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BACTÉRIES LACTIQUES ET LEURS USAGES DANS LA PRÉVENTION DE
DIARRHÉE ASSOCIÉE AUX ANTIBIOTIQUES
DOAIIAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne la mise en évidence de l'utilité de souche
bactérienne lactique dans la prévention de diarrhée. Plus particulièrement, la
présente invention concerne l'usage de bactéries lactiques afin de prévenir
des
diarrhées associées aux antibotiques (DAA).
DESCRIPTION DE L'ART ANTÉRIEUR
La diarrhée est une complication fréquemment observée suite à la prise
d'antibiotiques. Son incidence, de 5 à 39%, est en croissance depuis les
dernières
années, particulièrement suite à l'utilisation accrue d'antibiotiques à large
spectre
d'activité~'~","'>. La présentation clinique de la diarrhée associée aux
antibiotiques
(DAA) est très variable, allant d'une diarrhée non compliquée à une colite
pseudomembraneuse. II est à noter que 10 à 20 % des cas de DAA sont causés
par une infection à Clostridium difficile (C. difficile)~~~"'~. La DAA peut
alors
entrainer alors par des conséquences importantes tant au niveau financier que
clinique : augmentation de la morbidité, de la mortalïté, du nombre
d'hospitalisations ainsi que de la durée de celles-ci~~'~. On observe aussi
que le
développement d'une DAA à C. difficile présente un risque non seulement pour
le
patient sous antibiothérapie, mais également pour les autres patients
hospitalisés
à la méme unité de soins, étant donné le caractère contagieux de cette
diarrhée~~~~.
Le développement de mesures préventives efficaces contre la DAA semble
donc incontournable. Parmi ces mesures, un engouement de plus en plus
marqué pour les probiotiques est observé. Ces substances seraient
potentiellement efficaces pour limiter la prolifération de pathogènes
secondaire à
la prise d'antibiotiques. Le milieu hospitalier n'échappe pas à cet engouement
et, à
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l'hôpital Maisonneuve-Rosemont (HMR), un comité a été formé afin de prendre
position sur le statut et l'usage approprié des probiotiques. Toutefois, la
profession médicale demeure à ce jour prudente quant à l'utilisation des
probiotiques dans la pratique courante, en partie parce que peu d'études au
devis
solide supportant leur efficacité en prévention primaire des DAA ont été
publiées~~~.
Le terme probiotique décrit des suppléments alimentaires composés de
micro-organismes vivants destinés à améliorer la santé ~$~. Les espèces les
plus
fréquemment utilisées sont le Lactobacillus spp., le Bifidobacterium spp. et
le
Saccharomyces spp. ~~-9~. Plusieurs mécanismes d'action ont été proposés pour
expliquer leur efficacité, soit la production de substances antimicrobiennes,
la
compétition pour la colonisation gastro-intestinale ainsi que pour les
nutriments
disponibles, l'immunomodulation et la promotion de la digestion du lactose
~6~8~'0~.
II existe donc un besoin pour de nouvelles compositions afin d'améliorer la
prévention de la diarrhée associée à une antibiothérapie à visée curative,
prescrite
à des patients.
BR~VE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 est un schéma illustrant la répartition des patients lors de l'étude
décrit
dans la section Exemple.
Figure 2 montre des graphiques illustrant l'incidence de DAA selon la classe
d'antibiotique reçue.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION
La présente invention porte donc sur la mise en évidence de l'utilisation des
propriétés de souches bactériennes lactiques dans la prévention de la DAA.
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L'invention concerne aussi l'implication de ces souches bactériennes
lactiques dans des méthodes et compositions utiles dans la prévention de la
DAA.
Par conséquent, et selon un premier aspect, la présente invention vise
l'utilisation d'au moins une souche bactérienne lactique chez un mammifère
dans
la prévention de la DAA.
Par « mammifère », on entend tout organisme vivant qui peut ëtre sujet à
une DAA, et ceci inclut les êtres vertébrés tels que notamment les êtres
humains,
les animaux domestiques et sauvages.
Par « prévenir », on entend un procédé par lequel la DAA est enrayé ou
retardé.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la souche bactérienne
est du genre Lactobacillus et préférentiellement sous une forme vivante. Plus
particulièrement, la souche bactérienne est de l'espéce Lactobacillus
acidophiles
et Lactobacillus casei. Dans le cas oû l'espèce choisie est Lactobacillus
acidophiles, les inventeurs préfèrent avantageusement utiliser la souche
CL1285
déposée à la CNCM sous le numéro I-1492. Cette souche a fait l'objet d'une
protection par brevet (voir US 5 607 905).
La présente invention porte également sur l'utilisation de ces souches
bactériennes lactiques pour la préparation de compositions utile dans la
prévention de la DAA. Une composition selon la présente invention comprend une
quantité efficace au moins une souche bactérienne lactique et un véhicule
pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode préféré de l'invention, la
composition comprend une souche bactérienne de l'espère Lactobacillus
acidophiles, telle la souche CL1285, en combinaison avec une souche de
Lactobacillus casei. Plus préférentiellement, la composition comprend en
outre,
une autre souche bactérienne, préférablement une autre souche de Lactobacillus
acidophiles. Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention
est un
ferment lacté vendu par la Demanderesse BIO-K PLUS INTERNATIONAL INC
sous la marque de commerce BioK+. Ledit ferment comprend en outre les trois
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souches bactériennes lactiques précédemment mentionnées, soit la souche
CL1285, la souche de Lactobacillus casei et une autre souche de Lactobacillus
acidophilus.
Par "pharmaceutiquement acceptable", on entend un véhicule qui peut être
administré sans risque à un mammifère, en particulier à un être humain, et ce
avec peu ou sans effets secondaires négatifs ou toxiques. Un tel véhicule peut
être utilisé pour différentes fonctions. Par exemple, il peut être utilisé en
tant
qu'agent de préservation, de solubilisation, stabilisant, émulsifiant,
adoucissant,
colorant, odorant, ou en tant qu'agent antioxydant. Ces types de véhicules
peuvent être aisément préparés en utilisant des méthodes bien connues de
l'homme de l'art.
Selon un autre aspect, l'invention propose une méthode pour prévenir la
DAA chez un mammifére. Cette méthode comprend, en autre, l'étape
d'administrer chez le mammifère en question une composition selon la présente
invention.
La quantité ou la concentration de bactéries lactiques qui est administrée à
un humain ou à un animal ou qui est présente dans la composition de
I°invention
est une quantité thérapeutiquement efficace. Une quantité thérapeutiquement
efficace de bactéries lactiques est cette quantité nécessaire pour obtenir des
résultats positifs sans causer des effets secondaires excessivement négatifs
chez
l'hôte dans lequel les bactéries lactiques ou la composition est administrée.
D'ailleurs, une quantité efficace de bactéries lactiques pour prévenir une DAA
est
une quantité qui est suffisante pour atténuer ou réduire d'une quelconque
façon
les symptômes liés à la DAA. Par exemple, une quantité efficace selon un mode
préféré de l'invention est d'environ 50 milliards de bactérie par portion de
98
grammes. Une telle quantité peut être administrée en une seule dose ou peut
être
administrée selon un régime, par lequel elle est efficace. Toutefois, il sera
compris
que la quantité exacte de bactéries lactiques ou de chacun des composants de
la
composition et la quantité de la composition à administrer varira selon des
facteurs tels que le type de DAA à prévenir, les autres ingrédients dans la
composition, du mode d'administration, de l'âge et du poids du mammifère,
etc...
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Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous
une forme solide ou liquide quelconque habituelle pour l'admïnistration
pharmaceutique, c'est-à-dire par exemple des formes d'administration liquide,
en
gel, ou tout autre support connu de l'homme du métier. Parmi les compositions
utilisables, on peut citer notamment les compositions administrables par voie
orale. Dans ce cas précis, la composition de l'invention peut étre administrée
sous
forme d'aliments (par exemple un ferment lacté) ou de compléments
alimentaires.
On peut également cité des compositions injectables plus particulièrement
destinées aux injections dans la circulation sanguine chez l'humain.
Une personne versée dans le domaine saura préparer des compositions
pharmaceutiquement acceptables et déterminer, en fonction de plusieurs
facteurs,
ie mode d'administration privilégié et la quantité devant être administrée.
Parmi les
facteurs pouvant influencer ses choix l'on retrouve: la nature du traitement,
la
nature exacte des ingrédients, actifs ou non, entrant dans la composition; le
stade
de la DAA; la condition, l'âge et le poids du patient, etc.
La présente invention inclut également les kits pharmaceutiques utiles, par
exemple, pour la prévention d'une DAA. Les kits comportent un ou plusieurs
récipients contenant une composition selon la présente invention. De tels kits
peuvent de plus inclure, si désirés, un ou plusieurs composants
pharmaceutiques
conventionnels, comme, par exemple, des récipients contenant un ou plusieurs
véhicules pharmaceutïquement acceptables, ou tout autre récipients
additionnels,
qui sera évident à une personne de l'art. Un kit selon la présente invention
peut
avantagement inclure des instructions sous forme de pamphlet ou de tout autre
support imprimé, indiquant les quantités des composantes à administrer, les
directives pour l'administration, et/ou les directives pour mélanger les
composantes.
L'exemple qui suit sert à illustrer l'étendue de l'utilisation de la présente
invention et non à limiter sa portée. Des modifications et variations peuvent
y étre
effectuées sans que l'on échappe à l'esprit et à la portée de l'invention.
Bien que
l'on puisse utiliser d'autres méthodes ou produits équivalents à ceux que l'on
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retrouve ci-dessous pour tester ou réaliser la présente invention, le matériel
et les
méthodes préférés sont décrits.
EXEMPLE
Étude comparant l'efficacité d'une préparation de Iactobacilles (Bl0-K+) à
celle d'un placebo dans la prévention de la diarrhée associée aux
antibiotïques
L'intervention évaluée dans cette étude, soit l'utilïsation d'une préparation
de lactobacilles dans un ferment lacté en prophylaxie primaire de la DAA,
n'est
pas une pratique établie. Par conséquent, un essai clinique randomisé avec
plan
parallèle, mené à double insu et contrôlé avec placebo a été réalisé. Deux
groupes sont comparés dans cette étude : le groupe expérimental recevant la
préparation de lactobacilles et le groupe contrôle recevant la préparation
placebo,
un lactosérum dépourvu de toute souche bactérienne.
Population à l'étude
Les patients adultes hospitalisés recevant un traitement antibiotique par
voie orale ou parentérale pour une période estimée à un minimum de 3 jours,
autre qu'un aminoside ou la vancomycine en monothérapie, étaient éligibles à
l'étude. Les critères d'exclusion incluaient : refus de participer,
consentement
impossible, incapacité de parler français, diarrhée active, infection à C.
difficile
objectivée dans les 3 mois précédant le recrutement, intolérance au lactose
confirmée, maladie intestinale inflammatoire non contrôlée et prise régulière
d'un
probiotique. De plus, les patients recevant de la chimiothérapie, de la
radiothérapie, de l'alimentation parentérale, de l'alimentation entérale via
une
sonde nasogastrique, les patients ni! per os, les patients porteurs d'une
stomie, les
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patients avec une valve cardiaque endommagée ou artificielle et les patienfis
greffés étaient exclus de l'étude.
Un consentement écrit a été obtenu pour chaque participant et
l'approbation du médecin traitant était nécessaire. Le protocole de recherche
ainsi
que le formulaire de consentement ont été soumis au comité d'éthique de
l'hôpital
et ont été acceptés le 12 septembre 2003.
Objectifs de l'étude
L'objectif principal consistait à évaluer l'incidence de DAA dans chacun des
deux groupes, qu'elle survienne durant l'hospitalisation ou suite au congé du
patient. La DAA ëtait définie par la présence d'au moins trois selles liquides
dans
une période de 24 heures. Afin de s'assurer que l'antibiothérapie était en
cause,
toute autre étiologie telle que l'usage d'un lavement ou d'un laxatif, était
exclue.
Le suivi prévu afin d'évaluer l'incidence de DAA était de 21 jours suivant la
fin de
l'antibiothérapie pour tous les patients, à moins qu'une DAA ne soit survenue
avant ce moment.
Les objectifs secondaires visaient à évaluer la sévérité de la DAA, la durée
de l'hospitalisation et l'innocuité de la préparation de lactobacilles. La
sévérité de
la DAA était évaluée à l'aide de plusieurs paramètres, soit la présence de la
toxine
B de C. di~cile dans les selles; la présence de sang dans les selles
(objectivée
par un test Gaïac positif), la présence de fièvre, la durée de la diarrhée, le
nombre
moyen de selles liquides par jour durant l'épisode diarrhéique (regroupé en
trois
catégories : 3 à 4, 5 à 9 ou plus de 9 selles liquides par jour) et le recours
à un
traitement antibiotique contre la DAA.
Afin d'évaluer l'influence de variables potentiellement confondantes, l'âge,
l'indication clinique de traitement, la sévérité de ia condition du patient,
les classes
d'antibiotique utilisées, la durée de l'antibiothérapie, le nombre
d'antibiotiques
reçus, l'utilisation d'antibiotiques dans le mois précédent le recrutement ou
durant
la période de suivi post-prophylaxie, les antécédents de C. di~cile et de DAA,
l'hospitalisation sur une unité de soins contaminée avec C. dïfficile,
l'utilisation
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d'un inhibiteur de la pompe à protons, l'utilisation de laxatifs,
l'utilisation de
narcotiques, la prise d'un supplément oral de magnésium ainsi que la
consommation de yogourt étaient documentés. II est à noter que les patients
étaient avisés de ne pas consommer de yogourt pour la durée de l'étude. La
sévérité de la condition du patient était déterminée par l'indice de
gravité clinique obtenu à l'aide du système de classification « AJI Patient
Refined
Diagnosis Related Groups » (APR-DRG v12.0) utilisé par le service des archives
médicales de l'HMR.
Méthode de collecte de données et déroulement de l'étude
Les sujets potentiels étaient identifiés quotidiennement à partir d'une liste
de patients recevant une antibiothérapie. Une fois les dossiers actuels et
antérieurs révisés, les patients étaient rencontrés afin de vérifier s'ils
étaient
éligibles et afin d'obtenir leur consentement.
La randomisation était effectue par la pharmacie de recherche de l'hôpital,
selon une séquence en bloc pré-établie. Initialernent, la randomisation était
effectuée dans les 24 heures suivant le début de l'antibiothérapie. Suite à un
amendement au protocole, les patients pouvaient étre randomisés dans les 48
heures suivant le début de leur antibiothérapie.
Suite à la randomisation, les patients recevaient soit la préparation de
Lactobacillus acidophilus (CL1285) et casei, soit le placebo, selon le groupe
attribué. La posologie utilisée était de 49 grammes (1l2 gobelet) une fois par
jour
pour 2 jours puis de 98 grammes (1 gobelet) une fois par jour les jours
suivants.
La durée totale de la prophylaxie correspondait à la durée de
l'antibiothérapie.
L'antibiothérapie consistait en tout antibiotique reçu de façon consécutive.
Les
préparations étaient distribuëes par la pharmacie de recherche quotidiennement
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durant l'hospitalisation et administrées par l'infirmière. Si le patient
recevait son
congé de l'hôpital avant la fin de l'antibiothérapie, la quantité de gobelets
nécessaire pour compléter la prophylaxie lui était remise.
Durant l'antibiothérapie, les données relatives à la prise d'antibiotiques et
à
la survenue de DAA étaient recueillies à partir du dossier médical aux trois
jours.
Par la suite, ces informations étaient recensées à la fin de l'antibiothérapie
puis au
jour 7, 14 et 21 post-antibiothérapie. De plus, afin d'évaluer la survenue
d'effets
indésirables, les patients étaient rencontrés cinq jours suivant la
randomisation (ou
au moment du départ du patient s'il survenait plus tôt) en plus du dernier
jour de
l'antibiothérapie. Ces modalïtés de suivi ne s'appliquaient qu'à la période
d'hospitalisation. Si le patient recevait son congé avant la fin du suivi, les
informations étaient recueillies lors d'entrevues téléphoniques effectuées à
la fin
de l'antibiothérapie puis au jour 7, 14 et 21 post-antibiothérapie. Un aide-
mémoire
était remis au patient afin qu'il puisse noter les différentes informations à
propos
desquelles il serait questionné.
Ä tout moment, si une DAA survenait, la prophylaxie était cessée et le suivi
fait à partir de ce moment se limitait à l'évaluation de la sévérité de la
DAA. Si le
patient présentait une DAA après avoir quitté l'hôpital, il devait contacter
une des
investigatrices et, si jugé approprié, il était appelé à se présenter à la
clinique des
maladies infectieuses de l'HMR afin de subir une évaluation médicale et une
analyse de selles.
Analyse statistique
L'étude a été conçue en fonction d'une taille d'échantillon de 120 patients
par groupe afin de pouvoir détecter une diminution de 50% dans l'incidence de
DAA (soit de 30% à 15%) entre les deux groupes de traitement, pour une
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puissance statistique de 80% et un niveau de confiance à 95%. Ce calcul a été
basé sur un test d'hypothèses bilatéral pour la différence entre deux
proportions.
Les caractéristiques des patients ainsi que les mesures d'efFicacité, de
sévérité et d'innocuité ont été évaluées à l'aide de proportions, de moyennes
et
d'écarts-types ou de médiane et d'intervalles interquartiles. Les comparaisons
des variables discrètes entre les groupes à l'étude ont été réalisées à l'aide
d'un
test Khi-carré ou d'un test exact de Fisher. En ce qui concerne les variables
continues, un test t de Student a permis de vérifier la signïfication
statistique des
différences observées entre le groupe expérimental et le groupe contrôle.
Toutes
les analyses effectuées étaient bilatérales et l'erreur de type a utilisée
était de
0,05.
Pour chacune de ces analyses, une approche avec intention de traiter a été
utilisée afin d'évaluer l'efficacité réelle de la préparation de
lactobacilles. Pour ce
faire, l'ensemble des patients randomisés et ayant reçu au moins une dose de
la
préparation à l'étude a été considéré pour l'analyse. Pour l'objectif
primaire, une
seconde analyse selon l'approche per protocole a Eaé réalisée afin de
n'inclure
que les patients ayant reçu un minimum de trois doses de la préparation à
l'étude,
ayant pris au moins 75% des doses prévues et ayant complété le suivi prévu.
Résultats
Les dossiers de 1422 patients débutant une antibiothérapie ont été
consultés afin de vérifier leur éligibilité. De ceux-ci, 89 patients ont été
randomisés. Les raisons d'exclusion des autres patients sont décrites à la
figure
1. Des 89 patients randomisés, cinq patients n'ont pas été comptabilisés dans
les
analyses parce qu'ils n'avaient reçu aucune dose ou qu'un critère d'exclusion
ait
été détecté après la randomisation. Pour les 84 participants analysés, la
durée
moyenne de suivi a été de 20 ~ 12 jours et aucune différence significative
entre
les deux groupes n'est notée (p= 0,53). De ce nombre, 58 patients (69,0%) ont
complété l'étude, tel que prévu par le protocole. II est à noter que trois
patients du
groupe lactobacilles sont décédés au cours de l'étude. Aucun de ces patients
n'a
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présenté de DAA et les décès ne semblaient pas directement reliés à
l'utilisation
de la préparation à l'étude. Une schématisation de la répartition des patients
est
présentée à la figure 1.
Vingt-sept patients ont refusé de participer à l'étude. Leurs caractéristiques
démographiques ainsi que l'antibiothérapie reçue sont comparables à celles des
patients ayant accepté de participer à l'étude. Plus de femmes ont refusé que
d'hommes (66,7% vs. 33,3%), mais cette répartition n'est pas significativement
différente de celle des patients ayant accepté de participer (p= 0,17).
Les caractéristiques de base des patients sont similaires dans les deux
groupes, telles que décrites dans le tableau I. Seule l'utilisation de f3-
lactamines
n'est pas distribuée de façon uniforme entre les deux groupes (p= 0,02). Or,
suite
à une analyse à l'aide d'une régression logistique, nette caractéristique ne
s'est
pas avérée une variable confondante quant à la survenue de la DAA (p= 0,08).
La
population à l'étude est en moyenne âgée de plus de 70 ans et a été traitée
majoritairement pour des infections des voies respiratoires.
Les résultats relatifs à l'incidence de DAA, sa sévérité et la durée
d'hospitalisation sont présentés au tableau II.
En ce qui concerne l'objectif principal de l'étude, 27% (23/84) des patients
ont développé une DAA, soit 37,2% (16143) dans le groupe placebo
comparativement à 17,1 % (7/41 ) dans le groupe recevant la préparation de
lactobacilles. Cette différence est statistiquement significative (p= 0,04).
Elle
demeure significative lorsque l'analyse se limite aux patients ayant complété
l'étude tel que prévu par le protocole (53,3% (16130) et 25,0% (7128),
respectivement ; p= 0,03). Au cours de l'hospitalisation, 18,6% (8/43) des
patients
du groupe placebo ont développé de la DAA, comparativement à 7,3% (3141 ) des
patients recevant la préparation de lactobacilles. Cette différence n'est pas
statistiquement significative (p= 0,13). Sur l'ensemble des patients ayant
reçu leur
congé de l'hôpital durant l'étude, plus de patients ont développé une DAA dans
le
groupe placebo comparativement au groupe lactobacilles, soit 34,8% (8/23) et
13,8% (4129). Dans ce cas aussi, la différence n'est pas significative (p=
0,07).
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Quant à la sévérité des DAA répertoriées, le nombre restreint de patients
analysés limite les conclusions possibles. De plus, certaines mesures de
sévérité
n'ont pu être effectuées pour tous les patients. Dans 65,2% des cas de DAA,
une
analyse de selles a été effectuée afin de détecter la présence de C.
difficile.
Parmi tous les patients ayant développé une DAA, un résultat positif a été
obtenu
pour 43,8% (7/16) des patients du groupe placebo et 14,3% (1/7) des patients
recevant la préparation de lactobacilles. Cette différence n'est toutefois pas
statistiquement significative (p= 0,051 ), possiblement à cause du nombre
limité de
patients ayant développé de la DAA lors de L'étude. Sur l'ensemble des
patients
analysés, 16,3% (7143) du groupe placebo ont développé une infection à C.
difficile, comparativement à 2,4% (1141 ) dans le groupe lactobacilles. Cette
différence est statistiquement significative (p< 0.05).
La détection de sang dans les selles objectivée par un test Gaïac positif a
été effectuée chez seulement 8,7% des patients ayant développé de la DAA. La
mesure objectivée de température a, quant à elle, éi:é effectuée chez 65,2%
des
patients ayant développé de la DAA. Pour ces deux variables, aucune différence
significative n'a été notée entre les deux groupes. La durée moyenne de
l'épisode
de DAA ne diffère pas entre les 2 groupes (p= 0,85), pas plus que le nombre
moyen de selles par jour {p= 0,13). II est intéressant de noter que la
majorité des
DAA se sont développées après la fin de l'antibiothérapie, soit 75% (12116)
dans
le groupe placebo et 71,4% (517) dans le groupe lactobacilles (p> 0,99). Le
délai
moyen entre la fin du traitement antibiotique et la survenue de DAA ne
différait pas
entre les deux groupes (8,5 jours (~6,3) et 4,2 jours (~3,8) respectivement ;
p=
0,18).
Parmi les patients ayant développé de la DAA, un traitement antibiotique
(vancomycine per os ou métronidazole i.v. ou per os), donné de façon
empirique,
ou ciblé pour une infection à C. difficile confirmée, a été utilisé chez 81,3%
(13/16)
et 42,9% (3/7) des patients du groupe placebo et lactobacilles, respectivement
(p=
0,14).
La durée médiane d'hospitalisation des patients ayant reçu la préparation
de lactobacilles est plus courte que celle des patients ayant reçu le placebo.
Elle
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a été de 8 jours (6-14,5) pour le groupe recevant la préparation à l'étude et
de 10
jours (8-19) pour le groupe recevant le placebo. Cette différence est
stâtistiquernent significative (p=0,048).
L'efficacité de la préparation de lactobacilles par rapport à celle du placebo
a également été comparée selon les classes d'antibiotiques utilisées (f3-
lactamines, macrolides, quinolones et divers antibiotiques non répertoriés
dans les
autres classes). Les différences ne sont pas statistiquement significatives
pour
chacune des classes d'antibiotiques, probablement à cause du nombre limité de
patients analysés. Les résultats obtenus sont illustrés dans la figure 2.
Quant à l'innocuité du produit à l'étude, l'incidence de chacune des
manifestations indésirables est rapportée dans le tableau III pour les deux
groupes. Au moins un effet indésirable a été rapporté par 48,8% des patients,
et
ce dans chacun des deux groupes. En ce qui a trait à l'incidence de patients
s'étant retirés suite à la manifestation d'un effet indésirable, elle ne
diffère pas
d'un groupe à l'autre (20,1 % (9143) dans le groupe placebo et 9,8% (4/41 )
dans le
groupe lactobacilles ; p= 0,15).
Discussion
Bien que plusieurs études ont évalué l'efficacité des probiotiques dans la
prévention primaire des DAA, peu de données cliniques concluantes sont
disponibles et les résultats obtenus jusqu'à maintenant sont mltlgéS~4~5,11-
19), pans
certaines études, une diminution de la sévérité des DAA ou un délai dans leur
apparition ont été observés sans nécessairement ëtre reliés à une diminution
significative de leur incidence ~4~16,'4,20~. par ailleurs, des lacunes
importantes
étaient présentes quant à la durée du suivi, aux définitions de DAA utilisées,
aux
caractéristiques des patients recrutés ou aux antibiotiques inclus les études
(7,15,21). La durée de la prophylaxie (5-21 jours) et les doses utilisés
étaient
également très variables~s~.
De plus, la majorité des études publiées utilisent des probiotiques
lyophilisés sous forme de capsule et différentes souches sont évaluées. Or, il
est
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important de mentionner que tous les probiotiques n'agissent pas de la même
façon et qu'ils peuvent avoir une efficacité clinique différente. Les
résultats
obtenus dans les différentes études ne devraient donc pas être considérés
valides
pour les souches autres que celles évaluées dans ces essais ~5°$~.
Jusqu'à
présent, aucune étude répertoriée n'avait évalué l'efficacité de la
combinaison
utilisée dans cette étude, soit Lacfobacillus acidophiles (CL1285) et
Lactobacillus
casei.
Dans l'Example de la présente invention, düfférents paramètres ont été
prévus afïn de pallier à certaines des lacunes observées dans les études
disponibles. Ainsi, une définition objective et reproductible de la DAA a été
utilisée, soif la présence de trois selles liquides ou plus par 24 heures.
Cette
définition laisse peu de place à l'interprétation par le patient, le personnel
soignant
et les investigatrices. De plus, la durée de la prophylaxie, établie selon la
durée
de l'antibiothérapie, semblait être la stratégie la plus susceptible d'offrir
une
protection équivalente pour tous les patients, contrairement à une durée fixe.
Dans le présent Exemple, l'utilisation d'un ferment lacté enrichi de
Lactobacillus acidophiles (CL1285) et casei à raisoin de 98 grammes (1
gobelet)
une fois par jour (49 grammes les deux premiers jours), s'est avérée efficace
dans
la prévention primaire de la DAA. Bien que la taille d'échantillon
initialement
déterminée prévoyait la randomisation de 240 patients, une différence
statistiquement significative a pu être observée entre les deux groupes avec
un
échantillon limité à 84 patients. Cette observation peut s'expliquer, entre
autres,
par l'incidence marquée de DAA lors de l'étude (37,2% dans ie groupe placebo),
qui s'avère plus élevée que les 30% prévus lors du calcul de la taille
d'échantillon.
Cette incidence est parmi les plus élevées rapportées dans la littërature, ce
qui
coïncide, entre autres, avec l'accroissement du nombre de cas de DAA à C.
di~cile noté au cours des dernières années.
il est à noter que la difFérence observëe n'est pas significative lorsqu'on
considère séparément les DÄA survenues à l'hôpital et celles survenues suite
au
congé. En subdivisant l'analyse de cette façon, la puissance nécessaire pour
détecter une différence significative n'a pu être atteinte. Ces sous-analyses
14
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s'avéraient essentielles puisque la méthode de collecte différait si le
patient était
hospitalisé ou à domicile. En effet, les données recueillies suite au congé de
l'hôpital étaient nécessairement plus subjectives puisqu'elles relevaient du
patient
lui-même, bien qu'un aide-mémoire ainsi qu'un questionnaire téléphonique
standardisé aient été utilisés. Néanmoins, cette (imite ne s'applique pas à
toute la
population à l'étude, puisque 38,1% (32/84) des patients n'ont pas reçu leur
congé
de l'hôpital au cours de l'étude.
II faut mentionner que 52,1 % (12123) des DAA sont survenues à domicile.
Le suivi suite au congé du patient était donc nécessaire pour s'assurer d'une
évaluation plus complète du risque réel de DAA. Un suivi à domicile est
également pertinent dans le contexte actuel de vir<~ge ambulatoire où la durée
d'hospitalisation est écourtée. II convient donc de les prévenir également
puisque
les complications survenant à domicile se répercutent éventuellement sur le
milieu
hospitalier.
Un suivi post-antibiotiques était particulièrement important puisque près de
75% des DAA observées sont survenues après l'antibiothérapie, et ce dans les
deux groupes. Bien que la DAA puisse survenir jusqu'à 6 semaines suivant la
tin
de l'antibiothérapie, le suivi post-antibiotique a été limité à 3 semaines car
plus la
diarrhée survient tardivement, plus le risque qu'elle soit associée à une
autre
étiologie augmente~'4~~s>. ll est à noter que l'étendue des données pour le
délai
d'apparition de la DAA après l'antibiothérapie était large dans les deux
groupes : 1
à 20 jours dans le groupe placebo et 2 à 11 jours dans le groupe
lactobacilles.
Ainsi, il est possible que certains cas de DAA n'aient pas été détectés s'ils
sont
survenus plus de 21 jours après la fin de l'antibiothérapie.
La durée moyenne de suivi de 20 jours, incluant la durée de
l'antibiothérapie, peut sembler étonnante puisqu'elle s'avère plus courte que
ie
suivi post-antibiothérapie prévu de 21 jours. Ceci s'explique par le fait que
pour
31 % des patients, le suivi prévu n'a pu être complété (retraits, pertes au
suivi,
décès ou non respect du protocole). Aussi, il faut considérer que le suivi
était plus
court lors de la présentation hâtive de la DAA.
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Étant donné le peu de patients ayant développé une DAA, l'étude ne
permet pas de tirer des conclusions quant à l'effet de la préparation de
lactobacilles sur la sévérité de la DAA. Aussi, les critéres de sévérité n'ont
pas pu
être évalués chez tous les patients, l'évaluation de cet objectif étant
dépendant
des interventions de l'équipe soignante. Pour les DAA survenues à domicile, il
était d'autant plus difficile d'évaluer certains critères de sévérité puisque
le patient
ne pouvait bénéficier d'un suivi aussi étroit qu'à l'hôpital. Le développement
d'une
DAA à C. difficile est un paramètre de sévérité important à considérer étant
donné
les implications cliniques et financières qui lui sont associëes. Par
ailleurs, il est
intéressant de noter que la préparation à l'étude diminue significativement
l'incidence de DAA à C. di~cile. Dans la littérature, on rapporte que les
infections
à C, di~cile représentent 10 à 20% de tous les cas de DAA ~8~~~. Dans le
contexte
actuel d'éclosion d'infections à C. di~cile dans le milieu hospitalier, les
résultats
de l'étude suggèrent plutôt une proportion de près de 50%, tel qu'observé dans
le
groupe placebo. Bien que cette valeur puisse être surestimée étant donné le
faible nombre de patients à l'étude, cette proportion est probablement plus
près de
la réalité actuelle. Afin d'exclure les patients déjà colonisés par le C.
difficile, il
aurait été intéressant d'effectuer une analyse de selles au début de l'étude
pour
tous les patients randomisés. En effet, l'étude visait à évaluer l'efficacité
de la
préparation de lactobacilles en prévention primaire de la DAA.
La durée d'hospitalisation s'est avérée plus courte dans le groupe
lactobacilles. Ce constat pourrait s'expliquer par l'efficacité de la
préparation de
lactobacilles à réduire l'incidence de DAA. Toutefois, il faut considérer
l'impact
possible de la gravité de la condition médicale de base des patients. En
effet,
bien qu'elfe n'était pas significativement différente entre les deux groupes,
on
remarque que le groupe lactobacilles inclut moins de cas de gravité extrême et
plus de cas de gravité faible que le groupe placebo.
Plusieurs patients ont présenté au moins un effet indésirable, soit 48,8%
dans chacun des deux groupes, la majorité affectant le système gastro-
intestinal.
Cette incidence est élevée, mais aucun effet indésirable grave ne s'est
déclaré.
Malgré tout, un nombre non négligeable de patients s'est retiré suite à la
survenue
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d'effets indésirables. Ces données suggèrent un problème d'observance
potentiel, tant au cours de l'étude que lors de l'utilisation ultérieure de (a
préparation dans la pratique courante. Aussi, il est surprenant de constater
une
incidence aussi élevée de manifestations indésirables dans le groupe placebo.
Toutefois, il faut considérer que le placebo était un lactosérum ayant un goût
particulier et dont l'utilisation peut étre associée à des troubles digestifs.
Malgré l'utilisation d'un formulaire de collecte standardisé, la présence d'un
biais d'information ne peut être exclu étant donné que la méthode de collecte
des
données a pu varier entre les investigatrices.
Les résultats de l'Exemple de la présente invention semblent applicables à
des patients à risque élevé de développer une DAA, dont les caractéristiques
sont
comparables à celles de la population à l'étude : patients âgés, hospitalisés,
présentant plusieurs comorbidités et ayant recours à plusieurs antibiotiques à
large spectre d'activité pour une durée suffisamment longue (7 à 10 jours).
Par
contre, une étude de plus grande envergure serait intéressante afin de pouvoir
assurer la reproductibilité des résultats obtenus.
En conclusion, un ferment lacté enrichi d'une combinaison de Lactobacillus
acidophiles (CL1285) et casei à raison de 98 grammes par jour a permis de
réduire l'ïncidence de DAA chez 84 patients adultes hospitalisés et recevant
une
antibiothérapie à visée curative. La préparation de lactobacilles a également
permis de diminuer significativement la durée d'hospitalisation. Trop peu de
patients ont été randomisés afin de détecter un effet de la préparation sur la
sévérité de la DAA. L'incidence de DAA à C. difficile était moins élevée dans
le
groupe de traitement, sans que cette différence ne soit statistiquement
significative. Les résultats de cette étude proposent donc une avenue
intéressante dans la prévention primaire de la diarrhëe associée aux
antibiotiques.
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TABLE ~ Caractéristiques de base des ~9 patients rand~rnis~sk
1 ~~
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~- écart-type
~F~A : diarrhée associée aux antibiotiques ; iPP : inhibïteur de la pompe é
protons
b ~ : incluent : infections urinaires, infections peau et tissus mous
& : Incluent les pénicïllines sût les céphalosporines
~ : ~ données manquantes (groupe placebo : n=2, groupe lactobacilles: n=6)
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* : les données sont présentées sous la forme de nombre de patients
(pourcentage) ou de moyenne
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Tableau ü : Incidence et sévérité de la DAA et durée d'hospitaüsation*
.~ ~,, , #: ~ ,
Prsence de toxinef de C. ~li~ci~e7/43 (16,3) 1/41 (2,3) <0,05
Sang dans les selles
Test Gaac positif 2/16 (12,5) 0li (0) >0,99
Fivre 2/16 (12,5) 1l7 (14,3) 0,83
Dure moyenne de la DAA (ours) 4,6 3,6 5 4,4 0,85
~9ombre moyen de asiles. liquides~
3 4 X116 (43,8) 3/~ (42,9)
0,13
9 7116 (43,8) 2i7 (28,6)
> 9 2116 (12,5; 0/7 (0)
DAA ncessitant un traitement 13116 (81,3) 3/7 (42,9) 0,14
Durée médiane 10 (819) - 8 (6-14,5) 0,048
* : les données sont présentées sous ia forme de nombre de patients
(pourcentage), de moyenrÉe ~ écari-type ou de médiane (intervalle
interquartile)
5 ~ : 2 données manquantes dans le gr~upe lactobacüles
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T'A~LEAIJ III m Effets indésirabios rapportés au cours de 1'étude*
*Aucune dififérer~ce statistigue c~'a été détoctée entre ies deux
a grou pes
pour chacune des variables
21
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Références
1. H~genauer C, Hammer HF, ~~re~s GJ, et a1. Mechanisms and management
of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702-1~.
2. Mïlier MA, Hyland M, C)fner -Agostini M, et al. Morbidity, mortality, and
healthcare burden of nosocomial Clostridïum s~ifficile-associated diarrhea in
Canadien hospitals. infect Controf Hosp Epidemiol. 2002 Mar;23(3) :137-40.
3. Dionne J-Y. Les probiotiques, bien plus qu'un yogourtl L'actualité
pharmaceutique 2003; 11 (3) : 32.
4. Siifionen S, Vapaatalo H, Salminen S, et al. A. Effect of Lactobacillus GG
yoghurt in the prevention of antibiotïc-associated diarrhoea. Ann Med 1990;
22: 57-9.
5. Cremonini F. Di Caro 5, Nista EC, et al. Mata-~analysis: the affect of
probiotic administratiorv on antibiotic-associated diarrhea. Aliment
Pharmacol Ther 2002; 16:1461-67.
6. Lu L, Walker WA. Phatologic and physioiogic interactions of bacteria with
the gastrointestinal epithelium. Am J Clin ~lutr 2001; 73 : 11245-305.
7. Lewis SJ, Freedman AR. Review article : the use of biotherapeutic agents
in the prevention and treatment of gastrointestinal disease. Aliment
Pharmacol Ther. 1998 ;12 :807 -22.
8. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, et al. Probiotics in preventïon of
antibiotic associated diarrhoea : mata-analysis. 13MJ 2002; 324: 1361.
9. isolauri E. Probiotics in humas disease. Am J Clin IVutr 2001; 73: 11425-
65.
10.Alvarez-Olmos M1, C)berhelman RA. Probiotic agents and infections
diseases : A modern perspective on a tradïtional therapy. Clin Infecf Dïs
2001; 32: 1567 - 76.
1l.Thomas MR, Litin SC, C~smon DR, et al. Lack of affect of L.actobacillus GG
on antibiotic-associated diarrhea: a r~andomized, placebo-controlled trial.
Mayo Clin Proc 2001 Sep; 76(9:883-9.
l2.Tankanow RM, Ross M5, Ertel IJ, et al. Double blind, placebo-controlled
study of the efficacy of Lactinex in the prophyiaxis of amoxicillin-induced
diarrhoea. DICP 1990; 24: 382-4.
24
CA 02470090 2004-06-18
13. Armuzzi A, Cremonim~i F, Bartoiozzi F, et al.. The affect of oral
administration of Lactobacitlus GG on antibiotic-associated gastrointestinal
sida-affects during Helicobacter pyiori eradication therapy. Aliment
Pharmacol Ther 2001; 15: 163-169.
14. McFartand L, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of ~i-lactam-
associated diarrhea by Saccharomyces boula~rdü compared wïth piacebo.
Am J Gastroentero! 1995; 90 (3): 439-48.
15. Surawicz CIVl, Etmer GW, Speeiman P, et al. Prevention of antibiotic
associated diarrhoea by Saccharomyces boulardü. Gastroenterology 1989;
96: 981-8.
l6.Arvola T, Laiho K, Torkkeü S, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces
antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections : a
randomized study. Pediatrics 1999; 104(5) :A64 (Abstract).
l7. Adam J, Barret A, Barr'~t-Ballet C. Essais cliniques contr~iés en double
insu
de ï'~Jltra-levure lyophiilisée: étude multicentrique par 25 médecins de 388
cas. Gaz Med Fr 1977; 84: 2072-8.
18. Gotz ~, Romankiewicz JA, ll~oss J, et al. Prophylaxie against ampicillin-
associated diarrhoea with a lactobacillus preparation. Am J Hosp Pharm
1979; 36: 754-7.
19. Lewis SJ, Potts LF, Barry RE. The lacé of' therapeutic affect of S
boulardü in
the prevention of antibiotic related diarrhoea in eiderly patients. J infect
1998; 36: 171-4.
20. ~landerhoof JA, VOihitney DB, Antonson DL, et al. Lac~tobacillus GG in the
prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children. J Pediatrics 1999;
135: 564-8.
2l.Stoddart B, UUilcox IV1H. Clostrïdium diffïcife. Curr f~pin Infect Dis
2002; 15
513-18.
'Bergogne-Bérézin E. Treatment and prevention of antibiotic associated
diarrhea. Int ~
Antim.icrob Agents 2000; 16 : S21-26.
i' McFarland L,V. Facteurs de risque de la diarrhée associée aux
antibiotiques. l~nn Med
Interne 1998; I49(5):261-6.
CA 02470090 2004-06-18
"' Spencer R.C. The role of antimicrobial agents in tlle avtiology of
Clostridiudifficile-
associated disease. J Antimicrob Chem 1998; 41(Suppl C):21-7.
i" Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Mcd 2002; 346(5) :
334-8.
" McFarland Lue, Elmer C'aé~J, Surawicz CM. Breaking tlm cycle : treatment
strategies for
163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002
; 97 : 1769-
75.
"' McFarland L~1, Mulligan ME, b~wok Ret coll.. Nosocomial acquisition of
Clostridium difficile infection. N Engl J Med 1989; 320: 204-10
26
