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DERIVES DE TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-ONES, COMPOSITIONS LES
CONTENANT,
PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION
La présente invention concerne des dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-
d]pyrimidine-
S-ones de formule générale (>)
R1
~~N
N N /N (
N
X R
O.
dans laquelle R1, R2, X et R ont les significations indiquées ci-après,
leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, leur
préparation, les
compositions qui les contiennent et leur utilisation.
L'adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMPc) est un second messager
intracellulaire
omniprésent. Plus précisément, l'AMPc est un intermédiaire entre le premier
messager
(hormone, neurotransmetteur ou autacoïde) et les réponses cellulaires
fonctionnelles. Le
10. premier messager stimule l'enzyme responsable de la synthèse de l'AMPc qui
intervient
alors, selon les cellules concernées, dans un grand nombre de fonctions
(fonctions
métaboliques, . contractiles ou sécrétion par exemple). Les effets de l'AMPc
s'arrêtent
quand elle est dégradée par des phosphodiestérases des nucléotides cycliques
(PDE), qui
sont des enzymes intracellulaires qui catalysent l'hydrolyse des AMPc en
adénosine 5'
1 S monophosphate inactif.
Au moins 11 grandes familles de phosphodiestérases (PDE) ont été identifiées
chez les
mammifères. Ces familles sont numérotées de 1 à 11 selon leur structure, leur
comportement cinétique, leur spécificité de substrat, ou leur sensibilité à
des effecteurs
(Beavo J.A. et al., 1990, Trends Pharmacol. Sci., 11, 150-5 ; Beavo J.A. et
al., 1994,
20 Molecular Pharmacol., 46, 399-405).
Des composés inhibiteurs de PDE non-spécifiques, c'est-à-dire qui inhibent
plusieurs
familles d'enzymes, sont connus. C'est le cas par exémple de certaines
xanthines
méthylées telle que la théophylline. Ces cômposés ont un faible index
thérapeutique, en
particulier à cause de leur action sur des types de PDE présents dans des
cellules autres que
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les cellules cibles. Inversement, certaines familles de PDE peuvent être
inhibées
sélectivement par divers agents pharmacologiques. L'hydrolyse des nucléotides
cycliques
est alors ralentie et leur concentration augmente en conséquence, mais
seulement dans les
cellules contenant le type de PDE sensible à l'inhibition.
Un avantage particulier des PDE4 a été montré. En effet, ces enzymes sont
largement
représentées dans les cellules inflammatoires et immunocompétentes, et
induisent une
réduction du taux de l'AMPc. L'inhibition de ces enzymes par des inhibiteurs
spécifiques
de PDE4 conduit ainsi à une augmentation intracellulaire d'AMPc et à une
diminution
consécutive des fonctions des cellules inflammatoires. En outre, l'AMPc réduit
le tonus
des fibres musculaires lisses des voies aériennes. Ainsi, les inhibiteurs de
PDE4
provoquent également une bronchorelaxation. Différentes expériences dans des
modèles
d'inflammation pulinonaire telle que celle décrite dans l'asthme ont par
exemple montré
que les inhibiteurs de PDE4 induisent une réduction drastique de l'influx des
cellules
inflammatoires ainsi qu'une diminution importante de l'hyperréactivité
bronchiale.
Récemment, l'utilisation d'inhibiteurs de PDE4 a également été préconisé dans
le
traitement de la broncho-pneumopathie obstructive chronique et de la
polyarthrite
rhumatoïde. Par ailleurs, les inhibiteurs de PDE4 ayant été décrits comme des
Moqueurs
potentiels de la production de TNFa, ces composés devraient être bénéfiques
dans le cadre
de traitement de pathologie impliquant cette cytokine proinflammatoire.
Ainsi, de nombreuses recherches ont été menées afin d'identifier des
inhibiteurs sélectifs
de PDE4 ayant une activité thérapeutique comme médicaments anti-
inflammatoires, anti-
allergiques, et dans le traitement de maladies respiratoires diverses telles
que (asthme,
l'emphysème et la bronchite chronique. Ces recherches s'avèrent longues et
difficiles car
nombre d'inhibiteurs potentiels de PDE4 ne sont pas dénués d'activité sur les
phosphodiestérases des autres familles. A ce jour, le manque de sélectivité
des inhibiteurs
de PDE4 représente donc un problème important, étant donné l'étendue des
fonctions
régulées par fAMPc. A ce problème s'ajoute le fait que les inhibiteurs de PDE4
proposés
jusqu'à présent induisent bien souvent des effets indésirables, notamment des
nausées et
des vomissements. Parallèlement, les inhibiteurs de PDE4 proposés à ce jour
présentent
parfois une mauvaise biodisponibilité globale.
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La demande de brevet WO 00/66584 propose des inhibiteurs sélectifs de PDE4 de
formule
Ra
RS N
/ N /N
X
' N
X R
2
O
D'autres publications décrivent également des dérivés de
triazoloquinazolinones ayant
un motif structural analogue à la structure indiquée ci-dessus et qui portent
divers
substituants, pour le traitement de l'asthme, de la bronchite et des désordres
allergiques
(EP 0 076 199), comme agents diurétiques et antianaphylactiques (DDR 158 549),
ou
comme antihypertenseurs (Ram et al., J. Prakt. Chem., 1990, 332(5), 629-39).
La demande WO 92/08719 décrit des composés de formule
RI
N N\ / O
\ ~ 'ION
R4
~ O
ou bien
R1
R6 N N\ / O
\ ~ ' ION
R
0
qui sont utiles comme herbicides.
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Sur la base du même motif structural mais portant d'autres substituants, il a
été enfin
décrit
1) les composés de formule
R1
N N\ /'O
N~
Alk - ~ - Z -Ar
O
comme antihypertenseurs (DE 3601731) ou comme analgésiques (EP 0 316 668),
2) les composés de formule
R3
~ Ra
HZN N N\ /'O
\ ~ '~N
O H, alcényle, phényle, alkyle
ou bien ~ , R
pour soigner l'asthme bronchique (EP 0 994 113) ou pour soigner les dermatites
quand
le substituant est un benzyle (EP 1 145 716),
3) les composés de formule
alkyle
N N\ / O
Rs
N
R4 \ alkyle
O
comme anti-allergiques (EP 0 243 311 ).
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Il a maintenant été trouvé que les dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-
d]pyrimidin-5-
ones de formule générale (I) dans laquelle
~ X représente un radical choisi parmi
o l'hydrogène,
5 0 les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy,
o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle
éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène,
o les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis
parmi les radicaux
~:~ hydrogène,
~:~ alkyle éventuellement substitué par l, 2 ou 3 groupements
choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy,
~:~ -C(O)RS avec RS choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles
éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy,
mercapto ou alkylthio,
~:~ -(CHz)X cycloalkyle éventuellement substitué par un radical
hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N
alkyl,lV allcylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de
carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi
parmi 0, 1, 2, 3 et 4,
o les radicaux de formule
N CO-Q1-Qz-Q3
A n
dans laquelle
~:~ n est un entier choisi parmi 0 et 1,
~:~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène
soit un substituant CO-Q~-Qz-Q3,
-N
i
~:~ QI représente un radical oxy (-O-), -NH-, ~z , ou bien
Q3
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6
(CHz)p,
-(CHz)P N 'Z-
p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un
de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -
N- ou bien oxy,
~:~ Qz représente soit un groupe -(CHz)q-, q étant un entier choisi
parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CHz-CHz-O)~-, r étant un
entier choisi parmi 2, 3 et 4, et
~:~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi
parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X~, -NHXz et N(X~)Xz, Xl
et Xz, identiques ou différents, représentant un radical alkyle
ou Xl et Xz étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec
l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical
azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et
pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis
parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
les substituants -CO-Q1-Qz-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]"-CO-Q1-Q2-Q3, et
o les radicaux de formule
N
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes
choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant
également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par l,
2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou
alkoxy ou par un groupement -CO-Ql-Qz-Q3 tel que défini
précédemment,
~ R représente un radical choisi parmi
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o les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits
pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les
radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino,
o les radicaux de formules suivantes
Y1 Y1
i, i,
Yz I Yz
Y3 O .Y3
/yi j i
-(CH2)S- \ YZ ou ~ ~\ y2
y3 ys
dans lesquelles
~:~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3 et 4,
~:~ Ar représente un radical aryle à 5 ou 6 chaînons et pouvant en
outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi
l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
~~~ Yl, YZ et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux
choisis parmi
D hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, vitro,
halogène,
D -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbR7, -NR6R7, -(CHz)c-
CN ou -(CHZ),-C(O)-Q~-QZ-Q3, t étant un entier choisi
parmi 0, 1 et 2, QI, QZ et Q3 étant tels que définis
précédemment, et R6 et R7, identiques ou différents,
représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou
bien R6 et R7 étant liés de sorte qu'ils forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont
rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6
ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou
3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou
le soufre,
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D alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfmyle ou
alkylsulfonyle, ces radicaux étant éventuellement
substitués par l, 2 ou 3 atomes d'halogène,
~ Rl et RZ représentent
S o des radicaux alkyles lorsque R~ et RZ sont identiques, ou bien
o lorsque Rl et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle
ou cycloalkyl-alkyle,
0 ou bien , RI et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4,
5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3
hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle
ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem
dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les
radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement
-CO-Ql-QrQ3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle
ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi
phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en
outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou
l' azote,
ainsi que leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent,
sont des inhibiteurs de l'enzyme PDE4 qui constituent une alternative aux
inhibiteurs déjà
connus particulièrement intéressante car ils possèdent un ensemble de
propriétés
(sélectivité vis-à-vis de l'enzyme PDE4, pharmacocinétique, toxicité...)
globalement
favorable en vue d'un éventuel développement industriel.
Pour les composés de formule générale (1) selon la présente invention, lorsque
des
radicaux ou des substituants apparaissent plus d'une fois, ils peuvent tous
avoir les sens
indiqués indépendamment les uns des autres. Notamment, ils peuvent être
identiques ou
différents les uns des autres. Dans le cas de radicaux combinés, la liaison
libre par laquelle
ledit radical est attaché part du groupe indiqué à la fin du nom dudit
radical. Par exemple,
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dans le cas d'un radical aralkyle, la liaison libre par laquelle ledit radical
aralkyle est
attaché part du groupe alkyle qui porte lui-même un groupe aryle comme
substituant, soit
alkyle aryle
Selon la présente invention, les atomes d'halogène sont généralement choisis
parmi le
fluor, le chlore, le brome ou l'iode. De préférence, les atomes d'halogène
selon la
présente invention sont choisis parmi le brome et le chlore.
Dans la formule générale (1] ci-dessus, les radicaux àlkyle concernent plus
précisément les
alkyles comprenant 1, 2, 3, 4, S ou 6 atomes de carbones en chaîne droite ou
ramifiée, à
moins qu'il ne soit spécifié autrement. Cela s'applique également aux alkyles
substitués ou
aux alkyles en tant que substituants d'autres radicaux, tels que par exemple
les radicaux
alkoxy, alkylamino, N-alkyl,N-alkylamino, alkylthio, alkylsulfmyle,
alkylsulfonyle,
pyridylalkyle, alkoxycarbonyle, aralkyle etc.... Les radicaux alkyles selon la
présente
invention peuvent être plus précisément choisis parmi les radicaux méthyle,
éthyle, n-
propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-
pentyle, iso-pentyle,
neo-pentyle, tert-pentyle, 2-méthyl-butyle, 3-méthyl-butyle, 1-éthyl-propyle,
n-hexyl, iso-
hexyl, neo-hexyl, tert-hexyl, 1-méthyl-pentyle, 2-méthyl-pentyle, 3-méthyl-
pentyle, 1,2-
diméthyl-butyle, 1,3-diméthyl-butyle, 2,2-diméthyl-butyle, 2,3-diméthyl-
butyle, 1,2,3-
triméthyl-propyle, 1,1,2-triméthyl-propyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle, 1-éthyl-
butyle, 2-
éthyl-butyle, 1-isopropyl-propyle et 1-éthyl-1-méthyl-propyle. De préférence,
les radicaux
alkyles sont choisis parmi le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle,
le n-butyle,
l'isobutyle, le sec-butyle, le tert-butyle, le n-pentyle, l'isopentyle, le n-
hexyle et
l'isohexyle. Dans le cas où les radicaux alkyles sont substitués par des
atomes d'halogène,
il s'agit de préférence d'atomes de fluor, et on préfere en outre les
groupements
trisubstitués du type --(CH2)w CF3 avec w un entier compris entre 0 et 3
inclus. Par
exemple, dans le cas d'un méthyle, le trifluorométhyle est préféré.
Les radicaux alcényle et alcynyle contiennent également 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes
de
carbone en chaîne droite ou ramifiée. Plus préférentiellement, les radicaux
alcényle et
alcynyle contiennent 3 ou 4 atomes de carbone. Des radicaux alcényles
convenables
selon la présente invention sont par exemple le vinyle, le propène-1-yle,
l'allyle, le 3-
butène-1-yle, le 2-méthyl-butène-1-yle, le 2-méthyl-propène-1-yle, le 2-méthyl-
propène-2-yle ou le 3-méthyl-butène-2-yle. Des radicaux alcynyles convenables
selon la
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présente invention sont par exemple l'éthynyle, le propyne-1-yle, le propyne-2-
yle, le 3-
butyne-1-yle, le 2-méthyl-butyne-1-yle ou l'hexynyle.
Au sens de la présente invention, on entend par radical cycloalkyle les
hydrocarbures
saturés monocycliques comprenant 3 à 10 chaînons. Plus préférentiellement, les
5 radicaux cycloalkyles selon la présente invention comprennent 3 à 6
chaînons. A titre
d'exemple, les radicaux cycloalkyle peuvent être choisis parmi le
cyclopropyle, le
cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle,
le
cyclononyle et le cyclodécyle. Ces radicaux peuvent éventuellement, selon
certains
aspects de la présente invention, être pontés par un alkyle. Le radical
devient alors un
10 radical bicycloalkyle. Eventuellement ces radicaux cycloalkyle ou
bicycloalkyle
peuvent en outre contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène
et/ou le
soufre, qui peuvent occuper n'importe quelle place sur le cycle, qu'il soit
ponté ou non.
Ils peuvent également être situés sur le pont ou, dans le cas de l'atome
d'azote,
constituer une tête de pont. La liaison libre des radicaux cycloalkyles et
bicycloalkyles
peut également occuper' n'importe quelle place sur le cycle. A titre d'exemple
de
cycloalkyles pontés, on peut citer les radicaux qui dérivent du norbornane
(bicyclo[2.2.1]heptane), du bicyclo[2.2.2]octane, du bicyclo[3.2.1]octane, du
bicyclo[1.1.0]butane ou du bicyclo[5.2.0]nonane. A titre d'exemple de radicaux
cycloalkyles contenant un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer les
radicaux qui
dérivent de l'aziridine, de l'oxiranne, du 1,2-oxothiolanne, de la pipérazine
ou de la
morpholine. A titre d'exemple de cycloalkyles ponté contenant un ou plusieurs
hétéroatomes, on peut citer le 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, la quinuclidine ou
le 2-
oxobicyclo[2.2.1]heptane. Enfin, selon un dernier aspect de la présente
invention, les
radicaux (bi)cycloalkyles contenant éventuellement un/des hétaroatome(s)
peuvent en
outre contenir une ou plusieurs insaturations. A titre d'exemple de tels
radicaux, on peut
citer les radicaux qui dérivent du norbornène ou du bornène.
Au sens de la présente invention, on entend par radical aryle les radicaux
hydrocarbonés
aromatiques monocycliques ou polycycliques univalents comprenant 6 à 14
chaînons, à
moins qu'il ne soit spécifié autrement. Selon un aspect préféré, les radicaux
aryles de la
présente invention comprennent 5 ou 6 chaînons. La liaison libre peut occuper
n'importe quelle place sur ledit radical aryle. A titre d'exemple, on peut
citer les
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radicaux phényle, 1-naphthyle, 2-naphthyle, 2-biphénylyle, 3-biphénylyle, 4-
biphénylyle, pentalènyle, indényle, azulènyle, heptalènyle ou anthryle.
Selon une variante de la présente invention, les radicaux aryles peuvent en
outre
comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou
l'azote.
Dans ce cas, lesdits radicaux deviennent des radicaux dits hétéroaryles. A
titre
d'exemple d'hétéroaryle, on peut citer les radicaux qui dérivent du thiophène,
benzo[b]thiophène, furanne, isobenzofuranne, phénoxathüne, xanthène, pyrrole,
imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine,
iso-indole,
indole, purine, isoquinoléine, quinoléine, phtalazine, naphtyridine-1,8,
quinoxaline,
cinnoline, ptéridine, phénanthridine, acridine, phénanthroline-1,7, phénazine,
isothiazole, isoxazole, furazanne.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par
addition d'un
composé de formule R-Q dans laquelle R est tel que défini pour la formule
générale (I)
et Q représente par exemple un radical mésylate, tosylate, triflate ou encore
un atome
d'halogène par exemple choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
sur un
composé de formule (II)
R1
RZ N
~N
N N /N
NH
X
O
dans laquelle les radicaux R1, Rz et X sont tels que définis précédemment dans
la
formule générale (n.
La réaction s'effectue généralement en milieu basique à température comprise
entre
20°C et 1 SO°C, dans un solvant organique approprié. A titre de
base compatible, on peut
utiliser des carbonates alcalins ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate
de césium,
potassium ou de sodium ou bien l'hydrure de sodium. On opère de préférence
dans un
solvant approprié choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la
N-
méthylpyrrolidone ou le 1,2-diméthoxyéthane.
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Le composé de formule R-Q est soit un produit disponible commercialement, soit
il peut
être aisément préparé selon les techniques usuelles de chimie organique bien
connues de
l'homme de l'art. A cet effet, on peut par exemple se référer aux méthodes
décrites par
Jerry March (Advanced organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure,
ara
Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985).
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par N-
débenzylation des
composés de formule (III)
R~
R~N
~N
N N /N
N
X
O
dans laquelle R~, R2 et X sont tels que définis précédemment.
La réaction de N-débenzylation s'effectue par traitement en présence d'un
réactif acide
choisi notamment parmi les acides de Lewis, par exemple le chlorure
d'aluminium. De.
préférence, on opère à température comprise entre 0°C et 100°C
et dans un solvant
approprié choisi de préférence parmi les solvants aromatiques tels que le
benzène ou le
toluène.
Il est à noter que les composés de formule générale (III) indiqués ci-dessus
sont des
intermédiaires pour la préparation de certains composés de formule générale
(I) mais
peuvent également constituer les composés finals selon la présente invention
en tant que
tels (dans le cas où le substituant R est un radical benzyle). Dans ce cas,
les composés
de formule générale (III) peuvent être purifiés et isolés sans autre étape
réactionnelle
supplémentaire.
Les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus par substitution
d'une
amine de formule R~-NH-R2, R~ et RZ étant tels que définis précédemment, sur
le
composé halogéné correspondant de formule (IV)
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Haf
~N
N N /N
N ~ ,
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant et Hal' représente un atome de
chlore, de
brome ou d'iode.
L'action de l'amine s'effectue généralement à température comprise entre
20°C et
150°C en présence d'un excès de l'amine et éventuellement en présence
d'une base telle
que par exemple du bicarbonate de soude, du bicarbonate de potassium ou du
carbonate
de potassium. De préférence, on opère dans des solvants organiques
convenables,
avantageusement un solvant polaire aprotique tel que la pyridine, le
diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone ou
l'acétonitrile. Il
est également éventuellement possible d'opérer en l'absence de solvant.
Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par chloration ou
bromation des composés de formule (V)
~N
N N / N (V)
N
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de chloration ou de bromation s'effectue par traitement avec du
chlore ou du
brome, dans un solvant organique approprié tel que par exemple du chloroforme
et à
température généralement comprise entre 15°C et 100°C.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par cyclisation des dérivés
hydrazino de formule (VI)
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HZ \
N N ~ (V
N
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de cyclisation est mise en oeuvre par action sur les composés de
formule
(VI) d'orthoformiate d'alkyle (par exemple un orthoformiate de méthyle ou
d'éthyle),
dans un solvant tel que le chloroforme ou le benzène, éventuellement en
présence d'un
acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Généralement, on
opère à
température comprise entre 0°C et 100°C.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés à partir du dérivé
thiocarbonyle
correspondant de formule (VIn
H
N N\ //S
''N~ ~ ~ (V~
i
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction s'effectue généralement par traitement à l'hydrate d'hydrazine
dans un
solvant approprié tel que les solutions hydroalcooliques (par exemple le
méthanol ou
l'éthanol). Généralement, on opère à température comprise entre 20°C et
80°C, et
1 S avantageusement à la température de reflux du mélange.
Les dérivés thiocarbonyles de formule (VII) peuvent être préparés par action
d'isothiocyanate de benzyle sur des dérivés de l'acide 2-aminonicotinique de
formule
(VIII)
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1$
N NHZ
OH (V~
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant,
Le traitement par l'isothiocyanate de benzyle s'effectue généralement à
température
comprise entre 20°C et 120°C, et avantageusement à la
température de reflux du
mélange, dans un solvant convenable tel que par exemple la pyridine ou l'acide
acétique.
Lorsque X représente un atome d'hydrogène, le produit de formule générale
(VIII) est
commercial. Si X n'est pas un atome d'hydrogène, alors le produit de formule
générale
(VIII) est obténu en mettant en ceuvre des techniques usuelles de chimie
organique
connues de l'homme du métier. A cet effet, on peut par exemple se référer aux
méthodes décrites par Jerry March (Advanced organic Chemistry : Reactions,
Mechanisms and Structure, ara Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985)
ou dans
J. Het. Chem., 1982, 19, 1461.
Selon une autre alternative de la présente invention, les composés de formule
(IV)
peuvent être préparés par chloration ou bromation des composés méthylthio
correspondants de formule (V')
H3C-S
~N
N N /N (V')
N ~ ,
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de chloration ou de bromation s'effectue généralement par
traitement au
chlore ou au brome dans un solvant approprié, notamment les solvants chlorés
et en
particulier le chloroforme, et à température comprise généralement entre
0°C et 40°C.
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16
Les composés de formule (V') peuvent être préparés par alkylation des dérivés
mercapto correspondants de formule générale (VI')
HS
~N
N N / N (VI' )
N ~ ,
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction s'effectue généralement par traitement avec un agent alkylant, en
particulier
méthylant, tel que par exemple le sulfate de diméthyle. Avantageusement, on
opère en
présence d'une base aqueuse telle que par exemple la soude aqueuse et à
température
généralement comprise entre 15°C et 60°C, et de préférence à la
températuré ambiante.
Les composés de formule (VI') peuvent être obtenus à partir des composés de
formule
(VI) tels que décrits précédemment, par traitement au xanthogénate de
potassium ou
selon une autre alternative par traitement au sulfure de carbone. On opère
généralement
à température comprise entre 20°C et 120°C, et avantageusement à
la température de
reflux du mélange, dans un solvant convenable tel que par exemple la pyridine
ou
l'acide acétique.
Pour certaines étapes du procédé global de synthèse exposé ci-avant, il peut
être
nécessaire de protéger les éventuelles fonctions réactives qu'on ne souhaite
pas faire
réagir. Dans ce cas, on utilise tout groupement protecteur compatible avec la
molécule
et dont la mise en oeuvre ou l'élimination n'altèrent pas le reste de la
molécule.
Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE (Protective
Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou par
McOMIE
(Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).
Les composés selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de
synthése
peuvent être purifiés par diverses méthodes physiques. On peut par exemple
employer
la cristallisation ou la chromatographie.
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Des composés préférés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels
~ X représente un radical choisi parmi
o l'hydrogène,
o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy,
0 les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle
éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène,
o les radicaux NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis
parmi les radicaux
~:~ hydrogène,
~:~ alkyle éventuellement substitué par l, 2 ou 3 groupements
choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et/ou alkoxy,
~:~ -C(O)RS avec RS choisis parmi l'hydrogène, les alkyles
éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy,
mercapto ou allcylthio,
1 S ~:~ -(CHZ)X cycloalkyle éventuellement substitué par un radical
hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N
alkyl,lV alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de
carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi
parmi 0, 1, 2, 3 et 4,
0 les radicaux de formule
N CO-Q~-Q2 Qs
A n
dans laquelle
~:~ n est un entier choisi parmi 0 et 1,
~:~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène
soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3,
-N
i
~:~ Q~ représente un radical oxy (-O-), -NH-, ~2 , ou bien
Q3
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(CHz)p,
-(CHz)p ~ -
p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un
de l'autre parmi 0, l, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -
N- ou bien oxy,
~:~ Qz représente soit un groupe -(CHz)q-, q étant un entier choisi
parmi 0, 1, 2, 3 ou 4, soit un groupe -(CHz-CHz-O)r -, r étant un
entier choisi parmi 2, 3 ou 4, et
~:~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi
parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xl, -NHXz ou -N(Xl)Xz, Xl
et Xz, identiques ou différents, représentant un radical alkyle
ou Xl et Xz étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec
l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical
azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et
pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis
parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
les substituants -CO-Q1-Qz-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q~-Qz-Q3, et
o les radicaux de formule
N~
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre l, 2 ou 3 hétéroatomes
choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant
également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1,
2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou
alkoxy ou par un groupement -CO-Q~-Qz-Q3 tel que défini
précédemment,
~ R représente un radical choisi parmi
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o les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits
pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les
radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino,
o les radicaux de formules suivantes
Yi
yz ou
ys
i
-(CHZ)S- \ YZ ou ~ ~\ y2
y3 Y3
dans lesquelles
~:~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3
~:~ Ar représente un radical phényle ou pyridyle,
~:~ Y~, YZ et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux
choisis parmi
D hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro,
halogène,
~ -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7 ou -(CH2)~
CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, et R6 et R7,
identiques ou différents, représentant un hydrogène ou
un radical alkyle ou bien R6 et R7, étant liés de sorte
qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel
ils sont rattachés un radical azacycloalkyle
comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre
comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi
l'azote, l'oxygène et/ou le soufre,
alkyle ou alkoxy éventuellement substitués par 1, 2 ou
3 atomes d'halogène,
~ Rl et R2 représentent
o des radicaux alkyles identiques ou différents,
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0 ou bien R~ et RZ sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4,
5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre l, 2, ou 3
hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre etlou l'azote, ledit cycle
5 ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem
dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les
radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement
-CO-Q~-QZ-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle
ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi
10 phényle ou hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en
outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou
l'azote,
ainsi que leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Des composés encore plus préférés sont ceux de formule générale (I) pour
lesquels
15 ~ X représente un radical choisi parmi
o l'hydrogène,
o les radicaux hydroxy, halogène, amino,
o les radicaux alkyles éventuellement substitués par l, 2 ou 3 atomes
d'halogène,
20 0 les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis
parmi les radicaux
:~ hydrogène,
~:~ alkyle ou bien
~:~ R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe
-C(O)RS avec RS choisis parmi les alkyles éventuellement
substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou
alkylthio
~ R représente un radical choisi parmi
o les radicaux alkyle, alcényle ou 3-pyridylinéthyle,
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o le benzyle éventuellement substitué par un groupe -(CHZ)t-CN, t étant un
entier choisi parmi 0, 1 et 2 ou
o les radicaux de formule
~Y~ ~Yi
-(CHZ)S- \ Y2 ou ~~Ar\ y2
Y3 Y3
dans laquelle
~:~ s est un nombre entier choisi parmi l, 2 et 3
~:~ Ar représente un radical phényle ou pyridyle,
~~~ Y1, Y2 et Y3, identiques ou différents, représentent selon les
cas
~ l'hydrogène ou le radical méthoxy,
~ Yl et YZ représentent l'hydrogène et Y3 représente un
radical alkoxy ou halogène, ou bien
Yl représente l'hydrogène et Y2 et Y3 représentent un
radical alkoxy,
~ Rl et Rz représentent
o des radicaux alkyles identiques ou différents,
0 ou bien , Rl et Rz sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4,
5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3
hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre etlou l'azote,
leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Selon un aspect plus particulièrement préféré, les composés selon la présente
invention
sont choisis parmi ceux de formule générale (I) pour lesquels
~ X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou
un
radical alkylamino,
~ R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
-(CHZ)S-Ar ou \ Ar
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dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente
un radical
phényle ou pyridyle,
~ R~ et RZ représentent
o des radicaux alkyles identiques ou différents,
0 ou bien , Rl et RZ sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4,
S, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3
hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Sont tout particulièrement préférés les composés selon la présente invention
qui sont
choisis parmi ceux de formule générale (I) pour lesquels
~ X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou
un
radical alkylamino,
~ R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
-(CHZ)S-Ar ou \ Ar
dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi l, 2 et 3 et Ar représente
un radical
phényle ou pyridyle, et
~ Rl et RZ sont soit identiques et représentent des radicaux méth~les, soit R~
et RZ sont
liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont
rattachés un
radical pyrrolidine ou azépane,
leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
La présente invention concerne enfin plus spécifiquement les dérivés de
triazolo[4,3-
a]pyrido [2,3-d]pyrimidine-S-ones choisis parmi la 1-(azépin-1-yl)-4-benzyl-4H
triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-S-one, la 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H
triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
4H
triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-(3-pyrridinylméthyl)-1-
(pyrrolidin-1-
yl)-4H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, et la 4-benzyl-1-
diméthylamino-
4H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, leurs régioisomères, leurs
sels et leurs
solvates s'ils existent.
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Pour tous les composés de formule générale (I) tels que présentés ci-avant, le
substituant
X dans la formule générale (I) est préférentiellement en position -7 sur le
cycle
pyridine, quelle que soit sa signification.
Les composés de formule générale (I) peuvent éventuellement dans certains cas
être
transformés en sels physiologiquement acceptables, en particulier en sels non-
toxiques
et utilisables pharmaceutiquement. Plus précisément, les composés de formule
(I) selon
l'invention peuvent être dans certains cas transformés en sels avec des acides
inorganiques comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,
l'acide
phosphorique et avec des acides carboxyliques organiques ou des acides
sulfoniques
comme par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide benzoïque,
l'acide
maléfique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique ou
l'acide p-
toluènesulfonique. Ces sels peuvent être préparés à partir des composés de
formule
générale (I) selon les procédures habituelles bien connues de l'homme de
l'art, par
exemple en combinant un acide organique ou inorganique dans un solvant ou un
dispersant, ou bien selon une autre alternative à partir d'autres sels par
échange d'anions
ou de cations. De manière plus générale, l'homme du métier peut se référer par
exemple
à la publication "Pharmaceutical salts" de Berge S.M. et al. (J. Pharm. Sci.,
1997, 66, 1-
19).
Outre les sels des composés de formule (I), la présente invention concerne
également
d'autres formes et dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de
formule
générale (I) tels que les solvates, en particulier les hydrates.
Selon un autre aspect particulier, l'invention concerne également les
régioisomères (ou
isomères de position) des composés selon la présente invention, à savoir les
composés
de formule
R1
~N
~N
N N N-R
N
X
O
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dans laquelle X, R, RI et R2 sont tels que définis précédemment pour les
composés de
formule générale (I). Ces régioisomères peuvent être notamment obtenus sous
forme de
mélange avec les composés de formule (n lors de la dernière étape de synthèse
telle que
décrite ci-avant. Les deux régioisomères peuvent alors être séparés en
utilisant les
techniques classiques de séparation en l'espèce, par exemple par
chromatographie.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, on peut également
envisager des
mélanges de composés de formule (I), ainsi que le cas échéant des mélanges de
leurs
sels, solvates ou de leurs régioisomères en tous rapports.
La présente invention concerne également les compositions utilisables en
médecine
humaine ou vétérinaire comprenant comme principe actif au moins un composé de
formule générale (I). Selon un aspect préféré, les compositions selon
l'invention
comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en général un
ou
plusieurs diluants etlou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement
acceptables (par
exemple des tampons, des agents de saveur, des liants, des surfactants, des
épaississants,
des conservateurs etc...). Les compositions sont préparées selon des méthodes
courantes bien connues de l'homme de l'art. Elles comprennent de façon
générale 0,5%
à 60% en poids de principe actif et 40% à 99,5% en poids de véhicule
pharmaceutique
approprié. En outre, les compositions de la présente invention sont préparées
dans des
formes compatibles avec la voie d'administration souhaitée. De nombreuses
voies
d'administration peuvent être envisagées. Par exemple, les compositions selon
l'invention peuvent être formulées en vue d'administrations par voie topique,
orale,
parentérale, nasale, pulmonaire, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée,
transdermique, intratrachéale, intrapéritonéale, etc...
Lorsqu'une administration par voie orale est envisagée, les compositions selon
l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de
cachets, de
sachets de poudre pour suspension buvable, de gélules, de gélules gastro-
résistantes, de
formes à libération prolongée, d'émulsions, de lyophilisats à faire fondre
sous la langue ou
de solutions buvables. Les poudres, comprimés, cachets ou formes encapsulées
contiennent de préférence de 5% à 70% de principe actif. Des supports
appropriés sont
par exemple le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le
lactose, le
sucre, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gomme adragante, la
méthylcellulose, la
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carboxyméthylcellulose de sodium, la cire à bas point de fusion ou le beurre
de cacao.
Les comprimés, poudres, cachets et capsules peuvent également être utilisés
comme
dosage unitaire pour une administration par voie orale.
Dans le cas des poudres, le support est de préférence un solide finement
divisé, qui est
S en mélange avec le composé de formule générale (I) selon l'invention
finement divisé.
Dans le cas des comprimés, le composé actif est mélangé avec un support ayant
des
propriétés liantes requises en une quantité appropriée, puis le mélange est
comprimé à la
forme et à la taille requises.
Dans le cas des solutions aqueuses pour administration par voie orale, celles-
ci peuvent
10 être préparées par dissolution du principe actif et addition, si
nécessaire, de colorants,
d'agents de sapidité, d'arômes, de stabilisants, d'agents épaississants ou
tout autre
adjuvant approprié. A titre d'exemple, le principe actif peut être dispersé
sous forme de
poudre finement divisée dans de l'eau avec un matériau visqueux tel que des
gommes
synthétiques, des résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de
sodium, et
15 d'autres agents de suspension bien connus dans le domaine de la galénique.
Lorsqu'une administration par voie parentérale est envisagée, les compositions
selon
l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions aqueuses,
de
solutions eau/co-solvant, de solutions utilisant un ou plusieurs
solubilisants, de suspensions
colloïdales, d'émulsions, de suspensions nanoparticulaires utilisables pour
l'injection de
20 formes à libération prolongée, de formes dispersées ou de liposomes. Des
solutions
stériles d'eau et/ou de propylèneglycol du principe actif peuvent être
mentionnées
comme exemples de préparations liquides appropriées pour une administration
par voie
parentérale. Les préparations liquides peuvent aussi être formulées sous forme
de
solutions aqueuses de polyéthylèneglycol. Toutes ces présentations sont plus
25 particulièrement utilisables dans le cadre d'une administration par voie
intraveineuse. Dans
le cas précis d'une administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire,
les
compositions selon l'invention peuvent en outre se présenter par exemple sous
forme de
suspensions, de formes dispersées, de gels à libération prolongée ainsi que
d'implants à
libération prolongée.
Lorsqu'une administration par voie topique est envisagée, les compositions
selon
l'invention peuvent se présenter sous de nombreuses formes. Parmi les formes
topiques
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les plus habituelles, on distingue les crèmes, les gels (phases aqueuses
gélifiées par des
polymères), les patchs, qui sont des pansements à coller directement sur la
peau et qui
peuvent être utilisés pour traiter des dermatoses sans pénétration percutanée
de la
substance active, les sprays, les émulsions et les solutions.
Lorsqu'une administration par voie pulmonaire est envisagée, les compositions
selon
l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions pour aérosols ou de
poudres
pour inhalateurs, bien que d' autres formes puissent également être
considérées. Lorsque
les compositions sont des aérosols, pour l'usage sous forme d'aérosols
liquides, les
compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions
solides
dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum
ou tout
autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme
d'aérosols secs
destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et
associé à un
diluant ou véhicule solide hydrosoluble. Dans le cas des aérosols, le principe
actif est
finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une
granulométrie de 30 pm à 80 pm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le
lactose.
Lorsqu'une administration par voie nasale est envisagée, les compositions
selon
l'invention se présentent surtout sous forme de solutions ou de suspensions
pour gouttes,
bien que d'autres formes puissent également être considérées.
Lorsqu'une administration par voie rectale est envisagée, les compositions
selon
l'invention se présentent surtout sous forme de suppositoires ou de gels, bien
que
d'autres formes puissent également être considérées. Dans le cas des
suppositoires, une
cire à bas point de fusion, telle qu'un mélange de glycérides d'acides gras et
de beurre de
cacao est dans un premier temps fondue, puis le principe actif est dispersé
dans celle-ci,
par exemple par agitation mécanique. Le mélange homogène fondu est ensuite
versé
dans des moules de forme appropriée puis on laisse refroidir et solidifier.
Une autre catégorie importante de forme pharmaceutique pouvant être utilisée
dans le
contexte de la présente invention concerne les formes permettant d'améliorer
la solubilité
du principe actif. A titre d'exemple, on peut envisager l'utilisation de
solutions aqueuses
de cyclodextrine, et plus particulièrement des formes comprenant
l'hydroxypropyle (3-
cyclodextrine. Une revue détaillée de ce type de formes pharmaceutiques est
présentée
dans le Journal ofPharmaceutical Sciences, 1996, 85(11), 1142-69).
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Les différentes formes pharmaceutiques préconisées ci-avant sont également
décrites de
façon détaillée dans l'ouvrage « Pharmacie galénique » de A. LEHIR (Ed.
Masson, 1992,
6'1"'e édition).
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus
appropriée en fonction de l'âge du patient, de son état de santé, de son
poids, son sexe,
de la nature et de l'importance de l'affection à traiter, de l'éventuelle
combinaison avec
d'autres traitements, et de tout autre facteur propre au sujet à traiter et à
la maladie
concernée. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise
entre
2 mg et 1 g de produit actif (pour un homme de poids moyen, c'est-à-dire
pesant
environ 70 kg) qui peuvent être administrés en une ou plusieurs prises.
Les composés de formule (I) selon l'invention, et le cas échéant leurs sels ou
leurs
dérivés, ainsi que les compositions les comprenant possèdent des propriétés
inhibitrices
de PDE4 et/ou de la libération de TNFa. Les composés de l'invention peuvent
ainsi être
utilisés comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention
d'affections
impliquant la production de TNFa et en particulier pour le traitement ou la
prévention
d'affections inflammatoires de type asthme ou broncho-pneumopathie chronique
obstructive (BPCO). Mais les composés de l'invention peuvent également être
utilisés
comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention d'affections
incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la
formation
excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au
niveau du derme,
telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme
après une
opération chirurgicale ou une blessure, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, la
sclérose en
plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite
rhumatoïde, le choc
septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le
psoriasis,
le rejet de greffe, la rhinite allergique ainsi que les maladies de lésions
post-
ischémiques, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque congestive,
le
syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques
de
l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la
colite
ulcéreuse. Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule (I)
peuvent
être utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner les
maladies qui
peuvent être traitées grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à
l'augmentation
résultante du niveau d'AMPc, en particulier les maladies citées ci-dessus, et
plus
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spécifiquement les affections inflammatoires de type asthme ou broncho-
pneumopathie
chronique obstructive (BPCO).
La présente invention fournit ainsi une méthode particulièrement avantageuse
pour le
traitement des maladies par administration d'un composé de formule (I) ou
d'une
composition le comprenant dans les conditions définies ci-avant. Plus
particulièrement,
cette méthode est applicable aux maladies qui peuvent être traitées/prévenues
grâce à
une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau
d'AMPc,
telles les maladies mentionnées précédemment et plus spécifiquement les
affections
inflammatoires dé type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive
(BPCO). Ainsi, un autre objet de la présente invention concerne les méthodes
pour le
traitement ou la prévention d'une affection grâce à une inhibition de l'enzyme
PDE4 et
à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, ladite méthode comprenant
l'administration à un patient d'une concentration efficace d'un composé de
formule (n
tel que défini précédemment.
Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également
d'autres
caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples qui suivent, et
qui doivent
être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée.
Notamment, il est
proposé à titre non-limitatif divers protocoles opératoires ainsi que des
intermédiaires
réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de
formule
générale (I). Bien entendu, il est à la portée de l'homme du métier de
s'inspirer de ces
protocoles et/ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédures
analogues
en vue de conduire à d'autres composés de formule générale (I) selon
l'invention.
EXEMPLES
Préparation de la 3-benzyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3-dlpyrimidin-
4-
one (intermédiaire lA)
A une suspension de 50 g d'acide 2-aminonicotinique (362 mmol) dans 600 ml de
pyridine, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 53 ml de
benzylisothiocyanate
(398 mmol) sous agitation. Une fois l'addition achevée, le mélange réactionnel
est
chauffé à la température de reflux pendant 24 heures. Le solide insoluble
obtenu est
filtré et le filtrat ainsi obtenu est versé sur un mélange eau (2,5
litres)/glace (500 g). La
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pâte insoluble ainsi obtenue est triturée plusieurs fois dans l'éthanol. Les
cristaux bruts
résultants sont alors séchés à SO°C pendant 48 heures. On obtient ainsi
46,4 g de 3-
benzyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (rendement :
47%) qui
est utilisée directement sans autre purification dans les étapes
réactionnelles suivantes.
ItMN 1H (DMSO-d6~ : 5,65 (s, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 6H) ; 8,35 (m, 1H) ; 8,8 (m,
1H) ; 13,5
(m, 1 H)
Préparation de la 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-nyridof2,3-
dlpyrimidin-4-one (intermédiaire 1B)
De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire lA, la réaction de
20 g de
l'acide 2-amino-pyridyl-3-carboxylique (111 mmol) synthétisés conformément à
la
méthode décrite dans J. Het. Chem. ( 1982, 19, 1461 ) avec 1 S ml de
benzylisothiocyanate (111 mmol) dans 200 ml de pyridine donne après
cristallisation
dans l'éthanol 24 g de 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-
pyrido[2,3-
d]pyrimidin-4-one brut (rendement : 77%) qu'on utilise directement sans autre
purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
Préuaration de la 3-benzyl-2-hydrazino-3,4-dihydro-pyridol2,3-dluyrimidin-4-
one
(intermédiaire 2A)
A une suspension de 46,4 g de 3-benzyl-2-thione-3,4-dihydro-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-4-
one (172,5 mmol) dans 800 ml d'éthanol, on ajoute 80 ml d'hydrate d'hydrazine
(1,4 mol) goutte à goutte, sous agitation. Le mélange réactionnel est alors
chauffé à la
température de reflux pendant 6 heures, sous un flux d'argon. Le mélange
réactionnel
est alors refroidi et on concentre le solvant jusqu'à obtenir un volume
résiduel de
200 ml. Le solide brut qui précipite est alors filtré et lavé plusieurs fois
avec de
l'éthanol froid de façon à donner 33,3 g d'un solide blanchâtre (rendement :
72%).
Point de fusion : 139°C
RMN IH (DMSO-d6~ : 5,25 (s, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 6H) ; 8,25 (m, 1H) ; 8,75 (m,
1H)
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Préparation de la 3-benzol-2-hydrazino-6-méthyl-3,4-dihydro-pyridof2,3-
d~pyrimidin-4-one (intermédiaire 2B)
De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 2A, la réaction de
24 g de
3-benzyl-6-méthyl-2-thione-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (85 mmol)
avec
5 39 ml d'hydrate d'hydrazine (678 mmol) dans 400 ml d'éthanol donne aprës
cristallisation dans l'éthanol 20,6 g de produit brut (rendement : 86%) qu'on
utilise
directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
Préparation de la 4-benzol-4H triazolo(4,3-alpyridof2,3-dlpyrimidin-5-one
(intermédiaire 3A)
10 Une solution de 33,5 g de 3-benzyl-2-hydrazino-3,4-dihydro-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-4-
one (125 mmol) dans 1 litre de chloroforme est refroidie à 5°C et on
ajoute goutte à
goutte 92,6 g d'orthoformate d'éthyle (625 mmol) concentré dans l'acide
sulfurique
(0,5 ml) sous agitation, tout en maintenant la température inférieure à
5°C. Le mélange
réactionnel est ensuite agité pendant 6 heures à température ambiante. 0,5 ml
15 supplémentaire d'acide sulfurique concentré est alors ajouté et la solution
est agitée
toute la nuit à température ambiante. La phase organique est ensuite versée
dans une
solution de bicarbonate de sodium, puis agitée, séparée, lavée plusieurs fois
avec de
l'eau et de la saumure, et enfin séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après
concentration sous pression réduite, on obtient un produit brut coloré qui est
agité dans
20 l'éthanol froid de façon à donner 32,4 g de produit pur en chromatographie
sur couche
mince (CCM) (rendement : 93%).
Point de fusion : 222°C
RMN IH (CDCl3 ) : 5,5 (s, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,65 (m, 2H)
; 8,65
(m, 1H) ; 8,75 (m, H) ; 9,05 (s, 1H)
25 Préparation de la 4-benzol-7-méthyl-4H triazolo[4,3-alpyrido[2,3-
dlpyrimidin-5-
one (intermédiaire 3B)
De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 3A, la cyclisation
de
20,6 g de 3-benzyl-2-hydrazino-6-méthyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-
one
(73 mmol) avec 54,3 g d'orthoformiate d'éthyle (36,6 mmol) dans du chloroforme
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donne après cristallisation du produit brut dans l'éthanol 18,5 g d'un solide
pur en CCM
(rendement : 87%).
Point de fusion : 226°C
RMN 1H (DMSO-d6) : 2,6 (s, 3H) ; S,5 (s, 2H) ; 7,4 (m, 3H) ; 7,6 (m, 2H) ;
8,55 (s,
1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,5 (s, 1H)
Préparation de la 4-benzyl-1-bromo-4H triazolol4,3-aluyridof2,3-dluyrimidin-5-
one (intermédiaire 4)
Sous atmosphère inerte, une solution de brome (18,7 g ) dans 5 ml de
chloroforme est
ajoutée goutte à goutte à une solution de 10,0 g de l'intermédiaire 3A (36
mmol) dans
250 ml de chloroforme. Une fois l'addition achevée, on maintient l'agitation à
température ambiante pendant 2 heures. Le solide insoluble est séparé par
filtration et
lavé avec plusieurs portions de chlorure de méthylène. Les phases organiques
combinées sont alors lavées plusieurs fois successivement avec une solution de
bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à pH neutre, puis séchées sur sulfate
de sodium
et évaporées à sec de façon à donner 7 g de solide (rendement : 56%).
RMN 1H (CDC13) : 5,5 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,65 (m, 2H) ; 8,7
(m,
1H) ; 8,85 (m, 1H)
Example 1 : uréparation de la 1-(azénin-1-yl)-4-benzol-4H triazolo(4,3-
alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5-one
Une suspension de 0,8 g de 4-benzyl-1-bromo-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-
d]pyrimidin-4-one (2,2 mmol) dans 4 ml d'hexaméthylène imine est agitée et
chauffée à
la température de reflux pendant 20 heures sous atmosphère inerte. L'excès
d'amine est
évaporé sous vide et le résidu est partagé entre 25 ml d'une solution aqueuse
d'acide
chlorhydrique 2N et 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée,
lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin concentrée à sec pour donner 0,7
g d'un
solide brut qui est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,47 g d'un
solide jaune
(rendement : 57%).
Point de fusion : 178°C
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CCM : CH2C12 97 / CH30H 3 ; Rf= 0,65
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,7-1,8 (m, 4H) ; 1,9-2 (m, 4h) ; 3,6-3,65 (m, 4H) ; 5,45
(s, 2H) ;
7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,45-7,5 (m, 4H) ; 7,6-7,65 (m, 2H) ; 8,65 (m, 2H) ; 8,9
(m, 2H)
Example 2 : préparation de la 4-benzol-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H triazolo[4,3-
alpyrido[2,3-dlpyrimidin-4-one
Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 1, la condensation
de 4,0 g
de 4-benzyl-1-bromo-4H triazolo[3,4-a]pyrido-pyrimidin-4-one (11,2 mmol) avec
1,6 g
de pyrrolidine (22,5 mmol) en présence de 1,9 g de bicarbonate de potassium
(22,5 mmol) dans 60 ml de diméthylformamide donne après chromatographie sur
colonne de silice du produit brut (acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30) 2,7 g
d'un solide
pur en CCM (rendement : 71 %).
Point de fusion : 204°C
RMN 1H (CDC13) : 2 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,25 (m, 3H) ; 7,45
(m, 1H) ;
7,7 (m, 2H) ; 8,6 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H)
Example 3 : préparation de la 4-benzol-1-diméthylamino-4H triazolo[4,3-
alpyrido[2,3-dlpyrimidin-4-one
Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 1, la condensation
de 1,5 g
de 4-benzyl-1-bromo-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (4,2 mmol)
avec
0,7 g d'hydrochlorure de diméthylamine (8,4 mmol) en présence de 1,7 g de
carbonate
de potassium (12,6 mmol) dans 30 ml de diméthylformamide donne 0,65g d'un
solide
pur en CCM (rendement : 50%) après chromatographie sur colonne de silice
(éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2) et cristallisation dans l'éthanol.
Point de fusion : 160°C
CCM : CHZC12 95/ CH30H S; Rf= 0,3
RMN 'H (CDC13) : 3 (s, 6H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,7
(m,2H) ;
8,65 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H)
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Example 4: préparation des ré~ioisomères 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H
triazolo[4,3-alpyrido[2,3-d~pyrimidin-5-one et 1-(azépin-1-yl)-3-cinnamyl-3H
triazolo[4,3-alpyrido[2,3-djpyrimidin-5-one
1,21 g de 1-azépinyl-4-benzyl-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one
(3,2 mmol) et 2,56 g de chlorure d'aluminium (19,2 mmol) dans 30 ml de benzène
sont
chauffés à 50°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température
pendant %2 heure,
puis versé précautionneusement sur un mélange eau/glace. Après nouvelle
agitation
pendant %i heure, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec du chlorure de
méthylène. Les
phases organiques combinées sont lavées, séchées sur sulfate de sodium et
concentrées
pour donner un solide brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de
silice
(éluant : dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5). Les fractions pures ainsi
obtenues sont
combinées et évaporées de façon à donner 0,83 g d'un composé pur en CCM beige
(rendement : 91 %).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,7 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 7,6 (m, 1H) ; 8,5
(m,
1H) ; 8,8 (m, 1H) ; 12,75 (m, 1H)
0,83 g de 1-azépinyl-4H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one obtenus à
l'étape
précédente (2,9 mmol) est dissous dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. 0,069 g
d'hydrure de sodium (2,9 mmol) est ajouté, et le mélange réactionnel est agité
à
température ambiante pendant 30 minutes. 0,57 g de bromure de cinnamyle (2,9
mmol)
est ajouté en une seule portion et le mélange réactionnel est chauffé à
100°C tout en
agitant pendant 4 heures. Le solvant est évaporé à sec sous vide et le résidu
est récupéré
dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est alors
séparée, lavée
avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de sodium
et
concentrée de façon à donner 1,1 g d'un mélange brut des deux régioisomères.
Ces
isomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
chlorure de
méthylène/méthanol 98,5/1,5). On obtient ainsi, dans l'ordre d'élution
- 0,19 g (rendement : 16%) de 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H triazolo[3,4-
a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one pur en CCM (Rf= 0,5).
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,75 (m, 4H) ; 1,95 (m, 4H) ; 3,6(m, 4H) ; 5,05 (m, 2H) ;
6,4-
6,55 (m, 1H) ; 6,9 (m, 1H) ; 7,2-7,45 (m, 7H) ; 8,7 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H)
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- 0,58 g (rendement : 58 %) de 1-(azépin-1-yl)-3-cinnamyl-3H triazolo[4,3-
a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one pur en CCM (Rf= 0,3).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,7-1,8 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 3,6(m, 4H) ; 4,9 (m, 2H) ;
6,3-6,4
(m, 1H) ; 6,7-6,8 (m, 1H) ; 7,2-7,5 (m, 7H) ; 8,7-8,8 (m, 2H)
Example 5: préparation de la 4-(3-pyridylméthyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H
triazolo f4,3-ajpyrido(2,3-dlpyrimidin-5-one
Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 4, 2,4 g de 1-
pyrrolidinyl-
4-benzyl-4H-triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one obtenus à l'exemple 2
(6,9 mmol) sont débenzylés avec 5,5 g de chlorure d'aluminium (41,6 mmol) dans
du
toluène pour donner, après purification par chromatographie sur colonne de
silice
(éluant : dichlorométhane/méthanol/ammonium NH40H 90/9/1), 0,5 g d'un produit
pur
en CCM (rendement : 30%).
Point de fusion : 225°C
RMN 'H (DMSO-d6) : 2,0 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 7,7 (m, 1H) ; 8,6 (m, 1H) ; 8,9
(m,
1H) ; 12,8 (s, 1H)
0,49 g de 1-(pyrrolidin-1-yl)-4H triazolo[3,4-a]pyrido-pyrimidin-4-one obtenus
à
l'étape précédente (1,91 mmol) est dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxide
(DMSO) et
on ajoute 0,32 g de potasse (5,7 mmol). La solution obtenue est agitée à
température
ambiante, sous atmosphère inerte, pendant 1 heure. Puis on ajoute 0,28 g de
chlorure de
3-pyridylméthyle (1,7 mmol) en une seule portion tout en maintenant la
température en
dessous de 20°C et en agitant pendant encore 4 heures. Le solvant est
alors évaporé sous
vide et le résidu est extrait à l'aide d'un mélange d'eau et d'acétate
d'éthyle. La phase
organique est ensuite séparée, lavée avec une solution saturée de chlorure de
sodium,
séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec de façon à donner 0,59 g of
produit brut
qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure
de
méthylène/méthanol/ammoniac 95/5/0,1 ). Les fractions pures sont alors
combinées et
évaporées pour donner 0,14g de produit pur jaune (rendement : 24%) qui est
cristallisé
dans un mélange éthanol/isopropyléther.
Point de fusion : 173°C
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RMN 1H (CDC13) : 2 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,4 (s, 2H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,45
(m, 1H) ; 8
(m, 1H) ; 8,5 (m, 1H) ; 8,65 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) ; 8,9 (s, 1H)
Exemple 6 : Evaluation de l'activité in vitro des composés de l'invention
La capacité des composés de formule (I) à inhiber les phosphodiestérases des
S nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CISO (concentration
nécessaire
pour inhiber 50% de l'acvtivité enzymatique). Dans le cas des PDE4, cette
valeur est
souvent comparée à la CIso du rolipram (DCI), inhibiteur de référence des
PDE4.
Les phosphodiestérases de type 4 (PDE4) sont obtenues à partir d'une
préparation
cytosolique extraite d'une lignée cellulaire d'origine humaine U937 selon la
méthode
10 adaptée de T.J. Torphy et al. (J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-205).
Les autres types de phosphodiestérases sont obtenus lors d'une purification
partielle par
FPLC sur colonne Mono Q (anion exchange column) selon une méthode adaptée de
Lavan B.E. et al. (Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-36), et de
Silver P.J.
et al. (Eur. J. Pharmacol., 1988, 150, 85-94), soit à partir de lignées
cellulaires d'origine
15 humaine pour PDE1 (lignée monocytaire TPHl) et PDES (lignée issue d.'un
adénocarcinome MCF7), soit à partir d'aorte de chien pour PDE3, soit pour
PDE3A
humaine à partir d'un clonage de gènes dans des cellules d'insectes SF21 dans
baculovirus,
selon la méthode adaptée de Luckow V.A. et al. (Recomb. DNA Technol. & Appl.,
eds.
Prokop, Bajpa R.K. & Ho C.S., 1991, 97-152).
20 La mesure de l'activité enzymatique des différents types de PDE, et en
particulier des
PDE4, est faite selon une méthode adaptée de W.J. Thompson et al. (Advances in
Cyclic
Nucleotide Research, Ed. G. Brooker et al., Raven Press, NY, 1979, 10, 69-92).
Dans le cas présent, le substrat utilisé est l'AMPc à une concentration de
0,25 pM. La
réaction enzymatique mise en oeuvre est arrêtée après 10 minutes. Afin de
déterminer leur
25 CISO, les composés selon la présente invention ont été testés pour 8 à 11
concentrations
dans une gamme de concentrations comprise entre 0,02 nM et 100 pM.
Il a ainsi été trouvé que les produits de l'invention possèdent une CISO
inférieure ou égale à
7 pM.