,
pyridyle ou un radical pipéridyle
éventuellement substitué par alkyle C1-C4
étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas
1o tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1
et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et
l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical
monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bïcyclique de 8 à 10
chainons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un
ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis
parmi N, 0 ou S,
~ un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la
2o même signification que précédemment étant entendu
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou
~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
carbone substitué par R1 R2 tels que défïnis
ci-dessus
- R3 et R'3, identiques ou différents, représentent
ïndépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
groupe alkyle en C1-C4
- Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent
1. quand Ar1 et Ar2 sont identiques .
~ un motif quinoléine éventuellement
substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb)
dans lequel Ra et Rb identiques ou

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différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe
alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant
1 à 4 atomes de carbone ou
~ une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
~ une benzamidine ou
~ une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
un groupe alkyle en C1-C4
2. quand Arl et Are sont différents
~ Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une
des possibïlités évoquées ci-dessus pour
Arl et Ar2 ou
~ Arl représente 1°une des possibilités
ci-dessus et Ar2 représente
* un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
2o alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, vitro,
alkylèneamino en C1-C4, (ou)
S
- alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical
pipérazïnyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4,
3o * un noyau hëtérocyclique mono ou bi ou
tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins

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un cycle éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou
par des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4
ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.
La présente invention concerne également les
composés nouveaux caractérïsés en ce qu'ils répondent à
la formule (L) ci-dessous .
A
N' \ N
R N' _N' _NR'
3I I 3
Are Ar2
dans laquelle .
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente
un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical
alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants .
~ NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement
substitué par un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)
(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-
C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle,
pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle;
un cycle aromatique tel que défini à la
revendication 1 ; un radical quinuclidine, un
' radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle,
3o pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement
substitué par alkyle C1-C4

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étant entendu que R1 et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1
C4 non substitué et R1 et R2 différents ne
représentent pas l' un hydrogène et l' autre alkyle
C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2
forment ensemble avec X auquel ils sont liés un
radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou
bicyclïque de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé
1o renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes
identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S,
~ un groupe 0R1 ou SR1 dans lequel R1 a la
même sïgnification que précédemment étant entendu
que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4
non substitué, ou
~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de
cârbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-
dessus
- R3 et R' 3, identiques ou différents, représentent
2o indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
groupe alkyle en C1-C4
- Arl et Arz identiques ou différents représentent
* quand Arl et Ar2 sont identiques
~ un motif quinoléine éventuellement
substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb)
dans lequel Ra et Rb identiques ou
différents représentent l'hydrogène ou un
radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe
alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant
1 à 4 atome de carbone ou
~ une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou

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~ une benzamidine ou
~ une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle éventuellement substituée par
5 un groupe alkyle en C1-C4
* quand Arl et Ar2 sont différents
~ Arl et Ar2 représentent tous les deux l'une
des possibilités évoquées ci-dessus pour
Arz et Ar2 ou
10 ~ Arl représente l'une des possibilités
ci-dessus et Ar2 représente
un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino
15 éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes alkyle en C1-C4,
guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino,
alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle, nitro,
2o alkylèneamino en C1-C4, (ou)
alkénylèneamïno en C2-C4, ou un radicla
pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4,
un noyau hétérocyclique mono ou bi ou
25 tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome
par cycle à la condition qu'au moins un
hétéroatome soit présent dans au moins
un cycle éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou
3o par des groupes alkylène en C1-C4 ou
alkénylène en C2-C4

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ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréo-isomères.
La présente invention concerne notamment les composés de
formule (I) telle que définie cï-dessus dans laquelle A
représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un
atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène O
pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1
comme suit .
l0 ~ NR1R2 avec R1 et R2 identïques ou
différents sont choisis parmi l'atome
d'hydrogène ; alkyle C1-CS éventuellement
substitué par un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)
(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, par un radical
pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radïcal phényle;
un cycle aromatique tel que défini à la
révendication 1 ; un radical quinuclidine, un
radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle
2o éventuellement substitué par alkyle C1-C4
étant entendu que Rl et R2 identiques ne
représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1
C4 non substitué et R1 et R2 différents ne
représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle
C1-C4 non substitué,
ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment
ensemble avec X auquel ils sont liés un radical
pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle,
morpholinyle ou thiomorpholinyle,
~ ou un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a
la même signification que précédemment étant
entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou
alkyle C1-C4~non substitué.

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Comme indiqué ci-dessus, R1 ou R2 peut également
représenter un radical alkyle substitué par un radical
imidazolyle.
Comme indiqué ci-dessus, R1 et R2 peuvent former ensemble
avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical
pipérazinyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, pipérid~le
ou morpholinyle éventuellement substitués, par exemple
par alkyle ou pipéridyle.
Za présente invention concerne plus précisément les
1o composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans
laquelle lorsque A représente NR1R2 soit l'un de Rl et R2
représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est
choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et
R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils
sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle,
pipéridyle ou morpholinyle.
La présente invention a également pour objet les composés
définis ci-dessus caractérisés en ce que Arl et Ar2
représentent un groupe choisi parmi les groupes
suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-dïméthylamino-
quinolyl, -isoquïnolyl, quïnolïnium ou isoquinolinium
dont le noyau quinolyle, ïsoquinolyl, quinolïnium ou
isoquinolinïum est éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupe ( s ) méthyle lié ( s ) à un atome de carbone
ou d'azote du cycle ; ou phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogêne.
La présente invention a ainsi pour objet les composés
définis ci-dessus caractérisés en ce que le groupe A
représente .
3o soit un radical amino substitué par un radical choisi
parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino-
ou 4-diméthylamïno- quinolyl, -isoquinolyl, quïnolïnium

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ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl,
quinolinium ou isoquïnolinium est éventuellement
substïtué par un ou plusieurs groupes) méthyle liés) à
un atome de carbone ou d'azote du cycle ; pyridyle ;
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène ou par un radïcal pipérazinyle ou
alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un
radical amino, alkylamino ou dialkylamino,
(phényl)(alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy
1o en C2-C4, par un radical alkylpipérazinylcarbonyle,
imidazolyle, pyrrolidinyle ou par un radical phényle,
radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4
atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical
pipéridyle éventuellement substïtué par un radical alkyle
en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine
soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou
un radical pipérazïnyle éventuellement substitué par un
radical alkyl C1-C4 ou pipéridyle,
soït un radical 0-phényle, O-pyridyle, ou O-alkyle
substïtué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino
La présente invention a ainsi pour objet les composés
définis ci-dessus caractérisés en ce quand Arl et Ar2 sont
identiques, Arl et Ar2 représentent un groupe choisi parmi
les groupes 4-amino- ou 4-méthylamino- ou
4-diméthylamino- quinolyl, -isoquinolyl, quinolinium ou
isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl,
quinolinium ou isoquinolinium est éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupes) méthyle liés) à
3o un atome~de carbone ou d'azote du cycle.
La présente invention concerne encore plus précisément
les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus
dans laquelle le~groupe A représente .

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soit un radical amino substitué par un radical choisi
parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino-
ou 4-diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau
quinolinium est éventuellement substitué par un groupe
méthyle ; pyridyle ; phényle éventuellement substitué par
un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical
pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4
substitué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)
l0 amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou
par un radical phényle, radicaux dans lesquels les
groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un
radïcal pyrrolidinyle ; un radïcal pipéridyle
éventuellement substitué par un radical alkyle en Cl-C4 ;
ou un radical quïnuclidine
soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou
un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un
radical alkyl C1-C4
soit un, radical 0-phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle
2o substitué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite
particulièrement les composés caractérisés en ce que Ar1
et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes
suivant s . 4-amino- ou 4-mëthylamino- ou 4-diméthylamino-
quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est
éventuellement substitué par un groupe méthyle ; ou
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène.
3o Parmi les composés définis ci-dessus, on cite également
particulièrement les composés caractérisés en ce que le
groupe A représente .

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soit un radical amino substitué par un radical choisi
parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino-
ou 4-diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau
quinolinium est éventuellement substitué par un groupe
5 méthyle ; pyridyle : phényle éventuellement substitué par
un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical
pïpérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en Cl-C4
substitué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl) (alkyl)
Zo amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou
par un radical phényle, radicaux dans lesquels les
groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un
radïcal pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle
éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ;
15 ou un radical quinuclidine
soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou
un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un
radical alkyl C1-C4
soit un~ radical 0-phényle, O-pyridyle, ou 0-alkyle
2o substitué par un radical amino, alkylamino ou
dialkylamino.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite encore
particulièrement les composés caractérisés en ce que
quand Arz et Ar2 sont identiques, Arl et Ar2 représentent
25 un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou
4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl ou
quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement
substitué par un gouge méthyle.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite
3o particulièrement les composés caractérisés en ce que
quand Arl et Ar2 sont différents
1. Arl représente .

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~ un motif quinoléïne substitué par au moins
un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb
identiques ou différents représentent
l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4
ou un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne
courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou
~ une quinoléine possédant un atome d'azote
sous forme quaternaire ou
~ une benzami-dine sauf dans le cas où A
1o représente la diéthylamine, l'hydrogène ou
un groupe amine ou
~ une pyridine attachée en position -4 ou
fusionnée avec un groupe aryle ou
hétéroaryle
25 2. Ar2 représente
un noyau tel que défini ci-dessus mais
différent ou
un noyau phényle éventuellement
substitué par un groupement halogène,
2o méthoxy, cyano, carbonylamino, guanyl,
méthylthio, amino, méthylamino,
diméthylamino, morpholine, alkylèneamino
en Cl-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4
un noyau quinoline, benzimidazole,
25 ' indole, benzothiophène, benzofurane,
benzothiazole, benzoxazole, carbazole,
quïnazoline, quinoxaline éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupes
alkyle en C1-C4 ou par des groupes
3o alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite plus
particuliêrement les composés caractérisés en ce que A

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représente un radical amino substitué par un radical
choisi parmi les groupes suivants . les radicaux 4-amino-
ou 4-méthylamino- ou 4-dïméthylamino- quinolyl ou
quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement
substitué par un groupe méthyle ; les radicaux alkyle en
C1-C4 substitués par un radical amino, alkylamino,
dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)
amino, pyrrolidinyle ou pyridyle ; ou le radical
quinuclïdine.
2o Parmi les composés de la présente invention, on cite
notamment les composés caractérisés en ce que A
représente soit un radical amino substitué par un ou
plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus soit un
radical pipérazinyle, homopipérazinyle, pïpéridinyle ou
pyrrolidinyle éventuellemént substitués) par un ou
plusieurs radicaux tels que définis cï-dessus.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite. également
les composés caractérisés en ce que A représente soit un
radical amino substitué par un radical pyridyle ; phényle
éventuellement substitué par un radical pipérazinyle ou
alkylpipérazinyle ; un radical pipéridyle éventuellement
substitué par un radical alkyle en C1-C4 soit un radical
pipérazinyle éventuellement substitué par un radical
alkyl Cl-C4.
On cite notamment les composés tels que définis ci-dessus
caractérisés en ce que A représente un radical 0(ou S)-
cycle aromatique ou un radical O(ou S)-alkyle avec alkyle
éventuellement substitué.
On cite plus particulièrement les composés tel s que
~3o définis ci-dessus caractérisés en ce que A représente un
radical O-phényle, 0-pyridyle, 0-pyrimidinyle ou 0-alkyle
substitué par un radical amino, alkylamino ou

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dialkylamino ou bien un radical S-phényle, S-pyrïdyle,
S-pyrimidyle ou S-quinoleinyl.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite encore les
composés caractérisés en ce que A représente un radical
0-phényle, 0-pyrïdyle, ou 0-alkyle substitué par un
radical amino, alkylamino ou dialkylamïno.
Il est évident que les motifs quïnoléines peuvent être
substitués par tout autre groupe n'intervenant pas dans
l'application visée, ainsi des groupes acrïdines ou
1o isoquinoléines ou quinazolines ou quinoxalines ou
phtalazines ou benzothiazïnes ou benzoxazines ou
phénoxazines ou phénothiazines sont inclus dans la
définition des groupes quinoléines.
On' préfère parmi les composés de formule (I)
ci-dessus. ceux qui comportent deux hétérocycles choisis
parmi les groupes 4-aminoquinolyl, 4-aminoquinolinium ou
quinolinium dont le noyau quïnolinium est éventuellement
substitué par un groupe méthyle.
Parmi les produits préférés tels que définis
ci-dessus, on peut citer les produits des exemples 1, 2,
11, 17, 19, 20, 27, 29, 31, 32 et 33 du tableau 1
ci-dessous qui correspondent donc respectivement aux
composés dont les noms suivent .
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(3-d.iméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine
(exemple 1)
- le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 2)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-
3o diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-y1)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 11)

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- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quïnolin-6-yl)amino-6-
(quinuclidin-3-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 17)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-[1,3,5]triazine
( exemple 19 )
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 20)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(pyridin-4-yl)méthylamino-[1,3,5]triazine
(exemple 27)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
phénoxy-[1,3,5]triazine (exemple 29)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-
diméthylamino-propyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 31)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amïno-6-
(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 32)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
(phénylméthyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 33).
Parmi les produits préférés de la présente
invention tels que définis ci-dessus, on peut citer
particulièrement les produits du tableau 1 ci-dessous qui
correspondent aux composés dont les noms suivent .
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine
(exemple 1)
- le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 2)

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- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-
dimëthylamino-2-mëthyl-quinolin-6-yl)amino-
[1,3,5]triazine (exemple 11)
- le~ 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
5 yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 20)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
y1)amino-6-(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple
115)
10 - 1e 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-
(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 128)
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-phënyl-[1,3,5]triazine (exemple 134)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-mëthyl-quinolin-6-
15 yl)amino-6-[1-(2-dipropylamino-ethyl)pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 137)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-mëthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-{[1-2-(2-hydroxy-éthyl)oxy-éthyl]pipërazin-4-
yl}-[1,3;5]triazine (exemple 141)
20 - le 2,4-bis-(4-dimëthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl ) amino-6- [ 2 ( S ) - (pyrrolidin-1-yl ) méthyl-pyrrolidin-1-
yl]-[1,3,5]triazine (exemple 149)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6
yl)amïno-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple
25 133)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quïnolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 135)

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- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quïnolin-6-
yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple
133)
- le 2,4-bis-(4-dïméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 135)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amïno-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 136)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipérïdïn-4-yl)-N-méthyl-amino]-
[1,3,5]triazine (exemple 138)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6
yl)amino-6-{1-[3-(pyrrolidïn-1-yl)propyl-homopipérazin-4
yl)-[1,3,5]triazine (exemple 139)
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-
[1, 3, 5] triazine (exemple 144)
- le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-
(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine
(exemple 154)
- le ~,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-
hydroxy-pipéridin-1-yl)- [1,3,5]triazine (exemple 155)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolïn-6-
yl)amino-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 162)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
y1)amino-6-[1-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 163)

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- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 164)
- le 2,4-bïs-(4-diméthylamino-2-méthyl-quïnolin-6-
yl)amino-6-(3-hydroxy-pipéridïn-1-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 169)
- le N-[2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-[1,3,5]triazin-6-yl]-(Z)-sérine (exemple 171)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
1o yl)amino-6-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-phényl-propyl]amino-
[1,3,5]trïazine (exemple 172)
- le 2,4-bis-(4-dïméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(morpholïn-4-yl)méthylamino-[1,3;5]triazine
(exemple 179)
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(pipéridin-1-yl)méthylamino-[1,3,5]triazine
(exemple 180)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[2-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 181) -
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
y1)amino-6-[4-(2-diméthylamino-éthyl)pipérazin-1-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 182)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6
yl)amino-6-(pipéridin-4-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple
183)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl) amino-6- (pyridin-2-yl) amino- [1, 3, 5] triazine (exemple
188)

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- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(4-méthoxy-phényl)amino-[1,3,5]triazine
(exemple 191)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(isopropylamino)méthylamino-[1,3,5]triazine
(exemple 192)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-~-
yl)amino-6-[2-(2-méthyl-pyrrolidin-1-yl)éthylamino-
[1,3,5]triazine (exemple 198)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[4- (pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl]-
[l, 3, 5] triazine (exemple 199)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6
yl)amino-6-[4-(pipéridin-1-yl)butyl]amino-[1,3,5]triazine
(exemple 200)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[(imidazol-1-yl)méthyl]amino-[1,3,5]triazine
(exemple 202)
Parmi les produits préférés de la présente
invention tels que définis ci-dessus, on peut citer tout
particulièrement les produits du tableau 1 ci-dessous qui
correspondent aux composés dont les noms suivent .
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine
(exemple 20)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple
133) .

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- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazïn-4-yl)-[1,3,5]triazine
(ëxemple 135)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 136)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-N-méthyl-amino]-
[1,3,5]triazine (exemple 138)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-~1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl-homopipérazïn-4-
yl)-[1,3,5]trïazine (exemple 139)
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-
[1,3,5]triazine (exemple 144)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[4-(pipéridin-4-yl)-pïpérazin-1-yl]-
[1, 3, 5] triazine (exemple 199)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6
yl)amino-6-[4-(pipéridin-1-yl)butyl]amino-[1,3,5]triazine
(exemple 200)
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-
yl)amino-6-[(imidazol-1-yl)méthyl]amino-[1,3,5]triazine
(exemple 202)
Un autre objet de la présente invention concerne
l'utilisation des composés de la formule (I) comme
produit pharmaceutique à usage humain.
La présente invention a tout particulièrement pour objet
les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de

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principe actif un produit de formule (I) telle que
définie ci-dessus.
La présente invention a tout particulièrement pour objet
les composïtions pharmaceutiques comprenant à titre de
5 principe actif un produit de formule (I) du tableau 1
ci-dessous.
La présente invention a tout particulièrement pour objet
les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de
principe actif un produit de formule (I) choisi parmi
10 ceux dont les noms sont cités ci-dessus.
L'invention s'étend donc aux compositions pharmaceutiques
contenant à titre de principe actif l'un au moins des
médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-
15 trées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie
locale en application topique sur la peau et les
muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou
intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se
2o présenter sous toutes les formes pharmaceutiques
couramment utilisées en médecine humaine comme, par
exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les
pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les
granulés, les préparations injectables, les pommades, les
25 crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les
méthodes usuelles. Le principe actif peut y être
incorporé à des excipients habituellement employés dans
ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la
gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de
3o magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou
non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les
dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents

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mouillants, dispersants ou émulsifiants, les
conservateurs.
Les procédés de préparation des composés de formule
(I)
A
NI \ N
Ar~.~NR3 N N 3
l0 sont décrits ci-après.
Méthode aénérale 1
Selon un premier procédé de préparation des
composés de formule générale (I) dans lesquels Arl et Ar2.
d'une part et R3 et R'3 d'autre part sont identiques et
définis tels que précédemment et R représente un atome
d'halogène tel que chlore ou fluor, une fonction amino,
alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyles
droites ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de
carbone, alkyloxy ou alkylthio dont les parties alkyles
droites ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de
carbone, alkyloxy ou alkylthio dont les parties alkyles
droites 'ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de
carbone, peuvent être obtenus par amination d'une
dihalogénotriazine, très généralement une dichloro-s-
triazine, de formule générale (B) dans laquelle A est
défini comme ci-dessus par une amine aromatique ou
hétéroaromatique de formule générale (C) dans laquelle Ar
est défini comme précédemment en opérant selon le
schéma 1 .

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\ N + Ar- NH --~ Art ~ ~ ~Ar
X" N "X R3 N N N
X = CI (ou F ou Br ou I)
Rs Rs
(B) (C) (A)
Schéma 1
Dans le cas où A représente un atome d'halogène, il
est utile de faire réagir la 2,4,6-trihalogéno-s-triazine
correspondante de formule générale (B) avec l'amine
aromatique ou hétéroaromatique ArNHR3 de formule générale
(C) .
On opère généralement en condensant une mole de
dihalogéno-s-triazïne, ou trihalogéno-s-triazine, avec
2 moles d'amine aromatique ou hétéroaromatïque. La
réaction a lieu en milieu inerte dans les conditions de
la réaction. On peut citer parmi les solvants inertes
l'acétone éventûellement aqueux ou un alcool
éventuellement aqueux comme l'éthanol, ou un solvant
halogéné tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que
l'oxyde de dïéthyle ou le dïoxane, ou un solvant
aprotiqué polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. On
opère de préférence à une température comprise entre 20°C
et le reflux, en présence notamment d'une base organique,
telle que la trïéthylamïne, ou minérale, telle que la
soude ou le carbonate de sodium ou de potassium. I1 est
également possible de ne pas utiliser de base lors de la
réaction d'amïnation, et d'isoler un chlorhydrate du
produit de formule générale (A), dont la base peut
ensuite être libérée.
Zes dïhalogéno ou trihalogéno-s-triazines de
formule générale (B) sont soit commerciales soit connues,
et peuvent être obtenues dans les conditions décrites
dans la littérature.

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Les amines aromatiques ou hétéroaromatiques de
formule générale (C) sont soit connues, soït peuvent être
préparées aisément par les méthodes connues de synthèse
d'amines aromatiques ou hétéroaromatiques.
Dans le cas où Arl et Ar2 sont différents, la
triazine de formule générale (A) peut être obtenue par
déplacement séquentiel des atomes d'halogène, très
généralement des atomes de chlore, des produits de
formule générale (B) par les amines ArINHR3 puis Ar2NHR' 3
1o de formule générale (C) selon le schéma 2 .
R
N' \ N + Ar - NH -~ Ar N N
9 ~ 1~
X N X R3 NR3 N X
X = CI (ou F ou Br ou I)
(B) (C) (C) Ar2- i H (C)
R~s
R
N' \ N
Are ~ ~ ~ Ar2
NR3 N NR'3
Schéma ~
Généralement on opère avec 1 mole de dihalogéno-s-
triazine, ou trihalogéno-s-triazine, et 1 mole d'amine
ArINHR3. On préfère opérer dans un solvant inerte tel que
l'acétone éventuellement aqueux ou un alcool
éventuellement aqueux, comme l'éthanol, ou un solvant
halogéné, tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que
l'oxyde de diéthyle ou le dioxane, ou un solvant
aprotique polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. Selon
2o une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on
opère à une température comprise entre 20°C et 50°C.
Ensuite on ajoute 1 mole d'amine Ar2NHR'3 au produit de

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formule générale (D), qui peut être éventuellement isolé.
On opère notamment à une température comprise entre 50°C
et le reflux.
Avantageusement, on peut opérer dans les conditions
décrites dans J. Fluor. Chem., 1988, 39(1), 117-123.
Méthode générale 2
Selon une seconde méthode les produits de formule
gënérale (A) dans lesquels ArINHR3 et Ar2NHR' 3 sont
définis tels que précédemment et R représente un groupe
1o NR1R2 ou OR1 ou SR1 ou alkRlR2 peuvent être également
préparés par déplacement nucléophile d'un atome
d'halogène, généralement un atome de chlore, d'un produit
de formule générale (A) dans lequel R représente un atome
d'halogène selon le schéma 3 .
R R
N' \ N R~R2NH ou RIO- ou RAS- N' \ N
Ar~~ ~ ~ ~Ar~ ou R~R2alk-M Ar~~ ~ ~ ~Ar2
NR3 ,N NR'3 NR3 N NR'3
(A) ' (A)
R = CI (ou F ou Br ou i) R = NR~R2 ou ORS ou SRS ou R~R~alk
Schéma 3
On. opère généralement en condensant 1 mole de
produit de formule générale (A) dans lequel R représente
un atome d'halogène, préférentiellement un atome de
2o chlore, avec 1 mole d'amine R1R2NH ou d'alcoolate R10- ou
de thioalcoolate R1S ou d'organométallique RlR2alkM, M
pouvant représenter par exemple le magnésium ou le
lithium ou le zinc. La réaction a lieu en milieu inerte
dans les conditions de la réaction. On peut citer parmi
les solvants inertes l'acétone éventuellement aqueux ou
un alcool éventuellement aqueux comme l'éthanol, ou un

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solvant halogéné tel que le dichlorométhane, ou un éther
tel que l'oxyde de dïéthyle ou le dïoxane ou le
tétrahydrofurane, étant entendu que ces ëthers sont les
solvants utilisables lorsqu'on utilise un
5 organométallique RlR2alkM, ou un solvant aprotique
polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. Lorsque le
groupe entrant représente un groupe R1R2NH, on opère de
préférence à une température comprise entre ~0°C et le
reflux, en présence notamment d'une base organique, telle
l0 que la triéthylamine, ou minérale, telle que la soude ou
le carbonate de sodium ou de potassium. Il est également
possible de ne pas utiliser de base lors de la réaction
d'amination, et d'isoler un chlorhydrate du produit de
formule générale (A), dont 1a base peut ensuite être
15 libérée. Lorsque le groupe entrant représente un groupe
R10- ou R1S- on opère préférentiellement avec un alcoolats
ou un thioalcoolate alcalin ou alcalinoterreux, tel qu'un
sel de sodium ou de potassium ou de lithium ou d'ammonium
ou de césium ou de baryum, dans un solvant aprotique
20 polaire tel que le DMF ou le DMSO ou la NMP, à une
température comprise entre 50°C et le reflux. Lorsque le
groupe entrant représente un groupe RlR2alk on opère très
préférentiellement dans un éther comme l'oxyde de
diéthyle ou .le dioxane ou le tétrahydrofurane à une
25 température comprise entre -70°C et le reflux du milieu
réaotïonnel.
Il est entendu que les s-trsazines de formule
générale peuvent être obtenues sous forme de librairies,
en appliquant les méthodes décrites dans les schémas 1,
30 2, ou 3 en chimie parallèle et/ou comlainatoire en phase
liquide ou en phase solide, étant entendu que, lorsqu'on
travaille en phase solide, l'un quelconque des réactifs
est préalablement fixé sur un support solide, choisi en
fonction, de la réaction chimique mise en jeu, et que

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ladite réaction chimique est suivie d'une opération de
clivage du produit de la réaction du support solide.
La présente invention concerne aussi les compositions
thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en
association avec un support pharmaceutiquement acceptable
selon 1è mode d'administration choisi. La composition
pharmaceutique peut se présenter sous forme solide,
liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les
poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes
orales on peut aussi inclure les formes solides protégées
vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports
utilisés pour les formes solides sont constitués
notamment de supports minéraux comme les phosphates, les
carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes
liquides.sont constituées de solutions de suspensions ou
de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif
soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou
2o autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de
solvants ou d'agents complexants et de solvants.
La dose administrée des composés de l'invention
sera adaptée par le praticien en fonction de la voie
d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être
administrés seuls ou en mélange avec d'autres
anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut
citer.
~ les agents alkylants et notamment le
3o cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le
chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la
prednimustine, la carmustine, la lomustine, la

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semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la
témozolomide, la procarbazine et
l'hexaméthylmélamine
~ les dérivés du platine comme notamment le
cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
~ les agents antibiotiques comme notamment
la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine,
~ les agents antïmicrotubules comme
notamment la vinblastine, la vincristine, la
1o viridésïne, la vinorelbine, les taxoides
(paclitaxel et docétaxel)
~ les anthracyclines comme notamment la
doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine,
l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
~ les topoisomérases des groupes I et II
telles. que l'étoposide, le teniposide,
l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le
tomudex,
~ les fluoropyrimidines telles. que le
5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine, .
~ les analogués de cytidine telles que la
5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la
6-mercaptomurïne, la 6-thioguanine
~ les analogues d'adénosine telles que la
pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de
fludarabine
~ le méthotrexate et l'acide folinique
~ les enzymes et composés divers tels que la
L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-
3o rétinoique, la suramine, la dexrazoxane,
l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones
oetrogénïques, androgénïques

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~ les agents antivasculaires tels que les
dérivés de la combretastatine ou de la colchicine
et leurs pro-drogues.
T1 ést également possible d'associer aux composés
de la 'présente invention un traitement par les
radiations. Ces traitements peuvent être administrés
simultanément, séparément, séquentiellement. Le
traitement sera adapté au malade à traiter par le
praticïen.
1o L'activité de stabilisation des G-quadruplexes peut
être determïnée par une méthode utilisant la formation
d'un complexe avec la fluoresceine dont le protocole
expérimental est décrit ci-après.
~liaonucléotides
Tous les olignucléotides, modifiés ou non, ont été
synthétisés par Eurogentec SA, Seraing, Belgïque.
L'oligoncléotide FAM + DABCYL porte la référence
catalogue, OL-0371-0802. Il possède la séquence:
GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG correspondant à 3.5 répétitions du
2o motif télomérique humain (brin riche, en G). La
fluorésceine est attaché à l'extrémité 5', le DABCYL à
l'extrémité 3', par les bras chimiques décrit par
Eurogentec. La concentration des échantillons est
vérifiée par spectrophotométrie, en enregistrant le
spectre d'absorbance entre 220 et 700 nm et en utilisant
le coefficient d'extinction molaire fourni par le
fournisseur.
Tampons
Toutes les expériences ont ëté réalisées dans un
3o tampon cacodylate de sodium 10 mM pH 7.6 contenant 0.1 M
de Chlorure de Lithium (ou de Chlorure de Sodium).
L'absence de contamination fluorescente dans le tampon a

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été préalablement vérifiée. L'oligonucléotïde fluorescent
est ajouté à la concentration finale de 0.2 uM.
Étude de Fluorescence
Toutes les mesures de fluorescence ont été
effectuées sur un appareil Spex Fluorolog DM1B, en
utilisant une largeur de raie d'excitation de 1.8 nm et
une largeur de raie d'émission de 4.5 nm. Les
échantillons sont placés dans une cuvette en quartz micro
de 0.2 x 1 cm. La température de l'échantillon est
l0 contrôlée par un bain-marie extérieur. L'oligonucléotide
seul a été analysé à 20, 30, 40, 50, 60, 70 et 80°C. Les
spectres d'émission sont enregistrés en utilisant une
longueur d'onde d'excitation de 470 nm. Les spectres
d'excitation sont enregistrés en utilisant soit 515 nm
soit 588 nm comme, longueur d'onde d'émission. Les
spectres sont corrigës de la réponse de l'instrument par
des courbes de référence. Une extinction importante (80-
90 ~) de la fluorescence de la fluoresceine à température
ambiante est observée, en accord avec un repli
2o intramoléculaire de l'oligonucléotide à 20°C sous forme
d'un G-quadruplex, ce qui induit une juxtaposition de ses
extrémités 5' et 3', ~~respectivement liées à la
fluoresceine et au DABCYL. Cette juxtaposition entraîne
un phénomène déjà décrit d'extinction de fluorescence,
utilisé pour les "Molecular Beacons".
Tm en fluorescence
Une solution stock d'oligonucléotïde à la
concentration en brin de 0.2 uM dans un tampon 0.1 M LiCl
10 mM cacodylate pH 7.6 est préalablement prëparée,
3o chauffée-brièvement à 90°C et refroidie lentement à 20°C,
puis distribuée par alïquots de 600 ~Zl dans les cuves de
fluorescence. 3 u1 d'eau (pour le contrôle) ou 3 u1 du
produit à tester (stock à 200 uM, concentration finale

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1 uM) sont alors ajoutés et mélangés. Les échantillons
sont alors laissés à incuber pendant au moins 1 heure à
20°C avant chaque mesure. L'utilisation de temps
d'incubation plus longs (jusqu'à 24 heures) n'a pas
5 d'influence sur le résultat obtenu.
Chaque expérience ne permet que la mesure d'un seul
échantillon. Celuï ci est d'abord incubé à une
température initiale de 20°C, porté à 80°C en 38 minutes,
laissé 5 minutes à 80°C, puis refroidi à 20°C en
l0 62 minutes. Durant ce temps, la fluorescence est mesurée
simultanément à deux longueurs d'onde d'émission (515 nm
et 588 nm) en utilisant 470 nm comme longueur d'onde
d'excitation. Une mesure est effectuée toutes les
30 secondes. La température du bain-marie est enregistrée
15 en parallèle, et le profil de fluorescence en fonction de
la température est reconstitué à partir de ces valeurs.
Les profils de fluorescence sont ensuite normalisés entre
20°C et 80°C, et 1a température pour laquelle l'intensité
d' émissïon à 515 nm est la moyenne de celles à haute et
2o basse température est appelée Tm. Dans ces conditions, le
Tm de l'échantillon de référence sans addition de produit
est de 44°C dans un tampon Chlorure de Lithium. Cette
température est portée à plus de 55°C dans un tampon
Chlorure de Sodium. L'addition d'un composé stabilisant
25 le G-quadruplex induit une augmentation du Tm. Cette
augmentation est jugée significative si elle est
supérieure à 3°.
L'activité biologique, antitélomérase est déterminée
par le protocole expérimental suivant .
30 Préparation de l'extrait enrichi en activitë
télomérase humaine
Za lignée de leucémie HZ60 est obtenue auprès de
l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA).
hes cellules sont cultivées en suspension dans du milieu

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RPMI 1640 contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline
200 U/ml, streptomycine 200 ug/ml, gentamycine 50 ug/ml
et additionné de 10 ô de sérum fatal de veau ïnactivé par
la chaleur.
Une aliquote de 10~ cellules est centrifugée à
3000xG et le surnageant écarté. Le culot de cellules est
resuspendu par plusieurs pipettages successifs dans
200 u1 de tampon de lyse contenant CHAPS 0.5 ~, Tris-HC1
pH 7,5 10 mM, MgCl2 lmM, EGTA 1 mM, (3-mercaptoéthanol
5 mM, PMSF 0.1 mM et glycérol 10 ~ et est conservé dans
la glace pendant 30 minutes. Le lysat est centrifugé à
16 OOOOxG pendant 20 minutes à 4°C et 160 u1 du
surnageant est récupéré. Le dosage des proteines de
l'extrait est effectué par la méthode de Bradford.
L'extrait est conservé à -80°C.
Dosage de l'activité télomérase
L'inhibïtion de l'activité télomérase est
déterminée par un protocole d'extension de
l'oligonucléotide TS (S~AATCGTTCGAGCAGAGTT3~), en présence
d'un extrait cellulaire enrichi en activité télomérase et
des composés qui sont ajoutés à différentes
concentrations (10, 1, 0.1 et 0,01 uM). La réaction
d'extension est suivie d'une amplification PCR des
produits d'extension à l'aide des oligonucléotides TS et
CXext (~~GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3~ ) .
Le milieu réactionnel est préparé selon la
composition suivante .
Tris HC1 pH 8,3 20 mM
MgCl2 1,5 mM
Tween 20 0,005 ~ (P/V)
EGTA 1 mM
dATP 50 uM

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dGTP 50 uM
dCTP 50 uM
dTTP 50 uM
Oligonucléotide TS 2 ug/ml
Oligonucléotide CXext 2 ug/ml
Sérum Albumine bovine 0,1 mg/ml
Taq DNA polymérase 1 U/ml
alpha 32P dCTP (3000 Ci/mmole) 0.5 u1
Extrait télomérase 200 ng sous un volume
1o de 10 ~.1
Produit à tester ou solvant sous un volume de 5 ~l
. Eau bi-distillée QS 50 u1
Les oligonucléotides sont obtenus auprès
d'Eurogentec (Belgique) et sont conservés à -20°C à une
concentration stock de 1 mg/ml dans de l'eau distillée.
Les échantillons réactionnels sont assemblés dans
des tubes à PCR de 0.2 ml et une goutte d'huile de
paraffine est déposée sur chacune des réactions de
l'expërience avant la fermeture des tubes.
2o Les échantillons réactionnels sont ensuite incubés
dans un appareil à PCR de type Cetus 4800 selon les
conditions de températures suivantes .
15 minutes à 30°C,
1 minute à 90°C,
suivis de 30 cycles de,
secondes à 94°C,
30~secondes à 50°C,
et 1 minute 30 secondes à 72°C,

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suivis d'un cycle final de 2 minutes à 72°C.
Pour chacun des échantïllons, une aliquote de 10 u1
est pipettée sous la côuche d'huile et mélangée avec 5 u1
d'un tampon de dépôt contenant .
TBE 3X
glycérol 32 ~ (P/V)
Bleu de bromophénol 0.03
Xylène cyanol 0.03
Les échantillons sont ensuite analysés par
1o électrophorèse en gel d'acrylamide 12 ~ dans un tampon
TBE 1X pendant 1 heure sous une tension de 200 volts, à
l'aide d'un système d'électrophorèse Novex.
Les gels d'acrylamides sont ensuite séchés sur une
feuille de papier Whatmann 3 mm à 80°C pendant 1 heure.
L'analyse et la quantification des produïts de la
réaction sont effectuées à l'aide d'un appareil
InstantImager (Pacard).
Pour chaque concentration de composé testëe, les
résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la
réaction et calculés à partir du contrôle en2ymatique non
traité et de l'échantillon sans enzyme (blanc) selon la
formule suivante .
(Valeur Composé - valeur blanc/ Valeur contrôle
enzymatique -valeur blanc) x 100.
La concentration de composé induisant une
ï.nhibition de 50 ~ de la réaction télomérase (IC50) est
déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi
logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en
fonction de~chacune des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif en tant
qu'agent.antitélomérase lorsque la quantité inhibant 50

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de la réaction télomérase est notamment inférieure à
~xM .
L'activité bïologïque cytotoxique sur des lignées de
tumeur humaines est déterminée selon le protocole
5 expérimental suivant .
Les lignées de cellules humaines A549 sont
originaires de l'ATCC (Americam Type Culture Collection,
Rockville USA). Les cellules A549 sont cultivées en
couche en flacon de culture dans du milïeu RPMI 1640,
1o L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycïne
200 ~.g/ml et additionné de 10 ~ de sërum fortal de veau
inactivé par la chaleur. Les cellules KB sont cultivées
en couche en flacon de culture dans du milieu de
Dulbelco's contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline
200 U/ml, streptomycine 200 ug/ml et additionné de 10 ô
de sérum fatal de veau inactivé par la chaleur.
Les cellules en phase exponentielles de croissances
sont trypsinées, lavées dans du PBS 1X et sont
ensemencées en microplaques 96 puits (Costar) à.raison de
4x104 cellules/ml pour A549 et de 1,5x104 cellules/ml
(0.2 ml/puit) puis incubées pendant 96 heures en présence
de concentrations variables de produit à étudier (10, 1,
0.1 et 0.01 ~M, chaque point en quadruplicata). 16 heures
avant la fin de l'incubation, 0.02 ~ final de rouge
neutre est ajouté dans chaque puits. A la fin de
l'incubation, les cellules sont lavées par du PBS 1X et
lycées par 1 ~ de lauryl sulfate de sodium.
L'incorporation cellulaire du colorant, qui reflète la
croissance cellùlaire, est évaluée par spectrophotométrie
30' à une longueur d'onde de 540 nm pour chaque échantillon à
l'aide d'un appareil de lecture Dynatech MR5000.
Pour chaque concentration de composé testée, les
résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de

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croissance cellulaire et calculés à partir du contrôle
non traité et du milieu de culture sans cellules (blanc)
selon la~formule suivante .
(Valeur Composé - valeur blanc/Valeur contrôle
5 cellules - valeur blanc) x 100
La concentration de composé induisant une
inhibition de 50 ~ de la croissance (IC50) est dëterminée
à l'aide d'une représentation graphique semi
logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en
l0 fonction de chacune des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif comme agent
cytotoxique si la concentration inhibitrice de 50 ~ de la
croissance des cellules tumorales testées est notamment
inférieure à 10 ~M.
15 Les exemples suivants et non limitatifs sont donnés
pour illustrer l'invention.
Le tableau 1 ci-après donne les structures
chimiques ainsi que les activités G-quartet,
antitélomérase et cytotoxique de 202 produits qui
2o constituent, dans l'ordre chronologique où ce tableau les
énonce, les exemples 1 à 202 de la présente invention qui
illustrent 1a présente invention sans toutefois la
limiter. On indique 'aucun' dans le tableau 1 cï-après
lorsque le produit ne possède pas de substituant dans la
25 colonne correspondante en accord avec la définition
chimique~des produits de 1a présente invention.
Exemple 1 . Préparation du 2,4-bis-(4-dimethylamino-2-
methyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-dimethylamino-
propyl)amino-[1,3,5]trïazine
3o Dans un ballon de 250 mL contenant 50 mL de DMF, sous
agitation, on charge successivement 0.5g (0.0036 mol)de
carbonate de potassium, 1 g (0.00189 mol) de 2,4-bis-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-6-chloro-

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[1,3,5]triazine préparée selon le brevet W0 001561 et
1 mL (0.0078 mol) de N,N-dimethyl-1,3-propanediamine,
puis on porte 15 heures à 100°C. Le milieu réactionnel
est concentré, repris par 100 mL d'eau. Le précipité
formé est filtré, lavé par 2x50 mL de NaOH O.1N puïs
séché. On obtient ainsi 1.2 g de N,N'-bis-(4-
dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl)-N " -(3-
dimethylamino-propyl)-[1,3,5]triazine, qui est purifiée
par flash chromatographie sur 30 g de silice (35-70 um)
1o en éluant par un mélange (85/10/5) de dichlorométhane,
méthanol et triéthylamine. On obtient alors, après
séchage sous vide à 40°C, 0.45 g (41 ô) de 2,4-bis-(4-
dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-
dïmethylamïno-propyl)amino-[1,3,5]triazine, sous forme
d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les
suivantes .
- analyse lmentaire . ~C=64.845 ~H=6.855
(cal=66.3)
;
(cal=7.13) ; %N=25.275 (cal=26.58)
;
- Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3) 2S0 d6,
1H S en ppm)
1, 73 (mt 2H) ; 2, (s . 6H) 2, 33 (t large, = 7 Hz:
. 17 ; J
2H) ; 2,53 (s large 6H) ;2,92 (mf . 12H) ; 3,43
. (mt .
2H) ; 6, ~51 et 6, 53 s larges . 2H en totalit) ; 7,
(2 06
(mf . 1H) ; 7, 51 " 2H) ; de 8, 10 8, 30 (mt . 3H)
(mt . ;
8,38 (mf . 1H) ; 9,24 (s large . 1H) ; 9,37 (s large
.
1H) .
Exemples 1 à 28
Les exemples 1 â 28 décrits dans le tableau 1 peuvent
être préparés par synthèse parallèle en milieu liquïde .
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur
~ymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en
parallèle munis d'un tube en verre de 50 ml, on introduit
50 mg d'un produit répondant à la formule suivante .

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R3 R'~
Are N~N~N~Ar2
N\ / N
~C'l
cette formule représentant notamment . les produits
suivants .
NH H H NH ~N~ H H ~N~
I I Z I I
\ \ N~N~N ~ \ \ ou. I \ \ N~N~N ~ \ \
NII~N / Nid Ni~ N\/N /
CI ' ~C'I
4 mole-équivalents de R1-NH-R2 et 30 mg de carbonate de
potassium dans 5 mL de OMF. On chauffe à 80°C pendant une
nuit. Après refroidissement, on dilue avec 30 mZ d'eau et
on filtre le précipité obtenu. Le produit brut aïnsi
isolé est généralement propre (pureté LC/MS > 90 ~), il
l0 peut cependant être purifié par ZC/MS en utilisant une
colonne de silice C18 Waters Xterra 3.5 ~M, de diamètre
3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient
linéaire d'élution constitué au temps initial (t0 = 0 mn)
par de l'eau additionnée de 0,05 ~ de TFA et au temps
final (tf = 4 mn) par de l' acétonitrile contenant 0, 05
de TFA.
L'exemple 20, 2,4-bis-(4-diméthylamïno-2-méthyl-
quinoléin-6-yl)amino-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-
[1,3,5]trïazine, peut également être avantageusement
2o préparé de la manière suivante .
On agite pendant une nuit à température ambiante, en
trïcol de 1 Z, une solution contenant 3 g de
4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine, 2,75 g de
2,4,6-trichloro-s-triazine et 4 g de carbonate de
potassium dans 300 ml de tétrahydrofurane. Le milieu

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réactionnel est filtré, puis le filtrat est concentré
sous pression réduite, on obtient ainsi 5,1 g (98 %) de
4,6-dichloro-2-(4-diméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-
yl)amino-[1,3,5)triazïne, sous forme d'un solide brun
dont les~caractérïstïques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI/DCI) - 349 (M+)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) .
2, 55 (s . 3H) ; 3, 01 (s . 6H) ; 6, 78 (s . 1H) ; 7, 68 (dd
large, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 81 (d, J = 9 Hz . 1H) ;
l0 8,41 (mf . 1H) ; de 11,00 à 11,80 (mf étalé . 1H).
Dans un tricol de 1 Z, on dissout, dans 500 mL de
dioxane, les 5,1 g de 4,6-dichloro-2-(4-dïméthylamino-2-
méthyl-quinoléïn-6-yl)amino-[1,3,5)triazïne obtenus
précédemment, puis on ajoute 2,94 g de 4-dïméthylamino-2-
méthyl-quinoléin-6-amine et 4 g de carbonate de
potassium. Le milieu réactionnel chauffé, sous agitation,
au reflux du dioxane pendant 16 heures, puis refroidi et
filtré, puis le filtrat est concentré à sec. On obtient
ainsi 7,5 g (99 %) de 6-chloro-2,4-bis-(4-dïméthylamino-
2-méthyl-quïnoléin-6-yl)amino-[1,3,5)trïazïne, sous forme
d'un solide brun dont les caractéristiques sont les
suivantes .
- spectre de masse (EI/DCI) - 514 (M+)
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6 à une
température de 383 K, S en ppm) . 2,57 (s . 6H) ; 2,95
(s . 12H) ; 6, 72' (s . 2H) ; 7, 77 (d, J - 9 Hz . 2H) ;
7, 94 (dd, J = 9 et 2 Hz . 2H) ; 8, 31 (d, J = 2 Hz . 2H) ;
9, 90 (mf . 2H) .
Dans un tricol de 500 mL, on dissout, dans 200 mL de
3o diméthylformamide, les 7,5 g 6-chloro-2,4-bis-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-
[1,3,5)triazïne, obtenus précédemment. Puis on ajoute
6 mL de~ 4-méthyl-pïpérazïne et 4 g de carbonate de

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potassium. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 100-
105°C pendant 20 heures. Après concentration sous
pression réduite, le résidu est précïpité dans 200 mL
d'eau. Le produit brut est alors purifié par flash-
s chromatographie sur 300 g de silice (35-70 Mesh), en
éluant par un mélange de dichlorométhane, de méthanol et
de triéthylamine (85/10/5 en volumes). Les fractions
contenant très majoritairement le produit attendu sont
concentrées sous pression réduite, puis reprises dans
l0 60 mL d'eau, pour éliminer la triéthylamine. On obtient
ainsi, après séchage, 3,1 (37 ~) de 2,4-bis-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amïno-6-(4-méthyl-
pipérazin-1-yl)-[1,3,5]trïazine pure, sous forme d'un
solide beige dont les caractéristiques sont les
15 suivantes .
- point de fusion - 256-60C
(banc
Kofler)
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)zS0
d6 une
temprature de 383 K, ~ ppm) . 2,30 (s . 3H) 2,47 (t
en ;
large, J = 5 z . 4H) ; 55 . 6H) ; 2, 94 . 12H)
H 2, (s (s ;
20 3, 89 (t J = 5 Hz 4H) 6, 75 (s . 2H) 7, 74
large, . ; ; (d,
J = 9 Hz . 2H) ; 7, 99 (dd,~J et 2 Hz . 2H) 8, 40
= ; (d,
9
J = 2 Hz . 2H) ; de 8,70 9,00 (mf . 2H).
Exemples 29 à 33 . les exemples 29 à 33 décrits dans le
tableau 1 peuvent être préparés par synthèse parallèle en
25 milieu liquide .
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur
Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en
parallèle munis d'un tube en verre de 50 ml, on introduit
2 mole-équivalents d'hydrure de sodium et 2 mole-
3o équivalents de R10H dans 5 mL de dioxane. On porte à 40°C
pendant 30 minutes. Puis on ajoute 50 mg d'un produit
répondant à la formule suivante .

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R3 R'3
Are N~N~N~'Ar2
N\ / N
~C'l
cette formule représentant notamment les produits
suivants .
NH2 H H NH2 ~N~ H H ~N~
\ \ NvN' /N ~ \ \ DU ~ \ \ N~N~N ~ \ \
N~ N' / N / Nid N~ INI~N
~C'I CI
5 et on chauffe au reflux pendant une nuit. Après
refroidissement, on dilue avec 30 mL d'eau et on filtre
le précipité obtenu. Le produit brut ainsi isolé est
purifié par LC/MS en utilisant une colonne de silice C18
Waters Xterra 3.5 uM, de diamètre 3 mm et de longueur
10 50 mm, en éluant par un gradient linéaire d'élution
constitué au temps initial (t0 - 0 mn) par de l'eau
additïonnée de 0,05 ~ de TFA et au temps final (tf - 4
mn) par de l'acétonitrile contenant 0,05 ~ de TFA.
Les exemples 34 à 108 peuvent être obtenus ën opérant
15 comme décrit précédemment pour les exemples 1 à 28.
Les exemples 103 à 115 et l'exemple 196 peuvent être
obtenus en opérant comme décrit précédemment pour les
exemples.29 à 33. .
Les exemples 116 à 133, 177 et 183 peuvent être obtenus
20 en opérant comme décrit précédemment pour les exemples 29
à 33, mais en remplaçant R10H par R1SH.
L'exemple 134 peut être obtenu en opérant de la manière
suivante'.

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81
Dans un tricot de 250 mL, on dissout, dans 100 mL de
dioxane, 1 g de 2,4-dichloro-6-phényl-[1,3,5]-trïazine
qui peut être obtenue en opérant selon Tetrahedron 2000,
56, 9705-9711. Puis on ajoute 0,9 de 4-diméthylamino-2-
méthyl-quinoléine-6-amine et 1,2 g de carbonate de
potassium, puis on chauffe le milieu réactionnel à 80°C
pendant 18 heures. Aprës refroidissement, 1e solvant est
évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par
100 mL d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau
1o et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,5 g
(89%) de 2-chloro-4-(4-dïméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-
6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]-triazine, sous forme d'un
solide jaune dont les caractéristiques sont les
suivantes .
- spectre de masse (EI/DCI)
- 390 (M+)
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)~SO d6, une
temprature de 353K, 8 en ppm) . 2, 60 (s . ; de 2, 95
3H) ~
3, 10 (s large . 6H) ; 6, (s large . 1H) ; 7, 62 (t
83
large, J = 8 Hz . 2H) ; 7, (t large, J Hz . 1H)
69 = 8 ;
7,8~ (d, J = 9 Hz . 1H) 7,92 (dd large, J 9 et 2 Hz
; = .
1H) ; 8,43 (d large, J - 8 Hz (mf . 1H)
. ;
2H)
;
8,70
10, 76 (mf . 1H) .
A une solution de 0,75 g de 2-chloro-4-(4-diméthylamino-
2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]-triazine
dans 30 mL de DMF, on ajoute 0,39 g de 4-dïméthylamino-2-
méthyl-quinoléine-6-amine et 0,7 g de carbonate de
potassium. Puis on chauffe le milieu réactionnel pendant
18 heures à 140°C. Après refroidissement et dilution avec
100 mL d'eau, le précipité formé est essoré, puis purifié
3o par flash-chromatographie sur 50 g de gel de silice (35-
70 Mesh), en éluant par un mëlange de dichlorométhane, de
méthanol et d.e triéthylamïne (96/2/2 en volumes). On
obtient ainsi 0,12 g (11 ~) de 2,4-bis-(4-diméthylamino-
2-mëthyl-quïnoléin-6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]triazine

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pure, sous forme d'un solide jaune dont les
caractéristiques sont les suivantes .
- point de fusion (banc Kofler) - 172°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, avec
ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une
température de 353K, ~ en ppm) . 2,51 (s large . 6H) ;
3, 20 (s . 12H) ; 6, 76 (s . 2H) ; 7, 55 (t large,
J = 8 Hz . 2H) ; 7,60 (t large, J - 8 Hz . 1H) ; 7,87
(d, J = 8, 5 Hz . 2H) ; 8, 3~0 (dd large, J = 8, 5 et 2 Hz
l0 2H) ; 8,40 (d large, J = 8 Hz . 2H) ; 8,69 (d, J = 2 Hz .
2H) .
L'exemple 178 peut être obtenu en opérant comme à
l'exemple 134 mais à partir de 2,4-dichloro-6
phénylméthyl-[1,3,5]-triazine qui peut être obtenue en
opérant selon Tetrahedron 2000, 56, 9705-9711.
Les exemples 135-à 176, 178 à 182, 184, 187 à 195 et 197
à 202 peuvent être obtenus en opérant comme décrit
précédemment pour les exemples 1 à 28, si ce n'est que le
volume de DMF est réduit de 5 à 2 mL et que la
2o température de chauffage est augmentée de 80 à 108-110°C.
L'exemple 185, 2-((4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-
yl)amino)-4-((4-diméthylamino-1,2-diméthyl-quinoléinyl-6-
yl)amino)6-(4-ethoxyethyl-pipérazin-1-yl)-
[1,3,5]triazine, peut être avantageusement préparé de la
manière suivante .
Dans un tricot de 50 ml, on ajoute 20 ml de 1,4-dioxane
et 200 mg (0,57 mmoles)de 4,6-dichloro-2-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-[1,3,5]tri-
azine, quï peut être préparée comme à l'exemple 20. On
3o agite la~ réaction, puis on ajoute successivement 122 mg
(0,70 mmoles) de 1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]pipérazine
et 100 x,1(0,57 mmoles)de N,N-düsopropyléthyl-amïne. On

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chauffe pendant 48 heures à 110°C sous argon. Après
concentration du milieu réactionnel, on reprend avec du
dichlorométhane, on lave avec une solution saturée de
chlorure d'ammonium et on concentre sous pression
réduite. On obtient 0.23 g de 2-((4-diméthylamino-2-
méthyl-quinoléin-6-yl)amino)-4-chloro-6-(4-éthoxyéthyl-
pipérazin-1-yl)-[1,3,5]trïazine, utilisée telle quelle à
l'étape suivante dont les caractéristiques sont les
suivantes .
1o - spectre de masse (EI) - 488 (M+').
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur
Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en
parallèle munis chacun d'un tube en verre de 50 ml, on
introduit 24 mg (0,05 mmole) de 2-((4-diméthylamino-2-
méthyl-quinoléin-6-yl)amino)-4-chloro-6-(4-éthoxyéthyl-
pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine. Dans le tube 1, on
ajoute successivement 5 ml de DMF, 1 ml de 1,4-dioxane, 9
~,l (0,05 mmole) de N,N-di-isopropyléthylamine et 19 mg
(0,10 mmole) de chlorure de 4-diméthylamino-1,2-diméthyl-
2o quinoléinium-6-yl)amine, préparée selon le brevet
W0001561. Le milieu réactionnel est chauffé à 120°C sous
argon pendant 48 heures. Après refroidissement, le
contenu du tube est évaporé sous pression réduite, repris
par 5 ml d'eau, filtré et lavé avec de l'oxyde de
diëthyle. Le produit brut obtenu est alors purifié par
ZC/MS en utilïsant une colonne de silice C18 Waters
Xterra 3.5 ~zM, de diamètre 3 mm et de longueur 50 mm, en
éluant par un gradient linéaire d'élution constitué au
temps initial (to - 0 mn) par de l'eau contenant 0,05
3o d'acide trifluoroacétique et au temps final (tf - 4 mn)
par de l'acétonitrile contenant 0,05 ~ d'acide
trifluoroacétique. On obtient ainsi, après purification,
18.8 mg de chlorure de 2-((4-diméthylamino-2-mëthyl-
quinoléin-6-yl)amino)-4-((4-diméthylamino-1,2-diméthyl-
quinoléinium-6-yl)amino)-6-(4-éthoxyéthyl-pipérazin-1-

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yl)-[1,3,5]triazine, dont les caractéristi-ques sont les
suivantes .
- spectre de masse (DAD-TIC) - 639 (MH+)
L'exemple 186, 2,4-bis-((4-diméthylamino-2-méthyl-
quinoléin-6-y1)amino)-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-
[1,3,5]triazine, peut être avantageusement préparé de la
manière suivante .
On ajoute 1.10 g de 2,4,6-trichloro-s-triazine et 25 ml
de 1,4-dioxane dans un tricol dè 100 ml. On agite la
1o réaction jusqu'à dissolution du 2,4,6-trichloro-s-
triazine. On met le tricol dans un bain de glace. Après
minutès, on ajoute 930 mg du 1-cyclopentyl-pipérazine
et 640 mg de carbonate de sodium. Après 4 heures, le bain
de la glace est enlevé. Après retour à la température
ambiante, le solide qui est précipitë est filtré. On
obtient ainsi 1,496 g de 2,4-dichloro-6-(4-cyclopentyl-
pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, utilisée telle quelle à
l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les
suivantes .
- spectre de masse (EI) - 303 (M+' )
Dans un tricot de 50 ml, on ajoute 906 mg de
2,4-dichloro-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-
[1,3,5]tria-zine, obtenue ci-dessus, et 25 ml de
1,4-dioxane. On agite la réaction. On ajoute alors,
successivement, 603 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-
quinoléin-6-ylamine, qui peut être préparêe selon J. Med.
Chem. 1992, 35, 252, et 414 mg de carbonate de sodium. On
chauffe à 110°C sous argon pendant 18 heures. Après
filtration puis lavage du précipité au méthanol, on
obtient après concentration 1,06 g de 2-chloro-4-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-ylamine)-6-(4-
cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, utilisée

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telle quelle à l'étape suivante, dont les
caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI ) - 465 (M+' ) .
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur
5 Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en
parallèle munis chacun d'un tube en verre de 50 ml, on
introduit 25 mg (0,05 mmole) de 2-chloro-4-(4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-ylamine)-6-(4-
cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, obtenue
1o ci-dessus. Dans le premier tube, on ajoute successivement
5 ml de DMF, 1 ml de 1,4-dioxane, 9 ~.l (0,05 mmole) de
N,N-di-isopropyléthylamine. et 19 mg (0,10 mmole) de
(4-diméthylamino-1,2-diméthyl-quinoléinyl-6-yl)amine. Le
milieu réactionnel est chauffé à 120°C sous argon pendant
15 48 heures. Après refroidïssement, le contenu du tube est
évaporé sous pression réduite, repris par 5 ml d'eau,
filtré et lavé avec de l'oxyde de diéthyle. Le produit
brut obtenu est alors purifié par ZC/MS en utilisant une
colonne de silice C18 Waters Xterra 3.5 pM, de diamètre
20 3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient
linéaire.d'élution constitué au temps initial (to = 0 mn)
par de l'eau contenant 0,05 ~ d'acide trifluoroacétique
et au temps final (tf - 4 mn) par de l'acétonit.rile
contenant 0,05 ~ d'acide trifluoroacétique. On obtient
25 ainsi, après purification, 18.8 mg de 2,4-bis-
{(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-y1)âmino)-6-(4-
cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, dont les
caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (DAD-TIC) - 619 (MH+)
3o Exemples 203 . En opérant comme à l'exemple 185, par
synthèse parallèle, mais étant entendu qu'il est possible
d'introduire successivement l'une quelconque des trois
chaines latérales, identiques ou différentes, sont

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avantageusement préparées les tria~ines de formule
générale (Ib) ci-dessous .
A
N' \'N
(lb)
B N
dans lesquelles .
- B représente un radical ArlNR3 un radical choisi
parmi les radicaux
1. (4-amino-2-méthyl-quinoléïn-6-yl)amino
2. (2-méthyl-4-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino
3. (4-diméthylamino-2-méthyl=quinoléin-6-yl)amino ,
l0 4. ([2,4-bis(diméthylamino)-quinoléïn-6-yl]amino
5. (4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-
yl)amino
6. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-yl)amino
- C~ représente ~un radical Ar2NR3 choisi parmi les
radicaux .
1. (4-amino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino
2. (2-méthyl-4-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino
3. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino
4. ([2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-yl]amino
5. (4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-
yl ) amino

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87
6. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-yl)amino
7.. (4-phénylméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-
yl ) amino
8. (4-diéthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino
9. (4-isopropylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino
1Ø [4-(2-méthoxy-éthyl)amino-2-méthyl-
quinoléin-6-yl]amïno
11. [4-(4-aCétylamino-phényl)amino-2-méthyl-
quinoléin-6-yl]amino
l0 12. [4-(azétidin-1-yl)-2-méthyl-quinoléin-6-
yl ) amino
13.- [2-méthyl-4-(pyrrolidin-1-yl.)-quinoléin-6-
yl)amino
14. (6-diméthylamino-phénanthridin-2-y1)amino
15. (1-diméthylamino-isoquinoléin-7-yl)amino
16. [N-(4-d.iméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-
yl)-N-méthyl]amino
17. (4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-
yl ) amino
18. (4-amino-2-isopropyl-quinoléin-6-yl)amino
19. (2,7-diméthyl-4-diméthylamino-quinoléin-6-
yl ) amino
20. (2-méthyl-1H-benzoimidazol-5-yl)amino
21. (2-diméthylamino-1H-benzoimidazol-5-
yl)amino

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22. (2-diméthylamino-3-méthyl-3H-
benzoimidazol-5-yl)amino
23. (2-diméthylamino-1-méthyl-1H-
benzoimidazol-5-yl)amino
24. (1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7-
yl ) amino
25. [1-(2-Diméthylamino-ethyl)-1H-indol-5-
yl] amino
26. (9-diméthylamino-acridin-2-yl)amïno
27. (4-diméthylamino-quinazolin-6-yl)amino
28. (4-amino-1,2-diméthyl-quinolëinio-6-
yl)amino
29: (napthtalèn-2-yl)amino
30. (napthtalèn-2-yl)méthylamino
31. 2-(napthtalèn-2-yl)éthylamino
32. (anthracèn-2-yl)amino
33. diphénylméthylamino
34. (3,4,5-triméthoxy-phényl)amino
35. (3,4,5-triméthoxy-phényl)méthylamino
3~6. (4-trifluorométhyl-phényl)amino
37. (4-trifluorométhyl-phényl)méthylamino
38. (4-cyanophényl)amino
39. (4-cyanophényl)méthylamino

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40. (4-trïméthylammonio-phényl)amino
41. (2-triméthylammonio-éthyl)amino
42. (1-méthyl-pyridinio-4-yl)amino
43. (4-amidinophényl)amino
- A représente un radical choisi parmi les radicaux .
1: (4-amino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino
2. (2-méthyl-4-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino
3. (4-dïméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino
4. ([2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-yl]amino
l0 5. (4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-
yl ) amino
6. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-yl)amino
7. (4-amino-1,2-diméthyl-quinoléïnio-6-yl)amïno
8. [N-(1-méthyl-pipéridïn-4-yl)]-N-méthyl]amino
l5 9. 4-(pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl
1~0. 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl
11. 4-(3-diméthylamino-propyl)homopipérazin-1-
yl
12. 4-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]pipérazin-1-
2 o y1
13. (2,3-dihydroxy-1-phényl-prop-1-yl)amino
14. 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl

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15. 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl)homopipérazin-
1-yl
16. 4-[2-(1H-imidazol-1-
yl)ëthyl]homopïpérazin-1-yl
5 17. 4-[2-(1-H-imidazol-1-yl)éthyl]pïpérazin-1-
yl
18. 4-[3-(1-H-imidazol-1-
yl)propyl]homopipérazin-1-yl
19. 4-[3-(1-H-imidazol-1-yl)propyl]pipérazin-
10 1-yl
20. 4-[2-(2-phényl-1-H-imidazol-1-
yl)éthyl]homopipérazin-1-yl
21. 4-[2-(2-phényl-1-H-ïmidazol-1-
yl)éthyl]pipérazin-1-yl
i5 22. 4-[3-(2-phényl-1-H-imïdazol-1-
yl)propyl]homopipérazin-1-yl
23. 4-[3-(2-phényl-1-H-imïdazol-1-
yl)propyl]pïpérazin-1-yl
24. 4-[2-(morpholin-1-yl)éthyl]homopipérazin-
20 1-yl
25. 4-[2-(morpholin-1-yl)éthyl]pipërazin-1-yl
26. 4-[3-(morpholin-1-yl)propyl]homopipérazin-
1-yl
27. 4-[3-(morpholin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl
25 28. 4-[2-(1H-imidazo[4,5b]pyridin-1-
yl)éthyl]homopipérazïn-1-yl

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29. 4-[2-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-
yl)éthyl]pipérazin-1-yl
30. 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-
yl)propyl]homopipérazin-1-yl
31. 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1
yl)propyl]pipérazin-1-yl
32. 4-[2-(1H-benzoimidazol-1
yl)éthyl]homopipérazïn-1-yl
33. 4-[2-(1-H-benzoimidazol-1-
yl)éthyl]pipérazin-1-yl
34. 4-[3-(1-H-benzoimidazol-1
yl)propyl]homopipérazin-1-yl
35. 4-[3-(1-H-benzoimidazol-1-
yl)propyl]pipérazin-1-yl
36. 4-[2-(2-hydroxyméthyl-1H-benzoimidazol-1-
yl)éthyl]homopipérazin-1-yl
37. 4-[2-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-
yl)éthyl]pipérazin-1-yl
38. 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-
2o yl)propyl]homopipérazin-1-yl
39. 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-
yl)propyl]pipérazin-1-y1
40. 4-[2-(1H-imidazol-2-yl)amino-
éthyl]homopipérazin-1-yl
41. 4-[2-(1-H-imidazol-2-yl)amino
éthyl]pipérazin-1-yl

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42. 4-[3-(1-H-imidazol-2-yl)amino-
propyl]homopipérazin-1-yl
4~3. 4- [3- (1-H-imidazol-2-yl) amino-
propyl]pïpérazin-1-yl
44. 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-
hydroxyméthyl-éth~yl]amino-éthyl}homopipérazin-
1-yl
45. 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-
hydroxyméthyl-éthyl]amino-éthyl}pipérazin-1-yl
46. 4-{3-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-
hydroxymêthyl-éthyl]amino-propyl}homopipérazin-
1-yl
47. 4-{3-[2-(1H-imidazal-2-yl)-1-
hydroxymêthyl-êthyl]amino-propyl}pipérazin-1-yl
48. 4-(pipridin-4-yl)pipridin-1-yl
49. (1-H-benzoimidazol-1-yl)mthylamino
50. (pipridin-1-yl)mthylamino
51. 2-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-1-y1
52. 4-(2-dimthylamino-thyl)piprazin-1-yl
53. (1-mthyl-pipridin-4-yl)amino
54. (quinuclidin-3-yl)amino
55. (4-mthyl-homopiprazin-1-yl)amino
56. [N-(2-dimthylamino-thyl)-N-
. (phnylmthyl)amino]mthylamino
57. (diisopropylamino)mthylamino

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58. (dithylamino)mthylamino
59. (pyridin-2-yl)amino
60. (pyrimidin-2-yl)amino
61. (pipridin-1-yl)mthylamino
62. (1-phnylmthyl-pyrrolidin-3-yl)amino
63. (2-dimthylamino-thyl)oxy
64. phnyloxy
65. (pyridin-2-yl)oxy
66. (pyrimidin-2-yl)oxy
Zo 67. phnylsulfanyl
68. (pyridin-2-yl)sulfanyl
69. (pyrimidin-2-yl)sulfanyl
70. (quinolin-2-yl)sulfanyl
Zes amines, les alcools ou phnols et les thiols ou
thiophnols, ncessaires pour l'introduction des radicaux
de type B, C ou A des produits de formule gnrale (Ib),
sont .
~ soit commerciaux,
~ soit préparés comme décrit dans la littérature .
~ 0 2-méthyl-quinoléin-4,6-diylamine
(A1/B1/C1) selon J. Med. Chem. 1992, 35,
252-258

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0 2-méthyl-4-mëthylamino-quinoléin-6-amine
(A2/B2/C2)selon J. Med. Chem. 2000, 43,
4667
0 4-diméthylamino-quinoléin-6-amine
(A3/B3/C3) selon WO 0140218
0 4-phénylméthylamino-quinoléin-6-amine (B7)
selon J. Med. Chem. 1992, 35, 252-258
0 2-diméthylamino-1-méthyl-1H-benzoimidazol
5-amine (B23) selon Khim Geterosikl.
1o Soedin. 1969, 543-546
0 4-diméthylamino-quinazolin-6-amine (B27)
selon W0 9738983
o chlorure de 1,2-dïméthyl-quinolinium-4,6-
diamirie (B28/C7) selon WO 0140218
0 4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]pipérazine
(C17) selon W0 0196323
0 4-[3-(1H-ïmidazol-1-yl)propyl]pipërazine
(C19) selon EP 350145
~ soit préparés comme cidessous .
o Za 4-diéthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-aminè
(B8), la 4-isopropylamino-2-méthyl-quinoléin-
6-amine (B9), la 4-(2-métho~y-éthyl)amino-2-
méthyl-quinoléin-6-amine (B10), la 4-(4-
acétylamino-phényl)amino-2-méthyl-quinoléin-
25. 6-amine (B11), la 4-(azétidin-1-yl)-2-méthyl-
quinoléin-6-amine (B12) et la 2-méthyl-4-
(pyrrolidin-1-y1)-quinoléin-6-amine (B13)
peuvent être préparées par synthèse parallèle
en opérant de la manière-suivante .

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Etape 1 . Substitution en parallèle de la 4-chloro-2-
méthyl-6-quinoléine
Dans un réacteur de 24 puits en acier inoxydable,
chauffant, agitable et pressurisable, on introduit par
5 puits les amines suivantes .
0.094 g d'isopropylamine
0.173 g de chlorhydrate de diéthylamine
0.120 g de 2-méthoxyéthylamine
0.091 g d'azétidine
l0 0.114 g de pyrrolidine
0.296 g de chlorhydrate de 4-aminoacétanilide
Puis on ajoute dans chaque puits 1.35 ml d'une solution
mère préparée à partir de 2,67 g de 4-chloro-2-méthyl-6-
nitro-quinoléine dans 30 ml de N-méthylpyrrolidinone et
15 de 10,1 ml de triéthylamine. Cette opératïon est
reproduite dans 4 puits, pour chaque amine substituante.
L' appareil est fermé puis pressuré sous 10BAR d' argon et
agité pendant 5 heures à 100°C. Après refroidissement, on
rassemble les solutions des puits de même composition,
2o puis on dilue ces solutions à l' aide de 30 ml d' eau. On
essore l'insoluble formé sur plaque poreuse, on le rince
par 15 ml d'eau et le sèche à l'air. Les produits sont
purifiés par LCMS dans les conditions suivantes .
Spectromètre de masse Platform MICROMASS
25 Chaîne HPZC .2100 Agilent (Hewlett Packard)
Colonne THERMO Hypersil 50X4. 6 mm 5 u hyPURITy C1 ~
Gradient d'élution(eau/acétonitrile en volumes)
t = 0 mn (95-5) ~ t - 3,5 mn (10/90) ~ t - 4 mn
(10/90) ~ t = 4,5 mn (95/15) ; t = 6 mn 595/5).
30 On obtient ainsi les produits purs suivants .
0,323 g de 4-ïsopropylamino-2-méthyl-6-nitro-quinoléine
(temps de rétention ZCMS . 3,04 mn)
0,386 g ~ de 4-diéthylamino-2-méthyl-6-nitro-quinoléine
(temps de rétention ZCMS . 2,98 mn)

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0.365 g de 4-(2-méthoxy-éthyl)amino-2-méthyl-6-nitro-
quinoldéne (temps de rétention LCMS . 2,69 mn)
0,258 g d'4-(a~étidin-1-yl)-2-méthyl-6-nitro-quinoléine
(temps de rétention LCMS . 2,87 mn)
0,275 g de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2-méthyl-6-nitro-
quinoléine (temps de rétention LCMS'. 3,04 mn)
0,461 g de 4-(4-acétylamino-phényl)-2-méthyl-6-nitro-
quinolëine (temps de rétention LCMS . 2,96 mn)
Étape 2 . Réduction en parallèle des 6-vitro- quinoléines
1o Les produits décrits précédemment sont répartis chacun
dans 4 puits. Leur réduction est effectuée dans
l'appareil décrit précédemment, en introduisant dans
chaque puits 0,050 g de palladium à 10 ~ sur carbone et
1,5 ml d'une solution méthanol/dichlorométhane (80/20 en
volumes). Après obturation et inertage, on agite pendant
6 heures à 20°C sous 6 bars d'hydrogène. Les solutions
des puits de même composition sont regroupées, le
catalyseur est filtré puis rincë par 5 ml de méthanol. Le
filtrat est alors concentré sous pression réduite. Les
2o produits sont purifiés par LCMS dans les conditions
décrites à l'étape 1. On obtient ainsi .
0,289 g de 4-isopropylamino-2-méthyl-quinoléin-6-
amine (temps de rtention LCMS . 3,07 mn)
0,487 g de 4-dithylamino-2-mthyl-quinolin-6-amine
(temps de rtention LCMS . 2,62 mn)
0,323 g de 4-(2-mthoxy-thyl)amino-2-mthyl-
quinol in-6-amine (temps de rtention LCMS
2, 78 mn)
0,035 g de 4-(aztidin-1-yl)-2-mthyl-quinolin-6-
amine (temps de rtention LCMS . 1,74 mn)
0,201 g de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2-mthyl-quinolin-6-
amine (temps de rtention LCMS . 2,53 mn)

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0,170 g de 4-(4-acétylamino-phényl)-2-méthyl-
quinoléin-6-amine (temps de rétention LCMS
2,76 mn.
o La 2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-amine
(A4/B4/C4) peut être préparée en opérant de la
manière suivante .
180 mg de 2,4-bis(diméthylamino)-6-vitro-quinoléine
en solution dans 12 mL d'un mélange méthanol-
dichlorométhane (3/1 en volumes) est placée sous
atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 15 mg de
palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après
filtration sur célite, le filtrat est concentré sous
pression réduite. On obtient ainsi 186 mg de 2,4-
bis(diméthylamino)-quinoléin-6-amine sous forme de
chlorhydrate dont les caractéristiques sont les
suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H 0300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 3, 12 (s . 6H) ; 3, 28 (s . 6H) ; 5, 48 (mf . 2H) ;
6, 04 (s . 1H) ; 7, 06 (dd, J - 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 11
(d, J = 2,5 Hz . 1H) ; 7,81 (d, J = 9 Hz . 1H).
Spectre de massse .
EI(70eV) m/z=230 M+' pic de base
m/ z=215 [M - CH3 ] +
m/ z=2 01 [ 215 - CH2 ] +
m/z=187 [M - NC~HS]+.
La 2,4-bis(diméthylamino)-6-nïtro-quinoléine peut
être préparée de la façon suivante . 300 mg de 2,4-
dichloro-6-vitro-quinoléine est mise en solution dans
12 mL de DMF en présence de 853 mg de carbonate de
3o potassium et de 1 g de chlorhydrate de diméthylammonium.
Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant
3 heures. Après retour à température ambiante,
l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est

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concentré sous pression réduite. Le résidu est hydrolysé
par ajout d'eau et le précipité obtenu est récupéré par
filtration puis séché sous pression réduite. On obtient
ainsi 180 mg de 2,4-bis(diméthylamino)-6-vitro-quinoléine
sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse
est le suivant .
EI (70eV) m/z=260 M+' pic de base
m/z=245 [M - CH3]+
m/z=231 [245 - CH2]+
l0 m/ z=217 [M - NC2H5 ] +.
m/ z=19 9 [ 2 4 5 - N02 ] +.
La 2,4-dïchloro-6-vitro-quïnoléïne peut être
préparée.de la façon suivante . Une solution de 500 mg de
6-vitro-quinoléïne-2,4-diol dans 10 mL 'de POC13 est
portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est
concentré sous pression réduite puis repris avec de
l' eau. Le pH de la phase aqueuse est amené à 8 par ajout
d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et la phase
aqueuse est extraite avec du dïchlorométhane. La phase
organique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 300 mg
de 2,4-dïchloro-6-vitro-quinoléine sous forme d'une
poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=242 M+' pic de base, massif
isotopique du pic dichlor
m/z=212 [M NO]+ massif isotopique du pic
-
dichlor
m/z=196 [M N02]+ massif isotopique du pic
-
dichlor
m/z=184 [M CN02] +massif isotopique du pic
-
dichlor
m/z=161 [196 - Cl] +'massif isotopique du
pic
monochlor

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Le 6-nitro-quinoléine-2,4-diol peut être préparé de
la façon suivante . 500 mg de 2,4-quinoléinediol sont
placés en solution dans 6 mL d'acide sulfurique concentré
à 0°C. 314 mg de nitrate de potassium est alors
additionné et le mélange réactionnel est agité à 0°C
pendant 1 heure puis une nuit à température ambiante. Il
est ensuite jeté dans un mélange eau-glace et le pH de la
solution aqueuse ainsi obtenue est amenée à pH 7 par
ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~. La
1o phase aqueuse est alors extraïte avec du dichlorométhane
et la phase organique résultante est lavée avec de
l'eau . un précipité se forme dans la phase organique qui
est récupéré par filtration et séché sous pression
réduite. On obtient alors 357 mg de 6-nitro-quinoléine-..
2,4-diol sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de
masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=206 M~'
m/z=176 [M - NO]+
m/z=160 [M - N02] +
m/z=36 [HCl]''~' pic de base, présence
de HC1 dans le milieu
o La 4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-
amine (A5/B5/C5) peut être préparée en opérant
de la manière suivante .
150 mg de 4-diméthylamino-2-méthylamino-6-nïtro-
quinoléine en solution dans 4 mL d'un mélange méthanol-
dichlorométhane (3/1 en volumes) est placée sous
atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 20 mg de
palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après
filtration sur vélite, le filtrat est concentré sous
pression réduite. On obtient ainsi 122 mg de
4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-amine sous
forme de chlorhydrate dont les caractéristiques sont les
suivantes .

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100
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 3, 02 (s . 3H) ; 3, 05 (s . 6H) ; 5, 44 (mf . 2H) ;
6, 10 (s . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 10
(d, J - 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 64 (d, J - 9 Hz . 1H) ; 8, 27
(mf . 1H) ; 11, 97 (mf étalé : 1H) .
Spectre de masse . .
EI (70eV) m/z=216 M+' pic de base
m/z=187 [M - NCH3j+.
m/z=172 [187 - CH3j+
1o La 4-dïméthylamïno-2-méthylamino-6-nitro-quinoléine
peut être préparée de la façon suivante . 188 mg de
4-chloro-2-méthylamino-6-nitro-quinoléine est mise en
solution dans 8 mL de DMF en présence de 546 mg de
carbonate de potassium et de 645 mg de chlorhydrate de
diméthylammonium. Le mélange rëactionnel est agité à
100°C pendant 10 heures. Après retour à température
ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et 1a phase
aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 150 mg de 4-dïméthylamino-2-
méthylamino-6-nitro-quinoléine sous forme d'une poudre
jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=246 M+' pic de base
m/z=217 [M - NCH3j+. '
La 4-chloro-2-méthylamino-6-nitro-quinoléïne peut
être préparée de la façon suivante . 600 mg de 2,4-
dichloro-6-nitro-quinoléine est mis en solution dans
10 mL de THF en présence de 2.15 mL d'une solution 2M de
diméthylamine dans le THF. Le mélange réactionnel est
agité à 90°C pendant 3 heures. Après retour à température
ambiante, le milieu rëactionnel est concentré sous
pression réduite. Une fraction du résidu obtenu est

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purifié par HPLC sur une colonne Chromasil (C18, 5 ~..~.M,
100x20mm) avec un mélange eau-acétonitrile contenant
0.07 % de TFA (gradient 95/5 à 60/40 en volumes en
20 minutes à un débit de 20 mL/min) comme éluant. On
obtient 188 mg de (4-chloro-2-méthylamino-6-nitro-
quinoléine sous forme d'une poudre jaune dont le spectre
de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=237 M+' pic de base, massif isotopïque
du pic monochloré
1o m/z=208 [M - NCH3j+'massif isotopique du pic
monochloré
La 2,4-dïchloro-6-nitro-quinoléine peut être
préparée comme décrit à l'exemple précédent.
o La 4-diméthylamino-2-méthyl-quinôléin-7-amine
(A6/B6/C6) peut être préparée en opérant de la
manière suivante .
A 52 mg de la N7-benzhydrylidène-4-diméthylamino-2-
méthyl-quinoléin-7-amine en solution dans 500 ~L de THF,
est additionné 25 ~,L d'une solution aqueuse d'acide
2o chlorhydrique 2M. Après 2 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est
additionné d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique
0.5M et lavé par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane
(1/2 en volumes). La phase aqueuse est ensuite amenée à
pH 8 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1M puis
extraite avec du dichlorométhane. La phase organique
ainsi obtenue est séchëe sur sulfate de magnésium puïs
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 29 mg
de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-amine sous forme
3o d'une huile beige dont les caractëristiques sont les
suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H . (300 MH~, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 2, ~5 (s . 3H) ; 2, 91 (s . 6H) ; 5, 53 (s . 2H) ;

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6, 45 (s . 1H) ; de 6, 75 à 6, 90 (mt . 2H) ; 7, 70 (d, J = 9
Hz . 1H) . .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=201 M+' pic de base
m/ z=18 6 [M - CH3 ] +
m/z=158 [M - NC2H5]+.
La N7-benzhydrylidène-4-diméthylamino-2-méthyl-
quinoléin-7-amine peut être préparée de la façon
suivante . 100 mg de 7-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-
l0 quinoléine en mélange avec la 5-chloro-4-diméthylamïno-2-
méthyl-quinoléine dans des proportions 70/30 (en mole),
en solution dans 2 mL de 1,2-diméthoxyéthane est
additionné à un mélange de 41.2 mg de
tris(dibenzylidèneacetone)dipalladium, 35.4 mg de
2-cyclohexylphosphino-2'(N,N-diméthylamino)-biphënyl et
221.2 mg de carbonate de césium sous argon. 90.6 ~L de
benzophénone imine est alors additionné et le mélange
réactionnel est chauffé à 100°C pendant 72 heures. Après
retour à température ambiante, le milieu réactionnel est
hydrolysé par ajout d'eau et la phase aqueuse ainsi
obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase
organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, puis
concentrée sous pression réduite. Après chromatographie
sur colonne de sïlice avec un mélange dich.lorométhane-
méthanol (gradient 100/0 à 94/6 en volumes) comme éluant,
on obtient 52 mg de N7-benzhydrylidène-4-diméthylamino-2-
méthyl-quinoléin-7-amine sous forme d'un solide beige
dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=365 M+'
3o m/z=364 [M - H]+ pic de base
m/z=288 [M - C6Hy] +
La 7-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléine peut
être préparée de la façon suivante . 500 mg de

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4,7-dichloro-2-méthyl-quinoléine en mélange avec la
4,5-dichloro-2-méthyl-quinoléine dans les proportions
70/30 (en mole), est mis en solution dans 12 mL de DMF en
présence de 1.63 g de carbonate de potassium et de 1.96 g
de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange
réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. .Après
retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé
par filtration et le filtrat est concentré sous pression
réduite. Le résidu est hydrolysé par ajout d'eau et la
1o phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du
dicholorométhane. La phase organique est ensuite séchée
sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 623 mg de 7-chloro-4-
diméthylamino-2-méthyl-quinoléine en mélange avec la
5-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléine dans des
proportions 70/30 sous forme d'une huile orange dont le
spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=220 M~' pic de base, massif isotopique
du pic monochloré
2o m/z=184 ,[M - HC1]+'
m/ ~=169 [ 18 4 - CH3 ] ~
La 4,7-dichloro-2-méthyl-quinoléine peut être
préparée de la façon suivante . Une solution de 500 mg de
7-chloro-2-méthyl-quinolin-4-ol, en mélange avec le
5-chloro-2-méthyl-quinolin-4-ol dans des proportions
70/30 (en mole), dans 7.6 mL de POC13 est portée au
reflux pendant 3 heures. Après retour â température
ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous
pression réduite puis repris avec de l'eau. Le pH de la
3o phase aqueuse est amené à 8 par ajout d'une solution
aqueuse saturëe en hydrogénocarbonate de sodium et le
précipité ainsi obtenu est récupéré par filtration, lavé
avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On
obtient ainsi 539 mg de 4,7-dichloro-2-méthyl-quïnoléine

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en mélange avec la 4,5-dichloro-2-méthyl-quinoléine dans
les proportions 70/30 (en mole) sous forme d'un solide
violet dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=211 M+' pic de base, massif
isotopique du pic dichloré
m/z=176 [M - Cl]+ massif isotopique dw pic
monochloré
m/z=140 [176 - Cl]+
Le 7-chloro-2-méthyl-quinolin-4-ol peut être préparé
1o comme décrit dans les brevets EP 97585 et EP 56765.
o La 6-dïméthylamino-phénanthridin-2-amine (C14)
peut être préparée en opérant de la manière
suivante . .
210 mg de 6-diméthylamino-2-nitro-phénanthridine en
solution dans 5 mL d'un mélange méthanol-dichlorométhane
(3/1 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène
(5 bars) en présence de 20 mg de palladium sur charbon à
10% pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le
filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient
ainsi 186 mg de 6-diméthylamino-phénanthridin-2-amine
sous forme d'une mousse jaune dont les caractéristiques
sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 3,07 (s . 6H) ; de 5,50 à 6,50 (mf très étalé .
2H) ; 7, 05 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 64 (d, J = 9
Hz . 1H) ; 7, 65 (d, J = 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 71 (t large, J =
8 Hz . 1H) ; 7,87 (t large, J - 8 Hz . 1H) ; 8,25 (d
large, J = 8 Hz . 1H) ; 8,47 (d large, J = 8 Hz . 1H).
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=237 M+' pic de base
m/z=222 [M - CH3]+
m/z=208 [222 - CH2]+
m/z=194 [M - NC2H5] +

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Za 6-diméthylamino-2-vitro-phénanthridïne peut être
préparée de la façon suivante . 211 mg de 6-chloro-2-
nitro-phénanthridine est mise en solution dans 4 mZ de
DMF en présence de 600 mg de carbonate de potassium et de
711 mg de chlorhydrate de diméthylammonium. Ze mélange
réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après
retour à température ambiante, il est hydrolysé par ajout
d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec
du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 211 mg de 6-diméthylamino-2-
nitro-phénanthridine sous forme d'une poudre jaune dont
le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=267 M+'
m/z=266 [M-- H]+ pic de base
m/z=252 [M - CH3]+
m/z=220 [266 - N02]+
m/z=177 [220 - NC2H5]+
Za 6-chloro-2-vitro-phénanthridine peut être
2o préparée de la façon suivante . Une solution de 200 mg de
2-vitro-6(5H)-phénantridinone dans 2 mZ de POC13 est
portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est
additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtention d'un
précipitë qui est récupéré par filtration puis repris
avec de l'eau. Le pH de la phase aqueuse ainsi obtenue
est amenée à 8 par ajout d'une solution aqueuse
d'ammoniaque à 28 ~ et le précipité résultant est
récupéré par fïltration, lavé avéc de l'eau puis séché
3o sous pression réduite. On obtient ainsi 215 mg. de
6-chloro-2-vitro-phénanthridine sous forme d'une poudre
blanche dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=258 M+' pic de base, massif
isotopique du pic monochloré

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m/z=228 [M NO]+ massif isotopique du
- pic
monochlor
m/z=212 [M N02]+massif isotopique du
- pic
monochlor
m/z=200 [M CN02]+massif isotopique du
- pic
monochlor
m/z=177 [212 - C1]+.
o Za ~1-dimëthylamino-isoquinolëin-7-amine (C15)
peut être préparée en opérant de la manière
suivante .
390 mg de 1-diméthylamino-7-nitro-isoquinoléïne en
mélange avec la 1-diméthylamino-5-nitro-isoquinoléine
dans des proportions 40/60 (en mole) en solution dans
8 mZ d'un mélange méthanol-dichlorométhane (3/1 en
volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (5 bars)
en présence de 40 mg de palladium sur charbon à 10
pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le
filtrat est concentré sous pression réduite. Après
chromatographie sur colonne de silice avec un mélange
cyclohexane-isopropanol (gradient 100/0 à 90/10 en
volumes) comme ëluant, on obtient 50 mg de
1-diméthylamino-isoquinoléin-7-amine sous forme d'une
poudre marron dont les caractéristiques sont les
suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, b en
ppm) . 2, 91 (s . 6H) ; 5, 57 (s large . 2H) ; de 7, 05 à
7, 20 (mt . 3H) ; 7, 56 (d, J = 9 Hz . 1H) ; 7, 74 (d, J = 6
Hz . 1H).
Spectre de masse .
EI (70eV) ' m/z=187 M+'
m/z=186 [M - H]+
m/z=172 [M - CH3]+
m/z=158 [172 - CH2]+ pic de base
m/ z=14 4 [M - C2H5N ] +

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m/z=116 [144 - CH2N]+
La 1-diméthylamino-7-vitro-isoquinoléine peut être
préparée de 1a façon suivante . 375 mg de 1-chloro-7-
nitro-isoquinoléine en mélange avec la 1-chloro-5-nitro-
isoquinoléine dans des proportions 40/60 (en mole) est
mis en solution dans 6 mL de DMF en présence de 1.24 g de
carbonate de potassium et de 1.46 g de chlorhydrate de
diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à
100°C pendant 3 heures. Après retour à température
1o ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et la phase
aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 390 mg de 1-diméthylamino-7-
vitro-ïsoquinoléine en mélange avec la 1-diméthylamino-5-
nitro-isoquinoléine dans des proportions 40/60 (en mole)
sous forme d'une poudre rouge dont le spectre de masse
est le suivant .
EI(70eV) m/z=217 M+'
m/z=216 [M H]+ pic de base
-
m/z=202 [M CH3]+
-
m/z=188 [202 - CH2] +
m/z=170 [216 - N0~]+
m/z=156 [170 - CH2]+
La 1-chloro-7-vitro-isoquinolëine peut être préparée
de la façon suivante . Une solution de 580 mg de 7-nitro-
isoquinolin-1-ol, en mélange avec le 5-vitro-isoquinolin-
1-0l dans des proportions 40/60 (en mole), dans 6 mL de
POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour
3o à température ambiante, le mélange réactionnel est
additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtention d'un
précipité qui est récupéré par filtration puis repris
avec de l'eau. Le pH de la phase aqueuse ainsi obtenue
est amenée à 8 .par ajout d'une solution aqueuse

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d'ammoniaque à 28 ô et le précipité résultant est
récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient ainsi 412 mg de
1-chloro-7-vitro-isoquinoléine en mélange avec la
1-chloro-5-vitro-isoquinoléine dans des proportions 40/60
(en mole) sous forme d'une poudre blanche dont le spectre
de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=208 M+' pic de base
m/z=178 [M NO]+'
-
1o m/z=173 [M Cl]+
-
m/ z=162 [M N02 ] +.
-
m/z=150 [178 -CO]+'
m/ z=12 6 [ - HN02 ] +.
17
3
m/z=99 [126 - HCN]+
Le 7-vitro-isoquinolin-1-ol peut être préparé de la
façon suivante . 500 mg de 1-isoquinolinol sont placés en
solution dans 5 mL d'acide sulfurique concentré à 0°C.
348 mg de nitrate de potassium est alors additionné et le
mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure puis
une nuit à température ambiante. Il est ensuite jeté dans
un mélange eau-glace et le pH de la solution aqueuse
ainsi obtenue est amenée à pH 8 par ajout d'une solution
aqueuse d'ammoniaque à 28 â. ~Le précipité obtenu est
récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient alors 580 mg de
7-vitro-isoquinolin-1-ol en mélange avec le 5-nitro-
isoquinolin-1-ol dans des proportion 40/60 (en mole) sous
forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le
suivant
DCI (NH3) m/z=208 MNH4+
m/z=191 MH+
m/z=161 [M - NO]+
m/z=146 M'H+ correspond au départ

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o La 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-
méthylamine (C16) peut être préparée en opérant
de la manière suivante .
170 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-
méthyl-acétamide est porté au reflux dans 3 mL d'un
mélange d'une solution d'acide chlorhydrique concentrée à
37 ~ w/w-eau (2/1 en volumes) pendant 2 heures. Après
retour à' température ambiante, le pH est amené à 8 par
ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et la
1o phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 120 mg
de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthylamine
sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques
sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, $ en
ppm) . 2,48 (s . 3H) ; 2,79 (d, J - 5 Hz . 3H) ; 2,89
(s . 6H) ; 6, 00 (q, J - 5 Hz . 1H) ; 6, 71 (mt . 2H) ;
7, 06 (dd, J - 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 57 (d, J = 9 Hz
1H) .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=215 M+' pic de base
m/z=200 [M - CH3j+
m/ z=18 5 [M - NHCH3 j +.
DCI (NH3) m/z=216 MH+
Le 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthyl-
acétamide peut être préparé de la façon suivante . à
250 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-acëtamide
en solution dans 2 mL de DMF à 0°C, sont additionnés
45 mg d'hydrure de sodium à 60 ~ dans l'huile. Après
20 minutés d'agitation à température ambiante, le milieu
réactionnel est à nouveau refroidit à 0°C et 77 ~.L
d'iodure de méthyle sont additionnés. Après 2 heures
d'agitation à température ambiante, de l'eau est

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additionnée et la phase aqueuse est extraite avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de. magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après chromatographie sur colonne de silice avec un
mélange dïchlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à 90/10
en volumes) comme éluant, on obtient 170 mg de
4-diméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthyl-acétamide
sous forme d'une huile jaune dont le spectre de masse est
le suivant .
EI(70eV) m/z=357 M+' pic de base
m/z=215 [M - COCH3]+
m/ z=18 5 [M - CH3CONCH3 j +.
DC I ( NH3 ) m/ z=316 MH+
Le 4-dïméthylamïno-2-méthyl-quïnoléin-6-acétamide
peut être préparé de la façon suivante . à 300 mg de
4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine en solution
dans 3 mL de dichlorométhane sont additionnés 415 ~,L de
triéthylamine, 211 ~.L d'anhydrides acétique et 9 mg de
DMAP. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant
2 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau
est additionné et la phase aqueuse est extraite avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 263 mg de 4-dïméthylamïno-2-
méthyl-quinoléin-6-acétamide sous forme d'une mousse
beige dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=243 M+' pic de base
m/ z=2 01 [M - COCH2 ) +.
m/z=43 [COCH3j+
La 4-dïméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-amine peut
être préparée comme décrit dans le brevet WO 0140218.

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o La 4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-amine
(C17) peut être prëparée en opérant de la
manière suivante .
360 mg de 4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-
acétamide est porté au reflux dans 6 mL d'un mélange
acide chlorhydrique concentré-eau (2/1 en volumes)
pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le
pH est amené â 8 par ajout d'une solution aqueuse
d'ammoniaque à 28 ~ et la phase aqueuse est extraite avec
1o du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 310 mg de 4-diméthylamino-2-
phényl-quinoléin-6-amine sous forme d'une huile marron
dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, 8 en
ppm) . 2, 96 (s . 6H) ; 5, 57 (s large . 2H) ; 7, 05 (d, J =
2,5 Hz . 1H) ; 7,10 (dd, J - 9 et 2,5 Hz . 1H) ; 7,28
(s . 1H) ; 7, 42 (tt, J = 7, 5 et l, 5 Hz . 1H) : 7, 50 (t,
J = 7, 5 Hz . 2H) ; 7, 72 (d, J - 9 Hz . 1H) ; 8, 05 (d
large, J = 7, 5 Hz . 2H) .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=263 M+' ~ pic de base
m/z=248 [M - CH3]+
m/ z=219 [ M - N ( CH3 ) 2 ] +'
DCI (NH3) m/z=264 MH+
Le 4-dïméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-acétamide
peut être préparé de la façon suivante . 400 mg .de
4-chloro-2-phényl-quinoléin-6-acétamide est mis en
solution dans 15 mL de DMF en prësence de 1.86 g de
3o carbonate de potassium et 'de 1.10 g de chlorhydrate de
diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à
150°C péndant 6 heures. Après retour à température
ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et la phase
aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du

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dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puïs concentrée sous pressïon
réduite. On obtient ainsi 360 mg de 4-diméthylamino-2
phényl-quinoléin-6-acétamide sous forme d'une huile
marron dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=305 M+, pic de base
m/ z=2 62 [M - COCH3 ] +.
m/ z=2 4 6 [ 2 62 - CH2 ] +
m/z=43 [COCH3] +
1o Le 4-chloro-2-phényl-quinoléin-6-acétamide peut étre
préparé de la façon suivante . Une solution de 380 mg de
4-hydroxy-2-phényl-quinoléin-6-acétamide dans 2 mL de
POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour
à température ambiante, le mélange réactionnel est
additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtention d'un
précipité quï est récupéré par fïltration puis repris
avec de l'eau. Le pH de 1a phase aqueuse ainsi obtenue
est amenée à 8 par ajout d'une solution aqueuse
d'ammoniaque à 28 ~ et le précipité résultant est
récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient ainsi 400 mg de
4-chloro-2-phényl-quinoléin-6-acétamide sous forme d'une
poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=296 M+'
m/z=254 [M - COCH2]+' pic de base
m/z=219 [254 - Cl]+
m/z=43 [COCH3]+
Le 4-hydroxy-2-phényl-quinoléin-6-acétamide peut
être préparé de 1a façon suivante . 1 g de 3-(4-
acetylamino-phénylamino)-3-phényl-acrylate d'éthyle est
jeté dans 20 mL de dowtherm A au reflux. Après
45 minutes, on revient à température ambiante et le
milieu réactionnel est additionné de cyclohexane jusqu'à

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formation d'un précipité qui est récupéré par filtration,
lavé avec du cyclohexane puis séché sous pression
réduite. On obtient ainsi 688 mg de 4-hydroxy-2-phényl
quin.oléin-6-acétamide sous forme d'une poudre ocre dont
le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=278 M+'
m/z=236 [M - COCH3]+.
m/z=43 [COCH3]+ pic de base
Le 3-(4-acétylamïno-phénylamino)-3-phényl-acrylate
1o d'éthyle peut être préparé de la façon suivante . à
500 mg de 4-aminoacétanilide dans 2 mL d'éthanol absolu
sont additïonnés 634 mL de benzoylacétate d'éthyle,
6 gouttes d'acide acétique et 1.13 g. de driérite. Le
mélange réactionnel est porté au reflux pendant
48 heures. Après retour à température ambiante,
l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est
concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1.03 g
de 3-(4-acétylamino-phénylamino)-3-phényl-acrylate
d'éthyle sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de
masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=263 M+' pic de base
m/ z=2 4 8 [M - CH3 ] +
m/ z=219 [M - N ( CH3 ) ~ ] +.
DCI(NH3) m/z=264 MH+
o La 4-diméthylamino-2-isopropyl-quinoléin-6-
amine (C18) peut être préparée en opérant de la
manière suivante .
315 mg 4-diméthylamino-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine
en mélange avec la 4-diméthylamino-2-isopropyl-8-nitro-
quinoléine dans des proportions 8.5/1.5 en solution dans
4 mL d'un mélange méthanol-dichlorométhane (2/1 en
volumes ) . est placée sous atmosphère d' hydrogène (5 bars )
en présence de 20 mg de palladium sur charbon à 10 ô

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pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le
filtrat est concentré sous pression réduite. Après
chromatographie sur colonne de silice avec un mélange
dichlorométhane-méthanol (gradient 95/5 à 85/15 en
volumes) comme éluant, on obtient 142 mg de
4-diméthylamino-2-isopropyl-quinoléin-6-amine sous forme
d'une cire marron dont les caractéristiques sont les
suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 1, 29 (d, J - 7 Hz . 6H) ~ 2, 88 (s . 6H) ~ 3, 02
(mt . 1H) ; 5, 38 (s large . 2H) ; 6, 68 (s . 1H) ; de 6, 95
à 7, 10 (mt . 2H) ; 7, 58 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse .
EI (70eV) m/z=229 M+' pic de base
m/ z=214 [M - CH3 ] ~
m/z=201 [214 - CH]+'
DC I ( NH3 ) ' m/ z=2 3 0 MH+
La 4-diméthylamino-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine
peut être préparée de la façon suivante . 450 mg de
4-chloro-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine en mélange avec
la 4-chloro-2-isopropyl-8-vitro-quinoléine dans des
proportions 8.5/1.5 est mise en solution dans 12 mL de
DMF en présence de 1.2 g de carbonate de potassium et de
1.47 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange
réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après
retour à température ambiante, i1 est hydrolysé par ajout
d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec
du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
3o réduite. On obtient ainsi 317 mg de 4-diméthylamino-2-
isopropyl-6-vitro-quinoléine en mélange avec la
4-diméthylamino-2-isopropyl-8-vitro-quinoléine dans des
proportions 8.5/1.5 (en mole) sous forme d'une cire
marron dont le spectre de masse est le suivant .

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EI (70eV) m/z=259 M+'
m/z=244 [M - CH3]+ pic de base
m/z=231 [244 - CH]+'
m/z=212 [M - HN02]+
m/z=198 [244 -N02]+
La 4-chloro-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine peut être
préparée de la façon suivante . Une solution de 475 mg de
2-isopropyl-6-vitro-quinolin-4-ol, en mélange avec le
2-isopropyl-8-vitro-quinolin-4-ol dans des proportions
8.5/1.5 (en mole), dans 4 mL de POC13 est portée au
reflux pendant 3 heures. Après retour à température
ambiante, le mélange réactionnel est additionné d'eau et
de cyclohexane et le pH de la phase aqueuse est amené à 8
par.addition d'une solution aqueuse d'ammonique à 28 ô.
Un précipité est formé qui est récupéré par filtration et
la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les
phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de
magnésium puis concentrées sous pression réduite Les
solides ainsï obtenus sont réunis et séchés sous pression
réduite. On obtient alors 450 mg de 4-chloro-2-ïsopropyl-
6-vitro-quinoléine en mélange avec la 4-chloro-2-
isopropyl-8-vitro-quinoléine dans des proportions 8.5/1.5
(en mole) sous forme d'un solide bordeaux dont le spectre
de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=250 M+'
m/z=235 [M 0]+ pic de base
-
m/z=222 [235 - CH]+'
m/z=203 [M HNO~]+
. -
m/z=189 [203 - CH3]+
DCI (NH3) m/z=251 MH+
Le 2-isopropyl-6-vitro-quinolin-4-ol peut être
préparé de la façon suivante . 450 mg de 2-isopropyl-1H-
quinolin-4-ove sont placés en solution dans 5 mL d'acide

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sulfurique concentré à 0°C. 243 mg de nitrate de
potassium est alors additionné et le mélange réactionnel
est agité à 0°C pendant 1 heure puis une nuit à
température ambiante. I1 est ensuite jeté dans un mélange
eau-glace et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue
est amenée à pH 8 par ajout d'une solution aqueuse
d'ammoniaque à 28 %. Un précipité se forme qui est
récupéré par filtration et séché sous pression réduite.
On obtient alors 510 mg de 2-isopropyl-6-vitro-quinolin-
l0 4-0l en mélange avec la 2-isopropyl-8-vitro-quinolin-4-ol
dans des proportions 8.5/1.5 (en mole) sous forme d'une
poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=232 M+' pic de base
m/z=217 [M - CH3]+
m/z=204 [M - CO]+'
m/ z=18 6 [M - N02 ] +_
m/z=171 [186 - CH3]+
La 2-isopropyl-1H-quinolin-4-ove peut être préparée
de la façon suivante . 4.098 de 2-isopropyl-4-
triisoprbpylsilanyloxy-2H-quinoline-1-carboxylate de
benzyle en solution dans 115 mZ de méthanol est placëe
sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de
400 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures.
Après filtration sur célite, le filtrat est concentré
sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne
de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol
(gradient 100/0 à 95/5 en volumes) comme éluant, on
obtient 750 mg de 2-isopropyl-1H-quinolin-4-ove sous
forme d'une poudre blanche dont le spectre de masse est
3o le suivant .
EI (70eV) m/z=187 M+'
m/z=172 [M - CH3]+ pic de base
m/z=159 [M - CO]+'
m/ z=14 4 [M - C3H~ ] +'

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Le 2-isopropyl-4-trïisopropylsilanyloxy-2H-
quinoline-1-carboxylate de benzyle peut être préparé de
la façon suivante . un mélange de 750 mg de 4-oxo-4H-
quinoline-1-carboxylate de benzyle et de 1.5 mL de
triisopropylsilyltrifluoromethanesulfonate est agité
lentement pendant 1 heure sous argon. 15.5 mL de
dichlorométhane sont alors additionnées ainsi que 0.65 mL
de 2,6-lutidine. Le mélange réactionnel est alors
refroidi à 0°C et 2.8 mL d'une solution 2M de chlorure
l0 d'isopropylmagnésium dans le THF sont additionnés goutte
à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant
1 heure à température ambiante puis hydrolysé par ajout
d'un mélange eau-glace. La phase aqueuse ainsi obtenue
est extraite avec du dichlorométhane et la phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium puis
concentrée sous pression réduite. Après chromatographie
sur colonne de silice .avec du dichlorométhane comme
éluant, on obtient 596 mg de 2-isopropyl-4-
triisopropylsilanyloxy-2H-quinoline-1-carboxylate de
benzyle sous forme d'une huile incolore dont le spectre
de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=479 M+' pic de base
m/z=436 [M - C3H~]+
m/z=392 [436 - C3H$]+
Le 4-oxo-4H-quinoline-1-carboxylate de benzyle peut
être préparé de la façon suivante . à 500 mg de
4-hydroxyquinoline dans 3 mL de tert-butanol à 30°C sont
additionnés 179 mg d'hydrure de sodium à 60 ~ dans
l'huile puis le mélange réactionnel est chauffé à 50°C
jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On revient alors à
température ambiante et on additionne 673 ~.L de
chloroformate de benzyle goutte à goutte puis on agite
pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite
hydrolysé avec 10 mL d'eau et le pH est amené à 4 par

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ajout d'une solution aqueuse 0.5 M d°acïde chlorhydrique.
La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du
dichlorométhane, séchée' sur sulfate de magnésium puis
concentrée sous pression réduite. Après chromatographie
sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-
méthanol (gradient 100/0 à 97/3 en volumes) comme éluant,
on obtient 890 mg de 4-oxo-4H-quinoline-1-carboxylate de
benzyle sous forme d'une huile visqueuse blanche dont le
spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=279 M+'
m/z=91 [C~H~]+ ' ~ pic de base
DCI (NH3) m/z=280 MH+
o Za 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-quinoléin-6
amine (C19) peut être préparée en opérant de la
manière suivante .
472 mg de 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-6-nitro-
quinoléin-6-amine en mélange avec la 2,7-diméthyl-4-
dimëthylamino-8-nitro-quinoléin-6-amine dans des
proportions 35/65 (en mole) en solution dans 8 mZ d'un
mélange dichlorométhane-mëthanol (1/3 en volumes) est
placée sous atmosphère d'hydrogène (5 -bars) en présence
de 45 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant
12 heures. Après filtration sur cëlite, le filtrat est
concentré sous pression réduite. Après chromatographie
sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-
méthanol (gradient 100/0 à 75/25 en volumes) comme
éluant, on obtient 168 mg de 2,7-diméthyl-4-
diméthylamino-quinoléin-6-amine sous forme d'une poudre
caramel dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, ~ en
ppm) . 2,29 (s . 3H) ; 2,57 (s . 3H) ; 3,24 (s . 6H)
5, 59 (mf . 2H) ; 6, 70 (s . 1H) ; 7, 33 (s large . 1H) ;
7,50 (s large . 1H).

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Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=215 M+'
pic de base
m/z=200 [M - CH3]+
m/z=184 [200 - NH2]+
m/z=172 [M - CZHSN]+
Za 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-6-vitro-quinoléin-6-
amine peut être préparée de la façon suivante . 500 mg de
4-chloro-2,7-diméthyl-6-nïtro-quinoléine en mélange avec
la 4-chloro-2,7-diméthyl-8-vitro-quinoléine dans des
proportions 35/65 (en mole) est mis en solution dans 8 mL
de DMF en présence de 1.46 g de carbonate de potassium et
de 1.72 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange
réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après
retour à température ambiante, i1 est hydrolysë par ajout
s5 d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec
du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 476 mg de (2,7-diméthyl-4-
diméthylamino-6-vitro-quinoléin-6-amine en mélange avec
le 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-8-vitro-quinoléin-6-amine
dans des proportions 35/65 (en mole) sous forme d'un
solïde caramel dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=245 M+' pic de base
m/z=228 [M - OH]+
. m/z=215 [M - NO] +'
m/z=199 [M - NO2]+.
m/ z=18 3 [ M - HN02-CH3 ] +.
La 4-chloro-2,7-diméthyl-6-vitro-quinoléine peut
être préparée de la façon suivante . Une solution de
660 mg de 2,7-diméthyl-6-vitro-quinolin-4-ol, en mélange
avec le 2,7-diméthyl-8-vitro-quinolin-4-ol dans des
proportions 35/65 (en mole), dans 5 mL de POC13 est
portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est

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additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtentïon d'un
précipité qui est récupéré par fïltration puis reprïs
avec de l'eau. Le pH de la phase aqueuse ainsi obtenue
est amenée à 8 par ajout d'une solution aqueuse
d'ammoniaque à 28 ~ et le précipité résultant est
récupéré par filtration, lavé aven de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient ainsi 516 mg de
4-chloro-2,7-diméthyl-6-nïtro-quinoléine en mélange avec
la 4-chloro-2,7-diméthyl-8-nitro-quinoléine dans des
1o proportions 35/65 (en mole) sous la forme d'une poudre
marron dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=236 M~"' pic de base
m/z=219 [M - OH]+
m/z=206 [M - NO]+'
m/ z=19 0 [M - N02 ] +.
m/z=155 [M - N02-C1]+
Le 2,7-diméthyl-6-nitro-quinolin-4-ol peut être
préparé de la façon suivante . 625 mg de 2,7-diméthyl-
quinolin-4-ol sont placës en solution dans 6 mL d'acide
2o sulfurique concentré à 0°C. 365 mg de nitrate de
potassium est alors additionné et le mélange réactionnel
est agité à 0°C pendant 1 heure puis une nuit à
température ambiante. Il es.t ensuite jeté dans un mélange
eau-glace et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue
est amenée à pH 7 par ajout d'une solution aqueuse
d'ammoniâque à 28 ô. Le précipité obtenu est rëcupéré par
filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression
réduite. On obtient alors 787 mg de 2,7-diméthyl-6-nitro-
quinolin-4-ol en mélange avec le 2,7-diméthyl-8-nitro-
quinolin-4-ol dans des proportions 35/65 (en mole) sous
la forme d'une poudre jaune dont le spectre de. masse est
le suivant .
EI (70eV) m/z=218 M+' pic de base
m/z=201 [M - OH]+

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m/z=172 [M - N02]+'
m/z=144 [M - HN02-CO]+'
Le 2,7-diméthyl-quinolin-4-ol peut être préparé de
la façon suivante . 3.54 g de 3-m-tolylamino-but-2-énoate
d'éthyle est jeté dans 30 mL de dowtherm A au reflux.
Après 45 minutes, on revient à température ambiante et le
milieu réactionnel est additïonné de cyclohexane jusqu'à
formation d'un précipité qui est récupérë par filtration,
lavé avec du cyclohexane puis séché sous pression
1o réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec
un mélange cycohexane-isopropanol (gradient 95/5 à 60/40
en volumes) comme éluant, on obtient 416 mg de 2,7-
diméthyl-quinolin-4-ol sous forme d'une poudre blanche
dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=173 M+' ~ pic de base
m/z=144 [M - CHO]+
Le 3-m-tolylamino-but-2-énoate d'éthyle peut être
préparé de la façon suivante . à 2 mL de m-toluidine dans
8 mL d'éthanol absolu sont additionnés 2.59 mL
2o d'acétoacétate d'éthyle, 24 gouttes d'acide acétique et
6.29 g de driérite. Le mélange réactionnel est porté au
reflux pendant 48 heures. Après retour à température
ambiante, l'insoluble est éliminé par filtration et le
filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient
ainsi 3.54 g de 3-m-tolylamino-but-2-énoate d'éthyle sous
forme d'huile incolore dont le spectre de masse est le
suivant .
EI (70eV) m/z=219 M+'
m/z=174 [M - OEt]+ pic de base
m/z=146 [M - COOEt]+
m/z=107 [C~H9N]+'
m/ z=91 [ C~H~ ] +

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o La 2-diméthylamino-1H-benzoimidazol-5-amine
(C21) peut être préparée en opërant de la
manière suivante .
250 mg de~ 2-diméthylamino-5-nitro-1H-benzoimidazole
en solution dans 3.2 mL d'un mélange dichlorométhane-
méthanol (1/3 en volumes) est placée sous atmosphère
d'hydrogène (1 bar) en présence de 25 mg de palladium sur
charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur
célite, 1e filtrat est concentré sous pression réduite.
1o Après chromatographie sur colonne de sïlice avec un
mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac 2M (gradient
100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 66 mg
de 2-diméthylamino-1H-benzoimidazol-5-amine sous forme
d'une huile marron dont les caractéristiques sont les
suivantes .
Spectre de R.M.N., 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) .
Nous observons le mélange 50/50 des isomères de position
NH en 1 et NH en 3.
2, 97 et 2, 98 (2 s . 6H en totalité) ~ 4, 40 et 4, 50 (2
2o mfs . 2H en totalité) ; 6,70 et 6,77 (2 d larges, J = 9
Hz . 1H en totalité) ; 6, 65 et 6, 66 (2 s . 1H en
totalité) ; 6, 81 et 6, 88 (2 d larges, J - 9 Hz . 1H en
totalité) ; 10,68 et 10,80 (2 mfs . 1H en totalité).
Spectre de masse .
EI (70eV) m/z=176 M+' pic de base
m/ z=161 [M - CH3 ] +.
m/ z=14 7 [ 161 - CH2 ] +'
m/z=133 [M - C2H5N] +'
La 2-diméthylamino-5-vitro-1H-benzoimidazole peut
3o être préparée de la façon suivante . 500 mg de 2-chloro-
5-vitro-1H-benzoimidazole en solution dans 4 mL de DMF en
présence de 825 mg de chlorhydrate de diméthylmmonium et
de 395 .mg d'acide p-toluène-sulfonique est chauffé à
100°C pendant 20 heures. Après retour à température

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ambiante, de l'eau est additionnée et la phase aqueuse
est extraite avec du dïchlorométhane. La phase organique
est lavée avec une solution aqueuse de soude 1N, séchée
sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. On obtient ainsi 239 mg de 2-diméthylamino-5-
nitro-1H-benzoimidazole sous forme d'un solide marron
dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=206 M+' pic de base
m/ z=191 [M - CH3 ] +.
1 o m/ z=17 7 [ 191 - CH2 ] +'
DCI ( NH3 ) m/ z=2 0 7 MH+
m/z=177 [MH - NO]+ pic de base
Le 2-chloro-5-vitro-1H-benzoimidazole peut être
préparé comme décrit dans la littérature (Jung, F. ;
Delvare, C. ; Boucherot, D. ; Hamon, A. J. Med. Chem.
1991, 34 (3), 1110-1116
o La 2-diméthylamino-3-méthyl-3H-benzoimidazol-5-
amine (C22) peut être préparée en opêrant de la
manière suivante .
314 mg de 2-diméthylamino-5-vitro-1H-benzoimidazole
est additionné à une solution de 122 mg d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile dans 6 mL de DMF. Après
addition de 110 ~L d'iodométhane, le mélange réactionnel
est agité à température ambiante pendant 3 heures puis
additionné d'une solution aqueuse saturée en chlorure
d'ammonium. La phase aqueuse est extraite avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrëe sous pression réduite.
Le résidu en solution dans 12 mL d'un mélange
dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) est placé sous
atmosphère d'hydrogène (1 bars) en présence de 32 mg de
palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après
filtration sur célite, le filtrat est concentré sous

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pression réduite. Après chromatographie sur colonne de
silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac
2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on
obtient 46 mg de 2-diméthylamino-3-méthyl-3H-
benzoimidazol-5-amine sous forme d'une huile marron dont
les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 2, 81 (s . 6H) ; 3, 48 (s . 3H) ~ 4, 75 (mf . 2H) ;
6, 40 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ; 6, 46 (d, J = 2, 5 Hz
1o 1H) ; 7, 05 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=190 M+' pic de base
m/z=175 [M - CH3] +.
m/z=161 [175 - CH2]+'
m/z=147 [M - C2HSN] +'
Ze 2-diméthylamino-5-nitro-1H-benzoimidazole peut
être préparé comme dëcrit à l'exemple précédent.
o Za 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7
amine (C24) peut être préparée en opérant de la
2o manière suivante .
190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-
isoquinoléine en solution dans 12 mh d'un mélange
dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) sont placés
sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 18 mg
de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après
filtration sur célite, le filtrat est concentré sous
pression réduite. Après chromatographie sur colonne de
silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac
2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on
obtient 42 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7-
amine sous la forme d'une pâte orange dont les
caractéristiques sont les suivantes .

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Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, & en
ppm) . 2,37 (s . 3H) ; 2,90 (s . 6H) ; 5,42 (s large .
2H) ; 6, 92 (s . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ;
7, 09 (d, J = 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 45 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse . .
EI(70eV) m/z=201 M+' pic de base
m/ z=18 6 [M - CH3 ] +.
m/z=172 [186 - CH2] +'
m/z=158 [M - C2H5N]+'
l0 DCI (NH3) m/z=202 MH+
La 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine
peut être préparée de la façon suivante . 810 mg de 2-(1-
acétyl-2-oxo-propyl)-5-vitro-benzonitrile est chauffée à
40°C pendant 16 heures dans l0 mL d'une solution aqueuse
de diméthylamine à 40 ~. Après retour à température
ambiante, 30 mL d'une solution aqueuse d'acide
chlorhydrique 2.5N sont additionnés puis la phase aqueuse
est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse
est ramenée à pH 9 par ajout d'une solution aqueuse de
2o soude 5N et le précipité résultant est récupéré par
filtration et séché sous pression réduite. On obtient
ainsi 190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-
isoquinoléine sous forme d'une poudre orange dont le
spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=231 M+' pic de base
m/ z=216 [M - CH3 ] +'
m/z=202 [216 - CH2]+.
DCI(NH3) m/z=232 MH+ pic de base
m/z=202 [M - NO] H+
3o Le 2-(1-acétyl-2-oxo-propyl)-5-vitro-benzonitrile
peut être préparé comme décrit dans la lïttérature
(Shinkai, H ; Ito,T. ; Iida, T. ; Kitao, Y. ; Yamada,
H. ; Uchida, I. J.Med.Chem. 2000, 43 (24), 4667-4677) .

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o La 9-diméthylamino-acridin-2-amine (C26) peut
être préparée en opérant de la manière
suivante .
385 mg de 9-phénoxy-acridin-2-amine sont chauffés à
120°C pendant 15 heures dans 12 mL d'une solution 2M de
diméthylamine dans le THF. Après retour à température
ambiante et concentration sous pression réduite, du
dichlorométhane est additionné et la phase organique est
lavée avec une solution aqueuse de soude 1N puis séchée
1o sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec
un mélange dichlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à
95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 47 mg de
9-diméthylamino-acridin-2-amine sous forme d'une laque
jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 3, 22 (s . 6H) ; 5, 77 (s large . 2H) ; 7, 15 (d, J =
2, 5 Hz . 1H) ; 7, 31 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ; 7, 45 (t
large, J = 8 Hz . 1H) ; 7,59 (t large, J = 8 Hz . 1H) ;
7, 86 (d, J = 9 Hz . 1H) ; 7, 98 (d large, J = 8 Hz . 1H) ;
8,17 (d large, J = 8 Hz . 1H).
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=237 M+' pic de base
m/z=222 [M - CH3]+.
m/z=207 [222 - CH3]+.
m/z=195 [222 - HCN]+' .
DC I ( NH3 ) m/ z=2 3 8 MH+
La 9-phénoxy-acridin-2-amine peut être préparée de
la façon suivante . 494 mg de 9-phénoxy-acridin-2-
trifluoroacétamide en solution dans 50 mL de méthanol est
additionnée de 3 mL d'eau et de 940 mg de carbonate de
potassium. Le milieu réactionnel est porté au reflux
pendant 5 heures. Après retour à température ambiante et
concentrâtion sous pression réduite, de l'eau est

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1.27
additionnée et la phase aqueuse est extraite avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi 385 mg de 9-phénoxy-acridin-2-amine sous
forme d' une mouse orange dont le spectre de masse est le
suivant .
EI(70eV) m/z=286 M+' pic de base
m/z=209 [M - C6H5j+.
DCI(NH3) m/z=287 MH+
1o Za 9-phénoxy-acridin-2-trifluoroacétamide peut être
préparée de la façon suivante . 770 mg de 9-chloro-
acridin-2-trifluoroacétamide est chauffé à 100°C pendant
heures dans 2.23 g de phénol. Après retour à
température ambiante, du dichlorométhane est additionné
15 et la phase organique est lavée successivement avec une
solution .aqueuse de soude 1N et de l'eau, puis est séchée
sur sulfate de magnésium. et concentrée sous pression
réduite. On obtïent ainsi 594 mg de 9-phénoxy-acridin-2
trifluoroacétamide sous forme d'une poudre rouge dont le
2o spectre de masse est le suivant .
DCI (NH3) m/z=383 MH+
m/z=287 M'H+ autre produit ( M - COCF3 + H )
Ze 9-chloro-acridin-2-trifluoroacétamide peut être
préparé de 1a façon suivante . Une solution de 725 mg de
2-trifluoroacétamido-acridone dans 7 mZ de P0C13 est
portée au reflux pendant 30 minutes. Après retour à
température ambiante et concentration sous pression
réduite,. une solution aqueuse saturée en
hydrogénocarbonate de sodium est additionnée et le
précipité résultant est récupéré par fïltration, lavé
avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On
obtient ainsi 770 mg 9-chloro-acridin-2-

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trifluoroacétamide sous forme d'une poudre jaune dont le
spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=324 M+' pic de base
m/z=254 [M - HCF3]+.
m/z=227 [M - COCF3] +.
m/z=200 [227 - HCN]+'
m/z=164 [200 - HCl]+'
La 2-trifluoroacétamido-acridone peut être préparée
de 1a façon suivante . à~400 mg de 2-aminoacridone en
solution dans 6.5 mL de dichlorométhane à 0°C, sont
additionnés 535 uL~de triéthylamine, 405 ~,L d'anhydride
trifluoroacétique et 13 mg de DMAP. Le mélange
rëactionnel est agité à température ambiante pendant
heures. Après concentration sous pression réduite, de
15 l'eau est additionnée et le précipité résultant est
récupéré par filtration puis séché sous pression réduite.
On obtient ainsi 580 mg de 2-trifluoroacétamido-acridone
sous forme d°une poudre jaune dont le spectre de masse
est le suivant .
2o EI (70eV) m/z=306 M+' pic de base
m/z=237 [M - CF3]+.
m/z=209 [237 - CO ]+.
o La 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7
amine (C24) peut être préparée en opérant de la
manière suivante .
190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-
isoquinoléine en solution dans 12 mL d'un mélange
dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) est placée sous
atmosphère' d'hydrogène (5 bars) en présence de 18 mg de
3o palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après
filtration sur célite, le filtrat est concentré sous
pression réduite. Après chromatographie sur colonne de
silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac

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2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on
obtient 42 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7-
amine sous la forme d'une pâte orange dont les
caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en
ppm) . 2, 37 (s . 3H) ; 2, 90 (s . 6H) ; 5, 42 (s large
2H) ; 6, 92 (s . 1H) ~ 7, 03 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ;
7, 09 (d, J = 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 45 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse .
1o EI(70eV) m/z=201 M+' pic de base
m/ z=18 6 [M - CH3 ] +.
m/ z=17 2 [ 18 6 - CH2 ] +.
m/z=158 [M - C~H5N]+.
DCI (NH3) m/z=202 MH+
La 1-diméthylaminb-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine
' peut être préparée de la façon suivante . 810 mg de 2-(1-
acétyl-2-oxo-propyl)-5-nitro-benzonitrile est chauffée à
40°C pendant 16 heures dans 10 mL d'une solution aqueuse
de diméthylamine à 40 ~. Après retour à température
2o ambiante, 30 mL d'une solution aqueuse d°acide
chlorhydrique 2.5N sont additionnés puis la phase aqueuse
est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse
est ramenée à pH 9 par ajout d'une solution aqueuse de
soude 5N et le précipité résultant est récupéré par
filtration et séché sous pression réduite. On obtient
ainsi 190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-
isoquinoléine sous forme d'une poudre orange dont le
spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=231 M+' , pïc de base
~ ~ m/z=216 [M - CH3] +.
m/z=202 [216 - CH2]+'
DCI (NH3) m/z=232 MH+ pic de base
m/z=202 [M - NO]H+

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Le 2-(1-acétyl-2-oxo-propyl)-5-vitro-benzonitrile
peut être préparé comme décrit dans la littërature
(Shinkai, H ; Ito,T. ; Iida, T. ; Kitao, Y. ; Yamada,
H. ; Uchida, I. J.Med.Chem. 2000, 43 (24), 4667-4677)
~ Les produits dans lesquels C représente un
radical [1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-
indol-5-yl]âmino peuvent être préparés par
alkylation des produits correspondants
dans lesquels C représente un radical (1H-
lo indol-5-yl)amino, lesquels sont eux mêmes
préparés en opérant comme à l'exemple 185,
en opérant dans les conditions ci-
dessous ,
A une suspension de 0.22 mmol d'hydrure de sodium dans
1.5 mL de DMF sous argon est additionné 0.2 mmol du
produit dans lequels C réprésente un radical (1H-indol-5-
yl)amino. Le mélange réactionnel est agité à température
ambiante jusqu'à fin du dégagement gazeux. Une solution
de 0.22 mmol de chlorure de diméthylaminoéthyle dans
0.5 mL de DMF est alors additionnée, solution elle-même
obtenue par addition de 0.22 mmol de chlorhydrate de
chlorure de diméthylaminoéthyle dans une suspension de
0.24 mmol d'hydrure de sodïum dans le DMF. A complétion
de la réaction, le mélange réactionnel est hydrolysé par
une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La
phase, aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du
dichlorométhane et la phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. Le produit correspondant dans lesquels C
3o représente un radical [1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-
indol-5-yl]amino est ainsi obtenu après purification sur
silice.

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~ Les produits dans lesquels C représente un
radical [1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-
indol-5-yl]amino peuvent également être
préparés à partir des produïts
correspondants dans lesquels C représente
un radical ([1-(2-hydroxy-éthyl)-1H-indol-
5-yl]amino en opérant dans les conditions
ci-dessous .
A une solution de 0.2 mmol du produit dans lequels C
1o représente un radical ([1-(2-hydroxy-éthyl)-1H-indol-5-
yl]amino dans 3 mL d'un mélange dichlorométhane-THF (2/1
en volumes), est additionné 0.24 mmol de triéthylamine
ainsi que 0.22 mmol de chloruré de méthanesulfonyle.
Après complétion de la réaction et concentration sous
'15 pression réduite, le résïdu..obtenu est hydrolysé par
addition d'eau et le pH de la phase aqueuse est amené à 8
par addition d' une solution aqueuse d' ammoniaque à 2 8 r % .
Le précipité résultant est récupéré par filtration,
séché, puis remis en solution dans 3 mL de méthanol et
2o additionné de 1 mL d'une solution 2M de diméthylamine
dans le méthanol. Après chauffage à 80°C pendant
heures dans un autoclave, le mélange réactionnel est
concentré sous pression réduite puis purifié pour
conduire au produit dans lesquels C reprësente un radical
[1-(2-diméthylamino-ëthyl)-1H-indol-5-yl]amino.
~ Les produits dans lesquels C représente un
radical ([1-(2-hydroxy-éthyl)-1H-indol-5-
yl]amino sbnt eux-mêmes préparés en
opérant comme à l' exemple 185 à partir du
5-amino-1-(2-hydroxy-éthyl)-indole, lui-
même pouvant être préparé en opérant dans
les conditions suivantes .

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Le 5-nitro-1-(2-hydroxy-éthyl)-ïndole peut être
préparé de la façon suivante . Une solution de 1 mmol de
5-nitro-1-(2-tert-butyldiméthylsïlyloxy-éthyl)-indole
dans 2 mL de méthanol contenant 120 ~,L d'une solution
aqueuse concentrée en acide chlorhydrique (37 ~ w/w) est
agitëe à température ambiante pendant 15 heures. Le
mélange .réactionnel est alors additionné de 1 mL d'une
solution aqueuse d'amonniaque à 28 % puis concentré sous
pression réduite. Le 5-vitro-1-(2-hydroxy-éthyl)-indole
1o est ainsi obtenu après purification sur silice.
Le 5-vitro-1-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyl)-
indole peut être préparé de la façon suivante . A une
suspension de 1.1 mmol d'hydrure de sodium dans 2 mL de
DMF sous argon est additionné 1 mmol de 5-nitroindole. Le
mélange réactionnel est agité à température ambiante
jusqu'à fin du dégagement gazeux puis 1.2 mmol de
(2-bromoéthoxy)-tert-butyldïméthylsilane est additionné.
A complétion de la réaction, le mélange réactionnel est
hydrolysé par une solution aqueuse saturée en chlorure
d'ammonium. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite
avec du dïchlorométhane et la phase organique est séchée
sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression
réduite. Le 5-vitro-1-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy
éthyl)-indole est ainsi obtenu après purification sur
silice.
~ Les produits dans lesquels C représente un
radical 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A14)
ou 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]homopïpérazin-1-yl (A15)
ou 4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]homopïpérazin-1-yl (A16)
ou~4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A17), ou
4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]homopipé-razin-1-yl (A18)
ou 4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]pipérazïn-1-yl (A19) ou
4-[2-(2-phényl-1-H-imidazol-1-yl)ëthyl]homopipérazin-1-yl
(A20), ou 4-[2-(2-phényl-1-H-imidazol-1-yl)éthyl]

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pipérazin-1-yl (A21), ou 4-[3-(2-phényl-1-H-imidazol-1-
yl)propyl]homopipérazin-1-yl (A22), ou 4-[3-(3-phényl-1-
H-imidazol-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl (A23), ou 4-[2-
(morpholin-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A24) ou 4-[2-
(morpholin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A25) ou 4-[3-
(morpholïn-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl (A26) ou 4-[3-
(morpholin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl (A27) ou 4-[2-(1H-
imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A28)
ou 4-[2-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-
lo y1 (A29) ou 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)propyl]
homopipérazin-1-y1 (A30) ou 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]
pyridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl (A31) ou 4-[2-(1H
benzoimidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A32) ou 4
[2-(1-H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A33) ou
4-[3-(1-H-benzoimïdazol-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl
(A34) ou 4-[3-(1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]pipé-razin-
1-yl (A35) ou 4-[2-(2-hydroxyméthyl-1H-benzoimidazol-1-
yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A36) ou 4-[2-(2-hydroxy-
méthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]pipé-razin-1-yl (A37)
ou 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]
homopipérazin-1-yl (A38) ou 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-
benzoimidazol-1-yl)propyl]pi-pérazin-1-yl (A39) ou 4-[2-
(1H-imidazol-2-yl)amino-éthyl]homopipérazin-1-yl (A40) ou
4-[2-(1-H-imidazol-2-yl)amino-éthyl]pipérazin-1-yl (A41)
35 ou 4-[3~-(1-H-imidazol-2-yl)amino-propyl]homopipérazin-1-
yl (A42) ou 4-[3-(1-H-imidazol-2-yl)amïno-propyl]
pipérazin-1-yl (A43) ou 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-
hydroxyméthyl-ëthyl]amino-éthyl}homopipérazin-1-yl (A44)
ou 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-éthyl]
amino-éthyl}pipérazin-1-yl (A45) ou 4-{3-[2-(1H-imidazol-
2-yl)-1-hydroxyméthyl-éthyl]amino-propyl}homopipérazin-1-
yl (A46) ou 4-{3-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-
éthyl]amino-propyl}pipérazin-1-yl (A47).
Les amines nécessaires pour l'introduction des radicaux
de type A de formule générale (lb), sont

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~ soit commerciaux .
0 1-(2-pyrrolidinoéthyl)pipérazine (A14)
0 1-(2-morpholinoéthyl)pipérazine (A25)
0 1-(3-morpholinopropy)pipérazine (A27)
~ soit préparés comme écrit dans la littérature .
0 1-(2-1H-imidazolo-1-éthy)pipérazine (A17) selon
WO 0196323
0 1-(3-1H-imidazolo-1-propyl)pipérazine (A19)
selon l'Eur. Pat. Appl. EP 350145
~ soit préparés comme ci-dessous .
I1 est attendu que les produits peuvent être
avantageusement préparés par synthèse parallèle en
phase solidé. Dans ce cas il est particulièrement
avantageux de produire en premier le groupe A, en
opérant de la manière suivante .
o, Dans un tricot de 100 mZ on ajoute
successivement 5 g de résine de Wang substituée
par un groupe imidazole carbonyle (préparé
selon Wang et Hauske Tetrahedron hetters, 1997,
, 37, 6529-32), 50 mZ de tétrahydrofurane et 1,44
g du 2-(1,4-diazepan-1-yl)ethan-1-ol. On agite
la réaction avec un agitateur magnétique. Après
14 heures, on filtre et lave successivement
avec du THF six fois. On ajoute le produit
obtenu ci-dessus dans un tricot de 50 ml. On
ajoute successivement 50 ml dé pyridine, et
1,91 g de chlorure de para-toluènesulfonyle. On
agite la réaction avec un agitateur magnétique.
Après 14 heures, on filtre et lave
successivement avec de la pyridine 1 fois et
puis avec du THF six fois. On ajoute le produit
obtenu ci-dessus dans un tricot de 50 ml. On

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ajoute successivement 50 ml de DMF et 1,2 c~
d'imidazole. On agite la réaction avec un
agitateur magnétique en chauffant vers 80°C.
Après 14 heures, on filtre et lave
successivement avec du DMF 2 fois et puis avec
du THF six fois. On ajoute le produit obtenu
ci-dessus dans un ballon de 25 ml. On ajoute
25 mZ du TFA. On agite. Après 1,5 heure on
filtre la réaction. On garde le filtrat et lave
le solide avec 20 Ml du CH2C12. On mélange les
filtrats et on sèche. On obtient le sel TFA du
4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl
(A16) .
Exemple 204
~Zes activités G-quartet, antitélomérase et
cytotoxique des différents composés exemplifiés 1 à 176,
données dans le tableau 1 sont dëtermïnées selon les
protocoles opératoires décrits ci-avant.

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