Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
1
PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES
CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques,
particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des
compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de
nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité
anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation
de
la tubuline.
Les produits aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent à la
formule générale suivante (I)
,jYyE
X:~~ ...(I)
L~G~R1
R2
Des produits dans lesquels A = C, X = N, Y = C-phényle, E = CH sont
connus
O
NeNw N
~N~R1
R2
Numéro CAS R1 R2
380442-50-2 2-chlorophényl 2-thiényl
375394-90-4 2-méthoxyphényl 2-thiényl
380221-88-5 2-méthoxyphényl 3,4-diméthoxyphényl
372106-93-9 2-méthoxyphényl 3-pyridyl
379266-21-4 3-trifluorométhylphényl 4-méthoxyphényl
368861-17-0 2-méthoxyphényl 4-chlorophényl
375395-06-5 phényl 2-thiényl
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
2
367512-29-6 phnyl phnyl
367512-13-8 2-mthoxyphnyl 4-fluorophnyl
366492-22-0 phnyl 4-chlorophnyl
Est également connu un dérivé d'isoxazole
F
N / ~ N
~N
O
Numéro CAS : [336186-17-5]
Di Stilo et al, dans Medicinal Chemistry Research (1994), 3(9), 554-566,
divulguent des analogues de la prazosine utiles pour leurs propriétés
vasodilatatrices
O
~N N~O
Me0 ~ N NJ
N
R
(0)n
Me0
NHZ
Le 1,2,5-oxadiazole est éventuellement sous la forme d'un N-oxyde. R est
phényle. Produits identifiés [numéros CAS] : [157066-46-1], [157066-44-9],
[157066-43-8], [157066-42-7].
La demande de brevet WO 01!19798 revendique des composés
hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement,
par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons
biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des
produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
3
~ ~N
~N
\ N~
N
O ~N
\S l O
O' ~/~~.
Ermondi et al., dans Farmaco, 53, 519 (1998), divulgue des analogues de la
prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-a1. Un seul
analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1
phényl-pyrazole
H2N OMe
Rome
La demande de brevet WO 02/30927, décrit un dérivé d'isoxazole à la page
95 ; le N-(4-(4-[3-(2-chloro-phényl)-5-méthyl-isoxazole-4-carbonyl]-pipérazin-
1-yl}-phényl)-N-[3-(cyano-benzyl)-3-H-imidazol-4-yl-méthyl]-benzamide. Ce
produit, décrit comme inhibiteur de protéines prényl transférase et son
utilisation ne font pas partie de la présente invention.
La demande WO 04/002965, publiée après la date de priorité de la présente
demande, décrit des dérivés de pipérazine utiles pour le traitement du cancer.
Tous les produits décrits dans cette demande de brevet (17) sont exclus de la
présente invention.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
4
Les produits dont le numéro CAS est le suivant : 522598-56-7, 505088-40-4,
505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232-62-2,
445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564-97-8, 442555-04-6,
442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3, 442196-93-2, 438197-21-8,
438195-18-7, 438195-01-8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844-91-3,
385391-47-9, 378753-06-1, 361372-16-9, 355003-62-2, 353507-94-5,
350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001-38-5,
338979-25-2, 332174-91-1, 332174-90-0, 332174-85-3, 332174-83-1,
331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0, 328105-24-4, 326902-94-7,
326902-93-6, 326902-91-4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393-06-5,
313392-99-3, 313392-70-0, 313392-55-1, 312537-31-8, 312537-30-7,
312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0; 309271-41-8, 309271-38-3,
309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792-68-2, 278791-83-6,
261178-26-1, 260442-78-2, 260392-36-7, 260367-99-5, 260367-97-3,
260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55-0, et
218158-18-0, ne font pas partie de l'invention selon son premier aspect.
A. Carenzi et al. dans Arzneimittel-Forschung (1989), 39(6), 642-646,
divulgue des dérivés d'isoxazole utiles en tant quanti-hypertenseurs. Les
composés décrits dan cette publication ne font pas partie de l'invention, en
particulier le composé dont le numéro CAS est : [124953-56-6], qui
correspond à la 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-quinazolin-2-yl)-4-[(5-méthyl-3-
phényl-isoxazol-4-yl)carbonyl]-pipérazine.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la
formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de
polymérisation de la tubuline importante
iY_E
(I)
L~C~R1
R2
dans laquelle
1) AestNouC;
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
R5
~N~R1
~N~
L
2) L-G-R1 est choisi parmi R6 et
R5
R1
N
L~
R6
3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, O
ouS;
5 4) E est CR4, N, NR4 ou S ;
5) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe
constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle
substitué ;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S,
C=N(R7) ;
7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe
constitué par H, alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle,
cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7),
N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle
substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe
constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe
constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un
diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels
pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I)
ne soit pas un des composés suivants
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
0
N. N~ N
~N~R1
R2
Numéro CAS R1 R2
380442-50-2 2-chlorophényl 2-thiényl
375394-90-4 2-méthoxyphényl 2-thiényl
380221-88-5 2-méthoxyphényl 3,4-diméthoxyphényl
372106-93-9 2-méthoxyphényl 3-pyridyl
379266-21-4 3-trifluorométhylphényl 4-méthox~phényl
368861-17-0 2-méthoxyphényl 4-chlorophényl
375395-06-5 phényl 2-thiényl
367512-29-6 phényl phényl
367512-13-8 2-méthoxyphényl 4-fluorophényl
366492-22-0 phényl 4-chlorophényl
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
7
iMe
OMe
0 O
> >
F O
N
~N iN~O
N Me0 ~ ~ NJ
R (0)n
N / ~ O Me0
NH2
> >
avec n = 0, 1 ou 2 et R = phényle.
Des produits de formule générale (I)
Y-E
L~G~R1
R2
dans laquelle
- A est N ou C;
R5
~N~R1
~ Nr \~
~-JL
- et L-G-R1 est choisi parmi R6 sont préférés.
Des produits pour lesquels
E est NR4 avec R4 est H sont préférés.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
Un substituant R1 préféré pourra étre choisi parmi phényle, phényle substitué
par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-
alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11 ), NH-CO-
R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-
alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2,
(C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3,
pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène,
(C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont
indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par halogène ou (C1-
C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)alkyl-amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH
ou NH-CO-CH3 ; ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1-
C3)-alkyle ou (C1-C3)-alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de
substitution peuvent ëtre choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-
disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-
disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-
disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi
2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou
5-substitué.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical
chloro ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical
Cyano, un radical carboxamide, un radical méthoxy, ou un radical
hydroxyméthyl.
Un substituant R2 préféré pourra étre choisi parmi phényle, phényle substitué
par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10,
N(R10)(R11 ), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H,
alkyle, alkyle halogéné ; ou 3-pyridyle.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
9
Un substituant R1 préféré est choisi parmi 3-méthoxyphényle, 3,5-
diméthoxyphényle, et 3-carboxamidophényle.
Un substituant R1 plus préféré est 3-carboxamidophényle. En effet, ce
substituant permet une amélioration significative des propriétés
pharmacologiques des produits selon l'invention.
Des produits selon le premier aspect de l'invention dans lesquels X est C, et
Y est CR3 sont particulièrement préférés. Ces particularités permettent de
mettre en avant des propriétés pharmacologiques significativement
améliorées par rapport à d'autres dérivés, telles qu'une meilleure activité in
vivo ou in vitro, un meilleur profil pharmacocinétique, un meilleur profil
pharmacodynamique, une facilité de préparation accrue, ou encore une
meilleure biodisponibilité telle que par voie orale, ou i.v.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions
pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en
combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent
inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la
prolifération
de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules
provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile
pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (lb) conformes
à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent étre préparés par couplage
d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction
carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (II),
dans lequels A, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec,
respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un
dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule générale (Illb), dans lesquels
R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
H02C O
~.. R1- ~ ~ (la)
R1-N NH _._._._._._._._._._._._._~.
.. ..~Y E
R2~A~X (II) R (Illa) R6 R2~A:Xô~
R5 R5
H02C O
~. ' (lb)
R1 NH _._._._._._._._._._._._._~ R1 N
~A~...;Y \
R2 X (Illb) R6 ,A,Y
(II) R6 R2 X
Schéma 1
Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (II) dans lesquels A,
X, Y, E et R2 sont définis comme précédemment, sont commerciaux ou
5 peuvent être obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de
l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et
R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés
selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
10 Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de
pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est
particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention
clivage de GP
arylation
H ~ -GP R1-N\ ' /N-GP ~ R1-N\ f /NH
R6 ~R6 R~6
(Illa)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type
Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions
décrites dans 8iorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) ou dans 8iorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines,
particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6
représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une
aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à
température supérieure à 100-120°C selon le schéma 3
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
11
OH(Hal)
R1-NHZ +
H ' R1-N NH (Illa)
~/ V
OH(Hal)
Schéma 3
II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans
les conditions décrites dans Synth. Comm., 28, 1175 (1998) ou dans
Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6
sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés
selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé
organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un
organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont
l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est
particulièrement avantageuse.
R1-M R1
~ R1 NH
O~N-GP--~ \~~N-GP ~R1~N-GP
HO
(Illb)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ....
M = MgCI(Br), CeCl2...
Schéma 4
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28,
311 (1985
Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type
Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4
boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure,
d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett,
41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le
cadre de l'invention: II est entendu que le groupement protecteur Boc peut
ëtre remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les
conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
12
être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible
avec lesdites conditions.
R1-Hal + ~ B~N-boc -~ R1 ~N-boc ~ R1 ~NH
(Illb)
Schéma 5
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (lb) conformes
à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation
d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (lb), dans lequel L
est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de
l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 6
0
~~s
R1- ~ ~~E (la) R1-N N--4C E (la)
r ,.
R6 R2.A~~--X% ~--Y
R6 R2~A X%Y
R5
p R5
\' ' ~~ S
R1 N~E (lb) R1 ~ N (lb)
R6 R2~A~ X Y R6 ,A,
. ' ~ EY
R2 ~X
Schéma 6
II est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la
thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim.
Belg., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (lb) conformes
à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent étre préparés à partir des
nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les
diverses
méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles
du schéma 7
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
13
O R5
H
E-~~OH R1-N
Y X:A.R2 (II) ~ ~E (la)
(Illa) R6 ~A~~.--~Y
R2 X
R4 //
R3 X~N~R2
~(Illb)
R5
~~NH
_Br R1 ~ ~ ~N~E (lb)
, i 11~ ~~-"-"
R6 R~~A.X~Y
Y X~A~ R2
Schéma 7
II est généralement nécessaire d'activer le nitrite, peu réactif, soit avec du
chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec
de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) ;
soit en transformant nitrite en iminoéther préalablement à la réaction avec le
dérivé de pipérazine - ou de 1,2,3,6-térahydropyridine, en opérant selon
Eur.J. Med.Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome
d'hydrogène, peuvent étre préparés à partir des produits de formule générale
(la) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant les diverses méthodes
connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma
8:
R5 R5 R5
X ~ X' ~ N-R7
R1-N, N~E _____.~R1- ~ ~-E _______~ R1-N, N~E
R6 ~A ~-~ Y
(la) R6R6 ~.A~-~-X Y R6 R2'A~X Y R2 ~--X
(la) (la)
Schéma 8
Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est
particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure
d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un atome de
chlore, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58, 117
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
14
(1984) et dans le cas où X est un atome de soufre de faire réagir d'abord
l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un
radical méthylthio, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med.
Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le
cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également
être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 9
E O
F F ~'ä ÖH O F F R2 R2- NH ~ O
/ OH R2 ~N \ / O A'~C R1-N N-( ,R2
rH F F DMAP H F F Ö É:y DMF V J.---}A,
DMF 16h E ~.x
20h
Schéma 9
Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 9
illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de
l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées,
en particulier celles décrites dans
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A), par A. Katritsky
et al. (Pergamon Press).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de
l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les
exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous
Purification par LC/MS:
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters
FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une
pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters
Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes
Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters
modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un
collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le
logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement
sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence
catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un
mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5
à
95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau
contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la
5 sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par
un
LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et
envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de
diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de
l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux
est
10 éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le
logiciel
FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies
au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal
de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains
cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense
15 correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel
FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le
signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les
produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les
solvants
ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou
Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des
tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle
LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à
l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde
de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une
gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel
Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil
BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90
d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans
l'eau
contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total
d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Exemple 1
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-imidazol-5-yl)-méthanone
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
16
Eta e 1 : Dans un tricot de 100 mL, on dissout 3,5 g de 1-phényl-1-H-
imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut étre préparé selon Tetrahedron
Lett. (2000) 47, 5453-56, dans 50 mL d'éthanol, puis on ajoute 25 mL d'eau
et 16,2 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85 %, puis on agite 20
heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite,
le milieu réactionnel est repris dans 100 mL d'eau, puis lave 3 fois par 75 mL
d'oxyde de diéthyle. La phase aqueuse est amenée à pH = 3-4 par addition
d'acide chlorhydrique et lavée 3 fois par 100 mL de dichlorométhane. La
phase aqueuse est concentrée sous vide et le résidu est repris dans 10 mL
de méthanol puis filtré. Le filtrat est enfin repris dans 25 mL d'oxyde
d'isopropyle, essoré et lavé par 2 fois 2 mL d'oxyde d'isopropyle. On obtient
ainsi 2,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique, sous forme d'un
solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricot de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution
de 0,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique dans 25 mL de
dichlorométhane, on ajoute successivement 342 pL de chlorure d'oxalyle et
quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à
température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une
ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution,
refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon, de 575 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de'dichlorométhane contenant 560 pL
de triéthylamine et 132 pL de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures
d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase
organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash
chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du
dichlorométhane, puis par cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle. On
obtient
ainsi 280 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl~-(1-phényl-1 H-imidazol-5
yl)-méthanone, sous forme de cristaux beiges clairs, dont les caractéristiques
sont les suivantes
- Point de fusion (Kofler) = 70°C
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de
393 K, ~ en ppm) : 3,18 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 3,66 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,81
(ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,85 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,90
(t,
J = 2 Hz : 1 H) ; 7,21 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1
H) ;
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
17
7,40 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 7,72
(s : 1 H).
Exemple 2
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1,3-oxazol-4-yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de
500 mg d'acide 5-phényl-1,3-oxazol-4-yl-carboxylique et de 0,25 mL de
chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 0,48 mL
de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane contenant
0,75 mL de triéthylamine, pendant 20 heures à température ambiante. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-
230
Mesh) en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30-70
en volumes), 0,83 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1,3-
oxazol-4-yl)-méthanone, ~ sous forme d'une meringue beige dont les
caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 367 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, b en ppm) : 3,12 (t large,
J = 5 Hz : 2H) ; 3,30 (mt : 2H) ; 3,56 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 3,82 (t
large, J = 5 Hz : 2H) ; 6,82 (dd large, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (dd,
J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ;
7,46 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,76 (d
large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,60 (s : 1 H).
Exemple 3
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir de
350 mg de 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle - qui peut étre
préparé selon Tetrahedron Lett. (1994), 35, 1635-38 - et de 1,6 mL d'une
solution aqueuse de potasse à 85% dans 5 mL d'éthanol et 2,5 mL d'eau, on
obtient 218 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique, sous forme
d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir d'une
part de 188 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique et de 128 pL
de chlorure d'oxalyle dans 10 mL de dichlorométhane, et d'autre part de
216 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 10 mL de dichlorométhane
contenant 210 pL de triéthylamine et 5 pL de 4-diméthylaminopyridine,
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
18
pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice sur gel de silice (70-230 Mesh) en
éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en
volumes), 150 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les
caractéristiques sont les suivantes :.
- Point de fusion (Kofler) = 208°C
- Spectre de RMN ~H (300 MHz, (CD3)2S0, 5 en ppm) : 3,10 (mf : 4H) ;
3,64 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,90 (dd, J
= 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,96 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; de
7,35 à 7,50 (mt : 4H) ; 7,54 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,09 (s large
1 H).
Exemple 4
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone
En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de
77 mg d'acide 3-phényl-thiophèn-2-yl-carboxylique, qui peut étre préparé
selon J. Org. Chem. (1967), 32, 463-4, et de 35 pL de chlorure d'oxalyle dans
4 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 62 pL de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine dans 4 mL de dichlorométhane contenant 62 pL de
triéthylamine, pendant 36 heures à température ambiante. On obtient, après
purification par cristallisation dans le minimum de dichlorométhane, 50 mg de
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, sous
forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 382 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0, à une température de 363
K, S en ppm) : 2,92 (mf : 4H) ; 3,43 (mt : 4H) ; de 6,75 à 6,85 (mt
3H) ; 7,20 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 1 H) ; 7,32 (d, J = 5
Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,75 (d, J = 5 Hz : 1 H).
Exemple 5
[4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)-
méthanone
A une solution de 26 mg d'acide 3-(4-chloro-phényl)-furan-2-yl-carboxylique -
qui peut être obtenu selon Coll. Czech. Chem. Commun. (1989) 54, 215-24 -
dans 5 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 24,6 mg de chlorhydrate de
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
19
1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 1,6 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température
ambiante, sont ajoutés 24,7 mg de 1-(3-méthoxy-phényl)pipérazine, puis ce
mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On
obtient, après purification par chromatographie sur 6 g de silice fine en
éluant
avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes),
8,9 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-
yl)-méthanone, sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont
les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 396 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) : 2,99 (mf : 2H) ;
3,24 (mf : 2H) ; 3,42 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,81 (mf : 2H) ; 6,43 (d
large, J = 8 Hz : 1 H) ; 6,46 (mt : 1 H) ; 6,52 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ;
6,76 (d, J = 1,5 Hz : 1 H) ; 7,14 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 8 Hz :
2H) ; 7,67 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,90 (d, J = 1,5 Hz : 1 H).
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
Exemple 6
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)-méthanone
Etape 1 : 99 mg de 3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl-carboxylate d'éthyle - qui peut
étre préparé selon Austr. J. Chem. (1994), 47, 969-74 sont dissous dans
5 5 mL de tétrahydrofurane. On ajoute alors 96,5 mg du monohydrate de
l'hydroxyde de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après
concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 mL d'eau et
on ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH=6. Le précipité
formé est essoré et séché sous vide, on obtient ainsi 80 mg l'acide 3-phényl-
10 1-H-pyrrol-2-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel
à
l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais dans un tube
stern de 10 mL sous argon et à partir de 80 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-
yl-carboxylique et de 112 pL de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de
15 dichlorométhane. A la différence de l'étape 2 de l'exemple 1, le milieu
réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le chlorure d'acide
ainsi
obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute 76,3 mg de
1-(3-chloro-phényl)pipérazine et 81,8 pL de triéthylamine puis on agite 20
heures à température ambiante. Le produit brut est purifié par LCMS selon le
20 mode opératoire décrit précédemment. On obtient ainsi 120 mg de [4-(3-
chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous
forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 2,90 (mf : 4H) ;
3,42 (mf : 4H) ; 6,34 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (mt
1 H) ; 6,95 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,30 à
7,40 (mt : 4H) ; 11,50 (mf : 1 H)
Exemple 7
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)-
méthanone
Dans un tube stern de 10 mL, on dissout 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 6,
dans 5 mL de diméthylformamide; puis on ajoute 10,5 mg d'hydrure de
sodium et après 1 heure 13,64 pL d'iodure de méthyle. Après 10 heures
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
21
d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous
pression réduite, puis le résidu est repris avec 5 mL de dichlorométhane. Les
impuretés insolubles sont filtrées, et le filtrat est concentré sous pression
réduite. Le résidu est purifié par LC/MS dans les conditions décrites
précédemment. On obtient ainsi 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-
yl]-(1-méthyl-3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue
beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 379 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, ~ en ppm) : de 2,80 à
3,40 (mf étalé : 6H) ; de 3,50 à 3,80 (mf étalé : 2H) ; 3,61 (s : 3H) ;
6,32 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 6,79 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 6,85 (mt
1 H) ; 6,95 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,25 à
7,40 (mt : 4H).
Exemple 8
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-
méthanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir de 214 mg d'acide
3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique et de 210 pL de chlorure d'oxalyle dans
5 mL de dichlorométhane. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans
5 mL de tétrahydrofurane et on ajoute 161 mg de 1-(3,5-diméthoxy
phényl)pipérazine et 153 pL de triéthylamine puis on agite 20 heures à
température ambiante. Après purification par LCMS selon le mode opératoire
décrit précédemment, on obtient 51 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)
pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une
meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, b en ppm) : de 2,70 à
2,95 (mf : 4H) ; de 3,20 à 3,50 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,98 (s
3H) ; 6,34 (mt : 1 H) ; 6,93 (mt : 1 H) ; 7,22 (mt :1 H) ; de 7,55 à 7,40
(mt : 4H) ; 11,49 (mf : 1 H).
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
22
Exemple 9
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-
méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 1 g d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 1,2 g de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 90 mL de
dichlorométhane, en présence de 1,1 g de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 0,79 g d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 48 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), puis cristallisation dans
25 mL d'oxyde de düsopropyle, 1,3 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin
1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs
dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 196°C
Exemple 10
[4-(Pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 100 mg d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 87 mg de 1-(pyridin-3-yl)pipérazine, qui peut étre préparée selon
Tetrahedron Lett. (1998), 39(7), 617-20, dans 10 mL de dichlorométhane, en
présence de 112 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI) et 79 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5
en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de düsopropyle, 100 mg
de [4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone,
sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 333 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
23
Exemple 11
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-
imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 580 mg d'acide
1-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, et
de 685 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 50 mL de
dichlorométhane, en présence de 650 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 460 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 48 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), 950 mg de [4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone,
qui est ensuite transformé en chlorhydrate par recristallisation dans un
mélange de 50 mL d'acétate d'éthyle et 2,4 mL d'une solution 1 M d'acide
chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 900 mg de
chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-
imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la
caractéristique est la suivante.
- Point de fusion (Kofler) = 268°C
Exemple 12
[4-(3-Acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-
méthanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir de 189 mg d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 94 pL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, contenant
quelques gouttes de DMF ; puis de 76,3 mg de 1-(3-acétylamino-
phényl)pipérazine, qui peut étre préparée selon Tetrahedron Lett. (1994),
35(40), 7331-34, de 281 pL de triéthylamine et de 12 mg de 4-diméthylamino-
pyridine sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. On
obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-
2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de düsopropyle,
180 mg de [4-(3-acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
24
5-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la
suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
Exemple 13
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 376 mg d'acide
1-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, et
de 520 mg de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, qui peut ëtre préparée selon
Tetrahdron Lett. (2000), 56(24), 4107-10, dans 34 mL de dichlorométhane, en
présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-
2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de düsopropyle,
650 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-
méthanone, sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la
suivante.
- Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)
Exemple 14
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 276 mg de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, qui peut étre préparé selon
Tetrahedron Lett. (2000), 56(24), 4107-10, dans 34 mL de dichlorométhane,
en présence de 224 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI) et 158 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-
2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de düsopropyle,
350 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-
méthanone, sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la
suivante
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
- Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)
Exemple 15
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 562 mg d'acide
5 4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut étre préparé selon Med.
Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 590 mg de 1-(3-chloro-
phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 632 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
446 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
10 température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par
flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), puis
cristallisation dans 15 mL d'oxyde de düsopropyle, 900 mg de [4-(3-chloro
phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un
15 solide beige clair dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Exemple 16
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-
méthanone
20 On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 562 mg d'acide
4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med.
Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 667 mg de 1-(3,5-diméthoxy-
phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 632 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
25 446 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par
flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes), puis
cristallisation dans 15 mL d'oxyde de düsopropyle, 1 g de [4-(3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un
solide beige clair dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
26
Exemple 17
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-
méthanone
Dans un tricot de 100 mL sous atmosphère d'argon, on chauffe au reflux
pendant 72 heures une solution de 600 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-
1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, obtenu à l'exemple 13, dans
20 mL de méthanol contenant au début du chauffage 3,7 mL d'une solution
aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium, puis en ayant rajouté 3,7 mL
supplémentaire d'une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium après
20 heures de reflux. Après refroidissement, le solvant est concentré puis le
résidu est dissout dans 100 mL de dichlorométhane et 20 mL de méthanol.
On lave alors avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, la phase
organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée
sous pression réduite. Le produit brut est purifié par recristallisation dans
5 mL d'acétate d'éthyle On obtient ainsi 180 mg de [4-(3-carboxamido-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme
de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
Exemple 18
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-
1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 201 mg d'acide
1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut étre préparé selon
Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 222 mg de 1-(3,5-diméthoxy-
phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la
base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant
avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes),
puis cristallisation sous forme de chlorhydrate dans 5 mL de dichlorométhane
et 1 mL d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle,
400 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
27
méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs
dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+)
Exemple 19
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-
méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 200 mg d'acide 2-mercapto-
5-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem.
Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et de 178,6 mg de 1-(3-chloro-
phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Après concentration sous pression
réduite, on ajoute 20 mL d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé
successivement par 3 fois 20 mL d'eau puis 2 fois 20 mL d'oxyde de diéthyle,
et séché. On obtient ainsi 260 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-
mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre
écrue, dont les caractéristiques sorit les suivantes
- Point de fusion (Kofler) > 260°C
- Spectre de masse (El) : m/z = 398 (M+)
Exemple 20
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-
4-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 200 mg d'acide 2-mercapto-
5-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem.
Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et de 202 mg de 1-(3,5-diméthoxy-
phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par
flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes), 263 mg de
4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
28
yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques
sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)
Exemple 21
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)-
méthanone
Etape 1 : Dans un tricot de 250 mL, on dissout 1,2 g de 2-phényl-1-H-pyrrol-
3-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut ëtre préparé selon J. Chem. Soc. Perlrin
Trans 7 1994 (17), 2355-56, dans 80 mL d'éthanol et 19,5 mL de solution
aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium ; puis on porte au reflux pendant 48
heures. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, le milieu
réactionnel est dissout dans 25 mL d'eau distillée. La solution aqueuse
obtenue est lavée avec 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle, puis acidifiée par
addition de 39,5 mL d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le
précipité formé est essoré, lavé 3 fois par 5 mL d'eau, puis séché à l'étuve à
45°C. On obtient ainsi 1 g d'acide 2-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-
carboxylique,
utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 375 mg d'acide
2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé ci-dessus, et de 440 mg de 1-
(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 30 mL de dichlorométhane, en
présence de 420 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI) et 27 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures, après
24 heures on aura rajouté 20 mL de dichlorométhane. On obtient, après
purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75
pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en
volumes), 300 mg de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue violet-pâle dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
29
Exemple 22
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-
méthanone
On opère comme â l'exemple 5, mais à partir d'une part de 189 mg d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 278 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine, qui
peut étre préparé selon W098/00400, dans 35 mL de dichlorométhane, en
présence de 422 pL de triéthylamine, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 20 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec
2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une
solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec
mL d'eau. Le précipité est alors empâté dans 10 mL d'un mélange
15 d'acétate d'éthyle et d'oxyde de düsopropyle (50-50 en volumes). On obtient
ainsi 230 mg de [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-
imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige-clair dont la
caractéristique est la suivante :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
20 Exemple 23
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H-
imidazol-4-yl)-méthanone
Dans un tricot de 25 mL, on dissout 210 mg de 4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, obtenu à
l'exemple 20, dans 10 mL de méthanol. On ajoute alors 32 mg de méthylate
de sodium, on agite 10 minutes à température ambiante, puis on ajoute une
solution de 77,3 mg d'iodure de méthyle et on chauffe à reflux pendant
3 heures. On ajoute alors de nouveau 32 mg de méthylate de sodium et
228 mg d'iodure de méthyle, puis on porte au reflux pendant 24 heures. Le
solvant est concentré sous pression réduite, puis le milieu réactionnel est
repris avec 20 mL d'eau et extrait avec 2 fois 20 mL d'acétate d'éthyle. Les
phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium et
concentrées sous pression réduite. La meringue beige obtenue (160 mg) est
purifiée par flash chromatographie sur 25 g de gel de silice (60; 30-75 pM) en
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en
volumes). En récupérant la fraction éluée entre 880 et 960 mL, on obtient
68 mg de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5
phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche
5 dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 438 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm)
Exemple 24
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5-
10 phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone
En opérant comme à l'exemple 23, mais en récupérant la fraction éluée entre
420 et 500 mL, on obtient 27 mg de 4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
(N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous
forme d'une laque incolore blanche dont les caractéristiques sont les
15 suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 452 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, b en ppm)
Exemple 25
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-y1)-
20 méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 195 mg d'acide 2-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 21, et de 280 mg
de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine, qui peut étre
préparée selon W09800400, dans 35 mL de dichlorométhane, en présence
25 de 420 pL de triéthylamine, de 210 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 150 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 20 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec
2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une
30 solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec
20 mL d'eau. Le précipité est alors purifié par flash chromatographie sur gel
de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et
d'éthanol (90-10 en volumes) On obtient ainsi 125 mg de [4-(3-carboxamido-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
31
phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un
solide beige dont la caractéristique est la suivante :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)
Exemple 26
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 189 mg d'acide 2-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 21, et de 200 mg
de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en
présence de 210 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI) et 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le
précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec 2 fois 5 mL de
dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse
saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le
précipité est alors purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en
volumes) On obtient ainsi 125 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-
phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige-rosé dont la
caractéristique est la suivante :.
- Spéctre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Exemple 27
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-( 1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-
méthanone
Dans un tricot de 100 mL, on dissout 900 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparé à l'exemple 21
dans 20 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°, on ajoute par
portions
140 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par
décantation dans du toluène, on agite à 0° pendant 1 heure. Puis on
ajoute
160 pL d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante
pendant 20 heures sous agitation. La pyridine est évaporée sous pression
réduite, et le résidu est repris dans 35 mL de dichlorométhane et 10 mL
d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash
chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
32
de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), puis recristallisation dans
25 mL d'oxyde de diéthyle, on obtient 420 mg de [4-(3-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme de
cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 130°.
Exemple 28
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4-
yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 150 mg d'acide 2-hydroxy-5-
phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon
Heterocycles (1984), 22(8), 1763-9, et de 180 mg de 1-(3,5-diméthoxy-
phényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 155 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
10 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par
flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes), puis
recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 260 mg de 4-(3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone,
sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 408 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 130°.
Exemple 29
[4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 188 mg d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 192 mg de 1-(3-méthoxy-phényl)pipérazine dans 20 mL de
dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-
hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur,
puis
cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de düsopropyle
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
33
(10/90 en volumes), 130 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-
phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de solide beige dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 362 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm) : de 2,80 à
3,80 (série de mf étalés : 8H en totalité) ; 3,72 (s : 3H) ; 6,40 (dd
large, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,45 (s large : 1 H) ; 6,51 (d large, J = 8
Hz : 1 H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ;
7,42 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,82
(s : 1 H).
Exemple 30
[4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-
méthanone
Etape 1 : 4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de
tertiobutyle
Dans un ballon tricot de 50mL inerté à l'argon, on place un mélange de 1-boc
pipérazine commerciale (500.1 mg, 2.685 mmol) et de 3-difluorométhoxy-
bromobenzene commercial (598.8 mg, 2.685 mmol) dans le toluène (20 ml),
puis on ajoute le ligand (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle
(56.850 mg, 91.2 pmol) et l'acétate de Palladium(II) (20.4 mg, 91.2 pmol). Le
mélange réactionnel est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après
retour à 20°C, le mélange réactionnel est dilué à l'eau (20 ml) puis
extrait à
l'acétate d'éthyle (2x30 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur
sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé
obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf.
FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 pm, éluant dichlorométhane, débit de 20 ml/min).
Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées
sous pression réduite. On isole, le 4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1
yl-carboxylate de tertiobutyle attendu, (253 mg) dont les caractéristiques
sont
les suivantes.
- Analyse LC/MS : tr = 4.18 min, M+H+ 329.31
Etape 2 : Chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine
Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de 4-(3-difluorométhoxy
phényl)-pipérazin-1-carboxylate de tertiobutyle, (253 mg, 3.8 mmol) dans un
mélange de dioxanne (1016 p1) et d'acide chlorhydrique (963 p1). Le mélange
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
34
réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est
filtré, lavé
(éther düsopropylique, 10 ml) et séché sous pression réduite. On isole,
identifie et caractérise le chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-
pipérazine, (189 mg) utilisé tel que dans l'étape suivante.
Eta e 3 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 376 mg d'acide
4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et
de 602 mg de dichlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine,
dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 0,618 mL de triéthylamine,
de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide
(EDCI) et 296 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en
volumes), puis précipitation dans de d'oxyde de düsopropyle, 455 mg de
[4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)
méthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques
sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 398 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)~SO, ~ en ppm) : de 2,90 à
3,90 (séries de mf étalé : 8H en totalité) ; 6,58 (dd large, J = 8 et
1,5 Hz : 1 H) ; 6,68 (s large : 1 H) ; 6,80 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz
1 H) ; 7,20 (t, J = 75 Hz : 1 H) ; 7,25 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (t large,
J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large,
J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,82 (s : 1 H).
Exemple 31
Chlorhydrate de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2-diméthylamino-
éthy~)-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone
On dissout 200 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-
pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 15 dans 6 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 49,3 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 15 minutes. Puis on ajoute 79 mg de
chlorhydrate de (2-chloro-éthyl)-diméthyl-amine, on chauffe à 60°C
pendant
3 heures puis agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine
est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 3 fois 25 mL d'eau,
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après
purification par flash chromatographie sur gel de silice (60 ; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en
5 volumes), on obtient après acidification avec 1 équivalent d'éther
chlorhydrique 1 N, 80 mg de chlorhydrate de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-
yl]-[1-(2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous
forme d'une meringue marron clair dont les caractéristiques sont les
suivantes
10 - Spectre de masse (El) : m/z = 436 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)~SO, S en ppm) : de 2,60 à
3,10 (mf étalé : 4H) ; 2,81 (s large : 6H) ; de 3,20 à 3,70 (mf étalé
4H) ; 3,56 (mt : 2H) ; 4,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,82 (mt : 2H) ; 6,87 (s
large : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 4H) ; 7,33 (mt : 4H).
15 Exemple 32
Acide 3-f3-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl~-
propionique
On dissout 200 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-
pyrrol-3-yl)-méthanone, préparé à l'exemple 15 dans 10 mL de pyridine.
20 Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 49 mg d'hydrure
de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, agite à 0°C pendant 15 minutes. Puis on ajoute 91 mg de
l'ester
méthylique de l'acide 3-bromo-propionique, on chauffe à 60°C pendant
3 heures et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine
25 est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris dans 50 mL
d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par trois fois 25 mL d'eau,
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après
purification par flash chromatographie sur gel de silice (60 ; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99-1 en
30 volumes), on obtient, en recueillant la seconde fraction, 115 mg d'acide 3-
{3-
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}-
propionique, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques
sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 437 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
36
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)~SO, ~ en ppm) : de 2,70 à
3,60 (série de mfs : 8H en totalité) ; 2,80 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 4,16 (t,
J = 7 Hz : 2H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (t large, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,06
(d, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 1 H) ; 7,13 (d, J = 2 Hz
1 H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,33 (mt : 4H).
Exemple 33
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H-
imidazol-4-yl)-méthanone
A une solution de 1,1 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-
méthylsulfanyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple
23, dans 25 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 984 mg d'acide méta-
chloro-perbenzoïque (MCPBA) à une température voisine de 0°C et le
mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après lavage
par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et par de l'eau, la
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous
pression réduite et purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice (60;
30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(97,5 / 2,5 en volumes). On obtient ainsi dans une première fraction 275 mg
de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H-
,
imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide rose amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 454 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm) : 2,94 (mf
2H) ; 3,08 (s : 3H) ; 3,20 (mf : 2H) ; 3,46 (mf : 2H) ; 3,70 (s : 6H) ;
3,76 (mf : 2H) ; 6,00 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 6,06 (d, J = 2 Hz : 2H) ;
7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67
(d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 13,95 (mf : 1 H).
Exemple 34
3-{3-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl)-
propionate de méthyle
On opère comme à l'exemple 32, mais on recueille la première fraction.
Après acidification de cette fraction d'élution avec 132 pL d'acide
chlorhydrique 1 M, on recueille 53 mg de chlorhydrate de 3-(3-[4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}-propionate de méthyle;
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
37
sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les
suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 451 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm) : de 2,60 à
3,10 et de 3,30 à 3,80 (respectivement mf étalé et mf : 8H en
totalité) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,64 (s : 3H) ; 4,20 (t, J = 7 Hz
2H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,87 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,06 (d, J = 2,5 Hz
1 H) ; 7,13 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 1 H) ; 7,20 (t,
J = 8 Hz : 1 H) ; 7,34 (mt : 4H).
Exemple 35
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl)-méthanone
A une solution de 235 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-
phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone préparée dans l'exemple 16, dans 4 mL
d'éthanol sont ajoutés 2,98 mL de formaldéhyde en solution aqueuse à 37
et 0,66 mL d'hydroxyde de sodium 1 N. Après agitation à température
ambiante pendant 20 heures, le mélange réactionnel est concentré sous
pression réduite puis repris avec 50 mL d'eau et extrait par 3 fois 25 mL
d'acétate d'éthyle puis lavé avec 2 fois 25 mL d'eau. La phase organique est
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le
résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5
en volumes). On obtient ainsi, 145 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous
forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 421 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm) : 2,85 (mf
4H) ; 3,46 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,25 (s : 2H) ; 5,98 (s : 3H) ;
6,63 (mf : 1 H) ; 7,10 (d , J = 2 Hz : 1 H) ; 7,17 (d, J = 2 Hz : 1 H) ;
7,20 (mt : 1 H) ; 7,34 (mt : 4H).
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
38
Exemple 36
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : On dissout 391,5 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16 dans 10 mL
de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 90 mg
d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation
dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 241
mg
de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on chauffe à 60°C
pendant
3 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La
pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans
50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage
sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient
par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-2,5 en
volumes), 400 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme
d'une huile orangée dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 549 (M+)
Etape 2 : A une solution de 400 mg de ~1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-
éthyl]-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone dans 12 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 5,82 mL d'une
solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne.
Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate
d'éthyle, lave
par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes). On obtient ainsi, 180 mg
de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2-hydroxy-éthyl)-4-phényl-
1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 2,85 (mf
4H) ; 3,47 (mf : 4H) ; 3,69 (s : 6H) ; 3,72 (mt : 2H) ; 3,99 (t, J = 7,5
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
39
Hz : 2H) ; 4,96 (t, J = 5 Hz : 1 H) ; 5,98 (s large : 3H) ; 7,04 (d, J = 2
Hz : 1 H) ; 7,09 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,16 (mt :1 H) ; 7,34 (mt : 4H).
Exemple 37
3-[4-(1-Méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 201 mg d'acide
1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon
Med. Chem. Res. (7997), 7(2), 98-708, et d'autre part de 278 mg de
dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut étre
préparée selon 1iV09800400, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence
de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide
(EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9515 en
volumes), 240 mg de 3-[4-(1-méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de solide blanc amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : de 2,65 à
3,15 (mf étalé : 4H) ; 3,50 (mf : 4H) ; 3,69 (s : 3H) ; 6,98 (mt : 1 H) ;
7,01 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,04 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt
9H) ; 7,86 (mf : 1 H).
Exemple 38
[4-(2-Hydroxy-3, 5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-
phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 33, mais on recueille la deuxième fraction
éluée. On obtient ainsi 45 mg de [4-(2-hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone,
sous forme d'un solide pourpre amorphe dont les caractéristiques sont les
suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 470 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 2,68 (mf
2H) ; 2,97 (mf : 2H) ; 3,08 (s : 3H) ; 3,45 (mf : 2H) ; 3,68 (s : 3H) ;
3,75 (s : 3H) ; 3,79 (mf : 2H) ; 6,05 (d large, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,32
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
(d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,48 (t large, J
= 7,5 Hz : 2H) ; 7,65 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,73 (s large : 1 H) ;
13,92 (mf étalé : 1 H).
Exemple 39
5 3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
Et_ ape 1 : Dans un tricot de 250 ml, on place une solution de 3,25 g de 1-boc-
pipérazine dans 115 mL de toluène, puis on ajoute 369,4 mg de (R)-(+)-2,2'-
bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle, 3,176 g de 3-bromobenzonitrile,
133,2 md d'acétate de palladium et 2,516 g de tertiobutylate de sodium. Le
10 mélange réactionnel est agité et chauffé à 80°C pendant 16 heures,
puis dilué
par 110 mL d'eau. La phase aqueuse est décantée puis extraite par 120 mL
d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de
magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est
purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Ref. FC-150-Si-
15 BP-SUP, 20-40 pm, solvant de dépôt : dichlorométhane, puis élution
cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 v/v, débit de 20 mL/min jusqu'à
cristallisation du composé sur la colonne). La colonne de silice est débitée
en
8 tronçons égaux, la silice de chaque tronçon étant ensuite extraite avec de
l'acétate d'éthyle (20 ml) conduisant à différentes fractions. Les fractions
20 contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression
réduite. On obtient ainsi 3,08 g de 4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl-
carboxylate de tertiobutyle, dont les caractéristiques sont les suivantes
' Spectre Infra Rouge (KBr): 3070 ; 2979 ; 2223 ; 1684 ; 1599 ;
1373 ; 1489 ; 1427 ; 1393 ; 1368 ; 1364 ; 1243 ; 1160 ; 1126 ; 993 ;
25 953 ; 785 et 686 cm-~
- Spectre de Masse : IE : m/z=287, M+' ' m/z=231, (M - C4H$)+ ;
m/z=157 C~oH9N2+; m/z=57 C4H9+pic de base
Etape 2 : Dans un ballon de 250 mL, on place une solution de 3,81 g de 4-(3-
cyano-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertobutyle, obtenu
30 précédemment dans 100 mL de méthanol ; puis on ajoute 24 mL d'une
solution molaire de soude aqueuse. Le mélange réactionnel est chauffé au
reflux pendant 36 heures, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est
repris dans 150 mL d'acétate d'éthyle et 150 mL d'eau et décanté. La phase
aqueuse est extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques
35 sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
41
pression réduite, fournissant un composé que l'on reprend dans un mélange
d'acétate d'éthyle (15 mL) et d'heptane (10 mL). Le solide formé est filtré,
lavé (acétate d'éthyle/heptane 1/1, 10 mL) et séché sous pression réduite. On
isole ainsi 2,01 g de 4-(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de
tertiobutyle, sous forme d'un solide.beige dont les caractéristiques sont les
suivantes
- Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO, S en ppm) : 1,45 (s : 9H) ;
3,17 (mt : 4H) ; 3,48 (mt : 4H) ; 7,11 (dt, J = 7,5 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,20
à 7,35 (mt : 3H) ; 7,44 (s très large : 1 H) ; 7,90 (mf : 1 H).
- Spectre de Masse : IE : m/z=305 M+' m/z=249, (M - C4H$)+; m/z=163,
CgH~~N2O+, pic de base ; m/z=57 C4H9+
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL, on place une solution de 2,01 g de 4-(3-
carbamoyl-phenyl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertiobutyle, dans 8 mL de
dioxanne ; puis on ajoute 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans
le dioxanne et on agite à 20°C pendant 16 heures. Le solide formé est
filtré,
lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,57
g
de 3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, dont la caractéristique est la suivante
LC/MS : Tr = 1.48 min., M+H+ m/z 206.28.
Etape 4 : Dans un tricot de 100 mL placé sous argon, on place un mélange
de 500 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1
de l'exemple 6, de 563,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), 397 mg de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de
710,2 mg de 3-(pipérazin-1-yl)benzamide sous agitation dans 40 mL de
dichlorométhane ; puis on ajoute 1,24 mL de triéthylamine. Le mélange
réactionnel est agité à 20°C pendant 16 heures puis est dilué avec 50
mL de
dichlorométhane et 50 mL d'eau. Après décantation, on extrait avec 20 mL de
dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de
magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé brut
obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle (15 mL) et le méthanol (5 mL),
dissout et abandonné à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est
filtré,
lavé à l'acétate d'éthyle (5 mL) puis à l'éther éthylique et séché sous
pression
réduite. On obtient ainsi 778 mg de produit propre dont 80 mg sont
recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 mL) et méthanol (5mL),
filtré, lavé à l'acétate d'éthyle (5 mL) et séché. On isole ainsi 55 mg de 3-
[4-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
42
(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm) : 2,92 (mf
4H) ; 3,44 (mf : 4H) ; 6,34 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,94 (t, J = 2,5 Hz
1 H) ; 6,98 (d mt, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,86
(mf : 1 H) ; 11,49 (mf : 1 H).
- Spectre de masse: IE : mlz=374 M+' ; m/z=212 C~3H~~N20+' ;
m/z=175 C~oH~~N20+pic de base ; m/z=170C~~H$NO+
' - Point de Fusion: 259° (Kofler)
Exemple 40
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3-phényl-
1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone
Dans un réacteur de Weathon de 5 mL, on place une solution de 99,9 mg de
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-
méthanone, obtenue à l'exemple 8, dans 1 mL de diméthylformamide ; puis
on ajoute 38,8 mg de carbonate de potassium et 17,5 pL d'iodométhane. Le
mélange réactionnel est agité à 20°C pendant la nuit. La réaction
n'étant pas
terminée, on introduit alors 20 mg d'hydrure de sodium et 18 pL
supplémentaires d'iodométhane et on poursuit la réaction à 20°C pendant
60
minutes. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau (15 mL) puis extrait à
l'acétate d'éthyle (15 mL). La phase aqueuse est extraite par l'acétate
d'éthyle (2 x 10 mL). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate
de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu
est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 x 135, Ref.
1511-1000, 10g silice, 15-40 pm, éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1 v/v,
débit de 10 mL/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies
puis évaporées sous pression réduite, fournissant un composé que l'on triture
dans l'éther éthylique (5 mL) pendant 15 heures. Le solide formé est filtré,
lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On isole ainsi 62,8
mg
de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3-
phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, (62.8 mg, 56%), dont les caractéristiques
sont les suivantes :.
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, ~ en ppm) : de 2,70 à
3,40 (plusieurs mf étalés : 4H en totalité) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,69 (s
6H) ; de 3,60 à 4,00 (mf : 4H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,31 (d, J = 3 Hz
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
43
1 H) ; 6,94 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 7,20 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt
4H).
- Spectre de masse : IE m/z=405 M+' ; mlz=192, C~~H14N02+, pic de
base ; m/z=184, C~2H~oN0+
Exemple 41
1-{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl~-
éthanone
A une solution de 200 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-
phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée dans l'exemple 18, dans 15 mL
de dichlorométhane, sont ajoutés 98 pL de N,N-düsopropyléthylamine
(DIPEA), 62 mg de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 40 pL de chlorure
d'acétyle. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu
réactionnel est repris avec 25 mL d'eau et 25 mL de dichlorométhane puis
lavé avec 1 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est
purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant
avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on
obtient ainsi, 120 mg de 1-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl
carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}-éthanone, sous forme de solide beige
amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) : 2,65 (s
3H) ; 2,68 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mf : 2H) ; 3,68
(mf : 2H) ; 3,68 (s : 6H) ; 6,00 (s large : 3H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1,5
Hz : 1 H) ; 7,40 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,48 (d large, J = 7,5 Hz
2H) ; 7,68 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,79 (d, J = 2 Hz : 1 H).
Exemple 42
(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone
Etape 1 : A une solution de 260 mg de 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl-
carboxylate d'éthyle, qui peut étre préparé selon WO 03/024948, sont ajoutés
4 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 10 mL d'éthanol.
Après 72 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est
concentré sous pression réduite, et le résidu est acidifié avec de l'acide
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
44
chlorhydrique 1 N jusqu'à pH 1. On obtient ainsi, après filtration du solide
formé, 210 mg d'acide 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl-carboxylique, sous forme
de solide blanc dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 220 (M+)
Etace 2 : A une solution de 200 mg d'acide 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl-
carboxylique, et de 202 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine dans
25 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Le mélange est agité à température
ambiante pendant 20 heures et après purification par flash-chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (97,5/2,5 en volumes), puis concrétisation
dans de d'oxyde de düsopropyle, on obtient 245 mg de (2-amino-4-phényl
thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme
de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 2,84 (mf
4H) ; 3,42 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,98 (s : 3H) ; de 7,25 à 7,45
(mt : 5H) ; 7,56 (d large, J = 7,5 Hz : 2H).
Exemple 43
[4-(3, 5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4-
yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 3,5 g de 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-
carboxylate d'éthyle, qui peut être obtenu selon la demande de brevet
W095/04724, dans 30 mL d'eau distillée et 60 mL d'éthanol, est ajouté 1 g
d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures de chauffage au
reflux puis retour à température ambiante, le mélange réactionnel est
concentré sous pression réduite, et le résidu est acidifié avec de l'acide
chlorhydrique 1 N. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 3 g
d'acide
2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carboxylique, sous forme de solide beige
dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 202 (M+)
Et- ape 2 : A une solution de 140 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-
yl-carboxylique, dans 15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 146 mg de
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI),
103 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 154 mg 1-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine ; puis ce mélange réactionnel est agité pendant
20 heures à température ambiante. Après addition de 25 mL de
5 dichlorométhane et de 25 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis
lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (95/5 en volumes), on obtient ainsi 100 mg de [4-(3,5-diméthoxy-
10 phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4-yl)-méthanone,
sous
forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante
Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)
Exemple 44
3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
15 benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 440 mg d'acide
2-mercapto-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut étre préparé
selon Chem. Pharm. Bull. (9984), 32(7), 2536-43, et d'autre part de 560 mg
de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut étre
20 préparée selon W098/00400, dans 75 mL de dichlorométhane, en présence
de 421 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide
(EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,7 mL
de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures.
On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice
(60;
25 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(95/5 en volumes), 266 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de solide jaune amorphe
dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)
30 Exemple 45
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl]-méthanone
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
46
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 108 mg de
chlorhydrate de 4-chlorométhyl-thiazole et on chauffe à 60°C pendant
6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La
pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans
50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après
séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on
obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-
75
pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98-2 en
volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de düsopropyle, 170 mg de [4-
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide amorphe ocre jaune, dont la
caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 488 (M+)
Exemple 46
Acide 4-(3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]carbonyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-1-yl}-butano ïque
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 96 pL de
4-bromo-butanoate d'éthyle et on chauffe à 60°C pendant 8 heures, puis
on
agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée
sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est
extrait
par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4
par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis extraite 3 fois par 25 mL de
dichlorométhane. Les phases « dichlorométhane » jointes sont concentrées à
sec sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans de l'oxyde de
düsopropyle. On obtient ainsi 142 mg d'acide 4-(3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]carbonyl-4-phényl-1 H-pyrrol-1-yl}-butanoïque, sous forme d'un
solide amorphe jaune, dont la caractéristique est la suivante : '
- Spectre de masse (El) : m/z = 477 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
47
Exemple 47
Acide 2-~3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]carbonyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-1-yl}-acétique
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 60,5 pL de
bromoacétate d'éthyle et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on
agite à
température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous
pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait
par 3
fois 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4 par
addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis extraite 3 fois par 25 mL de
dichlorométhane. Les phases « dichlorométhane » jointes sont concentrées à
sec sous pression réduite et le résidu est purifié par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes). On obtient ainsi 42 mg
d'acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]carbonyl-4-phényl-1 H
pyrrol-1-yl}-acétique, sous forme d'un solide amorphe orange, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 449 (M+)
Exemple 48
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl]-méthanone
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 57 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 161,6 mg de
chlorhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on chauffe à 60°C pendant 6
heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine
est concentrée sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 mL
d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur
sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par
purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
48
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98-2 en
volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de düsopropyle, 75 mg de
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H
pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide amorphe jaune-pâle, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+)
Exemple 49
2-~3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1-
yl~-acétate de méthyle
On dissout 350 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-
H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 8, dans 15 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 54 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 90 pL de
bromoacétate de méthyle et on agite à température ambiante pendant
heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est
repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les
phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de
magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié
20 par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec
un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-2,5 en volumes). On
obtient ainsi 230 mg de 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-
yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle, sous forme d'un
solide amorphe orange, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 463 (M+)
Exemple 50
3-[4-(1-Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 430 mg d'acide
1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé comme
à l'étape 1 de l'exemple 21, et d'autre part de 420 mg de dichlorhydrate de
1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut étre préparé selon
W098/00400, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 320 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,6 mL de
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
49
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par cristallisation dans 13 mL d'oxyde de
düsopropyle, 260 mg de 3-(4-(1-Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)
pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : mlz = 407 (M+)
- Point de fusion (Kofker) = 172°C
Exemple 51
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 410 mg d'acide
2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé
selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69, et d'autre part de 610 mg de
dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé
selon W098/00400, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 420 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
27 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,82 mL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On
obtient, après purification par cristallisation dans 20 mL de
1,2-diméthoxyéthane, 500 mg de 3-[4-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 202°C
Exemple 52
3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 300 mg d'acide
2-mercapto-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé
selon Chem. Pharm. 8u11. (1984), 32(7), 2536-43, et d'autre part de 354 mg
de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé
selon Tetrahedron Lett (2000), 56(24), 4107-10, dans 50 mL de
dichlorométhane, en présence de 287 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 202 mg d'hydrate de
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,57 mL de triéthylamine, sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en
5 volumes), 431 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de solide blanc amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 247°C
10 - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - ~ en ppm - dans le DMSO-d6 : de
2,83 à 3,80 (m très étalé, 8H) ; 7,19 (td, J = 1,0 et 7,5 Hz, 1H) ;
7,23 (ddd, J = 1,0 - 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (dd, J = 1,0 et 2,5 Hz,
1 H) ; de 7,35 à 7,42 (m, 2H) ; 7,44 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d
large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 12,6 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (m, étalé, 1 H) .
15 Exemple 53
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2-hydroxyéthyl)-2-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : On dissout 391,5 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 8 dans 20 mL de
20 pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 64,5
mg
d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation
dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,25
mL
de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on agite à température
ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression
25 réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3
fois 25
mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et
concentration sous pression réduite, on obtient 570 mg de (1-[2-(tert-butyl
diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-
phényl)
pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle
30 à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 549 (M+)
Etape 2 : A une solution de 550 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-
éthyl]-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone dans 20 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 8 mL d'une
35 solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le
tétrahydrofuranne.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
51
Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate
d'éthyle, lave
par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, après
recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 240 mg de [4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2-hydroxy-éthyl)-2-phényl-1 H-pyrrol-3-
yl]-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont
les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 157°C.
Exemple 54
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
Etape 1 : 200 mg de 4-phényl-2-trifluorométhyl-1-H-imidazol-2-carboxylate
d'éthyle - qui peut étre préparé selon WO 95/04724, sont dissous dans 10 mL
de tétrahydrofurane. On ajoute alors 185 mg du monohydrate de l'hydroxyde
de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration
sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 mL d'eau et on ajoute une
solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH6. Le précipité formé est essoré
et séché sous vide, on obtient ainsi 160 mg l'acide 4-phényl-2-trifluorométhyl-
1-H-imidazol-2-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel
à
l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 120 mg
d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, et d'autre
part de 130 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine,
qui peut étre préparé selon W098/00400, dans 20 mL de dichlorométhane,
en présence de 99 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), de 70 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT) et de 0,20 mL de triéthylamine, sous agitation à température
ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash
chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un gradient
de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 99/1 à 95/5 en volumes),
79 mg de 3-[4-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
52
pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 443 (M+)
Exemple 55
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
150 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-
yl]-benzamide, obtenu à l'exemple 44, sont mis en suspension dans 13 mL de
méthanol, puis on ajoute 24 mg de méthylate de sodium et on agite à
température ambiante pendant 20 minutes jusqu'à dissolution complète. On
ajoute alors 25 pL d'iodure de méthyle et on chauffe à 40°C pendant 1
heure
et 45 minutes. Le méthanol est alors concentré sous pression réduite, et le
résidu est repris par un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase
aqueuse est réextraite au dichlorométhane. Les phases organiques jointes
sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec.
On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de düsopropyle, 153 mg
de 3-[4-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide, sous forme d'une poudre jaune dont la caractéristique est la
suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 421 (M+)
Exemple 56
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
On opère comme â l'exemple 55, mais à partir de 200 mg de 3-[4-(2-
mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,
obtenu à l'exemple 52, de 33 mg de méthylate de sodium et de 35 pL
d'iodure de méthyle dans 20 mL de méthanol On obtient ainsi, après
recristallisation dans l'oxyde de düsopropyle, 106 mg de 3-[4-(2-
méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont la caractéristique est la
suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 403 (M+)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - ~ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,61
(s, 3H) ; de 3,03 à 3,37 (m très étalé, 4H) ; de 3,46 à 3,80 (m très
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
53
étalé, 4H) ; 7,19 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,44 (m, 6H) ;
7,58 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 12,8 (m, étalé, 1 H) .
Exemple 57
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-
5-yl]-méthanone
Etape 1 : 850 mg de 4-tert.butylcarbonyloxy-1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-
pipérazine, qui peut étre préparée selon WO00/15646, sont dissous dans
40 mL de dioxanne. On ajoute alors 3,64 mL d'une solution 4N d'acide
chlorhydrique dans le dioxanne et on agite 1 heure à 0°C. Le précipité
formé
est essoré, lavé à l'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite. On
obtient ainsi 770 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-
pipérazine, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape
suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 145 mg
d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut étre
préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-6998-108, et d'autre part de
188 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, dans
mL de dichlorométhane, en présence de 150 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 105 mg d'hydrate de
20 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,22 mL de triéthylamine, sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes),
puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diéthyle, 145 mg de [4-(3-
25 hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-
yl]-
méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les
suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 378 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 173°C
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - b en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,10
(m large, 4H) ; 3,62 (m large, 4H) ; 4,44 (d, J = 5,0 Hz, 2H) ; 5,09 (t
large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 6,79 (m, 2H) ; 6,90 (t, J = 2,0, 1 H) ; 7,18 (t,
J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,21 (s, 2H) ; 7,36 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t
large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,75 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H).
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
54
Exemple 58
3-[4-(4-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 1,404 g d'acide
4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med.
Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108, et d'autre part de 2,086 g de dichlorhydrate
de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon
W098/00400, dans 100 mL de dichlorométhane, en présence de 1,582 g de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
1,115 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 2,32 mL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30
75 pM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de
méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), 1,70 g de 3-[4-(4-phényl-1H-pyrrol-3
yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre beige, dont
la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)
Exemple 59
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
A une solution de 404 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-
carboxylique, dans 50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 422 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes
d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 0,85 mL de triéthylamine
(TEA) et 556 mg de dichlorhydrate de 3-pipérazin-1-yl-benzamide, qui peut
être obtenu selon la demande de brevet W098/00400, puis ce mélange
réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après
addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la phase
organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium
et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), on obtient
425 mg de 3-[4-(2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est
la suivante
Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
Exemple 60
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
A une solution de 404 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-
carboxylique, dans 50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 422 mg de
5 chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes
d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 0,62 mL de triéthylamine
(TEA) et 520 mg de dichlorhydrate de 3-pipérazin-1-yl-benzonitrile, qui peut
étre obtenu selon la demande de brevet W099131096, puis ce mélange
10 réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après
addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la phase organique
est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
15 mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05 en volumes), on obtient
585 mg de 3-[4-(2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-
yl]-benzonitrile sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique
est la suivante
Spectre de masse (El) : m/z = 371 (M+)
20 Exemple 61
3-[4-(4-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 375 mg d'acide
2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut étre préparé
selon Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108, et d'autre part de 520 mg de
25 dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)-pipérazine, qui peut étre préparée
selon
Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en
présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT) et de 0,62 mL de triéthylamine, sous agitation à température
30 ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash
chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange
de dichlorométhane et de méthanol (9515 en volumes), 555 mg de 3-[4-(4-
phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbônyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme
d'une
poudre blanc-cassée, dont la caractéristique est la suivante
35 - Spectre de masse (El) : m/z = 356 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
56
Exemple 62
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé comme à
l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 174 mg de (3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 165 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et
de 116 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
gradient de mélanges de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à
99,5/0,5 en volumes), puis recristallisation dans 5 mL d'oxyde de diéthyle,
87 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluoro-méthyl-4-
phényl-1 H-imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 460 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - ~ en ppm - dans le DMSO-d6 à
373K : 3,10 (m large, 4H) ; 3,62 (m large, 4H) ; 3,73 (m, 6H) ; 6,01
(t, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 6,06 (d, J = 2,0 Hz, 2H) ; 7,38 (t large, J = 8,0
Hz, 1 H) ; 7,46 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,68 (d large, J = 8,0 Hz,
1 H) ; 13,9 (m, étalé, 1 H) .
Exemple 63
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)-
méthanone
300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-
yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 21, sont dissous dans 15 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 46 mg
d'hydrure de
sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 80 pL de
chlorure
d'acétyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine
est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau
puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques
jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées
à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
57
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (97-3 en volumes). On obtient ainsi, après
recristallisation dans 10 mL d'oxyde de diéthyle, 135 mg de [4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)-
méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les
suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 150°C.
Exemple 64
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl]-méthanone
300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-
yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 21, sont dissous dans 15 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 61 mg
d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 291 mg de
bromhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on agite à température ambiante
pendant 20 heures. On ajoute alors de nouveau 61 mg d'hydrure de sodium à
60 % dans l'huile préalablement lavé par décantation dans du toluène,
291 mg de 3-bromométhyl-pyridine puis on chauffe à 60°C pendant 6
heures.
La pyridine est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans
50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases
organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et
concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash
chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange
de dichlorométhane et d'éthanol (96,5-3,5 en volumes). On obtient ainsi
50 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2-
phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue orange, dont
la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+).
Exemple 65
3-[4-(2-Méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-carbonyl)-pipérazin-1-
yl]-benzamide
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
5~
On dissout 374 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide, préparé à l'exemple 58, dans 10 mL de diméthylformamide
(DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 44
mg
d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation
dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 168
mg
de bromoacétate de méthyle et on agite à température ambiante pendant 20
heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est
repris dans 50 mL d'eau, puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle.
Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression
réduite, le résidu est purifié par flash, chromatographie sur gel de silice
(60;
30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(96,5-3,5 en volumes), puis cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diéthyle. On
obtient ainsi 400 mg de 3-[4-(2-méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3
yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige
amorphe dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 446 (M+)
Exemple 66
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
Etape 1 : On dissout 374 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide, préparé à l'exemple 58, dans 10 mL de
diméthylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute
par portions 44 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement
lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30
minutes.
Puis on ajoute 263 mg de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on
agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est
repris dans 50 mL d'eau, puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle.
Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression
réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice
(60;
30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(96,5-3,5 en volumes), puis cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diéthyle. On
obtient ainsi 405 mg de 3-~4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-4-
phényl-
1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'un solide
beige, utilisé tel quel à l'étape suivante.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
59
Etape 2 : A une solution de 400 mg de 3-~4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-
éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl)-benzamide dans 12 mL
de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 6 mL d'une solution 1 M de fluorure de
tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures
d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois
25 mL
d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression
réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de
silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans
15 mL d'oxyde de düsopropyle, 210 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige
amorphe dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+)
Exemple 67
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone
Etape 1 : 13 g de 2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle,
qui peut étre préparé selon Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, sont
dissous dans 500 mL de méthanol. Après refroidissement à 0°C, on ajoute
par portions 3,4 g de méthylate de sodium et on agite pendant 30 minutes en
laissant revenir à température ambiante. On refroidit de nouveau à 0°C,
on
ajoute goutte à goutté une solution de 3,3 g d'iodure de méthyle dans 25 mL
de méthanol, puis on porte à reflux pendant 8 heures. Le méthanol est
concentré sous pression réduite, et le résidu est repris par 150 mL d'acétate
d'éthyle et 150 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau,
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On
obtient ainsi 13 g de 2-méthylsufanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate
d'éthyle, sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle à l'étape
suivante, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 262 (M+)
Et_ ape 2 : 7 g de 2-méthylsufanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate
d'éthyle sont dissous dans 200 mL de méthanol, puis on ajoute à 10-20°C
24,6 g d'oxone~ - ou peroxomono sulfate de potassium (2KHS05. KHS04.
K2S04) - en solution dans 100 mL d'eau. Après 20 heures d'agitation à
température ambiante, on ajoute 200 mL d'eau puis on extrait trois fois par
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau,
lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées
sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient
ainsi 6 g de 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle,
5 sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 294 (M+)
Et- ape 3 : 1,5 g de 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate
d'éthyle sont dissous dans 20 mL de méthanol, puis on ajoute une solution de
10 0,37 g d'hydroxyde de potassium dans 10 mL d'eau et agite pendant 72
heures à température ambiante. Après concentration du méthanol sous
pression réduite, le résidu est repris dans 20 mL d'eau et amené à pH = 2 par
addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé
est essoré, lavé successivement à l'eau et à l'oxyde de düsopropyle et séché
15 à l'étuve à 50°C. On obtient ainsi 1,2 g d'acide 2-méthylsufonyl-4-
phényl-1 H-
imidazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc-cassé, utilisé tel
quel
à l'étape suivânte, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 266 (M+)
Etape 4 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 444 mg
20 d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique et d'autre
part de 333 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine, dans 37,5 mL de
dichlorométhane, en présence de 316 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et de 223 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
25 pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et
d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), puis recristallisation dans 20 mL
d'oxyde de düsopropyle, 450 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]
(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un
30 solide beige, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 470 (M+)
Exemple 68
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-
méthanone
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
61
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 121 mg d'acide 4-
phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de
l'exemple 3, et d'autre part de 170 mg de dichlorhydrate de 1-(3-
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple
57, en présence de 135 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), de 95 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT) et de 198 pL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante
pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un gradient de mélanges de
dichlorométhane et de méthanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), 52 mg de [4-(3-
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-
méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la
suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 362 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - S en ppm - dans le DMSO-d6 : de
2,83 à 3,91 (m très étalé, 8H) ; 4,44 (s, 2H) ; 5,06 (m très étalé, 1 H)
6,78 (m, 2H) ; 6,90 (s large, 1 H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d
large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,62 (d large,
J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 12,75 (m très étalé, 1 H) .
Exemple 69
[4-(3,5-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-
3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 133 mg d'acide
1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut ëtre préparé selon
Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 175 mg de dichlorhydrate de
1-(3-hydroxyméthyl-phényl)pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de
l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 139 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
98 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 204 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de
silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de
düsopropyle, 140 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
62
1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une
poudre beige dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - 5 en ppm - dans le DMSO-d6 : De
2,58 à=3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,35 à 3,65 (m très étalé, 4H) ;
3,69 (s, 3H) ; 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,06 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) ;
6,70 (dd large, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 6,75 (d large, J = 7,5 Hz,
1 H) ; 6, 81 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,05 (d, J =
2,5 Hz, 1 H) ; de 7,12 à 7,22 (m, 2H) ; 7,32 (m, 4H) .
Exemple 70
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 600 mg d'acide
2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé à l'étape 3
de l'exemple 67, et de 528 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-
phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10,
dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 428 mg de chlorhydrate de
1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 301 mg d'hydrate
de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 627 pL de triéthylamine, sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75
pM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis cristallisation dans l'oxyde de
düsopropyle, 610 mg de 3-[4-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les
caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 198°C.
Exemple 71
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 600 mg d'acide
2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé à l'étape 3
de l'exemple 67, et de 564 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-
phényl)pipérazine dans 68 mL de dichlorométhane, en présence de 428 mg
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
63
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
301 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 627 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de
silice (60; 30-75 pM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans
l'oxyde de düsopropyle, 180 mg de 3-[4-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-
imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide
beige amorphe dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 453 (M+)
Exemple 72
3-[4-( 1-Hyd roxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
500 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile,
obtenu à l'exemple 61, sont dissous dans 10 mL d'éthanol, puis on ajoute
successivement 7 mL d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et
1,543 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on agite à
température ambiante pendant 8 jours. Le milieu réactionnel est repris par
50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique est décantée,
lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression
réduite. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis
reprise dans l'oxyde de düsopropyle, 375 mg de 3-[4-(1-hydroxyméthyl-4-
phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un
solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 386 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - 5 en ppm - dans le DMSO-d6 : De
2,65 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,30 à 3,65 (m très étalé, 4H) ;
5,23 (s large, 2H) ; 6,62 (s large, 1 H) ; 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ;
7,16 (m, 4H) ; 7,24 (dd, J = 1,5 et 2,5 Hz, 1H) ; 7,31 (m, 4H) ; 7,35
(dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 1 H) .
Exemple 73
Acide ~2-[4-(3-carbamoyl-phényl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-
yl~-acétique
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
64
Etape 1 : Une solution de 2.6 g de 4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl-
carboxylate de tertiobutyle (obtenu comme décrit à l'étape 1 de l'exemple 39)
dans le dioxanne (15 ml) on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 4M
dans le dioxanne (11.6 ml) puis on agite le mélange réactionnel à 20°C.
Après 16 heures de réaction, on introduit une portion d'acide chlorhydrique
4M dans le dioxanne supplémentaire (11 ml) puis on agite à la même
température pendant 20 jours. Le 3-(pipérazin-1-yl)-benzonitrile formé (2.2 g)
est filtré, lavé à l'éther (15 ml) puis séché.
Etape 2 : Dans un tricot de 100 mL placé sous argon, on place un mélange
de 300 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1
de l'exemple 6, de 307 mg de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), 216 mg de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de
417,2 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-benzonitrile obtenu à l'étape précédente dans
30 mL de dichlorométhane ; puis on ajoute 0.74 mL de triéthylamine. Le
mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 16 heures, puis dilué avec
50 mL de dichlorométhane et 50 mL d'eau. Après décantation, on extrait avec
mL de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec
une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 ml), séchés sur sulfate de
magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé brut
20 obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cartouche
Bondelut,
Réf 15111.1000, 26 mm Diamètre, 20 g de Silice 15-40 microns) en éluant à
un débit de 12 ml/min avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle
60/40 vol/vol. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et
évaporées sous pression réduite. On isole le 3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile (260 mg).
Etape 3 : A partir de 130.1 mg de 3-[4-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzonitrile obtenu précédemment, en solution dans le
diméthylformamide (1.5 ml) puis on ajoute 13 mg d'hydrure de sodium et
61.4 mg de bromoacétate de méthyle et on laisse réagir à 20°C pendant
1.5 heures. La réaction étant incomplète on introduit une portion d'hydrure de
sodium (14 mg) et de bromoacétate de méthyle (43 p1) supplémentaires.
Apres une heure de réaction, le mélange réactionnel est traité de la façon
suivante : dilution avec de l'eau (20 mL) et de l'acétate d'éthyle (20 ml),
décantation, extraction à l'acétate d'éthyle (2x15 ml). Les extraits
organiques
sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis évaporées sous pression
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cartouche AIT, ref FC-25Si-HP), en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol, 90/10 vol/vol à un débit de 10 ml/min. Les
fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées sous
5 pression réduite, fournissant le ~2-[4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl-
carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle (95.5 mg).
Etape 4: Dans un ballon de 50 ml contenant 95 mg de ~2-[4-(3-cyano-
phényl)-pipérazine-1-yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle
obtenu précédemment, on ajoute une solution de soude 0.1 M (491 p1) et du
10 méthanol (3 ml). Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant
48 heures. La réaction n'étant pas terminée, on introduit une portion de soude
supplémentaire (250 Irl) tout en maintenant le reflux pendant une nuit. Le
mélange réactionnel est évaporé à sec, puis purifié par chromatographie
haute performance en phase inverse (volume d'injection 5 ml DMSO,
15 Colonne Nucléodur, C18 100-10, 250x40 mm, réf 762020, n° de série
3051181, lot 2023) en utilisant un gradient eau/acétonitrile (contenant 0.07
d'acide trifluoroacétique, de 95/5 à 5/95 -proportions en volumes- en 52
minutes à un débit de 75 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu
sont réunies et évaporées. Le solide obtenu est repris et trituré dans 3 ml
20 d'éther éthylique, filtré et séché pour donner l'acide {2-[4-(3-carbamoyl
phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl )-acétique (22 mg).
- Point de Fusion : 132°C (Kofler)
Exemple 74
3-[4-(2-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile
25 On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 500 mg d'acide
2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé à l'étape 2 de l'exemple 21, et
de 700 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, préparée
selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4707-70, dans 50 mL de
dichlorométhane, en présence de 560 mg de chlorhydrate de 1-(3-
30 diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 36 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 1,1 mL de triéthylamine, sous agitation
à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de
la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant
avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), puis
35 cristallisation dans l'oxyde de diéthyle, 450 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-
pyrrol-3-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
66
yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont
les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 356 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 80°C.
Exemple 75
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 137 mg d'acide
2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé selon
Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69, et de 192 mg de dichlorhydrate de 1-(3-
cyano-phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24),
4107-10, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 141 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
9 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,28 mL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On
obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de
silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et
d'éthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diéthyle,
185 mg de 3-[4-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-
yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont
les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 373 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 198°C.
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - b en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,23
(m large, 4H) ; 3,61 (m large, 4H) ; de 7,17 à 7,46 (m, 9H) ; 7,75 (d
large, J = 8,0 Hz, 2H) .
Exemple 76
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-
5-yl]-méthanone
Etape 1 : 3,5 g de 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle,
préparé selon Heteroatom. Chemistry 1996, 7(3), 187-94, sont dissous dans
60 mL d'éthanol, puis on ajoute une solution de 1 g d'hydroxyde de
potassium dans 30 mL d'eau et on agite pendant 20 heures à reflux. Après
concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris dans
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
67
20 mL d'eau et amené à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N
d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé successivement à
l'eau et à l'oxyde de düsopropyle et séché à l'étuve à 50°C. On obtient
ainsi
3 g d'acide 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un
solide beige, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est
la
suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 202 (M+)
Etaae 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 202 mg
d'acide 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de
265 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à
l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de
211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide
(EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 422 pL
de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures.
On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice
(60;
30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(95/5 en volumes), puis reprise dans 20 mL d'oxyde de düsopropyle, 60 mg
de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H
imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 376 (M+)
Exemple 77
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
Etape 1 : On dissout 450 mg de 3-(4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide, préparé à l'exemple 25, dans 20 mL de pyridine
anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 72 mg
d'hydrure
de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,28 mL de
(2-bromo-éthoxy)-tert butyl-diméthyl-silane et on agite à température
ambiante pendant 20 heures, puis à 60°C pendant 4 heures. La pyridine
est
concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau
puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur
sulfate
de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par
flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
68
mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes). On obtient
ainsi 95 mg de 3-~4-[1-(tert butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-2-phényl-1 H-
pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'une huile
orange, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Et, ape 2 : A une solution de 95 mg de 3-~4-[1-(tert butyl-diméthyl-
silanyloxy)-
éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide dans
3,5 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 1,4 mL d'une solution 1 M de
fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après
20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, on
lave par
3 fois 25 mL d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec
sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 IrM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi 65 mg de
3-[4-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide, sous forme d'une meringue beige dont la caractéristique est la
suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+)
Exemple 78
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 265 mg d'acide
2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu selon Chem.
Pharm. 8u11. 7984, 32(7), 2536-43, et d'autre part de 220 mg de
dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1
de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5
en volumes), puis reprise dans 20 mL d'oxyde de düsopropyle, 175 mg de [4-
(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-
5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+)
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
69
Exemple 79
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 521 mg d'acide
2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu comme à l'étape
1 de l'exemple 67, et d'autre part de 530 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-
phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 50 mL
de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 613 pL de triéthylamine, sous agitation
à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec de
l'acétate d'éthyle, puis reprise dans 20 mL d'oxyde de düsopropyle, 100 mg
de 4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue beige, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 408 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - b en ppm - dans le DMSO-d6 à
353K: 2,63 (s large, 3H) ; de 3,47 à 3,74 (m très étalé, 8H) ; 4,46 (s
large, 2H) ; 4,81 (m étalé, 1 H) ; 6,78 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,90
(s large, 1 H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz,
1 H) ; 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,61 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 12,6
(m large, 1 H) .
Exemple 80
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-2-phényl-1H-pyrrol-3-
yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 157 mg d'acide
1-méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon
Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et d'autre part de 227 mg de
dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1
de l'exemple 57, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 165 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
12 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 240 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5
en volumes), 115 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-
méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue
blanche, dont la caractéristique est la suivante
5 - Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
Exemple 81
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
Etape 1 : On dissout 430 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-
10 pipérazin-1-yl]-benzonitrile, préparé à l'exemple 74, dans 20 mL de
pyridine
anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 72 mg
d'hydrure
de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du
toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,28 mL de
(2-bromo-éthoxy)-tert butyl-diméthyl-silane et on agite à température
15 ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression
réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25
mL
d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration
sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel
de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et
20 d'éthanol (90-10 en volumes). On obtient ainsi 550 mg de 3-~4-[1-(teri
butyl-
diméthyl-silanyloxy)-éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl~-
benzonitrile, sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle à l'étape
suivante.
Et_ ape 2 : A une solution de 550 mg de 3-{4-[1-(tert butyl-diméthyl-
silanyloxy)-
25 éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl~-benzonitrile dans
35 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 8 mL d'une solution 1 M de fluorure
de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures
d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois
25 mL
d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression
30 réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de
silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et
d'éthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans
7,5 mL d'oxyde de diéthyle, 140 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1 H
pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux
35 blanc-cassés dont les caractéristiques sont les suivantes
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
71
- Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 158°C
Exemple 82
3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet
US 3282927, et de 252,6 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-
phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4707-70,
dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 191,5 mg de chlorhydrate
de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 135 mg
d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 281 pL de triéthylamine,
sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par cristallisation dans 30 mL d'éthanol, 200 mg de 3-[4-(2-amino
4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de
cristaux jaune- pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 246°C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - 5 en ppm - dans le DMSO-d6 :2,96
(m large, 4H) ; 3,44 (m large, 4H) ; 7,18 (m, 2H) ; 7,25 (t, J = 2,0
Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,44 (m, 6H) ; 7,55 (d large, J = 8,0 Hz, 2H).
Exemple 83
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide
2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à
l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de
1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de
l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97,5/2,5
en volumes), puis reprise dans l'oxyde de düsopropyle, 250 mg de [4-(3-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
72
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H-
imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 430 (M+)
Exemple 84
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide
2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à
l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 260 mg de dichlorhydrate de
1-(3-cyanométhyl-phényl)-pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000,
56(24), 4107-10, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 149 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 pL de triéthylamine, sous agitation
à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5/2,5 en volumes), puis
reprise dans l'oxyde de düsopropyle, 80 mg de 3-[4-(2-trifluorométhyl-4
phényl-1 H-imidazole-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme
d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)
Exemple 85
3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet
US 3282927, et de 258 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-
phényl)pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 281 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un gradient d'un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (de 95/5 à 90/10 en volume), 100 mg de 3-[4-(2-amino-4-phényl-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
73
thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc
dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 236°C.
Exemple 86
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-
méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide
2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 2 de
l'exemple 21, et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de 1-(3-
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple
57, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), de 149 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT) et de 309 pL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante
pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 250 mg de [4-(3-
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone,
sous forme d'une meringue beige, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 361 (M+)
Exemple 87
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile
Etape 1 : On dissout 500 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzonitrile, préparé comme à l'exemple 61, dans 15 mL de
diméthylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute
par portions 62 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement
lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30
minutes.
Puis on ajoute 370 mg de (2-bromo-éthoxy)-tert butyl-diméthyl-silane et on
agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est
repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle.
Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression
réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice
(60;
30-75 pM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 700 mg de 3-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
74
~4-[1-(tert butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-
carbonyl]-
pipérazin-1-yl)-benzonitrile, sous forme d'une huile jaune, utilisée telle
quelle
à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 720 mg de 3-(4-[1-(tert butyl-diméthyl-silanyloxy)-
éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl~-benzonitrile dans
mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 10 mL d'une solution 1 M de
fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20
heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par
3 fois
mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous
10 pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie
sur
gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane
et d'éthanol (92,5/7,5 en volumes). On obtient ainsi, après reprise dans
l'oxyde de diéthyle, 400 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige dont la
15 caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)
Exemple 88
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-
méthanone
20 On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 324 mg d'acide
2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet
US 3282927, et de 390 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-
phényl)pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 310 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
25 219 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 455 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5
en volumes), puis recristallisation dans 10 mL d'un mélange d'eau et
d'isopropanol (80/20 en volumes), 130 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme de
cristaux jaunes dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 176°C.
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
Exemple 89
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-
pyrrol-5-yl]-méthanone
Etape 1 : On dissout 240 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-
5 (2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, préparé comme à l'exemple 86, dans
15 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par
portions 40 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé
par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes.
Puis on
ajoute 160 pL de (2-bromo-éthoxy)-teri butyl-diméthyl-silane et on agite à
10 température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous
pression réduite et le résidu est repris dans 25 mL d'eau puis extrait par 3
fois
15 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et
concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash
chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange
15 de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi
100 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-(tert butyl-diméthyl-
silanyloxy)éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une huile
orange, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 98 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-
20 1-yl]-(1-(tert butyl-diméthyl-silanyloxy)éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-5-yl]-
méthanone dans 5 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 1,5 mL d'une
solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne.
Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate
d'éthyle, lave
par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec
25 sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash
chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumés). On obtient ainsi 70 mg de
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-
pyrrol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont la
30 caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
Exemple 90
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-
thiazol-5-yl]-méthanone
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
76
Et_ ape 1 : 2,3 g de 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-
carboxylate
d'éthyle, préparé selon Pharmazie 7987, 42(6), 373-375, sont dissous dans
30 mL d'éthanol, puis on ajoute 7,8 mL d'une solution aqueuse 1 N
d'hydroxyde de sodium et on chauffe à reflux 15 minutes. Après
refroidissement à température ambiante, on ajoute de nouveau 3,5 mL de
solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on porte au reflux 30 minutes.
Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 20 mL
d'eau et on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est
acidifiée à pH - 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide
chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et avec un mélange
de méthanol et de dichlorométhane (80/20 en volumes). On obtient ainsi
0,6 g d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique,
sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 278 (M+)
Eta~e 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg
d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique et
d'autre part de 160 mg de (3,5-diméthyl-phényl)-pipérazine dans 20 mL de
dichlorométhane, en présence de 151 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et de 107 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie
sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 pM) en éluant avec un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 143 mg de [4-(3,5-
diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl) amino-4-phényl-thiazol-
5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont la caractéristique
est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 450 (M+)
Exemple 91
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-
phényl-thiazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape
1 de l'exemple 90, et d'autre part de 160 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 151 mg de
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
77
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et de
107 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 pM) en
éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en
volumes), 190 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-
éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue
blanche, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - ô en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,83
(m étalé, 4H) ; 3,30 (s, 1 H) ; 3,41 (m étalé, 4H) ; 3,49 (q, J = 5,5 Hz,
2H) ; 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,68 (s, 6H) ; 5,97 (s large, 3H) ; 7,35
(tt, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d
large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,04 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) .
Exemple 92
3-{4-[1-(Pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-
yl]-
benzonitrile
300 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzonitrile,
obtenu à l'exemple 61, sont dissous dans 10 mL de pyridine. Après
refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 40 mg d'hydrure de sodium
à
60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on
agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 253 mg de bromhydrate de
3-bromométhyl-pyridine et on agite à température ambiante pendant 20
heures. On ajoute alors de nouveau 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans
l'huile préalablement lavé par décantation dans du toluène, 291 mg de
3-bromométhyl-pyridine puis on agite à température ambiante pendant 20
heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est
repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de
magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié
par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (99-1 en volumes). On obtient
ainsi, après reprise dans l'oxyde de düsopropyle, 180 mg de 3-~4-[1-(pyridin-
3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
7~
sous forme d'un solide beige amorphe, dont les caractéristiques sont les
suivantes
- Spectre de masse (El) : m/z = 447 (M+).
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - 5 en ppm - dans le DMSO-d6 : De
2,63 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,30 à 3,63 (m très étalé, 4H) ;
5,22 (s large, 2H) ;7,17 (m, 4H) ; 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,24 (d,
J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,45 (m, 6H) ; 7,76 (t, J = 2,0 et 8,0 Hz,
1 H ) ; 8,55 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,61 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz,
1 H) .
Exemple 93
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-
méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 219 mg d'acide
2-méthy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut étre obtenu selon
Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89, et d'autre part de 223 mg de (3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence
de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide
(EDCI) et de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g,
40-60 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(97,5/2,5 en volumes), 420 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue
blanche, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 423 (M+)
Exemple 94
3-{4-[2-Méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 219 mg d'acide
2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon
Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89, et d'autre part de 278 mg de
dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine dans 25 mL de
dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 pL de triéthylamine, sous agitation
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
79
à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5/2,5 en volumes), puis
reprise dans de l'oxyde de düsopropyle, 340 mg de [4-(3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous
forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - b en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,70
(m étalé, 2H) ; 2,76 (s, 3H) ; 3,21 (m étalé, 4H) ; 3,76 (m étalé,
2H) ; 6,99 (ddd, J = 1,5 - 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,23 à 7,34 (m,
4H) ; 7,39 (tt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ;
7,67 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,87 (m large, 1 H) .
Exemple 95
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl]-
méthanone
Etape 1 : 750 mg de 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui
peut étre obtenu selon Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40,
sont dissous dans 8 mL d'éthanol, puis on ajoute 7,5 mL d'une solution
aqueuse 2,5 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe à reflux 15 minutes.
Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 20 mL
d'eau et on acidifie à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide
chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et à l'oxyde de
düsopropyle. On obtient ainsi 0,6 g d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl
carboxylique, sous forme d'un solide jaune, utilisé tel quel à l'étape
suivante,
dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 221 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 400 mg
d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, et d'autre part de
402 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 50 mL de
dichlorométhane, en présence de 381 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et de 269 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante
pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie
sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 730 mg de [4-(3,5-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
ô0
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-
méthanone, sous forme d'une huile visqueuse jaune, dont la caractéristique
est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)
Exemple 96
3-~4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu comme à l'étape 1 de
l'exemple 95, et d'autre part de 251 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-
phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 190 mg
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de
134 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 279 pL de
triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On
obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60;
30-
75 pM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans de l'oxyde de
düsopropyle, 25 mg de 3-~4-[2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la
caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)
Exemple 97
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4-phényl-thiazol-5-yl]-
méthanone
500 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-
thiazol-5-yl]-méthanone, obtenue comme à l'exemple 95, sont dissous dans
10 mL de méthanol et refroidis à 0°C. On ajoute alors 77 mg de
méthylate de
sodium et on agite 30 minutes, puis on ajoute 80,5 p1 d'iodométhane et on
agite pendant 2 heures à 45°C, puis 20 heures à température ambiante.
Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris
par 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique décantée
est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous
pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de
silice
(60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (97,5/2,5 en volumes, puis reprise dans de l'oxyde de düsopropyle,
on obtient 495 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
81
phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont
la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 439 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - b en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,64
(m étalé, 4H) ; 3,13 (s, 3H) ; 3,34 (m étalé, 4H) ; 3,69 (s, 6H) ; 5,94
(d, J = 2,5 Hz, 2H) ; 5,99 (t, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,46 à 7,57 (m, 5H)
Exemple 98
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 205 mg d'acide
4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut étre obtenu selon Acta Poloniae
Pharmaceutica 1984, 47(6), 633-40, et d'autre part de 223 mg de (3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence
de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide
(EDCI) et de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous
agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après
purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5/2,5 en
volumes), puis reprise dans de l'oxyde de düsopropyle, 390 mg de [4-(3,5
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous
forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
Exemple 99
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 308 mg d'acide
4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut étre obtenu selon Acta Poloniae
Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, et d'autre part de 417 mg de
dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine dans 37,5 mL de
dichlorométhane, en présence de 316 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 223 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 464 pL de triéthylamine, sous agitation
à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), puis reprise
dans de l'oxyde de düsopropyle, 500 mg de 3-{4-[2-hydroxy-4-phényl-thiazol-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
82
5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige
amorphe, dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - 5 en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,70
(m étalé, 2H) ; 3,20 (m étalé, 4H) ; 3,79 (m étalé, 2H) ; 6,98 (ddd, J
= 1,5 - 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,34 (m, 4H) ; 7,41 (tt, J = 2,0
et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,71 (d large, J = 7,5
Hz, 2H) ; 7,86 (m large, 1 H) 9,31 (s, 1 H) .
Exemple 100
3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1-
yl}-benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 100 mg d'acide
2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape
1 de l'exemple 90, et d'autre part de 93,5 mg de dichlorhydrate de (3-cyano-
phényl)-pipérazine, qui peut étre préparée selon Tetrahedron Lett. 2000,
56(24), 4707-70, dans 13 mL de dichlorométhane et 0,4 mL de DMF, en
présence de 75,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (EDCI), de 53,5 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT) et de 103 pL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante
°20 pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash
chromatographie
sur gel de silice (cartouche de 10 g, 40-60 pM) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 90 mg de [3-~4-[2-(2-
méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-
benzonitrile, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est
la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+)
Exemple 101
3-~4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1-
yl}-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 93 mg d'acide
2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape
1 de l'exemple 90, et d'autre part de 93 mg de dichlorhydrate de
(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, dans 17 mL de dichlorométhane et
0,4 mL de DMF, en présence de 70,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
~3
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 50 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 103 pL de triéthylamine, sous agitation
à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par
flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 10 g, 40-60 pM) en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en
volumes), 60 mg de [3-~4-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-
carbonyl]-pipérazin-1-yl)-benzamide, sous forme d'une meringue blanche,
dont la caractéristique est la suivante
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - b en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,92
(m, large, 4H) ; 3,30 (masqués, 3H) ; 3,45 (m large, 4H) ; 3,48 (q, J
= 5,5 Hz, 2H) ; 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,99 (ddd, J = 1,0 - 2,5 et
8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,35 (m, 5H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ;
7,59 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,86 (m large, 1 H) ; 8,03 (t large, J =
5,5 Hz, 1 H) .
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes
publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon
d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux
cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à
4°C, avant
d'étre séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par
chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La
tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un
tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH
[acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0.25 mM ;
EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate)
0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie
comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 pM (1 mg/ml)
dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCl2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la
température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet
optique, placée
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
84
dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve
thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350
nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des
concentrations variables (0.5 à 10 pM) à la solution de tubuline avant
polymérisation. La ClSO est définie comme la concentration de produit qui
inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif
un produit dont la ClSO est inférieure ou égale à 25 pM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la
prolifération
de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée
tumorale humaine de colon HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de
[~4C]_thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC)
sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de
veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour
effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des
microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par
puits. On ajoute ensuite la [~4C]-thymidine (0.1 pCi/puits) et les produits à
évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ;
le
DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5
dans le milieu. 43 heures après incubation à 37°C, on mesure la
radioactivité
incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur
TRI-LUX (Wallac). La Cl5o est définie comme la concentration de produit qui
diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On
considère qu'un produit dont la CI5o est inférieure à 10 pM est cytotoxique
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
Résultats bioloaiaues
Inhibition de Inhibition de
Exemple Structure polymérisation de prolifération de
N° la tubuline HCT116
C150 M CI50 M
i
2 0 0296
1 ~N NJ CI
N
O
2 \ ~ 22 8,7470
CI
N
O
3 '- ~N \ ~ 1 0,0068
CI
<v NJ
N \\
O
0
I 2 0 0525
4
/ S N
0
0
A 1
5 ~N ~ ~ 11,5 n.d.
O N
b
CI
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
~6
0 69 0.034
6
N
N
O
12 81 n.d.
7 / N
~N
/
0
/
0
g ~ ~ os 1.2 0.0029
N
~J
g ~ ~ ô 0.6 0.0013
N
N~~
0
N
NON ~J 3.1 0.0885
i
~I
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
87
0
11 ~ ~ ô 2.4 0.0457
N
~\
H.cl
I
~N
12 NON ~~ o~ 3.5 1.191
i
0
\ ,N
13 ~N 2.9 0.0909
~-~NJ
N
~O
\ ~N
14 N ~N 1.2 0.0074
~ N
O
~CI
15 ~N 2.9 0.731
N ~ N
O
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
88
0
0
16 ~ t ô 2.4 0.0085
N
N
O
0
1 N
17 N ~ 5.5 0.536
0
o'
ô
1 g \ 1 ô 0.97 0.0038.
N
N~
p H~CI
CI 0.75 0.0287
19 g~
N N
N /
O
0
20 \ ~ 0 0.7 0.0117
s~
N N
N o
O
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
89
0
21 1 9.7 n.d.
\
0
N
N /
O
\ N
22 N ~ 1.1 0.1927
~
O
N
O
0
23 \ \ 0.6 0.0017
l
0
s
v
~ ~~
N N
N ~
O
i
O
24 \ 9.5 0.1143
s
o
~
~J
N N
~N
O
\ N
25 N ~ 9.6 0.297
~
O
/ NJ
N
O
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
26
3.2 0.0752
N
N /
O
0
27 ~0 1.9 0.0151
~J
~N / N
O
s
O
2g \ 1 0 1.1 0.0015
o ~J
N
O
w
v
O
2g N 0.4 0.003
% ~J
N
N
O
F
I
N~O~F
N
30 ~ 0.8 0.0064
~
N , N J
o
v1
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
91
i
-N
31 ~ I 25 n.d.
,CI N ~N CI
NJ
O
O
O
32 ~ ~' I 2.74 n.d.
N ~N~CI
\ i NJ
O
\i
O'
33 ~=S ~ I 1.95 0.180
~N ~N O
N, NJ I
O
O_
34 ~ ~' I 2.16 0.749
N ~N~CI
NJ
H,~I
O
CH ~'I
N NI v 'CI
35 ~ ~ N J 0.34 0.0069
ô
v I
HO
i
36 ~ w ~ 0.42 0.0115
N ~N CI
~ i NJ
o
~I
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
92
i
37 N I ~N ~ I NH2 0.72 0.0149
\ NJ O
O
38 p=S HO , I 19.91 2.314
~N ~N ~ O
N, NJ
O
\i
N
3g / N J o 12.42 0.200
ô
\1
o'
40 / Ns ~N \ I o~ 11.19 0.275
NJ
H~ci
\I
o'
41 0~ ~ I 1.33 0.123
N ~N ~ O~
\ I NJ
O
o'
42 N ~ I 1.29 0.0016
ii S ~N ~ O'
Ni NJ
O
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
93
O'
43 ~ ~ 0.60 0.0071
~N ~N ~ O~
N~ NJ
O
~I
s '
w I N
44 N~N J O 1.06
0
\sN
45 N ~N ~ I o~ 4.85 n.d.
~ i NJ
O
~I
O
O
46 ~ 4.35 6.38
N ~N w I O
v i NJ
O
~I
ô o,
47 ~O \ I ~ 1.49 0.3269
N ~N O
v i NJ
o
~I
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
94
N_
\ /
48 ~ ~ 0.75 0.0511
N I N ~ O
i NJ
o
\1
o'
49 0 ~ I 1.57 n.d.
i~N w
/ N , NJ
O
\1
i
I
50 -N , N J \ O N 3.41 0.536
..
0
v I
O ~ I N
51 N~N N J O 0.50 1.358
ô
\ I
~~I
~i N N'
52 N , N J N 0.40 0.100
0
\ 1
o'
53 ~ I 0.81 0.046
¿~N w
Ni NJ
O
\1
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
i
54 F~N ~N ~ N 1.08 1.889
N i NJ O
O
\I
S
55 N~N N J \ o N 1.38 0.064
..
o
\I
~~I
~i N N-
56 N , N J N 0.415 0.0017
0
\1
0
57 N~N N N \ 0 0.795 0.017
..
0
\ I
N N w ~ N
58 ~ I N J o 4.45 0.334
\ I
W N
59 N' N NJ o 4.66 0.364
0
v 1
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
96
~N NI
60 N ~ N J N 0.99 0.011
0
\ 1
N N'
61 ~ I N J N 2.32 0.040
0
\I
o'
F
62 F~ ~ I 0.57 0.008
~r-N ~N ~ O'
N i NJ
O
O'
63 ~ I 4.0 n.d.
o~ - ~'N ~ o'
Ni NJ
O'
64 ~ ~ ~ I ~ 13.37 n.d.
~N O
N ~ NJ
O
\ O
O
65 ~ I 13.54 n.d.
N N w N
\I J o
o
\I
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
97
O
i
66 ~ w I N 2.43 2.028
N
\ I NJ O
o
O'
67 o s'o \ I ~ 1.65 2.70
~N ~N O
Ni NJ
O
i I
68 N iN N J \ O 0.48 0.013
ô
1
~I
69 ~ I N N o 0.71 0.045
v 1
~ :o
..s~ ~~
O /'N N~ .75 n.d.
70 i ~ ~ N 3
Ni NJ
O
~ --O
OoS ~ I N
71 ~N ~N 13.94 n.d.
N i NJ O
O
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
98
C ~'I
N NI v
72 ~ ~ J ~ N 0.58 0.0295
o~o
73 ~ N ~N ~ N 18.39 2.703
NJ o 0
F
/ ~ F
F
~'I
-- N' v
74 N ~ J ~ N 3.05 0.052
v I
0
\ ~'I
~N N'
75 N~~ ~ N 1.01 0.0115
..
0
v I
76 N~N ¿~N \ 0 0.97 0.101
J
o
I
I N
77 °~N ~ ~N ° 3.61 n.d.
..
0
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
99
S I
78 NON J \ 0 0.725 0.244
0
I
~I
7g NON J \ 0 0.493 0.0117
0
I
80 _N ~ JN \ 0 7.76 n.d.
..
0
I
p ~ N' v
81 ~N ~ J ~ N 2.40 0.307
..
0
I
~S N' v
82 N~~ ~ ~N 0.294 n.d.
..
0
F
F
83 F~N N ~ 1.41 n.d.
N, J o
..
o
~I
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
100
F
F
F~N N- v \ 0.574 n.d.
84 r N
N~ J
~I
N// -S N ~ ~ N
85 N ~ ~ 0 0.685 n.d.
..
0
I
gg N ~ N N \ 0 6.41 n.d.
..
o
v I
0
87 ~ w I 0.582 n.d.
N N
i J ~N
~I
N
'I
gg N~S ~N \ 0 0.715 n.d.
ii
0
I
89 °~N ~ ~N o 2.99 n.d.
..
0
I
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
101
0
90 ~ ~ 0.095 n.d.
N
N~S
~ o
o
91 ~ ~ 0.089 n.d.
N
s ~N ~ o~
Ni NJ
O
N
92 ~ I 0.167 n.d.
N ~N \ ~~N
~ i NJ
o
~i
o-
93 I n.d. n.d.
~S ~N ~ o~
N- NJ
0
~S N W I N
94 N ~ ~ o n.d. n.d.
..
0
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
102
o~
95 ~ I n.d. n.d.
~5 ~N ~ O~
Ni NJ
O
I
O
// -S N ~ I N
96 N ~ ~ o n.d. n.d.
..
0
I
o'
97 ~ I n.d, n.d.
~S ~N \ O~
Ni NJ
0
98 I
Nos ~N ~ o~ n.d. n.d.
NJ
..
I ~ o
~S N ~ I N
N , ~ o n.d. n.d.
..
0
1
CA 02528093 2005-12-02
WO 2004/108685 PCT/FR2004/001379
103
0
100 ~ , n.d, n.d.
N ~
~S N' v
N ~ ~ ~N
..
O
O
1 01 ~ , n.d. n.d.
N
~-S ~N w I N
N ~ NJ o
\ O
n.d. : non déterminé
