NOUVEAUX DERIVES DE 2,3-DIHYDRO-4(1H)-PYRIDINONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

NOVEL 2,3-DIHYDRO-4(1H)-PYRIDINONE DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME

English Abstract

Compounds of formula (I), where: R¿1? = H, straight- or branched-chain arylalkyl (C¿1?-C¿6?), straight- or branched-chain alkyl (C¿1?-C¿6?), straight- or branched-chain acyl (C¿1?-C¿6?), straight- or branched-chain alkoxycarbonyl (C¿1?-C¿6?), straight- or branched-chain arylalkoxycarbonyl (C¿1?-C¿6?), or trifluoroacetyl, R¿2? = straight- or branched-chain alkyl (C¿1?-C¿6?), X = O, or NOR¿3?, R¿3 ?= H, straight- or branched-chain alkyl (C¿1?-C¿6?) optionally substituted by one or several different or similar groups, from hydroxy, amino (optionally substituted by one or two groups of straight- or branched-chain alkyl (C¿1?-C¿6?)) and straight- or branched-chain alkoxy (C¿1?-C¿6?) and Ar = aryl or heteroaryl, also the isomers and salts thereof with a pharmaceutically-acceptable acid and the use thereof as a cognitive memory aid and analgesic.

French Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène
ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-
C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou
trifluoroacétyle, R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié, X représente un atome d'oxygène, ou NOR3, R3 représente un atome
d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement
substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis
parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, Ar
représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs isomères
ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et
leur utilisation en tant que facilitateurs mnémocognitifs et antalgiques.

Claims

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REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I):
<IMG>
dans laquelle:
~~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié,
alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié ou trifluoroacétyle,
~ R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
~ X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel:
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire
ou
ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques
ou
différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou
deux
groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C1-C6) linéaire ou
ramifié,

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~ Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle,
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide
pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle,
naphtyle,
tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou
plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène,
alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénométhyle, nitro
ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié),
et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou
bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis
parmi
oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être
éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi
halogène, alkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou
plusieurs
groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X
représente
un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels
d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2
caractérisés
en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonyle
(C1-
C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs
sels
d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3
caractérisés
en ce que Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué, leurs

18
énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3
caractérisés
en ce que Ar représente un groupement phényle substitué, leurs énantiomères,
diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement
acceptable
6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3
caractérisés
en ce que Ar représente un groupement thiényle éventuellement substitué ou un
groupement pyridyle éventuellement substitué, leurs énantiomères,
diastéréoisomères
ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont la:
.cndot. 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de
tert-butyle
.cndot. 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone
.cndot. 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-
butyle
.cndot. 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone
.cndot. 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)pyridinecarboxylate
de tert-
butyle
.cndot. 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone
6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)pyridinecarboxylate de
tert-butyle
.cndot. 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide
pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que
l'on fait
réagir la 4-méthoxy pyridine successivement avec le chloroformiate de phényle,
un
dérivé organomagnésien de formule (II):

19
R2MgBr (II)
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I),
et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III):
<IMG>
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment,
composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du butyllithium et de
l'iode, pour
conduire au composé iodé de formule (IV):
<IMG>
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment,
composé de formule (IV) que l'on fait réagir en présence de tetrakis
(triphénylphosphine)palladium (0) avec un acide boronique de formule (V):
ArB(OH)2 (V)
dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de
formule (I):

20
<IMG>
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine
selon
des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés
de
formules (I/b), cas particuliers des composés de formules (I) :
<IMG>
dans laquelle R2 et Ar sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/b) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de
formule R'1Y dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié,
alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire
au
composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
<IMG>

21
dans laquelle Ar, R'1 et R2 sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) :
<IMG>
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (I/d) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de
formule H2N-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour
conduire
au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
<IMG>
dans laquelle Ar, R1, R2 et R3, sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/a) à (I/e), constituent l'ensemble des composés de
formule
(I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de
purification, dont
on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de
séparation,
et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable.
9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un
composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en
combinaison
avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement
acceptables.

22
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme
principe
actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des
revendications 1
à 6, utiles en tant que facilitateur mnémocognitif.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme
principe
actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des
revendications 1
à 6, utiles en tant qu'antalgique.

Description

CA 02503993 2005-04-27
WO 2004/043952 PCT/FR2003/003276
1
NOUVEAUX DÉRIVES DE 2,3-DIHYDRO-4(11-PYRIDINONES,
LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 2,3-dihydro-4(lI~-
pyridinone,
leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les
contiennent ainsi
que leur utilisation en tant que facilitateurs mnémocognitifs et antalgiques.
Le vieillissement de la population par augmentation de l'espérance de vie a
entraîné
parallèlement un large accroissement des troubles cognitifs liés au
vieillissement cérébral
normal ou au vieillissement cérébral pathologique survenant au décours de
maladies
1o neurodégénératives telles que, par exemple, la maladie d'Alzheimer.
La plupart des substances utilisées aujourd'hui pour le traitement des
troubles cognitifs liés
au vieillissement agissent en facilitant les systèmes cholinergiques centraux,
soit
directement comme c'est le cas des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase
(tacrine, donepezil)
ou des agonistes cholinergiques (nefiracétam), soit indirectement comme dans
le cas des
nootropes (piracétam, pramiracétam) ou des vasodilatateurs cérébraux
(vinpocétine).
Outre leurs propriétés cognitives, les substances agissant directement sur les
systëmes
cholinergiques centraux ont souvent des propriétés antalgiques, mais également
des
propriétés hypothermisantes qui peuvent être gênantes.
Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés
capables de
2o s'opposer aux troubles cognitifs liés au vieillissement et/ou d'améliorer
les processus
cognitifs et pouvant posséder des propriétés antalgiques, mais dépourvus
d'activité
hypothermisante.
Des 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes et 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcènes 4-
hydroxy ou
4-oxo- substitués ont déjà été décrits dans la littérature (J. Org. Chem.
1988, 53, 2426 ;
Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823 ; Synlett 1993, 9, 657 ; Tet. Lett. 1998,
39(3/4), 217),

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sans qu'aucune activité pharmacologique n'ait été décrite pour ces molécules.
La demande
de brevet EP 0119087 décrit des dérivés de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes
utiles en tant
qu'antalgiques.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule
(>]
dans laquelle
D R~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C~-C6) linéaire ou
ramifié,
alkoxycarbonyle (C~-C~) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Cl-C6)
linéaire ou
lo ramifié ou trifluoroacétyle,
D R2 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,
D X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire
ou
ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques
ou
15 différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un
ou deux
groupements alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C~-C6) linéaire ou
ramifié,
D Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle,
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide
2o pharmaceutiquement acceptable,

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étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle,
naphtyle,
tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou
plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogéne,
alkyle (CI-C6)
linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénométhyle, nitro
ou amino {substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C~-
C6)
linéaire ou ramifié),
et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou
bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis
parmi
oxygène, azote ou soufre ëtant entendu que fhétéroaryle peut être
éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi
halogène, alkyle
(C~-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou
plusieurs
groupements alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements
hétéroaryle, on
peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle,
pyrrolyle,
imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif les
acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique,
trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique,
maléïque,
citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique,
camphorique, etc...
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels le groupement X
représente
un atome d'oxygène.
Le groupement Rl préféré de l'invention est l'atome d'hydrogène ou un
groupement
alkoxycarbonyle (C~-C6) linéaire ou ramifié.
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est
préférentiellement le groupement phényle éventuellement substitué.

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4
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est
encore plus
préférentiellement le groupement phényle substitué.
Le terme hétéroaryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule
(I) est
préférentiellement le groupement thiényle éventuellement substitué ou Ie
groupement
pyridyle éventuellement substitué.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui
sont
~ 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(21-pyridinecarboxylate de tert-
butyle
~ 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone
~ 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2~-pyridinecarboxylate de tert-butyle
~ 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(lI~-pyridinone
~ 6-(3-chlorophényl}-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2F~pyridinecarboxylate de
tert-
butyle
~ 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone
~ 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-I(2l~pyridinecarboxylate
de
tert-butyle
~ 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de
l'invention.
2o L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de
formule (I),
caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-méthoxy pyridine successivement
avec le
chloroformiate de phényle, un dérivé organomagnésien de formule (lI)
R2MgBr (II)
dans laquelle RZ est tel que défini dans la formule (I),
et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III)

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OCH3
(~)
N Rz
O O'Bu
dans laquelle Rz est tel que déf ni précédemment,
composé de formule (III que l'on fait réagir avec du butyllithium et de
l'iode, pour
conduire au composé iodé de formule (IV)
(IV)
V V nu
dans laquelle Rz est tel que défini précédemment,
composé de formule (N) que l'on fait réagir en présence de tetrakis
(triphénylphosphine)palladium (0) avec un acide boronique de formule (V)
ArB(OH)z (V)
1o dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de
formule (I)
(I/a)
V V tiü

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dans laquelle Ar et RZ sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine
selon des
techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de
formules
(Ilb), cas particuliers des composés de formules (I)
(
dans laquelle RZ et Ar sont tels que définis précédemment,
composé de formule (Ilb) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de
formule R'lY dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (Cl-C~)
linéaire ou
ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .acyle (CI-C6) linéaire ou
ramifié,
1o alkoxycarbonyle (C1-Cb) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire
au composé
de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I)
(I/c)
RZ
R'
i
dans laquelle Ar, R'~ et Rz sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (Iid)
(I/d)
RZ
R~

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7
dans laquelle Ar, R, et RZ sont tels que définis précédemment,
composés de formule (I/d) que I'on fait éventuellement réagir avec un composé
de
formule HZN-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour
conduire
au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I)
(I/e)
R
dans laquelle Ar, R~, R2 et R3, sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/a) à (I/e), constituent (ensemble des composés de
formule (I),
que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de
purification, dont on
sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de
séparation, et que
1o fon transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement
acceptable.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux,
présentent des
propriétés facilitatrices des processus cognitifs et antalgiques qui les
rendent utiles dans le
traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux
pathologies
neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson,
la maladie
de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et
dans le
traitement de la douleur.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme
principe
actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non
toxiques et
2o appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on
pourra citer plus
particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale,
parentérale
(intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéfiés,
les

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comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les
crèmes, les
pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions
buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de
l'affection, la voie
d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie
de 1 à 500 mg
par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des
modes
préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées
selon les
techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique
nucléaire,
spectrométrie de masse).
PRÉPARATION 1 : 4-méthoxy-2-méthyt-1(21-pyridine carboxylate de tert butyle
37,81 mmoles de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés à une solution refroidie
à -25°C de
37,43 mmoles de 4-méthoxy pyridine dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre
sous
atmosphère d'argon. Après 1 heure d'agitation à -25°C on ajoute goutte
à goutte 39,30
mmoles de bromure de méthylmagnésium 3M. Le mélange réactionnel est maintenu
sous
agitation pendant 30 minutes à -25°C puis 1 heure à température
ambiante. On ajoute alors
100 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de (éther
éthylique, séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. L'huile
obtenue est
2o reprise dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, la solution est alors
refroidie à -40°C
puis 0,15 mmoles de tert-butylate de potassium sont ajoutés. Le mélange
réactionnel est
agité 2 heures à -40°C, 1 heure à température ambiante puis 100 ml
d'eau sont ajoutés. La
phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther éthylique puis la phase
organique est

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séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite
pour donner le
produit attendu.
PREFARATI4N 2 : 6-iodo-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(21-pyridine carboxylate
de tert butyle
40,48 mmoles de n-butyllithium sont ajoutés à une solution à -60°C de
33,73 mmoles du
composé de la préparation 1 dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous
atmosphère
d'argon. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à -60°C puis
37,11 mmoles d'iode
sont additionnés. Après 2 heures d'agitation à -60°C puis 1 heure à
température ambiante,
100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au milieu
l0 réactionnel. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de (éther éthylique
et la phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous
pression réduite.
Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther
de pétrole
4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
IR KBr : v~=o = 1668, 1722 cm 1.
is E~ElYIP~,E 1 : 2-mét&yl-4-oxo-6-(2-tbiényl)-3,4-dihydra-1(2F;~-Fyridi~ne
carboxylate de tert butyle
Dans un ballon de 100 ml sont introduits 4,45 mmoles du composé de la
préparation 2,
0,22 mmoles de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 20 ml de
diméthoxyéthane,
puis 5,34 mmoles d'acide thiophène-2-boronique et 11,12 mmoles
d'hydrogénocarbonate
20 de sodium dissous dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé sous
reflux et sous
agitation vigoureuse pendant environ 5 heures. Après refroidissement la phase
aqueuse est
extraite 2 fois au chloroforme et la phase organique séchée sur chlorure de
calcium, filtrée
et concentrée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur
gel de silice
(éther éthylique/éther de pétrole : 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.

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Point de usian : 90 °C.
IR KBr : v~=a = 1 b59, 1718 cm-~.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calcul 61, 41 6, 53 4,
77
trouv 61,34 6,71 4,86
5 EXEMPLE 2 : 2-Méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone
2,73 mmoles du composé de l'exemple l, 10 ml de dichlorométhane et 27,27
mmoles,
d'acide trifluoroacétique sont mélangés. Le mélange réactionnel est laissé
sous agitation à
température ambiante pendant 4 heures, puis alcalinisé par addition d'une
solution aqueuse
saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite 2 fois au
lo dichlorométhane, les phases organiques sont réunies puis séchées sur
chlorure de calcium,
filtrées et concentrées sous pression réduite. Une purification par
chromatographie sur gel
de silice (acétate d'éthyle) permet d'obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 1 SS°C.
IR KBr : vc-o = 1605 crn-' ; v,~H = 3288 cm-1.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calcul 62,15 5, 74 7,
24
trouv 62, 34 S, 62 7,
02
EXEMPLE 3 : 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(~~-pyridine
carboxylate de tert butyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de
l'acide
2o phényle boronique.
Point d~usion : 99°C.

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IR KBr : vo~o = 1855, 1709 cm-'.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calcul 71,06 7,37 4,87
trouv 70, 92 7, 51 ~,
71
EXEMPLE 4 : 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H~-pyridinone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 â
partir du composé
de l'exemple 3.
Point de usion : 161 °C.
IR KBr : vC=o = 1605 cm-' ; vNH = 3268 cm-'.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calcul 76, 98 7, 00 7,
48
trouv 77,21 7,06 7,22
EXEMPLE 5 : 6-(3-chlorophényt}-Z-méthyt-4-oxo-3,4-dihydro-1 (2H)-pyridine
carboxylate de tert butyle.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de
l'acide 3-
chlorobenzène boronique.
-.--
ls Point de~usion : 101 °C.
IR KBr : v~=o -1674, 1714 cm-'.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calcul 63, 45 6, 26 4,
35
trouv 63,39 6,36 4,21

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EXEMPLE 6 : 6-(3-chlorophénylr2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone.
Le produit attendu est obtenu selon Ie procédé décrit dans l'exemple 2 à
partir du composé
de l'exemple 5.
Point de fusion : 133°C.
IR KBr : v~~p =1605 cm ~ ; vNH = 3255 cm ~.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calcul 65, 02 5, 46 6, 32
trouv 65,15 5, 59 6,13
EXEMPLE 7 : 2-méthyl-4-oxo-6-(6-chloro-3-pyridyl)-3,4-dihydro-1(2I~- pyridine
carbaxylate de tert-butyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de
(acide 6-
lo chloropyridine-3-boronique.
Point de~'usion : 115°C.
IR KBr : vC-o -1660, 1711 cm-~.
Microanalyse élémentaire
~' %H %N
calcul 59, 54 5, 93 8, 68
trou v 59, 75 5, 88 8, 42
EXEMPLE 8 : 6-(6-chloro-3-pyridyl)-Z-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans (exemple 2 à partir
du composé
de l'exemple 7.
Point de, usion : 216°G

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IR KBr : v~=o = 1613 cm I ; vN,y = 3256 cm I.
Microanalyse élémentaire
%C %H %N
calculé 59, 33 4, 9$ 12, SS
trouvé 59,19 5, OS 12, 39
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVE~ DE L'INVENTION
EXEMPLE 9 : Température corporelle chez la souris NMRI
Les effets sur la température corporelle des composés de la présente
intervention ont été
évalués chez la souris NMRi adulte mâle. La température rectale des souris (18-
20 g) a été
mesurée juste avant traitement pharmacologique (voie intrapéritonéale) par les
produits
sous étude ou leurs véhicules (20 mg/kg). Lés souris étaient ensuite placées
dans des cages
1 o individuelles ( 1 Ox 10x 10 cm) et leur température rectale a été mesurée
toutes les 30 minutes
pendant les 2 heures qui ont suivi le traitement. Les valeurs étaient les
moyennes (°C) plus
ou moins les erreurs standards sur les moyennes, et les comparaisons inter-
lots ont été
réalisées par un test d'analyse de variance à un facteur suivi le cas échéant
par un test de
Dunnett.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont dépourvus
d'activité
hypothermisante pour des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
EXEMPLE 10 : Torsions abdominales induites à ta phényt-p-benzoquinone (PBQ)
chez la souris NMRI
L'administration intrapéritonéale d'une solution alcoolique de PBQ provoque
des crampes
abdominales chez la Souris (SIEGMUND et colt, Proc. Soc. Exp. BioL, 1957, 9S,
729-731). Ces crampes sont caractérisées par des contractions répétées de la
musculature

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abdominale, accompagnées d'une extension des membres postérieurs. La plupart
des
analgésiques antagonisent ces crampes abdominales (COLLIER et coll., Brit. J.
Pharmacol.
Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 min., les animaux sont pesés et le produit
étudié est
administré par voie IP. Un groupe d'animaux témoins reçoit le solvant du
produit. A t=30
min., une solution alcoolique de PBQ (0,2 %) est administrée par voie IP sous
un volume
de 0,25 ml/souris. Immédiatement après l'administration de la PBQ, les animaux
sont
placés dans des cylindres en plexiglass (L=19,5 cm ; D.L=5 cm). De t=35 min. à
t=45 min.,
la réaction des animaux est observée et l'expérimentateur note le nombre total
de crampes
abdominales par animal. Le tableau ci-dessous donne le pourcentage
d'inhibition du
lo nombre de crampes abdominales mesuré chez les animaux témoins, à la dose
active du
composé étudié.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont pourvus de
propriétés
antalgiques.
Exemple Dose (mg/kg) Inhibition (%)
2 20 48%
3 20 59%
6 20 48%
ts EXEMPLE 11 : Reconnaissance sociale chez le rat Wistar
Initialement décrit en 1982 par THOR et HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982,
96,
1000-1006), le test de la reconnaissance sociale a été ensuite proposé par
différents auteurs
(DANTZER et coll., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368 ; PERIO et coll.,
Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) pour l'étude des effets mnémocognitifs
de
20 nouveaux composés. Fondé sur l'expression naturelle de la mémoire olfactive
du rat et sur
son oubli naturel, ce test permet d'apprécier la mémorisation, par la
reconnaissance d'un
jeune congénère, par un rat adulte. Un jeune rat (21 jours), pris au hasard,
est placé dans la
cage de stabulation d'un rat adulte pendant 5 minutes. Par l'intermédiaire
d'un dispositif
vidéo, l'expérimentateur observe le comportement de reconnaissance sociale du
rat adulte

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et en mesure Ia durëe globale. Puis le jeune rat est ôté de la cage du rat
adulte et est placé
dans une cage individuelle, jusqu'à la seconde présentation. Le rat adulte
reçoit alors le
produit à tester (voie intrapéritonéale) et, 2 heures plus tard, est remis en
présence (5
minutes) du jeune rat. Le comportement de reconnaissance sociale est alors à
nouveau
5 observé et la durée en est mesurée. Le tableau ci-après donne la différence
(TZ-T~),
exprimée en secondes, du temps de "reconnaissance" des deux rencontres.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention augmentent la
mémorisation de façon très importante, et à faible dose.
Exemple Dose (mgJkg) TZ - Tl (s)
sem
6 3 -21,4 5,1
3 3 -25,3 7,1
1 3 -17,4 2,5
8 3 -17,2 4,6
1o EXEMPLE 12 : Compesitiou pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à IO mg
Composé de l'exemple
1..............................................................................
................. I O g
Hydroxypropylcellulose.........................................................
.........................................2 g
Amidon de blé
...............................................................................
...............................10 g
15
Lactose........................................................................
................................................100 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
....................3 g
Talc
...............................................................................
.................................. . . .. .
. ... ... .. ..3 g