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Utilisation d'une base sphingoide associée
à l'acide nicotinique ou un amide de l'acide nicotinique
à titré d'agent dépigmentant.
La présente invention concerne une nouvelle utilisation
d'une composition comprenant une association d'au moins
l'acide nicotinique ou un amide de l'acide nicotinique et au
moins une base sphingoïde.
L'art antérieur
La dépigmentatïon de la peau peut étre souhaitée dans
diverses circonstances, soit pour un éclaircissement global de
celle-ci, soit pour éliminer ou atténuer des taches issues de
troubles locaux de la pigmentation.
1o La pigmentation de la peau est déterminée par la présence
de mélanine dans l'épiderme et le derme. La mélanine est
fabriquée par les mélanocytes situés principalement dans la
couche basale. Ces mélanocytes envoient des prolongements
dendritiques un peu partout, entre les kératinocytes. I1 faut
la présence d'une enzyme, la tyrosinase, pour produire la
mélanine. Cette biosynthèse, également nommée mélanogénèse est
un processus complexe qui est maintenant relativement bien
connu.
Ainsi, la pigmentation est normalement uniforme.
2o Toutefois, la pigmentation peut être excessive localement, ce
qu'on nomme couramment l'hyperpigmentation. L'hyperpigmen-
tation de la peau peut~inclure des défauts ou des désordres de
la peau comprenant des taches de rousseur, lentigo sénile,
mélasme, des taches de vieillissement, la pigmentation due à
des coups de soleil, l'hyperpigmentation post-inflammatoire
due à l'abrasion, les brûlures, les blessures, les morsures
d'insecte, les dermatites, et autres petites lésions pigmen-
tées locales.
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De nombreuses méthodes de traitement cosmétique de
l'hyperpigmentation existent mais aucune n'est complètement
satisfaisante. Il existe en effet des méthodes de gommage, y
compris de gommage chimique, ou encore des méthodes ayant une
incidence sur la mélanogénèse, utilisant des agents dépigmen-
tants.
Les agents dépigmentants couramment utilisés agissent
directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se
déroule la mélanogénèse et/ou interfèrent avec une des étapes
lo de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des
enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant
comme analogue structural d'un des composés chimiques de la
chaine de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être
bloquée et ainsi assurer la dépigmentation.
Les agents dépigmentants peuvent être répartis en
plusieurs groupes .
Les composés phénoliques, qui comprennent notamment
les composés suivants .
. Hydroquinone et ses éthers tels que le monobenzyl
2o éther,
. 4-méthoxyphénol,
. 4-isopropylcatéchol,
. 4-hydroxyanisole et,
~ N-acétyl-4-S-cystaminylphénol,
- Les composés non phénoliques, qui comprennent notam-
ment les composés suivants .
. Corticostéroïdes,
~ Trétinoine,
. Acide azélaique,
~ N-acétylcystéine (NAC),
~ L'acide ascorbique et des dérivés tels que le
L-ascorbyl-2-phosphate et,
L' acide Koj ique,
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- Les associations de ces composés parmi lesquelles on
peut citer la formulation Kligman, la formulation
Pathak ou la formulation Westerhof.
De plus, le nicotinamide ou niacinamide, également appelé
vitamine PP, vitamine B3 ou encore niacine, est connu pour ses
propriétés dépigmentantes. La demande WO 99.47114 décrit aussi
des compositions comprenant essentiellement de l'acide nico
tinique ou du nicotinamide ainsi qu'un intermédiaire ou
précurseur de céramides, utilisées uniquement pour l'hydra
tation de la peau et non pour sa dépigmentation.
Par ailleurs, on sait que des bases sphingoïdes telles
que la phytosphingosine et la sphingosine, précurseurs de
céramides, sont présentes dans la peau humaine, et des études
ont montré que ces molécules ont des propriétés inhibitrices
de la protéine kinase C, et semblent impliquées dans la diffé-
renciation des kératinocytes de l'épiderme. On a également
observé que des sphingosines présentes dans le stratum corneum
et d'autres couches de l'épiderme, inhibent la croissance de
certains micro-organismes indésirables.
2o Diverses publications décrivent l'utilisation de la
sphingosine et de la phytosphingosine dans des compositions
cosmétiques et dermatologiques. Par exemple, la demande de
brevet WO 95.0302 décrit la sphingosine, utilisée dans une
composition à pH voisin de 5, pour réduire l'effet irritant de
certains alpha-hydroxy-acides. Le brevet EP 940.140 décrit une
composition cosmétique associant des alpha-hydroxy-acides et
des céramides ou des précurseurs de céramides tels que la
phytosphingosine. Cependant, à ce jour, les bases sphingoïdes
ne se sont pas révélées efficaces en tant qu'agents dépig-
mentants.
La demande EP 919.226 concerne une composition cosmétique
à base de salicylate de phytosphingosine susceptible d'avoir
des propriétés anti-acnéiques, antirides ou éclaircissantes de
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la peau. La composition peut aussi contenir divers ingrédients
usuels de la technique tels que des vitamines A, C et E,
utilisées en fonction de leurs propriétés bien connues.
Il est par ailleurs connu de la demande de brevet
WQ 02/085362 qu'une composition comprenant essentiellement
l'acide nicotinique ou un amide d'acide nicotinique et une
base sphingoïde est utile pour le traitement des troubles de
la kératinisation en dermatologie humaine ou animale. En
particulier, cette association, et notamment celle d'un amide
1o d'acide nicotinique tel que la vitamine PP, et d'une base
sphingoïde, est décrï,te comme utile dans le traitement de
l'acné, notamment l'acné vulgaris, et de la dermite atopique.
Par conséquent, il existe un besoin accru dans le domaine
cosmétologique de trouver des méthodes alternatives de
traitement de l'hyperpigmentation, et donc d'identifier des
composés possédant des propriétés dépigmentantes.
Les études effectuées par la demanderesse ont montré un
effet synergique sur la dépigmentation en associant l'acide
nicotinique ou un amide d'acide nicotinique tel que la
2o vitamine PP, et une base sphingoïde au sein de la même
composition.
La présente invention
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'une
composition comprenant une association d'au moins l'acide
nicotinique ou un amide de l'acide nicotinique et d'au moins
une base sphingoïde à titre d'agent dépigmentant.
L'invention a encore pour objet une méthode de dépigmen-
tation de la peau, consistant à appliquer sur les zones
exposées une composition comprenant une association d'au moins
l'acide nicotinique ou un amide de l'acide nicotinique et d'au
moins une base sphingoïde.
On parle parfois dans la littérature pour un composé
utile dans le domaine cosmétique de « propriétés éclair-
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cissantes » pour la peau ; dans le cadre de la présente
invention, les « propriétés dépigmentantes » comprennent,
outre les propriétés permettant de lutter contre l'hyper-
pigmentation, également ces « propriétés éclaircissantes ».
5 Par conséquent, l'invention a plus particulièrement pour
objet l'utilisation d'une association d'au moins l'acide
nicotinique ou un amide de l'acide nicotinique et d'au moins
une base sphingoïde pour favoriser l'éclaircissement de la
peau ainsi que la méthode de traitement cosmétique associée.
lo L'invention a donc aussi plus particulïèrement comme
objet l'utilisation d'une association d'au moins l'acide
nicotinique ou un amide de l'acide nicotinique et d'au moins
une base sphingoïde pour lutter contre l'hyperpigmentation de
la peau ainsi que la méthode de traitement cosmétique
associée.
Autrement dit, l'invention concerne également une méthode
de traitement cosmétique de la peau destinée à réduire,
supprimer ou éviter les tâches de pïgmentation, en procurant
un effet dépigmentant ou éclaircissant consistant à appliquer
2o sur les zones exposées une composition comprenant une
association d'au moins l'acide nicotinique ou un amide de
l'acide nicotinique et d'au moins une base sphingoïde.
L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'une
association d'au moins l'acide nicotinique ou un amide de
l'acide nicotinique et d'au moins une base sphingoïde, pour la
préparation d'une composition dermatologique destinée à lutter
contre l'hyperpigmentation.
L'amide d'acide nicotinique peut être de préférence le
nicotinamide ou vitamine PP. La base sphingoïde peut être
choisie parmi la sphingosine, la sphinganine, la phyto
sphingosine, la salicyloyl phytosphingosine, le salicylate de
phytosphingosine, la tétracétylphytosphingosine, la N-acétyl-
phytosphingosine et le chlorhydrate de phytosphingosine.
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Suivant l'invention, la base sphingoïde préférée est la phyto-
sphingosine, la salicyloyl phytosphingosine (N-salicyloyl
phytosphingosine) ou le chlorhydrate de phytosphingosine.
L'acide nicotinique, ou l'amide d'acide nicotinique peut
être utilisé à raison de 0,1 à 15 % en poids par rapport au
poids total de la composition, et de préférence de 1 à 10
La teneur en base sphingoïde peut varier selon la base
utilisée, mais elle est généralement comprise entre 0,01 % et
5 %, de préférence entre 0,05 et 2
1o L'acide nicotinique et l'amide d'acide nicotinique,
notamment la vitamine PP, ainsi que les bases sphingoïdes
utilisées dans les compositions de la présente invention sont
généralement disponibles dans le commerce et peuvent être
obtenues par des méthodes connues à partir de diverses sources
appropriées.
Par exemple les bases sphingoïdes peuvent être obtenues à
partir de sources naturelles ou par synthèse chimique ou par
fermentation. Elles peuvent aussi être obtenues à partir de
tissus animaux ou végëtaux par extraction et purification. De
préférence, les bases sphingoïdes utilisées dans l'invention
sont préparées par fermentation microbienne, par exemple à
partir d'une levure telle que Pichia ciferii, et la phyto-
sphingosine obtenue de la sorte présente l'avantage d'être
très proche de celle de la peau humaine ou animale. Suivant
une forme préfërentielle de réalisation de l'invention, on
utilise comme base sphingoïde la phytosphingosine obtenue à
partir de tétra-acétyl-phytosphingosine par désacétylation. La
réaction de désacétylation peut s'effectuer par réaction
chimique, par exemple par hydrolyse en milieu basique, ou par
3o réaction enzymatique.
Les essais effectués sur l' utilisation selon la présente
invention des compositions décrites ci-dessus ont mis en
évidence une synergie d'action tout particulièrement entre la
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vitamine PP et la phytosphingosine, procurant une potentia-
lisatïon de l'activité dépigmentante.
La vitamine PP agirait principalement par un mécanisme
d'inhibition du transfert de mélanine vers le kératinocyte
tandis que la phytosphingosïne inhiberait la translocation du
NFkappaB après une exposition aux UV.
On peut incorporer dans les compositions dont l'utili-
sation est l'objet de la présente invention un autre agent
dépigmentant dont une liste d'exemples a été fournie plus haut
lo en introduction. On peut également associer aux compositions
selon la présente invention des exfoliants et notamment
l'acide lactique. Toutes ces variantes de compositions font
également partie de l'invention.
Les excipients et supports utilisables dans les compo
sïtions conformes à la présente invention sont ceux couramment
utilisés dans les préparations à usage cosmétique, et choisis
en fonction de la forme d'administration retenue. A titre
d'exemple, on peut citer des gélifiants, des émulsionnants,
des épaississants, des conservateurs, des adoucissants, ainsi
2o que des parfums .
On peut choisir l'agent émulsionnant parmi des polymères
carboxyvinyliques à haut poids moléculaire tels que le
Carbopol~, des polysorbates tels que ceux commercialisés sous
les marques Tween 20° ou Tween 60~, des esters de sorbitan et
par exemple un stéarate, un palmitate, un oléate ou un laurate
de sorbitan (par exemple l'Arlacel~). On peut encore utiliser
comme agents émulsionnants divers dérivés d'acide stéarique ou
palmitique tels que l,e stéarate de glycérol, un stéarate de
propylène glycol, un stéarate de polyéthylène glycol, le
3o stéarate de PEG 100~, un stéareth ou un cétéareth, ou encore
le polyglycéryl-2-sesquioléate, l'éther cétylique de polyoxy-
éthylène, un polyglucoside de siloxane, ou une silicone émul-
sionnable.
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Les gélifiants et épaissïssants sont incorporés dans la
composition pour en améliorer la fluidité. Ils peuvent être
choïsïs par exemple parmi les polyacrylamides du type Carbo-
pol, les copolymères acrylate/acide acrylique et par exemple
l'Aculyn~, les dérivés de cellulose comme l'hydroxypropyl
cellulose et par exemple le Klucel~, des muco-polysaccharides
végétaux, les cires comme la cire d'abeille, les argiles ou
les gommes naturelles comme la gomme de xanthane.
Les adoucissants peuvent être choisis parmi les alcools
1o gras ou les esters, et par exemple les produits à base
d'alcool isostéarylique ou de sorbitol polysaccharidique
commercialisés sous les marques Soothex~ et Rhamnosoft~. D'une
manière générale, les adoucissants usuels de la technique
peuvent convenir dans l'invention.
Des agents de protection contre les rayons ultra-violets
peuvent également être ajoutés aux compositions dont
l'utilisation est l'objet de la présente invention. Ces agents
de protection peuvent être par exemple des filtres solaires
UV-A et UV-B hydrophïles ou lipophiles qui peuvent être
2o choisis parmi la benzophénone ou un dérivé de benzophénone tel
que la 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone (Eusolex~ 4360), ou un
ester d'acide cinnamique et plus particulièrement le
méthoxycinnamate d'octyle (Eusolex~ 2292), le méthoxycinnamate
d'éthyl-2-hexyle (Parsol MCX~), ou encore un cyano-(3,(3-di-
phénylacrylate tel que l'octocrylène (Eusolex~ OCR), le 4-
méthylbenzylidène camphre (Eusolex 6300~), et des dérivés du
dibenzoylméthane tels que le 4-isopropyl dïbenzoylméthane
(Eusolex 8020), le t-butyl-méthoxy dibenzoylméthane (Parsol
1789~), et le 4-méthoxy-dibenzoylméthane.
On peut aussi ajouter aux compositions dont l'utilisation
est l'objet de la présente invention des pigments formant un
écran anti-ultraviolet, quï peuvent par exemple être choisis
parmi le dioxyde de titane (amorphe ou cristallïsé sous forme
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rutile ou anatase), l'oxyde de zinc, de zirconium ou encore
d'aluminium. On peut en particulier utiliser des nanopigments
d'oxydes métalliques de taille de particules comprise entre 5
et 100 nm.
Un solvant capable de faciliter ou d'améliorer la
pénétration des principes actifs dans la peau peut aussi être
avantageusement inclus dans les compositions de l'invention.,
et par exemple on peut utiliser un dérivé de glycérol amphi
phile non ionique tel que le 1,2-0-isopropylidèneglycérol
lo (Solketal) .
Les compositions pour la mise en ouvre de l'invention
peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques
usuelles adaptées à l'indication dermatologique ou cosméto-
logique, pour application topique.
Elles peuvent se présenter par exemple sous forme de
solutions aqueuses, huileuses ou hydro-alcooliques, de disper-
sions, de sérums, de gels (aqueux, anhydres ou lipophiles), de
lotions micellaires, de lotions hydro-alcooliques, de solu-
tions pour pulvérisation, de suspensions, de dispersions
2o vésiculaires ioniques ou non ioniques, d'émulsions liquides ou
semi-liquides (par exemple un lait), solides ou semi-solides.
Les émulsions peuvent être du type huile dans eau (H/E) ou eau
dans huile (E/H), par exemple des gels ou des crèmes.
Les compositions dont l'utilisation est l'objet de la
présente invention peuvent être appliquées directement sur la
peau à raison d'une ou plusieurs applications par jour pendant
une durée adaptée à la durée de l'affection. Par exemple, dans
le cas du traitement de taches de pigmentation d'intensité
moyenne chez un sujet de 50 à 60 ans, de bons résultats
3o peuvent être obtenus en appliquant une composition suivant
l'invention deux fois par jour pendant une période ininter-
rompue de 6 à 8 semaines.
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Les exemples qui suivent illustrent la présente
invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 1
Une étude en aveugle sur des volontaires a été réalisée
5 en période ensoleillée (8 volontaires par produit). Cette
étude repose sur une évaluation globale des paramètres de
couleur de la peau dorsale des mains sur un mode « avant »
versus « après » utilisation. Les produits ont été appliqués
sur l'ensemble de la main et l'effet a été évalué au niveau de
1o taches pigmentaires pré-sélectionnées et au niveau d'une zone
ne présentant pas de tache (dénommée site « témoin a>). Chaque
volontaire a utilisé une crème de protection solaire sur les
mains afin de minimiser le risque d'une hyperpigmentation
susceptible d'apparaître sous l'influence des rayonnements
ultraviolets liés à l'ensoleillement durant l'expérimentation.
Les paramètres suivants ont été étudiés .
- géométrie des taches (taille),
- indice mélanique sur la tache et sur le site
« témoin » et,
- luminance (L*) sur la tache et sur le site ee témoin ».
L'analyse concerne l'évolution des paramètres entre le
premier et le dernier jour de l'étude pour les produits
appliqués.
La composition des produits étudiés est la suivante .
Vitamine PP Dépigmentant
Formule 1 0 ~ 0
Formule 2 5 ~ Salicyloyl Phytosphingosine 0,1~
Formule 3 5 ~ 0 ~%
Formule 4 0 ~ Arlatone dioïc
Formule 5 0 ~ Albatin
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Ainsi, la formule 1 est la formule placébo, la formule 2
repose sur la « base active » contenant de la vitamine PP à la
concentration de 5 ~, dans laquelle une base sphingoïde a été
ajoutée, tandis que la formule 3 contient la même dose de
vitamine PP sans phytosphingosine. Les formules 4 et 5 sont
des compositions disponibles dans le commerce contenant des
dépigmentants répertoriés, à savoir l'acide octadécène dioïque
(Arlatone dioic) et l'acide aminoéthylphosphinique (Albatin).
Les résultats obtenus montrent que .
lo - Pour les formulations 1, 2 et 3, la géométrie des
taches n'évolue pas significativement au cours du temps.
- La luminance (L*) de la peau augmente (la couleur de la
peau s'éclaircit) au niveau des taches et au niveau de la zone
« témoin » pour la formule 2.
- L'indice mélanique diminue (moins de mélanine est
présente) au niveau de la tache et au niveau de la zone
« témoin » pour la formule 2.
Pour la formule placebo (formule 1) et pour la formule 3
contenant de la vitamine PP sans phytosphingosine, au cours du
2o temps, l'indice mélanique augmente notablement et de manière
comparable malgrë l'usage du produit solaire. I1 en est de
même pour les formules 4 et 5 qui n'ont pas d'incidence
sensible sur l'indice mélanique et sur la luminance. Par
contre, lors de l'utilisation de la formule 2, on observe une
diminution de cet indice mélanique. La diminution observée est
plus intense sur les taches pigmentaires qu'au niveau de la
« zone témoin ».
Il faut également souligner que 63~ des volontaires (5
sur 8) ont signalé pour la formule 2 une diminution de la
3o couleur des taches qui est cotée « oui, nettement », et « oui,
probablement ».
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Globalement cette étude confirme l'intérêt de l'asso-
ciation vitamine PP et Salicyloyl Phytosphingosine 0,1 % à
titre d'agent dépigmentant.
De plus, une étude comparative de l'activité antityro
sinase a permis de mettre en évidence la potentialisation de
l'effet dépigmentant résultant de la combinaison de la
vitamine PP et de la phytosphingosine.
L'activité antityrosinase est reconnue comme un indica-
teur in vitro de l'activité dépigmentante d'une composition.
l0 Les essais sont effectués en comparant deux formules
dépigmentantes connues disponibles dans le commerce (A et B)
et une formule conforme à l'invention (formule C) .
Formule A . composition du commerce (TRIO D~)
Formule B . composition du commerce (TRIO A~)
l5 . Formule C . identique à l'Exemple 5 ci-dessous
Le TRIO D est une composition dépigmentante à base de
lactate d'ammonium, d'acide ascorbique et de glabridine à la
concentration de 0,1%. Le TRIO A comprend les mêmes principes
actifs et de la glabridine à la concentration de 0,2%. La
2o formule C de l'invention contient la même concentration de
glabridine, qui est un composé connu pour son activité anti-
tyrosinase.
Les essais. sont effectués suivant les techniques
classiques de mesure, les compositions étant en solution
25 éthanolique tamponnée à pH 6,8 contenant 500 ~l de solution de
tyrosine et 500 ~l de solution de tyrosinase, et le témoin
utilisé est identique mais ne contient pas de dépigmentant. Un
blanc témoin est identique au témoin mais la tyrosinase est
remplacée par une même quantité d'eau. De même un blanc essai
3o est préparé en utilisant le même échantillon de formule à
tester mais en remplaçant la tyrosinase par une même quantité
d'eau.
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On laisse incuber 1 heure au bain-marie à 37°C à l'abri
de la lumière puis on refroidit les tubes contenant les
formules testées sur bain d'eau froide à environ 18°C.
L'absorbance des solutions est mesurée à 475 nm en cuve de
10 mm.
Les résultats sont regroupés au tableau suivant.
Formule Quantit pg Inhibition ~ Taux / 1 mg
984 14
A 996 19 16
1996 32
1036 43
B 509 30 48
1019 44
C 996 61 93
499 62
Le taux moyen d'inhibition pour une quantité de produit
de 1mg a été obtenu en faisant la moyenne des mesures de
lo chaque formule (3 mesures par formule) rapportée à une
quantité de produit de~ 1 mg.
On constate donc que la formule C selon l'invention
présente une activité antityrosinase notablement plus élevée
,que les formules de référence, entraînant un pouvoir dépigmen-
tant plus important. On constate en particulier que le taux
d'inhibition est doublé par rapport à la formule B qui
contient la même teneur en glabridine. Ceci démontre l'effet
de l'association de vitamine PP et de phytosphingosine sur la
dépigmentation.
2o Les exemples qui suivent ont trait à des formulations
contenant une association dont l'utilisation est objet de la
présente demande de brevet. Les noms des composants sont issus
de la nomenclature INCI.
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Exemple 2
ÉMULSION DEPIGMENTANTE
Capric/câprylic triglyceride 5,00
PPG-15 stearyl ether 5,00
Arachidyl alcohol (et) behenyl alcohol
(et) arachidyl glucoside 3,00
salicyloyl phytosphingosine 0,10
PEG-100 stearate (et) glyceryl stearate 1,50
Cethyl alcohol 1,00
lo Dimethicone l,OOô
Aqua qsp 100
Xanthane Gum 0,30%
Conservateurs qsp
Parfum qsp
Nicotinamide 5,00%
Acide Lactique 5,00%
Base qsp pH=4,5
Exemple 3
ÉMULSION DEPIGMENTANTE
2o Capriclcaprylic triglyceride 5,00
PPG-15 stearyl ether 5,00%
Isopropyl palmitate 4,00%
salicyloyl phytosphingosine 0,10%
steareth-2 3,00
steareth-21 2,00
PEG-100 stearate (et) glyceryl stearate 1,00%
Cetyl alcohol 1,00
Dimethicone 1,00
Aqua qsp 100
3o Xanthane Gum 0,30
Conservateurs qsp
Parfum qsp
Glabridine 0,20%
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Nicotinamide ~ 5,00%
Undecylanoyl phenylalanine 2,00
Acide/base qsp pH=4,5
Exemple 4
5 GEL ALCOOLIQUE
Alcool qsp 100
Cyclopentasiloxane 13,00
Propylène glycol 16,00
Nicotinamide 4,00
1o C12/15 alkyl benzoate 12,00
Glabridine 0,20
Salicyloyl phytosphingosine 0,20
Exemple 5
SOLUTION
15 Capric/caprylic triglyceride 12,00
Solketal 48,00%
Phytosphingosine ~ 0,10
Nicotinamide 5,00
Alcool qsp 100
