PROCEDE DE PREPARATION DIASTEREOSELECTIF D'OLEFINES PAR LA REACTION D'HORNER-WADSWORTH-EMMONS COMPRENANT UN AJOUT D'UN AGENT SEQUESTRANT TRIS-(POLYOXAALKYL)-AMINE

DIASTEREOSELECTIVE METHOD OF PREPARING OLEFINS BY MEANS OF THE HORNER-WADSWORTH-EMMONS REACTION, COMPRISING THE ADDITION OF A TRIS-(POLYOXAALKYL)-AMINE SEQUESTERING AGENT

English Abstract

The invention relates to a diastereoselective method of preparing olefins by means of the Horner-Wadsworth-Emmons reaction consisting in reacting a phosphonate on a carbonyl derivative in the presence of a base in an appropriate solvent and at a low temperature. The invention is characterised in that it comprises the addition of a tris-(polyoxaalkyl)-amine sequestering agent in a sufficient quantity to increase the diastereoselectivity of the olefin, said agent having formula (I): N-[CHR¿1?-CHR¿2?-O-(CHR¿3?-CHR¿4?-O)¿n?-R¿5?]¿3? (I), wherein: n is an integer between 0 and 10; R¿1?, R¿2?, R¿3?, R¿4 ?can be identical or different and represent a hydrogen atom or an alkyl radical having between 1 and 4 carbon atoms; and R¿5? represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a cycloalkyl having up to 12 carbon atoms, a phenyl radical or a radical with formula -C¿m?H¿2m?-F or C¿m?H¿2m+1?-F, m being an integer between 1 and 12 and F being a phenyl radical.

French Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation diastéréosélectif d'oléfines
par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir à basse
température un phosphonate sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans
un solvant approprié, caractérisé en ce qu'on ajoute dans une quantité
suffisante pour augmenter la diastéréosélectivité de l'oléfine un agent
séquestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine de formule (I) :N-[CHR1-CHR2-O-(CHR3-
CHR4-O)n-R5]3 (I). Dans laquelle : n est un nombre entier compris entre 0 et
10 ;R1, R2, R3, R4 peuvent être identiques ou différents, et représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;R5
représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ayant
jusqu'à 12 atomes de carbone , un radical phényle ou un radical de formule -
CmH2m-.PHI.- , ou CmH2m+1-.PHI. , avec m étant un nombre entier compris entre
1 et 12 et .PHI. étant un radical phényle.

Claims

15
Revendications
1- Procédé de préparation diastéréosélectif d'oléfines (C) par la réaction
d'Horner-
Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir à basse température un phosphonate
(A)
sur un dérivé carbonylé (B) en présence d'une base dans un solvant approprié,
<IMG>
dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que :
Y représente un groupe électroattracteur choisi parmi :
-CO2R
-CN,
-C(O)R,
-S(O)R,
-S(O)2R,
-C(O)NRR',
-N=CRR',
-P(O)OROR'
avec R et R' tels que définis ci-dessous,
R6, R7, pris indépendemment peuvent être identiques ou différents et
représentent
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
24
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par
des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un
substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la
partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;

16
R10, R et R' pris indépendemment peuvent être identiques ou différents et
représentent:
- un atome d'hydrogène ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
24
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par
des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un
substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la
partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
R6, R7, R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle
saturé,
insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes;
R8 représente un radical choisi parmi:
- R,
- un atome d'halogène,
- OR,
- NRR',
avec R et R' tels que définis ci-dessus,
R9 représente un radical choisi parmi:
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
24
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par
des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la
partie cyclique.
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un
substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la
partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
avec la condition que R9 soit prioritaire par rapport à R10 selon les règles
de Cahn Ingold
et Prelog,

17
caractérisé en ce qu'on ajoute dans le milieu réactionnel dans une quantité
efficace
pour augmenter la diastéréosélectivité de l'oléfine (C) un agent séquestrant
tris-
(polyoxaalkyl)-amine de formule (I):
N-[CHR1-CHR2-O-(CHR3-CHR4-O)n R5]3 (I)
dans laquelle,
n est un nombre entier compris entre 0 et 10 ;
Rl, R2, R3, R4 peuvent être identiques ou différents, et représentent un atome
d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ayant
jusqu'à 12
atomes de carbone, un radical phényle ou un radical de formule -CmH2m ~, ou
CmH2m+1-~-, avec m étant un nombre entier compris entre 1 et 12 et ~ étant un
radical
phényle;
2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent séquestrant
tris-
(polyoxaalkyl)-amine est choisi parmi les tris-(polyoxaalkyl)-amine de formule
(I)
dans laquelle:
Rl, R2, R3, R4 peuvent être identiques ou différents, et représentent un atome
d'hydrogène ou un radical méthyle ;
n est un nombre entier compris entre 0 et 3 ; et
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone.
3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent séquestrant
tris-
(polyoxaalkyl)-amine est la tris-(polyoxaalkyl)-amine de formule (I) dans
laquelle:
Rl, R2, R3, R4 représentent un atome d'hydrogène;
n est 1;et
R5 représente un radical méthyle.
4- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce
que la
quantité d'agent séquestrant tris-(oxaalkyl)-amine de formule (I) utilisée est
comprise

18
entre 0,05 à 10 équivalents pour l'équivalent de phosphonate, un équivalent
d'aldéhyde et un équivalent de base.
5- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce
que la
quantité d'agent séquestrant tris-(oxaalkyl)-amine de formule (I) utilisée est
de 1
équivalent d'agent séquestrant tris-(oxaalkyl)-amine de formule (I) pour 1
équivalent
de phosphonate, un équivalent d'aldéhyde et un équivalent de base, le tout
étant mis en
solution dans le solvant.
6- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce
que le
phosphonate utilisé pour la réaction est choisi parmi les phosphonates de
formule (A)
dans laquelle,
Y représente CO2R, avec R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyl
ayant de 1
à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé,
R6 et R7 représentent un radical -CH2CF3, et
R8 représente un atome d'hydrogène.
7- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce
que le
phosphonate utilisé pour la réaction est choisi parmi les phosphonates de
formule (A)
dans laquelle,
Y représente CO2R, avec R représente un radical méthyle,
R6 et R7 représentent un radical -CH2CF3, et
R8 représente un atome d'hydrogène.
8- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce
que le
dérivé carbonylé utilisé pour la réaction est choisi de préférence parmi les
aldéhydes,
c'est à dire R10 représente un atome d'hydrogène.
9- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'aldéhyde utilisé
est tel que R9
est un radical aliphatique, et comprend éventuellement des insaturations
éthyléniques.
10- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le radical R9 est
le
cyclohexyle.

19
11- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le radical R9
utilisé est
aromatique et comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des
groupements alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou des atomes d'halogène
ou des
groupements CF3.
12- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le radical R9 est
un radical
phényle.
13- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en
ce la base
utilisée est choisie parmi:
- les amidures de type MNR''R''' avec M un métal alcalin tel que le lithium,
le sodium
ou le potassium, et R'',R''' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des
radicaux de
type alkylsilane,
- les alcoolates de type MOR'' avec M un métal alcalin tel que le lithium, le
sodium ou le
potassium, et R'' étant choisis parmi des radicaux alkyles,
- les hydrures de type MH avec M un métal alcalin tel que le lithium, le
sodium ou le
potassium,
- les carbonates de type M2CO3 , avec M un métal alcalin tel que le lithium,
le sodium, le
potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium ou le
barium,
- les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH,
CsOH,
Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, ou
- des bases organiques comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
(DBU), la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), ou la 1,4-
diazabicyclo[2.2.2]octane
(DABCO) en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
14- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce la base utilisée est
choisie parmi
le sel de potassium de l'hexaméthyldisilazane (KHMDS) ou le tertiobutylate de
potassium (tBuOK).
15- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en
ce que le
solvant utilisé est un solvant polaire.

20
16- Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le solvant
utilisé est choisi
parmi les solvants éthérés.
17- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le solvant
utilisé est choisi
parmi le tetrahydrofuranne (THF), ou le méthylterbutylether (MTBE).
18- Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en
ce que la
quantité de solvant utilisée est comprise entre 0,1 et 20 ml par mmol de
phosphonate (A).
19- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en
ce que la
température est maintenue à une température inférieure ou égale à 0°C.
20- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en
ce que la
température est maintenue à une température inférieure ou égale à -
20°C.
21- Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que la température
est maintenue
à une température inférieure ou égale à -50°C.

Description

CA 02499635 2005-03-21
WO 2004/026806 PCT/FR2003/002781
1
Procédé de préparation diastéréosélectif d'oléfines par la réaction
d'Horner-Wadsworth-Emmons comprenant un ajout d'un agent
s séquestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine
La présente invention concerne un procédé de préparation diastéréosélectif
d'oléfines
par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire réagir à basse
température un phosphonate sur un dérivé carbonylé en présence d'une base dans
un
solvant approprié.
La réaction mise en jeu est la suivante
O p Y R°
y solvant, base
R80~ I + additif
ORS Ra R~° Re Rto
R°
(A) (B) (C)
Lx composé carbonylé (B) peut-être un aldéhyde ou une cétone, avec la
condition que R9
soit prioritaire par rapport à Rlo selon les règles de Cahn Ingold et Prelog.
Ces dernières
sont décrites par exemple dans le livre intitulé « Advanced Organic Chemistry
»
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons,
1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
Il est connu de Tetrahedron Letters, Vol. 24, N°41, pages 4405-4408,
1983 d'utiliser
dans cette réaction cinq équivalents d'un complexant macrocyclique de type
éther-
couronne particulier, la 18-couronne-6 (18C6) pour améliorer la
diastéréosélectivité de
l'oléfine (C) obtenue.
Cependant cet éther-couronne présente l'inconvénient d'être coûteux, toxique
et néfaste
pour l'environnement. Le besoin existait de trouver un autre moyen d'améliorer
la
diastéréosélectivité de l'oléfine obtenue sans utiliser cet éther-couronne.
La Demanderesse vient de découvrir que, de manière inattendue, l'utilisation
d'une tris-
(polyoxaalkyl)-amine permet d'améliorer la diastéréosélectivité dans la
réaction

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d'Horner-Wadsworth-Emmons à des taux comparables à ceux obtenus avec la 18-
couronne-6.
Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé de préparation
diastéréosélectif
d'oléfines (C) par la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons consistant à faire
réagir à
basse température un phosphonate (A) sur un dérivé carbonylé (B) en présence
d'une
base dans un solvant approprié,
O O Y Ro
Y sOlv~ _
+ R ~R additif
ORS s u ~e ~~o
Re
(A) (B) (C)
dans laquelle les composés (A) (B) et (C) sont tels que
Y représente un groupe électroattracteur connu par l'homme de l'art et choisi
de manière
à ne pas perturber la réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons. Parmi ces groupes,
on peut
citer notamment
-C02R
-CN,
-C(O)R,
-S(O)R,
-S(O)2R,
2o -C(O)NRR',
-N=CRR',
-P(O)OROR'
avec R et R' tels que définis ci-dessous,
R6, R~, pris indépendemment peuvent être identiques ou différents et
représentent
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
24
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par
des hétéroatomes;

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- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un
substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la
partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
Rlo, R et R' pris indépendemment peuvent être identiques ou différents et
représentent
- un atome d'hydrogène ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
24
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par
l0 des hétéroatomes;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un
substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la
partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;
R6, R~, R et R' peuvent également être pris ensembles pour former un cycle
saturé,
insaturé ou aromatique comprenant éventuellement des hétéroatomes ;
Rg représente un radical choisi parmi
- R,
- un atome d'halogène,
-OR,
-NRR',
avec R et R' tels que définis ci-dessus,
R9 représente un radical choisi parmi
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à
24
atomes de carbone éventuellement substitué par des hétéroatomes ;
- un radical cycloaliphatique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique, ayant de 4 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué par
des hétéroatomes; les hétéroatomes pouvant être également présents dans la
partie cyclique ;
- un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un
substituant cyclique éventuellement substitué par des hétéroatomes dans la
partie aliphatique et/ou la partie cyclique ;

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avec la condition que R9 soit prioritaire par rapport à Rlo selon les règles
de Cahn Ingold
et Prelog,
caractérisé en ce qu'on ajoute dans le milieu réactionnel dans une quantité
efficace
pour augmenter la diastéréosélectivité de l'oléfine (C) un agent séquestrant
tris
(polyoxaalkyl)-amine de formule (I)
N-~CHRl-CHRZ-O-(CHR3-CHR4-O)n RSJ3 (I)
lo dans laquelle,
n est un nombre entier compris entre 0 et 10 ;
Rl, RZ, R3, R4 peuvent être identiques ou différents, et représentent un atome
d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
RS représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ayant
jusqu'à 12
atomes de carbone , un radical phényle ou un radical de formule -CmH2m ~, ou
CmHam+r~-, avec m étant un nombre entier compris entre 1 et 12 et ~ étant un
radical
phényle;
De préférence on utilise un agent séquestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine de
formule (I)
2o dans laquelle
Rl, R2, R3, R4 peuvent être identiques ou différents, et représentent un atome
d'hydrogène ou un radical méthyle ;
n est un nombre entier compris entre 0 et 3 ;
RS représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone.
De manière encore plus préférentielle on utilise un agent séquestrant tris-
(polyoxaalkyl)-amine de formule (I) dans laquelle
Rl, RZ, R3, R4 représentent un atome d'hydrogène ;
n est 1;
RS représente un radical méthyle.

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L'agent séquestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine de formule (I) peut être utilisé
dans une
quantité qui varie de 0,05 à 10 équivalents pour 1 équivalent de phosphonate,
un
équivalent d'aldéhyde et un équivalent de base.
De préférence, la quantité d'agent séquestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine de
formule (I)
5 utilisée est de 0,1 à 5 équivalents pour 1 équivalent de phosphonate, un
équivalent
d'aldéhyde et un équivalent de base.
De manière encore plus préférentielle, la quantité d'agent séquestrant tris
(polyoxaalkyl)-amine de formule (I) utilisée est de 1 équivalent pour 1
équivalent de
phosphonate, un équivalent d'aldéhyde et un équivalent de base, le tout étant
mis en
1o solution dans un solvant.
Le phosphonate utilisé pour la réaction peut être choisi parmi les
phosphonates de
formule (A) : dans laquelle,
Y représente COZR, avec R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyl
ayant de 1
à 12 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé,
R6 et R~ représentent un radical -CH2CF3, et R8 représente un atome
d'hydrogène.
De préférence on utilise un phosphonate de formule (A) dans laquelle
Y représente un radical C02R, et R représente un radical méthyle ;
R6 et R~ représentent un radical -CHZCF3 ; et Rg représente un atome
d'hydrogène.
Le dérivé carbonylé (B) utilisé pour la réaction peut être un aldéhyde ou une
cétone. Les
2o substituants R9 et Rlo sont bien entendu choisis de manière à ne pas
perturber la réaction
d'Horner-Wadsworth-Emmons. Une condition selon la règle de Cahn, Ingold et
Prélog a
été imposée, de façon à définir la sélectivité de l'oléfine (C). La règle de
Cahn Ingold et
Prélog est décrite par exemple dans le livre intitulé « Advanced Organic
Chemistry »
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons,
1985 dont le contenu des pages 96 à 112 est incorporé par référence.
Le dérivé carbonylé (B) est choisi de préférence parmi les aldéhydes, ce qui
correspond à
Rlo représentant un atome d'hydrogène. Les aldéhydes utilisés peuvent être
suivant la
nature du radical R9, aliphatiques, et comprendre éventuellement des
insaturations
éthyléniques, ou ils peuvent être aromatiques. Dans le cas où les aldéhydes
utilisés sont
3o aromatiques, ils peuvent comprendre d'éventuelles substitutions par des
groupements
électrodonneurs ou électroattracteurs.

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Comme groupe électrodonneur, on peut citer les groupes alkyle en Cl-C6, alcoxy
en Cl-
C6, phényle le cas échéant substitué par un groupe alkyle ou alcoxy tel que
défini
précédemment.
Au sens de la présente invention, on entend par groupe électroattracteur un
groupe tel que
défini par H.C. BROWN dans le livre intitulé « Advanced Organic Chemistry »
Reactions, Mechanisms, and Structure, third edition, Jerry March, John Wiley &
sons,
1985 dont le contenu des pages 243 et 244 est incorporé par référence. A titre
représentatif des groupes électroattracteurs, on peut notamment citer
- un atome d'halogène
- un groupe S02R avec R tel que défini précédemment
- un groupe CN ou N02
De préférence on utilise un aldéhyde aromatique.
Parmi les aldéhydes aliphatiques on peut citer le cyclohexane carboxaldéhyde
(R9 est un
radical cyclohexyle) ou un aldéhyde aliphatique dans lequel R9 est le n-C~HIS.
On préfère
utiliser l'aldéhyde aliphatique dans lequel R9 est un radical cyclohexyle.
Parmi les aldéhydes aromatiques on peut citer le benzaldéhyde (R9 représente
un radical
phényle), ou un aldéhyde caractérisé en ce que le radical R9 utilisé est
aromatique et
comprend éventuellement une ou plusieurs substitutions par des groupements
alkoxy
ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des atomes d'halogène.
2o On peut également citer à titre d'exemple les aldéhydes listés dans le
tableau VII.
Ainsi aldéhyde aromatique peut comprendre des hétéroatomes dans le cycle
aromatique.
L'aldéhyde aromatique peut comprendre également des substitutions par des
groupements CF3.
La base est choisie parmi
- les amidures de type MNR"R"' avec M un métal alcalin tel que le lithium, le
sodium
ou le potassium, et R",R"' étant choisis parmi des radicaux alkyles ou des
radicaux de
type alkylsilane, tel que le sel de potasium de l'hexaméthyldisilazane
(KHIVVIDS),
- les alcoolates de type MOR" avec M un métal alcalin tel que le lithium, le
sodium ou le
potassium, et R" étant choisis parmi des radicaux alkyles, tel que le
tertiobutylate de
potassium (tBuOK),
- les hydrures de type MH avec M un métal alcalin tel que le lithium, le
sodium ou le
potassium,

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- les carbonates de type M2C03 ou MC03, avec M un métal alcalin tel que le
lithium, le
sodium, le potassium ou le cesium, ou un alcalino-terreux tel que le calcium
ou le
barium,
- les hydroxydes d'alcalins ou d'alcalinoterreux tels que LiOH, NaOH, KOH,
CsOH,
Mg(OH)Z, Ca(OH)Z, Ba(OI-n2,
- des bases organiques comme par exemple la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
(DBL~, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine(TMG), ou la 1,4-
diazabicyclo[2.2.2]octane
(DABCO) en combinaison avec des halogénures d'alcalin ou d'alcalinoterreux.
De préférence on utilise le sel de potassium de l'hexaméthyldisilazane (KHMDS)
ou le
lo tertiobutylate de potassium (tBuOK).
Le solvant utilisé est un solvant organique. De préférence on utilise un
solvant polaire.
De manière encore plus préférentielle on utilise un solvant éthéré comme le
THF ou le
méthylterbutylether (MTBE).
La quantité de solvant utilisée est généralement comprise entre 0,1 et 20m1
par mmol de
phosphonate.
L'arnélioration de la sélectivité de la réaction en présence de l'agent
séquestrant de
l'invention est observée quelque soit la température. On peut ainsi mettre en
oeuvre le
procédé de l'invention à une température de 0°C. Cependant on préfère
mettre en oeuvre
le procédé de l'invention à une température inférieure ou égale à -
20°C, et de manière
encore plus préférentielle à une température inférieure ou égale à -
50°C.
A titre indicatif, la réaction est effectuée de façon générale à une
température supérieure
à -100°C.
D'autres aspects et avantages des procédés objets de l'invention apparaîtront
à la lumière
des exemples qui sont présentés ci-dessous à titre illustratif et nullement
limitatif.

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ô
Exemple 1 : Mise en évidence de l'effet de l'agent séquestrant TDA-1 et
comparaison avec la 18-couronne-6 à -78°C
0 0
\ '~ ~r, oo~n~
F3c~o~ I a,~ +
o /
Z Pn E
~3
Dans cet exemple le phosphonate utilisé correspond à un phosphonate de formule
(A)
dans laquelle
Y représente un radical COZR avec R représentant un radical méthyle,
R6 et R~ représentent un radical -CHZCF3 ; et
R8 représente un atome d'hydrogène.
lo Le composé carbonylé (B) utilisé est le benzaldéhyde.
La base utilisée est l'hexaméthyldisilazane de potassium (KHIVmS) en solution
dans le
toluène à 0,5M.
Le solvant utilisé est le 'I'HF.
L'agent séquestrant de l'invention utilisé appelé TDA-1 correspond à un agent
séquestrant tris-(polyoxaalkyl)-amine de formule (I) dans laquelle
Rl, R2, R3, R4 représentent un atome d'hydrogène ;
nestl;
RS représente un radical méthyle.
Mode opératoire
Dans un monocol de 100m1 sont introduits lmmol de phosphonate, l,lmmol de TDA-
1 ou 5mmo1 de 18-couronne-6 et 20m1 de TIC' anhydre. Le mélange est ensuite
refroidi à l'aide d'un bain de carboglace et d'acétone. Après trente minutes
d'agitation
à -78°C, 2m1 d'une solution 0,5M de KH1VVIDS dans le toluène est
additionnée au
goutte à goutte. Après trente minutes d'agitation supplémentaire, 1,1 mmole de
benzaldéhyde est ajoutée.

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Après environ 2h à -78°C, la réaction est stoppée par l'addition d'une
solution saturée
de chlorure d'ammonium et le mélange est extrait au toluène.
Le mélange est analysé par chromatographie gazeuse à l'aide d'un appareil
Varian Star
3400CX. La colonne utilisée est une DB1 125-1034 de chez J&W Scientific
(longueur : 30 m, diamètre interne : 0,53mm et épaisseur de film de 3p,m). La
température initiale de la colonne est de 100°C et la montée en
température de 7°C par
minute. Dans ces conditions, les temps de rétention des différents composés
sont les
suivants
1o Benzaldéhyde : 4,5 minutes
Phosphonate : 5,9 minutes
Isomère Z : 10,2 minutes
Isomère E : 11,6 minutes
is On définit le facteur de diastéréosélectivité S (S=Z/(Z+E) en %) par le
rapport surface
de la quantité d'isomère Z sur la somme des isomères Z et E formés.
Les isomères Z et E sont définis dans le schéma réactionnel encadré page
précédente.
Dans le cas présent, le rôle de l'additif est d'améliorer la sélectivité en
isomère Z.
2o On définit également la conversion (Conv=(Z+E)/(Z+E+phosphonate) en %) par
le
rapport surface de la quantité d'oléfine formée sur la somme des quantités
d'oléfine
formée et de phosphonate résiduel.
On compare dans le tableau I les diastéréosélectivités obtenues, sans ajout
d'agent
25 séquestrant, avec ajout d'agent séquestrant de l'invention et avec ajout de
18-
couronne-6, à -78°C.
Tableau I
Additif Conv (%) S(%)
aucun 99 92
18-C-6 93 98
TDA-1 94 98

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Les résultats obtenus montrent l'effet de l'agent séquestrant sur la
diastéréosélectivité S
exprimée en %.
Une diastéréosélectivité de 98% identique à celle observée avec la 18-couronne-
6 est
obtenue avec l'agent séquestrant de l'invention appelé TDA-1 à -78°C. .
On note l'effet
5 de la TDA-1 puisque la sélectivité est de 92% seulement sans additif.
Exemple 2 : Evaluation des conditions de l'exemple 1 (THF, KHMDS, TDA-1,
-78°C) avec le cyclohexanecarboxaldéhyde
l0 Dans cet exemple on reprend le mode opératoire de l'exemple 1 et on fait
varier la
nature de l'aldéhyde utilisé. Le benzaldéhyde est remplacé par le
cyclohexanecarboxaldéhyde {R9 représente un radical cyclohexyle). La
température est
maintenue pendant environ 4h à -78°C avant de laisser le système
revenir à
température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite traité
par
l'addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait au
toluène.
Comme dans l'exemple 1, le mélanges est analysé par chromatographie gazeuse à
l'aide d'un appareil Varian Star 3400CX. La colonne utilisée est une DBl 125-
1034 de
chez J&W Scientific (longueur : 30 m, diamètre interne : 0,53mm et épaisseur
de film
de 3~m). La température initiale de la colonne est de 100°C et la
montée en
2o température de 7°C par minute. Dans ces conditions, les temps de
rétention (tR) des
différents composés sont les suivants
Tableau II
Composé tR
(min)
cHO 4,3
8,9
COZMe
Z
co2Ma 10,6
E

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Les sélectivités obtenues avec la TDA-1 et la 18-couronne-6 sont indiquées
dans le
tableau III
Tableau III
Cyclohexanecarboxaldehyd
e
Additif Conv(%) S(%)
18-C-6 78 81
TDA-1 100 81
Nous constatons que des sélectivités identiques sont obtenues avec la TDA-1 et
la 18-
couronne-6.
Exemple 3 : Effet de la concentration dans les conditions de l'exemple 1
lo (THF, KHMDS TDA-1, -78°C benzaldéhyde)
On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 avec la TDA-1 et on réalise
plusieurs
essais en diminuant la quantité de THF utilisée.
Les essais sont réalisés avec respectivement 20m1 de THF (volume de l'exemple
1), 4 ml
de THF, 2 ml de THF et sans THF. Cela correspond à des concentrations en
phosphonate
de O,OSM, 0,15M, 0,21M et 0,41M.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau IV ci-dessous.
2o Tableau IV
C (M) Conv (%) S (%)
0,05 97 98
0,15 100 98
0,21 100 98
0,41 76 77

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Les résultats obtenus montrent que la concentration n'affecte pas la
sélectivité dans la
gamme 0,05-0,21M.
A 0,41M, le toluène de la solution de KHMDS est le solvant de la réaction. La
transformation est bien plus lente et bien moins sélective.
Ceci montre l'influence du solvant sur la diastéréosélectivité de la réaction.
Exemple 4 : Utilisation du tertiobutylate de potassium comme base dans
les conditions de l'exemple 1 (THF, TDA-1, -78°C)
Mode opératoire
Dans un monocol de 100m1 sont introduits l,OSmmo1 de tBuOK, l,lmmol de
TDA-1 et 20m1 de THF anhydre. La solution est agitée pendant trente minutes à
température ambiante. Le mélange est ensuite refroidi à l'aide d'un bain de
carboglace
et d'acétone. Après trente minutes d'agitation à -78°C, lmmol de
phosphonate est
additionnée au goutte à goutte. Après trente minutes d'agitation
supplémentaire, 1,1
mmole d'aldéhyde est ajoutée.
La température est maintenue pendant environ 4h à -78°C avant de
laisser le système
revenir à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est
ensuite traité
par l'addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait au
toluène.
Les résultats obtenussont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Tableau V
Aldhyde Conv (%) S (%)
Benzaldhyde 100 98
Cyclohexanecarboxaldehyde100 82

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Les résultats obtenus montrent que les sélectivités en isomères Z obtenues
avec tBuOK
sont très voisines des sélectivités obtenues avec KHMDS pour les deux
aldéhydes testés
(cf exemple 1 et 2).
s Exemple 5 : Effet de la concentration dans les conditions de l'exemple 4
(Benzaldéhyde,THF, tBuOK, TDA-1, -78°C)
On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 avec le benzaldéhyde et on
réalise
plusieurs essais en diminuant la quantité de THF utilisé.. Les essais sont
réalisés avec
1o respectivement 20m1 de THF (volume de l'exemple 4), 4 ml de THF, 2 ml de
THF et lml
de THF. Cela correspond à des concentrations en phosphonate de O,OSM, 0,21M,
0,37M
et 0,60M.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau VI ci-dessous.
1s Tableau VI
C (M) Conv (%) S (%)
O,OS 84 98
0,21 91 96
0,37 99 94
0,60 99 94
Exemple 6
Mode opératoire général: Dans un ballon de 250m1 sont introduits S.Smmol de
2o phosphonate identique au phosphonate de l'exemple 1, S.Smmol de TDA-1 et
90m1 de
THF anhydre. Le mélange est ensuite refroidi à l'aide d'un bain de carboglace
et
d'acétone. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, lO.Sml d'une solution
O.SM de
KHMDS dans le toluène est ajoutéee. Après 30 minutes d'agitation
supplémentaires,
Smmol d'aldéhyde est ajoutée et le milieu est agité à -78°C.
2s Pour ce qui est des entrées 1, 2, 3, 4 et 7, le milieu est traité après 4h
de réaction à -78°C.
Pour les entrées 5, 6 et 8, les aldéhydes étant moins réactifs, on laisse
remonter le milieu
à température ambiante pendant la nuit avant traitement.

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Traitement : Le mélange est dilué avec 70m1 de méthyl tert-butyl éther (MTBE)
et
quenché par SOmI d'une solution aqueuse saturée en NH4C1. La phase aqueuse est
réextraite 2 fois par 20m1 de MTBE et les phases organiques rassemblées sont
lavées
jusqu'à neutralité. Après séchage sur Na2S04, le solvant est évaporé sous vide
et le
mélange d'oléfines Z+E est purifié par chromatographie flash (mélange
cyclohexane,
acétate d'éthyle). Les rendements indiqués dans le tableau ci-dessous sont
donc des
rendements isolés. La sélectivité est déterminée par intégration sur les
protons vinyliques
en RMN du proton et en accord avec des mesures effectuées par chromatographie
phase
gaz.
Tableau VII
Aldéhyde S (%) Rendement (%)
Entrée
1 ¿ Fs 99 95
/CHO
2 F3c ~ /cHO 98 90
/
3 ~ cHO 99 91
0/ /
4 oMa 98 95
~ /oHo
5 ~ /oHO 93 92
Me0
6 ~ ~ cHO 93 95
7 ~ /oHO 9$ 93
N
8 / \ 92 97
CHO
S