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CA 02517898 2005-09-O1
WO 2004/082829 PCT/FR2004/000533
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Procédé et dispositif à usage uniaue d'échantillonnage et de répartition de
liguide, notamment en conditions stériles.
La présente invention concerne un pr~cédé et dispositif à usage
unique d'échantillonnage efi de répartition de liquide, notamment en
conditions
stériles.
~ans les domaines notamment alimentaires, médicauaz,
pharmaceutiques ou biotechnologiques, se pose le probléme du transfert répété
de fluides notamment de maniére stérile, et de répartition d'un volume
reproductible, précisément mesuré.
Aujourd'hui, ce type d'opération s'effectue par des actions séparées,
successives qui multiplient les opérations de connexion / déconnexion. La
multiplication de ces connexions / déconnexions apporte un fort risque de
contamination, soit par mise à l'air, soit à cause d'une mauvaise manipulation
par
l'opérateur.
Une application type est, par exemple en nutrition parentérale, la
préparation de lots de mélanges nutritifs à administrer ultérieurement au
patient, à partir d'un certain nombre de solutions mères telles que : une
solution
d'acides aminés, une solution glucosée, une émulsion lipidique, auxquelles
sont
additionnés de petits volumes de substrats complémentaires tels que des oligo-
éléments, des sels minéraux et des vitamines.
En pédiatrie et en néonatologie notamment, la composition de ces
mélanges est variée au jour le jour en fonction de l'état nutritif du patient
et de
la nécessité de lui assurer un apport calorique adapté.
La nécessité de varier ce mélange au jour le jour ne permet pas
l'utilisation de mélanges standard proposés par l'industrie pharmaceutique
dont
la composition par définition ne varie pas.
II faut donc préparer ces mélanges à l'h~pital, en conditions
parfaites d'asepsie. Cette opération est généralement faite sur paillasse de
laboratoire, sous flu~z d'air laminaire.
Une application type est, par exemple en biotechnologie, le
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prélèvement de manière répétée d'échantillons d'une solution en culture
cellulaire, tout au long de cette même culture qui s'étale sur plusieurs
jours. Cet
échantillonnage répété permet d'assurer un comptage des cellules dans un
v~lume donné et de suivre ainsi leur courbe de cr~aissance, voire de pratiquer
des tests de stérilité sur les échantillons prélevés afin de s'assurer de
l'absence
de toute contamination.
Selon l'étape du procédé, cette opération est généralement faite
soit sur paillasse de laboratoire, soit sous flu~z d'air laminaire, soit en
zone
contr~lée de production.
~ 0 En thérapie cellulaire, il faut répartir des cellules potentialisées par
génie génétique et ensuite les cultiver en de multiples doses individuelles
reproductibles, pour l'administration ultérieure au patient (vaccin
autologue).
Cette répartition nécessite la reproductibilité de chacune des
doses et le transfert de celles-ci en mode stérile. Cette opération est
généralement menée sur paillasse de laboratoire, sous flux d'air laminaire.
II serait donc souhaitable de disposer d'un procédé simple et facile à
mettre en oeuvre, de distribution et de répartition d'un fluide, notamment en
conditions stériles.
Or après de longues recherches la demanderesse a mis au point un
tel procédé.
C'est pourquoi la présente demande a pour objet un procédé de
distribution d'un fluide caractérisé en ce que
a) on relie simultanément à une vanne à entrées et sorties multiples munie
d'une
valve anti-retour
- un dispositif de prélèvement et d'injection de fluides tel une seringue,
- un conduit d'entrée de gaz comme l'air,
- un conduit d'entrée de liquide à distribuer
- un conduit de sortie muni de préférence d'une dérivation vers un récipient
de rejet,
b) on soutire le liquide à distribuer pour le transférer dans le dispositif de
prélèvement et d'injection,
c) on l'injecte dans le conduit de sortie,
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d) on soutire du gaz pour le transférer dans le dispositif de prélèvement et
d'injection,
e) on injecte le gaz dans le conduit de sortie pour pousser le liquide restant
dans
le conduit de sortie.
La vanne à entrées et sorties multiples mranie d'une valve anti-
retour est agencée pour permettre l'entrée du liquide à distribuer, sa sortie
vers
le dispositif de prélévement et d'injection, son entrée à partir du dispositif
de
prélèvement et d'injection sans possibilité de repartir par l'entrée du
liquide à
distribuer (effet de la valve anti-retour), sa sortie vers le conduit de
sortie. De
~ 0 telles valves anti-retour sont bien connues. ~n peut citer par exemple les
valves
commercialisées par la société Filtertek Inc (USA) sous la dénomination 3 way
check valve.
Le conduit d'entrée de liquide à distribuer est relié à un récipient
contenant ledit liquide à distribuer. Ce récipient peut être par exemple une
bouteille ou une poche. Ce conduit d'entrée de liquide est de préférence muni
d'une vanne autorisant ou non la communication entre le récipient et ladite
entrée.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le conduit d'entrée de liquide à distribuer est relié à plusieurs
récipients contenant plusieurs liquides à distribuer et de préférence à un
récipient contenant un liquide de rinçage.
A cette fin, ledit conduit d'entrée de liquide peut être alimenté par
plusieurs tubulures d'alimentation, chacune étant de préférence munie d'une
vanne.
Le conduit d'entrée de gaz peut déboucher directement dans la
vanne à entrées et sorties multiples.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le gaz provient d'un conduit de dérivation prévu sur le conduit
d'entrée de liquide. Ce conduit de dérivation est lui aussi de préférence muni
d'une vanne autorisant ou non la communication entre la prise d'air et le
conduit
d'entrée de liquide.
Dans d'aufires conditions préférentielles de mise en oeuvre de
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l'invention, un filtre de préférence stérilisant est prévu sur le conduit
d'entrée de
gaz. De ce fait, le gaz, par exemple l'azote ou l'air provenant de ce conduit,
est
stérile.
Le lisp~s,itif de prélévement et d'injectican de fluides peut étre par
e~~emple une pompe notamment une pompe d~seuse, mais est de préférence
une seringue.
Le conduit de sortie débouche dans un récipient de recueil tel
qu'une poche souple rat de préférence dans plusieurs récipients de recueil. A
cette fin, ledit conduit de sortie peut se séparer en plusieurs tubulures,
chacune
étant de préférence munie d'une vanne.
Le récipient de recueil est avantageusement pré connecté, c'est-à-
dire que le récipient comprend des connexions permettant le montage direct
dudit récipient de recueil sur le ou les conduits) de sortie.
On peut recueillir une fraction d'un seul liquide à distribuer ou un
mélange de plusieurs fractions de liquides différents.
Ce conduit de sortie est de préférence muni d'une dérivation vers
un récipient de rejet, munie d'une vanne. On peut ainsi notamment éliminer un
fluide de rinçage.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en pauvre
de l'invention, la vanne à entrées et sorties multiples est munie d'un conduit
pour un liquide de rinçage. .
Toutefois, le liquide de rinçage peut être contenu dans l'un des
récipients de liquide à distribuer. Ainsi, on évite l'utilisation d'une entrée
supplémentaire sur la vanne à entrées et sorties multiples.
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en pauvre
du procédé ci-dessus décrit, la vanne à entrées multiples est reliée par un
conduit à un liquide de rinçage, on soutire un liquide de rinçage pour le
transférer dans le dispositif de prélèvement et d'injection, et on l'injecte
dans le
conduit de sortie pour le transférer vers un récipient de récupération de
rejets.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en ouvre
du procédé ci-dessus décrit, le conduit d'entrée de liquide à distribuer est
alimenté par exemple par 1, 2, de préférence 3 et particulièrement 4
récipients de
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liquide à distribuer ou plus.
Le conduit de sortie débouche par exemple dans 1, 2, de
préférence 3 et particuliérement 4. ou plus récipients de recueil du ou des
liquides
distribués.
5 Hormis la vanne à entrées et sonies multiples, les autres vannes
dont la fonction est d'orienter les flux de liquide et de gaz pendant la mise
en
ouvre du procédé peuvent par e~zemple étre des robinets ou de préférence des
pinces réversibles.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en ouvre
de l'invention, le procédé d'échantillonnage et de répartition de liquide ci-
dessus
est mis en ouvre en conditions . stériles, particulièrement à l'aide de
composants à usage unique.
La présente demande a aussi pour objet un dispositif utilisable dans
un procédé ci-dessus de distribution d'un fluide caractérisé en ce qu'il
comprend
une vanne à entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour, ladite
vanne étant dotée
- d'une adaptation pour recevoir un dispositif de prélèvement et d'injection
de fluides tel une seringue (de type Luer-lock~ par exemple) ,
- d'un conduit d'entrée de gaz (par exemple l'air),
- d'un conduit d'entrée de liquide à distribuer
- d'un conduit de sortie muni de préférence d'une dérivation vers un
récipient de rejet,
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le conduit d'entrée de liquide à distribuer ci-dessus renferme en
outre
un système d'adaptation pour coopérer avec un récipient contenant un liquide à
distribuer. Ce système d'adaptation peut être perforant, auto-perforant, à
vis, à
baïonnette, à connexions aseptiques etc.
Dans d'autres conditions préférentielles de mise en ouvre de
l'invention, le conduit d'entrée de gaz est une dérivation du conduit d'entrée
de
liquide à distribuer.
Dans encore d'autres conditions préférentielles ofe mise en ouvre
de l'invention, le conduit d'entrée de liquide à distribuer comprend un tronc
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commun du côté de la vanne à entrées et sorties multiples et en outre un
faisceau de tubulures pour plusieurs récipients contenant un liquide à
distribuer.
Le conduit d'entrée de gai est de préférence branché sur le tronc
commun du conduit d'entrée de liquide à distribuer.
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en ouvre
de l'invention, le conduit de sortie comprend un tronc commun du côté de la
vanne à entrées et sorties multiples et en outre un faisceau de tubulures pour
plusieurs récipients devant contenir un liquide à distribuer.
Le conduit vers le récipient de rejet est de préférence branché sur
le tronc commun du conduit de sortie.
Dans le cas d'une seule solution mère, la conduite d'entrée est aussi
la. tubulure d'alimentation, avantageusement d'une seule pièce.
Le procédé de distribution d'un fluide objet de la présente invention
possède de très intéressantes qualités. Dans sa version en matière plastique,
stérile, à usage unique:
- il minimise le nombre de connexions en conditions d'asepsie et réduit donc
le
risque de contamination par contact avec l'opérateur ;
- il met en oeuvre le concept du système fermé, indépendant de l'air ambiant
et
réduit donc le risque de contamination bactérienne ;
- il est à usage unique, éliminant ainsi tout risque de contamination croisée,
lot
par lot ;
- il permet la mesure précise du volume prélevé ou transféré ;
- il autorise la reproductibilité du volume transféré.
Ces qualités justifient l'utilisation du procédé de distribution d'un
fluide ci-dessus décrit, dans les applications visées ci-dessus.
Les conditions préférentielles de mise en aeuvre des procédés ci-
dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés
ci-
dessus, notamment aux dispositifs pour leur mise en ouvre.
L'invention sera mieux comprise si l'on se réfère au dessin annexé
(figure 1) qui est une représentation schématique d'un e~zemple de montage de
l'invention à entrées et sorties multiples.
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Sur la figure 1 on peut distinguer l'élément central des procédé et
dispositif selon l'invention, une vanne 1 à entrées et sorties multiples munie
d'une valve asti-retour. Cette valve asti-retour permet l'introduction du
liquide
socatiré dans le c~r~ZS ric~idc d'une seringue 2 et son transfert, sans ret~ur
en
aval, vers la ligne de réparl:ition.
~n peut distinguer ensuite, de l'amont vers l'aval de la circulation
des liquides
1) En amont, une ligne d'entrée à tubulures multiples 3 prévues pour étre
connectées à des flacons, une ou des poches, un réacteur ou une cuve,
contenanf la ou les solutions méres à transvaser (non représentés). Elles se
rejoignent en un conduit d'entrée 4 dans la vanne 1 à.entrées et sorties
multiples, et constitue un tronc commun.
2) La vanne 1 à entrées et sorties multiples.
3) La seringue 2 - qui peut être pré-connectée ou non - d'une capacité par
exemple de 10 ml à 500 ml permettant la mesure précise (à la tolérance près
de la mesure sur le corps de seringue) du volume soutiré.
4) En aval, une ligne de répartition à tubulures 5 multiples permet le
transfert et
la répartition du fluide soutiré vers les poches de recueil. Elles se
rejoignent
en un conduit 6 de sortie de la vanne 1 à entrées et sorties multiples, qui
constitue un tronc commun.
5) Une ou plusieurs poches de recueil 7 pré-connectées ou non à la ligne de
répartition, permettant le recueil des volumes de solutions mères transférés.
6) Sur la ligne d'entrée, en amont, un filtre 8 hydrophobe stérilisant est pré-
connecté en dérivation. Sa fonction est de permettre l'introduction d'air
filtré
dans le dispositif et de vidanger l'ensemble du volume mort de liquide qui
pourrait y rester. Le volume mort de ce système fermé étant constant, sa
purge permet de reproduire l'opération de soutirage et de transfert autant de
fois que souhaité, de manière reproductible.
7) Sur la ligne de répartition, en aval, une poche de rejet 9 pré-connectée en
dérivation, d'un volume par exemple de 1 à 5 litres, permet de recueillir soit
l'air, soit une partie du liquide transféré servant de liquide de rinçage
entre
chaque transfert, si nécessaire.
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8) Pinces d'obturation réversibles. Sur toutes les branches du dispositif, une
pince 10 d'obturation réversible est installé partout où nécessaire afin
d'orienter le flua~ de liquide ou d'air lors de l'utilisation (10S signifie
que la pince
est installé sur une tubulure de sortie, 10E qur la pince est installé sur une
tubulure d'entrée,lOF que la pince est installée sur la tubulure du filtre et
10R
que la pince est installé sur la tubulure de la poche à rejets).
Le dispositif ci-dessus peut ètre mis en ouvre selon le procédé
suivant
1) On ouvre la pince sur la ligne d'entrée désirée, on soufiire le volume
souhaité
de solution mère par aspiration dans la seringue 2, en mesurant ce volume
sur le corps de la seringue.
2) On ferme la pince 10E sur la ligne d'entrée, on ouvre la pince 10S sur la
ligne
de répartition, on transfère le volume de solution mère mesuré dans la ligne
de répartition jusqu'à la poche de recueil 7.
3) On ferme la pince 10E sur la ligne d'entrée, on ouvre la pince 10F en aval
du
filtre 8 hydrophobe, on soutire de l'air au travers du filtre 8, à l'aide de
la
seringue 2.
4) On pousse la solution mère emprisonnée dans le volume mort au moyen de
l'air filtré introduit jusqu'à vidange de la ligne de répartition dans la
poche de
recueil 7.
5) On ouvre la pince 10E sur la ligne d'entrée, on soutire un volume de
solution
mère dans la seringue 2.
6) On ferme la pince de la ligne de répartition, on ouvre la pince 1 OR de la
poche
de rejet, on transfère le volume de solution mère dans la poche de rejet 9,
pour rincer les conduits.
. On recommence la séquence ci-dessus autant de fois que
nécessaire afin d'assurer le transfert répété et reproductible du volume
mesuré
de solution mère.
Comme ce conçoit l'homme de l'art, un dispositif tel que celui ci-
dessus est modulable et réalisable à partir d'éléments séparés éventuellement
polyvalents. En plus de la vanne 1 à entrées et sorties multiples, on peut
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trouver des conduits pouvant aussi bien convenir pour l'entrée que la sortie,
ramifié ou non. Par exemple le même type de conduit ramifié convient aussi
bien au montage du filtre que de la poche de rejet. Un conduit convenant
d'ailleurs é l'entre qu'y la s~rtie peut étre m~nté sur une piéce dotée d'un
faisceau de canau~z autorisant le montage d'autant de tubulures.
d'est pourquoi la présente demande a, aussi pour objet un
ensemble de distribution d'un fluide caractérisé en ce qu'il comprend
- une vanne é entrées et sorties multiples munie d'une valve anti-retour,
ladite vanne étant munie d'un dispositif de prélévement et d'injection de
fluides tel une seringue ou d'une adaptation telle un c~ne pour adaptation
d'une seringue, et
- deux conduites, l'une étant munie d'une dérivation (conduite en Y), ou
quatre conduites et un embout de dérivation (3 conduites branchées sur
un embout de dérivation correspondant à une conduite munie d'une
dérivation).
