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CA 02576943 2007-02-21
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INTERMÉDIAIRES POUR L'HÉMISYNTHESE DE TAXANES ET LEURS
PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
La présente demande est une division de la demande de brevet canadien
no. 2.236.293 issue de la demande internationale no. PCT/FR96/01676
déposée le 25 octobre 1996.
La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires pour
l'hémisynthèse de tazanes et leurs procédés de préparation.
Les taxaties, substances naturelles dont le squelette diterpènique
est généralement estérifié par une chaine latérale R-aminoacide dérivée
de la N-alcoyl- ou N-aroyl-phényl-isosérine, sont connus comme agents
anticancéreux. On compte plusieurs dizaines de taxanes isolés à partir de
Taxacées du genre Taxus, comme par exemple, le PACLITAXEL (R1 = Ac, R2 =
Ph, R3 = R4 = H), la céphalomanine, leurs dérivés désacétylés en position 10,
ou les baccatines (dérivés sans chaine latérale) représentés par les forniules
l et 2 ci-dessous.
OR1
R2CONH O ee O
to
' 12 11
\ 3, Z, 1, ,Me 9 Me OR 16 20 O --- 13 15 19 3
pR4 ,a Me 77 17 Z 6
HO
BzO H
AcOO
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la
ORI
Me
,e O
HO--- 13 -~~Me 9 Me OR3
19
14 ~ Me 8 7
17
2 3
HO
BzO H , --- H
Ac0 20
2 0
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Dans le souci de ne pas épuiser rapidement sa source d'origine,
Taxus brevifolia, des chercheurs français ont cherché à isoler le
l'ACLI1'AXE.L
à partir de parties renouvelables (les feuilles) de T. baccaea, l'if européen.
Ils
ont ainsi mis en évidence le précurseur biogénétique probable des ta~anes, la
10-désacétylbaccatine III, tremplin de choix pour l'hémisynthèse, en raison
de sa relative abondance dans les extraits de feuilles.
L'hémisynthèse des taxanes, comme le l'ACLITAXEL ou le DOCLTAXEL
(R1 = Ac, R2 = t.butylo~y, R3 = R4 = H), consiste donc à estérifier l'hydroxy
en
13 d'un dérivé protégé de la baccatine ou de la 10-désacétylbaccatine III,
avec
un dérivé d'acide (i-aminé.
Différents procédés d'hémisynthèse du PACLITAXEL ou du
DOCETAXEL sont décrits dans l'état de la technique (EP-0 253 738, EP-0 336
840,
EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 9-l/07877, WO 94/07878, WO
9-1/07879, WO 9-1/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, 13-)-0 428 376, WO
94/14787).
Deux ouvrages récents [I. Georg, T.T. Chen, L Ojima, and D.M. Vyas, "Taxane
Anticancer Agents, Basic Science and Current Status", ACS Symposium Series
583, Washington (1995)] et surtout [Matthew Suffness, "TAXOL Science and
Applications" CRC press (1995) et 1500 références citées] comprennent des
compilations exhaustives des hémisynthèses de taxanes.
Les chaines latérales p-aminoacide dérivées cic la N-alcoyl- ou
N-aroylphénylisosérine du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont de
configuration (2R,3S), et l'une des principales difficultés de l'hémisynthèse
des taxanes réside dans l'obtention d'un produit énantiomériquement pur. Le
premier problème consiste à obtenir un énantiomère pur des dérivés de la
phényl-isosérine employés dans l'hémisynthèse des taxanes. Le second
problème consiste à conserver cette pureté énantiomérique au cours de
l'estérification du dérivé de la baccatiiie et des traitements ultérieurs des
produits obtenus (déprotection des hydroxyles, etc.).
De nombreux travaux de synthèse asymétriques mettant en jeu des
dérivés d'acides P-aminés se sont focalisés sur la chimie de l'isosérine et de
ses
dérivés, p-aminoacides dont une forme cyclique déshydratée est une p-lactame
(EP-0 525 589). La plupart des différentes synthèses de dérivés de la phényl-
isosérine, utiles comme précurseurs de chaïnes latérales de taNanes,
convergent par un intermédiaire commun, l'acide cis-R-phényl-glycidique
(2R,3R), qui est ensuite converti en (i-phényl-isosérine par réaction avec
l'ammoniac (EP-0 495 718) ou un nucléophile (Gou & coll., J. Org. Chem., 1983,
58, 1287-89). Ces différents procédés nécessitent un nombre d'étapes
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important pour obtenir la p-phén~-l-isosérine de configuration (21Z,3S), avec
nécessairement une étape de dédoublement de racérnique par des techniques
usuelles de cristallisation sélective, soit pour l'acide cis-(i-phén\=l-
gl\=cidique,
soit pour la R-phén\=1-isoscrine, ou ultérieurement, après transforniation.
Par
ailleurs, pour préserver la pureté énantiomérique des précurseurs de
chaines latérales de taxanes au cours de l'estérification du dérivé de la
baccatine, différents movens ont été proposés, en particulier en utilisant
des intermédiaires cycliques de configuration bloquée, qui écartent les
risques d'isomérisation lors de réactions d'estérificatioii dans des
conditions
réactionnelles dures. Il s'agit en particulier de dérivés de li-lactames (EP-
0 400 971), d'o.\azolidines (WO 92/09589, WO 9-1/07 877, \VO 9-1/07878, \VO
94/07879, WO 94/10169, WO-94/12482), d'oxazinones (EP-0 -128 376), ou encore
d'o.,~azolines (WO 9-4/1-1787). Ces précurseurs c-ycliques sont préparés à
partir du dérivé correspondant de la li-phén\'l-isosérine. Comme pour cette
dernière, les procédés proposés impliquent un grand nonibre d'étapes, et une
nécessaire résolutioii de racémique pour obtenir le précurseur de chaine
latérale de taxanes recherché. Il était donc important de mettre au point une
nouvelle voie de synthèse améliorée des intermédiaires précurseurs de
chaine latérale de taNanes, en particulier des énantiomères de l'acide cis-
p-phén%-l-gl~~cidique, de la ~-phénvl-isosérine et de leurs dérivés cycliques.
Enfin, pour l'hémisynthèse des taxanes, et en particulier du
PACLITA.~EL, le seul déri~-é de la baccatine approprié utilisé jusqu'à présent
est celui pour lequel le radical 7-hydroxy est protégé par un triall:yl-silyle
(EP-0 336 840, WO 94/14787), dont la déprotection s'effectue exclusivement en
milieu acide. Il était donc également important d'employer de nouveaux
groupements protecteurs de la fonction hydro~Y, permettant en particulier
la protection sélective du radical 7-h~~drox}-, autorisant ei1 outre un choix
plus large de conditions opératoires pour l'étqpe de déprotection.
La présente invention telle que revendiquée concerne un procédé
amélioré de préparation de précurseurs de chaîne latérale de taxanes.
Ce procédé consiste à transformer le dérivé cis-p-aryl-glycidate de
formule générale I:
Ar-C*1-1 - C*H-COOR
\ / _1
0
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-4
dans laquelle
Ar représente un aryle, en particulier le phényle et
R représente un radical hydrocarboné, de préférence un alkyle linéaire
ou ramifié ou un cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs
groupes alkyles,
de manière à mettre en place régio- et stéréo-spécifiquernent la (3-N-alcoyl-
amide et l'a-hydroxyle ou leurs précurseurs cycliques en une seule étape par
une réaction de Ritter. Selon le milieu réactionnel, on distingue aiiisi deux
types de réactions de Ritter : l'une avec ouverture de l'oxétane conduisant
à une forme linéaire de la chaine directement et complètement
fonctionnalisée, l'autre conduisant à la formation directe d'une oxazoline. Le
symbole "*" indique la présence d'un carbone asymétrique, de configuration
R ou S. Dans les deux cas, la réaction de Ritter est stéréospécifique, avec
rétention de configuration en C-2, et inversion de configuration en C-3.
D'une manière avantageuse, on effectue le procédé selon l'invention sur l'un
des énantiomères du dérivé cis-R-aryl-gl}=cidate de formule générale l, de
manière à obtenir l'énantiomère correspondant de la chaîne linéaire ou de
l'oxazoline obtenue, sans nécessiter par la suite une résolution de racémique.
Selon le mode de préparation du dérivé cis-p-aryl-glycidate de formule
générale I, décrit ultérieurement, R représente un énantiomère optiqucment
pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique,
avantageusement un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes
alkyle, en particulier un cyclohexyle. R sera alors dc préférence l'un des
énantiomères du radical menthyle, en particulier le (+)-menihyle.
1. Svnthèse directe de la chaine linéaire
La synthèse directe de la chaine linéaire par la réaction de Ritter,
consiste à faire réagir un dérivé cis-~-aryl-glycidate de formule générale 1
défini ci-dessus, avec un nitrile de formule
R-)-CN
dans laquelle
R2 représente un radical aryle, de préférence uri phényle,
en présence d'un acide protonique tel les acides sulfuriques, perchloriques,
tétrafluoroboriques, etc. et d'eau.
On obtient alors un dérivé de la (3-aryl-isosérine de formule
générale IIa,
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R -) -CO-NH
1
Ar-C*H - C*H-COOI: I I a
1
CEi
dans laquelle Ar, R et R2 sont définis précédemment.
La réaction s'effectue avec une inversion de la configuration du
5 C-3 du dérivé cis-~-phénY1-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-
P-phényl-glycidate (2R, 3R), on obtient le dérivé correspondant de la p-arvl-
isosérine de configuration (2R, 3S).
On effectue la réaction de Ritter dans uil solvant approprié, à une
température comprise entre - 75 et + 25'C.
Le solvant approprié peut étre le nitrile lui-méme lorsqu'il est
liquide à la température réactionnelle, ou bien l'acide lui-méme (ac.
sulfurique, perchlorique ou tétrafluoroborique), ou un solvant tel par
exemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. Les acides
protoniques classiquement utilisés peuvent contenir l.'eau nécessaire à
l'hydrolyse.
Lorsque l'on emploie le benzonitrile (R-) = phényle) sur le cis-
P-aryl-glycidate de formule générale 1 de configuration (2R, 3R) pour lequel
Ar représente un phényle, on obtient alors directement le dérivé
correspondant de la g-aryl-isosérine de formule générale Iia pour laquelle Ar
et R2 représentent un phényle de configuration (2R, 3S), qui n'est autre que
le précurseur de la chaine latérale du PACLITAXEL
2. Synthèsc directe de la chaine cvcligue
Pour cette seconde éventualité, on effectue également une réaction
de Ritter, avec un nitrile de formule
R'2-CN
dans laquelle
R'2 représente RZ défini précédemment, ou un radical alkyle inférieur ou
perhalogénoalkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle,
en présence d'un acide de Lewis, en particulier le complexe trifluorure
de bore acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, le pentachlorure
d'antimoine, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, etc., ou
d'un
acide protonique tel que par exemple l'acide tétrafluoroborique, la réaction
étant conduite en milieu anhydre.
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G
Comme pour la synthèse de la chaine linéaire, le solvant peut être
le nitrile lui-même lorsqu'il est liquide à la température réactionnelle, ou
bien un solvant approprié tel que par eNemple le chlorure de méthylène ou
l'éther éthylique. La température réactionnelle est également conlprise
entre - 75 et + 25'C.
En l'absence d'eau, on effectue une réaction de Ritter intra-
moléculaire, et l'on obtient l'oxazoline de formule générale IIb
R'-)
IIb
N O
1 /
Ar-C*F-I - C*H-COOR
dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis précédemment.
Comme dans la réaction de Ritter en présence d'eau, la réaction
s'effectue avec une inversion de la configuration du C-3 du dérivé cis-
(3-phényl-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-13-phényl-glycidate
(2R,3R), on obtient l'o~azoline correspondante de configuration (2R,3S).
Pour les deux réactions de Ritter, afin d'éviter la formation d'un
carbocation libre, cause de nombreuses réactions secondaires potentielles, on
effectue de préférence l'addition des réactifs dans l'ordre ci-après : i) on
forme d'abord le complexe entre le nitrile et l'acide, puis ii) le catalyseur
acide est ajouté sur le mélange constitué de l'oxirane et du nitrile.
Les produits obtenus par cette première étape, dérivés de la p-aryl-
isosérine de formule générale lia ou o.\azoline de formule générale IIb,
peuvent être de nouveau tratlsformés dans une deuxième étape facultative
décrite ci-après, ou alors convertis en acide par saponification ménagée,
avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour
l'hémisynthèse de taxanes, en particulier du PACLITAXEL et ses dérivés
désacétylés en 10 ou du DOCETAXEL. Dans le cas de dérivés de la p-aryl-
isosérine de formule générale Ila, on peut précéder la saponification d'une
étape usuelle de protection de l'hydroxy par un groupe protecteur approprié.
On obtient alors un dérivé de formule géiiérale Il'a
R 7 -CO-NH
1
Ar-C*H - C*H-COOR I I' a
OGP
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7
dans laquelle
Ar, R et R7 sont définis précédemment, et
GP représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy, approprié
pour la synthèse des taxanes, en particulier choisi parmi les radicaux
alhoxyéther, aralkoxyéther, aryloxyéther ou haloall:oxycarbonylc, tels
que par exemple les groupes méthoxyméthyle, 1-étho~:yéthylc, benzyloxy-
méthyle, (P-triméthylsilyl-éthoxy) -méthyle, les radicaux tétrahydro-
pyranyle, p-alko\ycarbonyle (TrOC), les éthers p-halogénés, alkylsilylés,
ou les radicaux alkoxyacétyle, aryloxyacétyle, haloacétyle ou formyle.
3. Transformation éventuelle des dérivés de formule Ila ou Ilb
Les dérivés de formule générale Iia ou fib obtenus précédemment,
peuvent être éventuellement transformés en de nouveaux intermédiaires
précurseurs de chaine latérale dans l'hémisynthèse des taxanes. Ces
transformations se font avec rétention de la configuration des C-2 et C-3. Les
nouveaux intermédiaires obtenus auront donc la même stéréochimie que
les dérivés de formule Ila ou Ilb desquels ils sont issus. Les produits
obtenus
dans cette deuxième étape sont ensuite convertis en acide par saponification
ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la
baccatine pour l'hémisynthèse de taxane, en particulier du PACLI7'AXEL ou du
DOC ETAXEL
3.1 Cyclisation des dérivés dc formule générale Ita
Les dérivés de formule générale Ila peuvent étre ensuite
transformés en oxazoline de formule Ilb, selon les méthodes usuelles de l'état
de la technique (WO 9-4/14757).
Les dérivés de la 5-aryl-isosérine de formule générale IIa peuvent
également être transformés en de nouveaux intermédiaires cyclique,
oxazolidinone de formule générale IIl'a
O
11
R" ~-CO-N p I 11 ' a
Ar-C*H - C*H-COOR
dans laquelle Ar et R sont définis précédemment, et R"Z représente R'2 défini
précédemment, un radical allcoxy, de préférence t.butoxy, ou un radical
alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins une insaturation, par
exemple un radical 1-méthyl-1-propylène, et les dialkyl-acétals
correspondants.
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8
Les oxazolidinones de formule générale III'a sont obtenues tout
d'abord en faisant réagir un dérivé de la 13-aryl-isosérine de fornZule
générale IIa avec un ester haloalkoxycarbonyle, en particulier 2,2,2-
trichloroéthoxycarbonyle (TrOC), puis par cyclisation en présence d'une
base organique forte, telle que le diazabicyclo-undécène (DBU). On obtient
alors un dérivé d'oxazolidinone de formule générale Illa
0
I I
HN p IIIa
Ar-C*H - C*H-COOR
dans laquelle Ar et R sont définis précédemment.
Les dérivés de formule générale Illa peuvent également étre
obtenus par synthèse directe, en faisant réagir les dérivés de R-aryl-
glycidate
de formule II'a avec de l'urée.
On obtient les dérivés acylés de formule générale lll'a en
introduisant le radical R"-)-CO- selon les techniques usuelles d'acylation, en
présence d'un agent acylant approprié, par exemple un halogénure d'acyle
de formule R"~-CO-X, dans laquelle R", est défini ci-dessus, et X représente
un
halogène, ou un anhydride de l'acide correspondant.
Les dialkylacétals sont obtenus selon les techniques usuelles de
formatiotl des acétals.
3.2 Ouverture dc l'oxaiolinc dc formule générale IIb
Par hydrolyse de l'oxazoline de forniule générale lIb en milieu
acide, on obtient le dérivé de la p-aryl-isosérine de formule générale Illb,
NH ?
1 -
Ar-C*H - C*H-COOR I I I b
1
O- CO- R',
dans laquelle Ar, R et R'Z sont définis précédemment.
D'une manière avantageuse, lorsque R'2 représente un perhalogéno-
75 alkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle, le radical R'2 - CO -
constitue un
groupement protecteur de la fonction hydroxy.
On peut alors transformer ce précurseur de chaîne latérale de
taxanes, en amide de formule générale III'b
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9
R'',,-CO-NH
1
Ar-C*H - C*H-COOR I I I' b
1
O - CO - R'-~
dans laquelle
Ar, R, R'z et R"2 sont définis précédemment.
On peut donc obtenir indistinctement le précurseur de la chaine
latérale du PACLITAXEL (R"2 = phénvle) ou du DOCETAXEL (R"-) = t.butox~').
4. Préparation du dérivé de l'acide cis-~-aryl-glycidigue de
formule I
Le dérivé de l'acide cis-g-aryl-gl,~=cidique de formule I peut être
préparé selon les procédés usuels de l'état de la technique, ou par
simple estérification de l'acide cis-5-ar\,l-glycidique avec l'alcool R-OH
correspondant. Pour améliorer le rendemeilt global de synthèse de
précurseurs de chaine de taxanes, on prépare dans le procédé selon
l'invention un dérivé cis-R-aryl-gl~-cidate de formule générale I
Ar-C*H - C*H-COOR
\ / I
O
dans laquelle
Ar est défini précédemment et
R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro-
carboné chiral de fort encombrement stérique,
en faisant réagir l'aldéhyde de formule
Ar-CHO
avec l'haloacétate de formule
X-CH2-COOR
Ar, R étant définis précédemment et
X représentant un halogène, en particulier un chlore oti ui1 brome.
D'une manière avantageuse, l'énantiomère optiquement pur
d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombremetit stérique, est un
cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un
cyclohexyle.
Il s'agit d'une réaction de Darzens par laquelle on obtient un
mélange des deux diastéréoisomères, ester des acides cis-(3-aryl-glycidiques,
(ZR,3R) et (2S,3S), et d'un énantiomère optiquement pur de l'alcool chiral R-
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01-1, puisque la réaction de Darzens effectuée avec un haloacétate fortement
encombré stériquement, conduit essentiellement à la forme cis du (i-aryl-
gl}=cidate. D'une manière avantageuse, on choisira le radical hydrocarboné
chiral de fort encombrement stérique de manière à ce qu'il permette la
5 séparation physique des deux diastéréoisomères du milieu réactionnel, par
e~emple par cristallisation sélective, sans nécessiter une séparation stéréo-
spécifique de l'énaiitiomcre recherché en fin de réaction par les méthodes
usuelles de cristallisation ou de chromatographie sur colonne chirale.
D'une manière avantageuse, R-OH représente le menthol, un des
10 rares alcools chiraux de fort encombrement stérique, économique et
disponible dans le commerce sous ses deux formes énantiomériques.
Dans le procédé de synthèse d'un précurseur de la chaîne latérale
de taxanes, on cherche à préparer un cis-p-phényl-glycidate de
configuration (2R,3R). Dans ce cas, on sélectionnera le radical hydro-
carboné chiral de fort encombrement stérique R, de manière à ce que
le diastéréoisomère du cis-p-phényl-glycidate de configuration (2R,3K)
cristallise en premier du milieu réactionnel. Lorsque R-OI-I est le menthol,
on
emploie avantageusement le (+)-menthol.
La réaction de Darzens asymétrique s'effectue en présence d'une
base, particulièrement un alcoolate alcalin tel que le tertiobutylate de
potassium, ou un amidure, tel que le bis-triméthylsilylamidure dc lithium
dans un solvant approprié, en particulier un éther, tel que l'éther éthylique,
à une température comprise entre - 78'C et 25 C. La réaction conduit
à ui1 mélange diastéréoisomériquc constitué presque e.xclusivement des
?â cis-glycidates pouvant atteindre un rendement supérieur à 95 %, voisin de
97 %. Le traitement du produit isolé dans un solvant approprié, en particulier
un mélange méthanol-eau permet d'aboutir aisément à la séparation
physique des diastéréoisomères requis.
Par cristallisation fractionnée (2 stades), on obtient un
enrichissement rapide du diastéréoisomère recherché avec une pureté
diastéréoisomérique supérieure à 99 %.
Ce dernier point est particulièrement important car il conditionne
la pureté isomérique du taxane final, les diastéréoisoinères indésirables
présentant leur propre activité biologique, différente cle celle du taxane
recherché.
Il est remarquable de constater que l'emploi sélectif des deux
énantiomères de l'ester menthylique permet d'accéder à l'aide du même
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:
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procédé aux 2 diastéréoisomères précurseurs des deux énantiomères de l'acide
glycidique.
En plus d'un rendement assez élevé cn diastéréoisomère pur isolé
(jusqu'à 45 %), la pureté diastéréoisomérique du produit majoritaire de la
réaction, la facilité de mise en oeuvre de la réaction, la simplicité et la
rapidité de la purification, le faible coût des réactants et catalyseurs,
rendent
d'accès facile et économique la synthèse industrielle de cet intermédiaire-clé
dans la synthèse asymétrique des p-aminoacides.
Lorsque l'on utilise dans le procédé selon l'invention un dérivé de
formule générale I obtenu par une réaction de Darzens asymétrique, on
obtient alors les dérivés de formules générales IIa, II'a, Ilb, IIIa, IIib et
III'b
définis ci-dessus, pour lesquels R représente un énantiomère optiquement
pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, tel
qu'un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs gi-oupes all:yle, en
particulier un cyclohexyle, de préférence le menthyle, avantageusement le
(+)-menthyle.
La présente invention concerne également ces dérivés, utiles
comme intermédiaires dans la synthèse des chaînes latérales de taxanes.
Il convient de relever que le présent procédé constitue un accès
très rapide aux oxazolines chirales substituées déjà décrites dans la
littérature
(WO 94/14787), en 3 étapes à partir de produits disponibles dans le commerce
au lieu de 6 à 8.
5. Saponification ménagée
On effectue une saponification ménagée des dérivés de formules
générales Ila, li'a, IIb, Illa, flIb et III'b dans des conditions douces, de
manière à libérer la fonction acide, tout en préservant la structure desdits
dérivés, par exemple en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un
mélange méthanol/eau.
Après saponification ménagée, on obtient les dérivés de formules
générales IIa, II'a, IIb, IIIa, IIIb et III'b définis précédemnlent, pour
lesquels
R représente un atome d'hydrogène, qui peuvent être employés directement
dans l'hémisynthèse de taxanes par couplage avec un dérivé approprié de la
baccatine III
6. Hémisynthèse de taxanes
6.1 Estérification
La présente invention concerne donc également un procédé
d'hémisynthèse des taxanes de formule générale IV,
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C-B IV
dans laquelle
C représente une chaîne latérale choisie parmi les radicaux de formules
suivantes
S
R 2 -CO-NH R 2 -CO-NH
1 1
Ar-C*H - C*H-COO- Ar-C*H - C*H-COO-
1 1
Iia CH II'a OGP
R'2 O
IIb C IIIa
i i H~
Ar-C*H - C*i-I-C00- Ar-C*H - C!H-COO-
O
11 NH ~
R" ~-CO-NC p I I I' a Ar-C*H - C*H-COO-
~ ~ IIIb
Ar-C*H - C*H-COO- 0- CO - R' ~
R''-~-CO-NH
I
Ar-C*H - C*H-COO-
III'b 1
O- CO- R',
dans lesquelles Ar, R2, R'2, R"2, R3 et GP sont définis précédemment, et
B représente un radical dérivé de la baccatine III de formule générale V
Me OR4
18 0
_ iZ 11
Me Me OR5
- - 13 15 19
14 1 Me 8 7
17
IS
2 3 6
HO ~
BzO H , 4 5--- H
AcO, 20 0
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13
dans laquelle
Ac représente le radical acétyle,
Bz représente le radical benzoyle,
hIe représente le radical méthyle,
R4 représente un radical acétyle ou un groupe protecteur de la fonction
hydroxy GP1, et
R; représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP2,
par estérification d'un dérivé approprié de la baccatine III de formule
générale V, porteur d'une fonction hydroxy en C-13, avec l'un des dérivés
de formules générales IIa, Il'a, Iib, Ifla, III'a, IIIb et III'b définis
précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, dans des
conditions usuelles de préparation des taxanes telles que ciéfinies dails
l'état
de la technique (notamment : EP-0 233 738, EP-0 336 840, EP-0 336 8-11, EP-
0493 718, WO 92/09589, WO 9-4/07877, WO 94/07878, WO 9-4/0 7 8 7 9, WO
94/10169,
WO 9-1/12482, EP-0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/ 1478 7).
Les groupements protecteurs GP1 et GP2 sont indépendamment l'un
de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes,
tels que les trialkylsilyles (EP-0 336 840), ou le TrOC (EP-0 336 8-41).
GP1 et GP2 représenteiit également, indépendamment l'un de
l'autre, des radicaux haloalkoxycarbonyle encombrés, linéaires ou ramifiés
comprenant au moins un atome d'halogène. De manière avantageuse, il s'agit
de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 4 atomes de carbone, et 3
ou -1 atomes d'halogène, de préférence choisis parmi les radicaux 2,2,2-tri-
bromoéthoxycarbonyle, 2,2,2,1-tétrachloroétho~ycarbonyle, 2,2,2-trichloro-
t-butoxvcarbonyle et trichlorométhoaycarbonyle, radicaux tous plus
encombrés que l'haloalkozycarbonyle (TrOC) utilisé jusqu'à présent pour
protéger les taxanes en position 7.
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de
l'autre, des radicaux acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle
porte au moins un atome d'oxygène.
Ces radicaux acyles sont notamment décrits dans la demande de
brevet EP-0 445 021. Il s'agit avantageusement de radicaux alkoxy- ou
aryloxyacétyle de formule
R6-0-CH?-CO-
3,5 dans laquelle R6 représente un radical alkyle encombré stériquement, un
radical cycloalkyle ou un radical aryle,
CA 02576943 2007-02-21
ou les radicaux arylidènedioxyacétyle de formule
O
Ar" ~CH-CO-
0
dans laquelle Ar" représente un radical arylidène.
Par alkyle encombré stériquement, on entend de préférence un
radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 substitué par un ou plusieurs
substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle
linéaires ou ramifiés en C1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C(6 ou
cycloalkyle en C3-C6 ou aryle. Il s'agira par exemple d'un radical
tertiobutyle
ou triphénylméthyle.
Par cycloalkyle, on entend de préférence un radical cycloalkyle en
C3-Cr6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants
choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C 1-
C6,
alkoxy linéaires ou ramifiés en C 1-C6 ou aryle. D'une manière avantageuse, il
s'agit d'un radical cyclohexyle, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle
linéaires ou ramifiés en C1-C6, comme par exemple le menthyle, son
racémique ou ses énantiomères et leurs mélanges en toutes proportions.
Par aryle, on entend de préférence un radical phényle, naphtyle,
anthryle ou phénantryle, éventuellement substitué par' un ou plusieurs
substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle
linéaires ou ramifiés en CZ-Cr, alkoxy linéaires ou ramifiés en Ct-C(,ou
aryle,
en particulier phényle. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un radical
phényle, éventuellement substitué par un ou deux substituants encombrants
ci-dessus, en ortho- et ortho'- de la liaison éther.
Enfin, par arylidène, on entend de préférence un radical
phénylène, naphtylène, anthrylène ou phénanthrylène, éventuellement
substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les
halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C 1-C6, alkoNy
linéaires
ou ramifiés en C1-C6 ou aryle, en particulier phényle.
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de
l'autre, un radical trialkylgermanyle ou forment ensemble un radical
divalent de formule
-SiR7-0-SiR8-
CA 02576943 2007-02-21
1J
dans laquelle
R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle
encombré stériquement tel que défini ci-dessus, en particulier R7 et R8
représentent chacun un radical isopropyle.
S 6.2 Ouverture éventuelle
Lorsque C représente un radical de formule Ilb ou IIIa, on effectue
une ouverture du cycle oxazolinique pour obtenir un dérivé de taxanes de
formule VI
R' CONH Me OR'
2 O 7e O
2" ,. t2 " Me
0 - - - 13 15 .~",6 9 Me ORS
19
OH 14 1 Me
n
z 3 6
HO
BzO H 4 5-
= ---H
dans laquelle AcO20 O
Ac, Bz, Me, Ar, R2, R;4 et R5 sont définis précédemment.
L'ouverture des radicaux IIb, Illa et III'a s'effectue généralement
par hydrolyse en milieu acide ou basique. Pour le radical de formule IIb,
cette
ouverture peut être effectuée selon les méthodes décrites dans l'état de la
technique (en particulier WO 94/14787) par hydrolyse en milieu acide, suivi
d'un traitement en milieu basique pour obtenir le dérivé de formule générale
VI.
6.3 Déprotection
Enfin, on effectue la déprotection des hydroxyles des dérivés de
formule générale V ou VI, en remplaçant les groupes protecteurs de la
fonction hydroxy GP (lorsque C représente le radical II'a), GP1 (lorsque R4
est différent d'un acétyle), et GP2 par un atome d'hydrogène selon les
techniques usuelles.
Pour les dérivés de formule générale V pour lesquels C représente
un radical de formule Ilb ou IIIa, et GP1 et/ou GP2 sont indépendamment l'un
de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes,
tels que les trialkylsilyles, la déprotection s'effectue simultanément à
l'ouverture décrite précédemment.
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1G
Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux haloalkoxycarbonyle
encombrés, la déprotection s'effectue selon les techniques usuelles décrites
pour le TrOC, par action du zinc ou du zinc dopé avec des métaux lourds tels
que le cuivre, dans un solvant organique, en particulier, dans l'acide
acétique, le tétrahydrofurane ou l'alcool éthylique, avec ou sans eau.
Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux acyles dont le carbone
en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, la
déprotection s'effectue en milieu basique par saponification dans le
méthanol à basse température, avantageusement avec l'arnmoniaqûe dans le
méthanol à une température inférieure à 10 C, de préférence voisine de 0 C.
Pour le cas où C représente un radical de formule lib, l'ouverture
de l'oxazoline s'effectue simultanément à la déprotectioii en niilieu basique
pour conduire en une étape au dérivé de taxane correspondant de formule
générale VI, pour laquelle R.4 représente un radical acétyle ou un atome
d'hydrogène, et R5 représente un atome d'hydrogène, contrairement à
l'ouverture en milieu acide décrite dans l'état de la technique qui nécessite
une deuxième étape en milieu basique.
Les groupements protecteurs connus sont enlevés à l'aide de
méthodes connues et la chaine oxazolinique, quaiid elle était présente,
déployée par hydrolyse, donnant des taxanes en tout point identiques aux
taxanes de référence. A titre d'exemple, et pour montrer la validité de
l'invention sans tuutefois en limiter la portée, on peut obtenir du
PACLITAXEL, du 10-désacét\-ltaxol, de la céphalomanine et du DOCETAXEI. à
partir des dérivés protégés correspondants.
Le déblocage des acyles dont le carbone en a de la fonction
carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, a d'abord été tenté dans les
conditions classiquement considérées comme les plus douces, c'est-à-dire
l'acétate de zinc en milieu méthanolique au reflux. Dans ce cas, la réaction
étant complète en quelques heures (contre quelques jours pour les acétates),
nous avons constamment isolé à côté du produit cherché, son épimère en C-7
résultant du classique équilibre de rétroaldolisation. Présumant que mème
dans les conditions neutres, voire légèrement acides, les principaux
responsables étaient le méthanol et surtout la température, nous sommes
revenus aux conditions standard de déblocage des acyles décrites par les
premiers auteurs, par saponification en milieu basique dans l'éthanol à basse
température. Dans ces conditions, aucune épimérisation notable n'a été
CA 02576943 2007-02-21
17
constatée. A titre d'eNemple, nous avons obtenu du l'ACLITAXEL, du
10-désacétyltaxol de la céphalomanine et du DOCGTA\EIL cn tout point
identiques aux taxanes de référence, à partir des dérivés alkoxy- ou
aryloxyacétylés correspondants.
Il convient enfin de noter que toutes les méthodes décrites
auparavant, qui visent pourtant à améliorer le rendement global de
l'hémisynthèse, consistent à synthétiser préalablement la chaine phényl-
isosérine, en vue de la transformer en l'une des structures cycliques citées
plus haut (p-lactames, oxazolidines ou oxazolines). Donc, paradoxalement, les
meilleures performances apparentes du couplage de ces structures cycliques
ne font que compenser la baisse de rendement global provoquée par
l'adjonction d'étapes de création de cycle à la séquence synthétique de la
chaine linéaire (soit un total de 9 étapes). Pour le procédé général de
synthèse des taxanes selon l'invention, on obtient un produit tel que le
PACIITAXEL en seulement 5 étapes :
= (2R,3R)-3-phénylglycidate de (1S,2R,3S)-(+)-menthyle
= (qS,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydro.\azole-5-carbox\-late de ( 1 S, 2 I:, 5S
) -( + ) -
menthvle
= saponification
= hémisynthèse (estérification)
= ouverture et déprotection.
La présenre invention concerne enfin les intermédiaires de
synthèse de formules générales IV, V et VI décrits précédemment, utiles dans
la synthèse générale des taxanes objet dc la présente invention.
D'une manière générale, par radical hydroxycarboné, on entend
de préférence selon l'invention un radical hydrocarboné saturé ou insaturé,
pouvant comprendre une ou plusieurs insaturations, tel qu'un alkyle
linéaire ou ramifié, éventuelleirient insaturé, un cycloalkyle éventuellement
iiisaturé, un aralkyle ou un aryle, chacun pouvant éventuellement étre
substitué par un ou plusieurs substituants, en particulier alkyle.
Par alkyle linéaire ou ramifié on entend de préférence selon
l'invention un alkyle en C1-C6, en particulier choisi parmi les radicaux
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et ses différents isomères
ramifiés comme par exemple le terbutyle, pentyle et heayle et leurs
différents isomères ramifiés. Cette définition s'applique également aux restes
alkyles des radicaux alkoxy ou aralkoxy.
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18
Par cycloalkyle, on entend de préférence selon l'invention un
cycloalkyle en C3-C6, cn particulier choisi parmi les radicaux cyclopropyle,
cyclobutyle, cyclopentyle ou cycloheNyle.
Par aryle on entend de préférence selon l'invention un radical
aromatique ou hétéroaromatique, en particulier choisi parmi les radicaux
phényle, naphtyle, anthryle, phénantryle, pyridyle, pyrimidylc, etc.
Enfin, par halogène on entend de préférence le chlore, le brome
ou l'iode. Pour les radicaux haloalkoxycarbonyle, il s'agit de préférence de
radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et -4 atomes de carbone, et 3
ou
4 atomes d'halogène.
Le procédé géiléral de synthèse de taxanes selon l'invention est
rappelé sur le schéma 1 ci-après, pour R représentant le (+)-menthvle, et l:?
ou R', représentant le phényle.
La dernière étape d'hémisynthèse des taxanes par le procédé selon
l'invention est résumée sur les schémas 2 et 3 ci-après. Le schéma 2 résume
une synthèse du PACLITAXEL à partir de dérivés de formule IV définis plus
haut, pour lesquels C représente un radical de formules IIb ou III'a. Le
schéma 3 résume la synthèse du 10-désacét~=ltaxol à partir d'un dérivé de
formule IV pour lequel C rcprésente un radical de formule lib.
Bien entendu, les mèmes schémas de synthèse pourront c:tre repris
pour les autres définitions des substituants.
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SCHEM.A. 1
Me Me Me Me
H O H
XCH2COO ,.ArCHO O
Ar
O
Me Me
O
N~ 0 Me Me BzNH O Me Me ~ Me Me
Ar. HN O
-, ,= H O=.~ A r.,, H 0
4S 5R
OH H
0 =
Me Me Me
/ 1 1
0
BzNH O ~
N O zR RN O
Ar,- H Ar 3$ OH Ar.,. H
~:~4S 5R'
H CO2H OGP H COZH
0
II
L EXEMPLES DE RN 0 Ar = Phényl
AriH _
R = Benzoyl, Tigloyl, t-Butoxycarbonyl
4S 5R
H C02- GP,, GP2- Trialkylgermanyl, Haloalcoxycarbonyl, Alcoxyacétyl
GP = Groupement protecteur
BzNH
Ar ss zR CO2- OGPI
Me
O
OGP 10
11 Me Me OGP2
/
~ Me
\ HO ,
, - - H
Bz0 H.
N 0 Ac0 O
Ar. ,~H
H C02-
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'
SCHEMA 2
0
Me OAc
BzN O O
Ph Me
~ Me OGPz
O--
H Me
O
HO '
Bz0 H. H
AcO 0
OAc
BzNH O Me
O
Me
Me OAc Ph O-- Me OH
N~ O 0 6H Me
Ph H Me
Me OGP2'.~ HO /.
O- - '
H' Me BzO H ---H
AcO 0
HO
BzO, H
-- H
PACLITAXEL
AcO 0
SCHEMA. 3
~
Me OGPI
N~ 0 0
Ph
O _ _ Me Me OGP2
H Me
0
HO '
Bz0 H --=H
AcO 0 OH
BzNH O Me
~ O
,
~ Me
I Ph O - _ Me OH
1 b OH Me
/
HO
BzO H ---H
AcO O
10-DESACETYLTAXOL
GPI, GP2 = TRIETHYLGERMANIUM, 2,2,2-TRICHLORO-t-BUTOXYCARBONYL
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PARTIE EXPERIMENTALE
1. Précurseurs de chaîne latérale de taxanes
Exemple 1 :
Chloracétate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle
Me Me
CICHZCOO.
Me
A une solution agitée à tenipérature ambiante de 100 g
(0,640 mol) de ( 1 S,2R,5S)-(+)-nienthol dans 1 L de dichlorométhane
sec, on ajoute 57 mL (0,704 nlol) de pyridine anhydre. Après quelques
nlinutes d'agitation on additionne ensuite 56 mI. (0,704 mol) de
chlorure de chloracétyle, et on laisse se poursuivre la réaction
pendant 30 niin. Après contrôle par C.C.M, on ajoute 50 g de glace
pilée et le niilieu réactionnel est abandonné 1 h sous forte agitation.
Après dilution avec 100 niL de dichlorométhane, la phase organique
est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée dechlorure
de sodium (200 mL), séchée sur MgSO; puis concentrée sous pression
réduite. Après purification du produit brut ainsi obtenu par
chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-
acétate d'éthyle, 20/1) on obtient 146 g de chloracétate de
( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la forme d'un sirop.
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN ' H 400 MHz (CDCI3) (S ppm): 4,77 ( 1 H, dt); 4,06 et 4,02
(2H, 2d, J= 13,6 Hz); 2,02 (1H, ni, J= 11,S Hz); 1,S7 (IH, ni, J= 7
et 2,6 Hz); 1,69 (2H, m); 1,50 (1H, ni); 1,43 (1H, ni, J= 11,7 et 3
Hz); 1,07 ( 1 H, m); 1,02 ( 1 H, q, J= 1 1,8 Hz); 0,92 et 0,90 (6H, 2d,
J= 6,4 Hz); 0,S9 (1H, m); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).
.Exemple 2 :
(2R,3R)-3-Phénylglycidate de (1 S,2R,5 S)-(+)-menthyle
Me Me
3~ H 0 H
O.
3R 2R '
~ O -
Me
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T?
A une solution agitée à température ambiante de 152 g (0,653 niol) de
chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyle dans 600 niL d'éther
éthvlique anliydre, on ajoute 69 mL (0,686 mole) de benzaldéhvde.
Après quelques minutes d'agitation, la solution est refroidie à-78 C
sous atmosphère inerte, on ajoute ensuite en 2 h unesuspension de 85
g(0,718 niol) de tert-butylate de potassium dans 400 niL d'éther
éthylique anhydre, et on laisse revenir le milieu réactionnel à
température ambiante. Après contrôle par C.C.M, l;i partie organique
est diluée avec 200 mL de dichlorométhane, lavée plusieurs fois avec
une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO.4 et
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 200 g d'un produit
brut à l'état de sirop, contenant quatre diastérioisomères (dont deux
cis et deux trRns), et que l'on souniet tel que à une cristallisation
fractionnée.
Dans un preniier tenips, la solution du produit brut dans 2 L
de méthanol portée à 60 C, à laquelle on ajoute progressivement 700
niL d'eau osnlosée, est abandonnée 16 h à température antbiante et à
l'écart des vibrations. Une phase solide inférieure de couletir jaune,
riche en isonières traiis, est écartée, et les cristatix blancs de la phase
stipérietire, riches en isomères cis, sont séparés par filtration. Les
cristaux ainsi obtenus sont remis en solution dans 2 L de niéthanol
porté à 60 C, avec addition de 500 niL d'eau osmoséc jusqu'à
obtention d'un trouble persistant, et abandon 16 h à température
anibiante. Trois cristallisations supplémentaires effectuées selon le
mènle procédé, niais avec des volumes réduits en méthanol ( 1 L) et en
eau (200 mL), sont nécessaires pour obtenir 23 g de (2R,3R)-3-
phénylglvcidate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle à l'état cristallisé avec
une pttreté HPLC > 99 % (Rdt = 12 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= F = 104 C
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 7,40 (2H, dd, J= 7,8 Hz et 1,7
Hz); 7,32 (3H, ni); 4,58 ( 1 H, dt, J = 1 0 , 9 Hz et 4 , 2 Hz); 4,26 ( 1 H,
d, J= 4,6 Hz); 3,83 (1 H, d, J= 4,8 Hz); 1,6 à 0,85 (9H, m); 0,78
(3H, d, J= 7 Hz); 0,75 (3H, d, J= 6,4 Hz); 0,62 (3H, d, J= 6,9 Hz).
Diffractioit des rayons X d'rrn rnottocrystal de (2R,3R)-3-phényl-
glycidate de (1 S,2R,SS)-(+)-inenthyle en vue de la détermination
indirecte de la configurcttion absolue:
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2 3
Le monocrystal a été obtenu à partir d'une suspension
crystalline résultant de l'addition à chaud du non-solvant (eau) sur
une solution hémisaturée du glycidate dans le niéthanol. Par
refroidissement lent, la solution a laissé déposerde fines aiguilles de
pureté 99,95 % (CLHP), qui ont été conservées humectées jusqu'à Ia
sélection finale.
L'échantillon sélectionné (aiguille fine de dimensions
0.12*0.12*0.40 mm) aété étudié sur un diffractomètre automatique
CAD4 ENRAF-NONIUS (radiation du niolybdène avec
monochromateur au graphite). les paramètres de la niaille ont été
obtenus par affinement d'tin ensenible de 25 réflexions à angle thëta
élevé. la collection de données (20,,,ac = 50 , balayage w/20 = I,
= 60 s, domaine HKL: H 0,6 K 0, 14 L 0,28, contrôlesd'iritensité sans
dérive significative (0.1 %)) a fourni 1838 réflexions dont 1037 avec
I> 1.5cr(I).
Clql'I26O3: N1r = 302.42, orthorhombique, P2i2,2,, a= 5.709(I1), b
= 1 2 . 9 0 8 ( 4 ) , c = 24.433(8) ~ , V 1 8 0 1 ( 5 ) ~'', Z = 4 , DX = 1. 1
1 6
NIg.m'3, a.(:vloKa) = 0.70926 A, = 0.69 cm'', F(000) = 656, T = 294
K, R final = 0.072 pour 1037 observations.
Après corrections de Lorenz et corrections de polarisation,
la structure a été résolue à l'aide des Méthodes Directes qui
permettent de localiser la majorité des atonies non hydrogènes de la
nlolécule, les atonies restant étant localisés par différences de Fourier
et niises à l'échelle successives. Après affinement isotrope (R = 0. 125)
puis anisotrope (R = 0.095), la plupart des atomes d'hydrogène sont
localisés à l'aide d'une différence de Fourier (entre 0.39 et 0.14 e~ "'),
les autres étant positionnés par le calcul. la structure complète a été
affinée par matrice entière (x, y, z, [i;i pour C et O, x, y, z pour H; 200
variables et 1037 observations; ,v=1/a(Fa)'-=[a'-(I) +(0.04FaZ)Z]'11Z)
conduisant à R = 0.080, R. = 0.072 et S,, = 1.52 1 (résidu Ap s0.2 1
eA-').
Les facteurs de diffusion sont tirés des Tables
Internationales de cristallographie [International Tables for Xray
Cristallography (1974). Vol.IV.Birminghani: Kynoch Press. (Présent
distributeur D.Reidel,Dordrecht)]. Les calculs ont été réalisés sur
Hewlett Paclcard 9000-710 pour la détermination de la structure
[SHELDRICK, G. M. (1985). Crystallographic Computing 3: Data
Collection, Structure Determination, Proteins and Databases, edited
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R
24
by G. M. Sheldrick, C. Kriiger and R. Goddard. Oxford: Clarendron
Press] et sur Digital MicroVAX 3100 pour Ies autres calculs avec le
jeu de programnies MOLEN [FAIR, C.K. (1990). MOLEN. An
Interactive Intelligent System for Crysta! Structure Analysis. Enraf-
Nonius, Delft, The Netherlands].
La configuration du composé selon le diagramme ORTEP [JOHNSON,
C.K.(1965). ORTEP. Report ORNL-3794. Oak Ridge National Laboratory
Tennessee, USA.], est illustré sur la feuille de dessin joint en annexe.
Un échantillon (2R,3R)-3-phényl-glvcidate de (1S,2R,5S)-
(+)-menthyle, par traitenlent au méthylate de sodium dans le
méthanol, a permis d'obtenir le phénylglycidate de méthyle
correspondant dont les caractéristiques sont les suivantes:
= [a]D28 = + 12 (c = 1,15; chloroforme)
= RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (5 ppm=): 7,40 (2H,-d;'J = 8 Hz); 7,32
(3H, m); 4,26 ( 1 H, d, J= 4,6 Hz); 3,S4 ( 1 H, d,J = 4,6 Hz); 3,53
(3H, s).
/
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Exemple 3
(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-
carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-mcnthyle
5
Me Me
N O
'O .
H 45 5R
o
Me
A une solution agitée sous atniosphère inerte à-65 C de 30
g (0,0993 mol) de (2R,3R)-3-phénylglycidate de (1S,2R,5S)-(+)-
menthyle et 305 mL (2,98 nlol) de benzonitriledansl,5 L de
dichlorométhane anhydre, on ajoute 15 mL (0, 109 mol) d'une solution
à 54 % d'acide tétrafluoroborique dans l'éther en 10 min. On lai$e la
réaction se poursuivre à-65 C pendant 1 h et, après contrôle par
C.C.M, on additionne 300 mL d'une solution aqueuse saturée
d'hvdrogénocarbonate de sodiuni et on laisse revenir à température
ambiante avec agitation. Après extraction de la phase aqueuse avec du
dichlorométhane (2 x 200 mL), les phases organiques réunies sont
lavées avec une solution saturée de chlorure desodium (200 mL), avec
de l'eau (50 mL) et séchée sur iti-1gSO.,. Après concentration sous
pression réduite et éliniination du bcnzonitrilc résiduel sous vide
poussé à 50 C, le produit brut obtenu est purifié par chromatographic
sur gel de silice (15-40 i.cni) (éluant: evclohexane-acétate d'éthyle,
20/1).
On isole ainsi 32 g de (4S,5R)-?,4-diphénvl-4,5-
dihydrooxazole-5-carboxylate de (IS,2R,5R)-(+)-menthyle sous la
fornie d'un sirop incolore (Rdt = 80 %) et qui présente les
caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppni): 8,10 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,54
(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,46 (2H, t, J= 7,4 Hz); 7,34 (5H, rn); 5,40 (1 H,
d, J= 6,4 Hz); 4,88 (1 H, d, J= 6,4 Hz); 4,85 (1 H, dt, j= 10,9 et 4,4
Hz); 2,09 ( 1 H, m); 1,84 ( 1 H, m, J= 7 et 2,7 Hz); 1,7 1( 1H, m); 1,69
( 1 H, m); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,9 ( 1 H, m); 0,85 (3H, d, J= 7
Hz); 0,77 (3H, d, j= 7 Hz).
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26
Exemple 4
Acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-
carboxylique
N/ O H
''4S SR'
H C02H
A une solution agitée à température ambiante de 3,5 g(S,64
rnniol) de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de
( I S,2R,5S)-(+)-menthyle dans le niéthanol (70 niL), on ajoute 25 mL
d'une solution de 6 S(43,2 mniol) de carbonate de potassiuni dans
l'eau osmosée, et on laisse la réaction se poursuivre pendant 16 h à
tenipérature ambiante. Après contrôle par C.C.M, le milieu
réactionnel est concentré sous pression réduite. La phase aqueuse
ainsi obtenue est lavée avec du dichloroniéttiane (3 x 100 mL),
acidifiée à pH 2 par addition lente de 20 mL d'une solution aqueuse
d'HCI 1M, et extraite avec de l'acétate d'éthyle (:3 x 100 mL). Les
phases organiques d'extraction réunies sont séchées (MgSO;) et
concentrées sous pression réduite.
On obtient ainsi 2,26 g d'acide (4S,51t)-2,4-diphényl-4,5-
dihvdrooxazole-5-carboxylique sotis la fornie d'une poudre blanche
(Rdt = 98 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= [a]p'-'- = + 27,7 (c = 0,99; CH,C12-MeOH, 1/1)
= F = 201-202 C
= RMN ' H 400 MHz (DMSO-d6) (â ppm): 7,99 (2H, d, J= 7,3 Hz);
7,64 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,55 (2H, t, J= 7,7 Hz); 7,36 (5H, m); 5,40
( 1 H, d, J= 6,3 Hz); 4,99 ( 1 H, d, j= 6,4 Hz).
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i
-
27
Exemple 5
(2R,3S)-N-Benzoyl-3-phénylisosérinate de (1S,2R,5S)-
(+)-menthyle
GHBZHHMMe e BzNH O Me Me
Nz .,, =,,
H OH
O
Me Me
A une solution agitée à tenipérature anibiante de 1 g (2,47
nimol) de (4S,5R)-2,4-diphénN=I-4,5-dihydroo.\azole-5-carboxvlate de
( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyledans un mélange de méthanol (15 mL) et de
tétrahydrofurane (15 mL), on ajoute 15 mL d'une solution aqueuse
d'HCI 1NI. Le mileu réactionnel est porté 1 h à reflux, et après
contrôle par C.C.M et retour à température ambiante une solution
aqueuse saturée d'hvdrogénocarbonate dc sodium (45 mL) est
progressivenlent ajoutée jusqu'à obtention d'un pH basique. Après 48
h d'agitation à température ambiante, la phase aqueuse obtenue après
concentration sous pression réduite est extraite au dichlorométhane
(100 mL). La phase aqueuse est lavée avec une solution sattiréc de
chlorure dc sodium (2 x 50 mL), séchée sur MgSO.4, concentrée sous
pression réduite, et le résidu obtenu est chromatographié sur gel dc
silice ( 15-40 m) (éluant: dichloroniéthanc-niéthanol, 95/05).
On isole ainsi 0,S35 g dc (2R,3S)-N-Benzoyl-3-
phén}'lisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-nicnthylc sous la forme d'un
solide blanc (Rdt = 80 %) et qui présente les caractéristiques
suivantes:
= RMN 'H 400 ivlHz (CDC13) (â ppm): 7,77 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,5 1( 1 H,t, J= 7,3 Hz); 7,45 (4H, ni); 7,36 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,29
(1 H, t, J= 7,2 Hz); 7,04 (1 H, d, J= 9,2 Hz); 5,78 (1 H,dd, J= 9,2 et
2,1 Hz); 4,79 ( 1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 4,63 ( 1 H, s large); 3,35
( 1 H, s larôe); 1,81 (2H, m); 1,67 (3H, ni); 1,5 à 1,30 (2H, m); 1,09 à
0,91 (2H, m); 0,S9 (3H, d, J= 6,9 Hz); 0,77 (3H, d, J= 6,5 1-k); 0,74
(3H, d, J= 6,9 Hz).
3S
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Exemple 6
(2R,3S)-N-Benzoyl-O-triéthylsilyl-3-phénylisosérinate
de ( I. S,2R,5S)-(+)-nienthyle
BzNH O Me Me
"
0.
OSiEtz
Me
A une solution de 0,8 g(1,S9 nimol) de (2R,3S)-N-bcnzoyl-
3-phénylisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-menthvle dans 10 mL de
dichlorométhane anliydre on ajoute 0,255 g(2,08 nimol) de 4-
dinléthylaminopyridine. Après quclques minutes d'agitation à
tenipérature anibiante, on ajoute 477 L (2,S4 mniol) de chlorure dc
triéthylsilyle en 5 niin. Après 1 h d'agitation à tenipérature anibiante
et contrôle par C.C.M, le niilieu réactionnel est dilué avec 100 mL de
dichloroniéthane. La phase organique est lavée avec une solution
aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatc de sodium (2 x 20 niL), avec
une solution saturée de chlorure de sodiuni (50 mL), séchée stir
iV1gSO, et concentrée sous pression réduitc. Après purification du
résidu obtenu par chroniatographic sur gel de silice (15-40 m)
(éluant: cN=clohexane-acétate d'éthyle, 10/1) on obtient 0,74 g de
(2 R,3S)-N-bcnzovl-O-triéth\,Isilvl-3-phénylisosérinatc de
(1S,2R,5S)-(+)-nienth\,Icsous la fornie d'un sirop incolore (Itdt = 75
%).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppni): 7,82 (2H, (1, J= 7 Hz); 7,52
(1H, t, J= 7,4 Hz); 7,45 (2H, t, J= 7 Hz); 7,37 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,32 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,26 (2H, m); 5,60 ( 1 H, dd); 4,73 ( 1 H, dt,
J= 11 et 4,3 Hz); 1,8 8 à 1,67 (m); 1,44 (2H, ni); 1,06 à0,87 (m); 0,80
(ni); 0,67 (3H, d, J= 7 Hz); 0,62 à 0,34 (m).
Exemple 7 :
(2 R,3 S)-N-Benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-phénylisoséri ne
BzNH O
OH
OSiEt3
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~
29
A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g
(0,931 mmol) de (2R,3S)-N-benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-
phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+) mcnthyle dans 15 mL de
méthanol, on ajoute tine soltition de 0,644 g (4,655 nimol) dc
carbonate de sodiuni dans 10 niL d'eau osnioséc. Après agitation 16
h à tenipérature ambiante et contrôle par C.C.M, le niilieu
réactionnel est concentré sous pression rédtiite, et la phase aqueuse
résiduelle est lavée au dichlorométhane (3 x 50 mL) puis acidifiée à
pH 2 par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 M( 10 mL).
La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL)
et les phases organiques réunies sont séchées sur itilgSOa et
concentrées sous pression réduite.
On obtient 0,320 g de (2R,3S)-N-benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-
pliénylisosérine sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 90 %) et
qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (DMSO-db) (S ppni): 8,46 (1 H,d, J= 9,3 Hz);
7,82 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,54 ( 1 H, t, J= 7,2 Hz); 7,47 (4H, ni); 7,32
(2 H, t); 7,36 ( 1 H, t); 5,44 ( 1 H, dd, J= 9,2 ct 5,5 Hz); 4,64 ( 1 H, d,
J=5,6 Hz); 0,77 (9H, m); 0,45 (6H, m).
Exemple 8
(2R,3S)-N-Benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonvl-
3-phénvlisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-nlcnthylc
BzNH O Me Me
O.
I = =,
OTroc
Me
A une solution agitée à température ambiante sous
atmosphère inerte de 1,38 g (3,3 mmol) de (2R,3S)-N-benzovl-3-
phénylisosérinate de ( I S,2R,5S)-(+)-menthyle dans 30 mL de
dichlorométhane anhydre on ajoute 480 mg (3,96 mmol) de 4-
diméthylaminopyridine. Après 10 min d'agitation, on ajoute 540 L
(3,96 mmol) de chlorure de 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle en 5 min.
Après 2 h d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M.,
la phase organique est lavée avec une solution saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 10 mL), avec une solution
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saturée de chlorure de sodiuni ( 10 mL), séchée sur MgSO.4 et
concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu obtenu
par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 5/1) on obtient 1,60 g de (2R,3S)-N-
5 benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonyl-3-phénylisosérinatc de
(1 S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la fornie d'un sirop incolore (Rdt =
82%).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13)(8 ppn,): 7,82 (2H, d, J= 7,4 Hz); 7,53
10 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,44 (4H, m); 7,35 (2H, t,J = 7 Hz); 7,29 ( 1 H,
t, J= 7 Hz); 7,09 (1 H, d, J= 9,3 Hz); 6,0 ( 1 H, dd, J 9,3 et 2,5 Hz);
5,45 ( 1 H, d, J= 2,6 Hz); 4,7 8 et 4,72 (2H, 2d, J= 1 1,9 Hz); 4,77
(1H, ni); 1,85 (1H, m) 1,79 (1H, m); 1,65 (2H, ni); 1,43 (1H, ni);
1,02 (1 H, m); 0,96 (1 H, m); 0,86 (1 H, ni); 0,83 (3H, d, J 7 Hz);
15 0,78 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,68 (3H, d, J= 6,9 Hz).
Exenlple 9
(4S,5R)-4-Phényloxazolidin-2-one-5-carboxylate de
(1 S,2R,5 S)-(+)-nlenthyle
20 O
~
HN ~ O H Me Me
~
O
=-.
H I
25 Me
A une solution agitée sous atmosphère inerte à température
ambiante de 3,96 g (6,62 mmol) de (2R,3S)-N-benzoyl-O-(2,2,2-
trichloroétho:cy)-carbonyl-3-phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-
30 menthyle dans 30 niL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 mL
(7,28 mmol) de 1,8-diazabicylo [5,4,0] undec-7-ène. Après 30 min
d'agitation à température ambiante, la phase organique est lavée avec
10 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur
MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du
résidu par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant:
cyclohexane - acétate d'éthyle 7/3) on obtient 2, 18 g du compcsé cité
en titre sous la forme d'un sirop jaune (Rdt = 95 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
CA 02576943 2007-02-21
31
= RMN '1-I 400 MHz (CDCI,)(S ppni): 7,40 (5H, m); 6,09 (1H, s);
4,93 (1 H, d, J= 5,3 Hz); 4,8 6 ( 1 H, dt, J= 1 1 et 4,4 Hz); 4,73 ( 1 H,
d , J = 5,4 Hz); 2,05 ( 1 H, n i ) ; 1 , S 1 ( 1 H, ni); 1, 7 1(2 H, ni); 1,54
à 1,4 1
(3H, m); 1,07 (2H, ni); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,8 8 (3H, d, J= 7
Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).
Exemple 10 :
(4S,5R)-N-'Butoxycarbonyl-4-phényloxazolidin-2-one-
5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle
0
Me Me
BocN O H
\ / ==õ~~ O.
=-,
H I
Me
A une solution agitée à-40 C sous atmosphère inerte de 1,91
g (5,52 mmol) de (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxvlate de
(1 S,2R,5S)-(+)-nienthyle dans 20 niL de tétrahydrofurane anh~,dre,
on additionne 3,8 mL (6,07 mmol) d'une solution 1,6 M de-i-butvl
lithium dans l'hexanc. Après 10 niin d'agitation à- 40 C, on ajoute
une solution de 1,81 g(S,2S nimol) d'anhydride 'butoxvcarbonique en
solution dans 5 niL de tétrahydrofurane, et on laisse le milieu
réactionnel revenir à température ambiante en 15 min./lprès dilution
avec 50 niL de dichloroniéthane et lavage avec une solution aqueuse
d'HCI 2 % jusqu'à obtention d'un pH = 5, la phase organique est
séchée (MgSOi) et concentrée sous pression réduite. Après
purification du produit brut par chromatographie surgel de silice (15-
40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 5/1) on obtient 2, 12 g
du composé cité en titre sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 86
% ).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques
suivantes:
RMN 'H 400 MHz (CDC13) (ô ppm): 7,45 à 7,26 (5H, m); 5,19 (1H,
d, J= 3,7 Hz); 4,86 (1 H, dt, J= 10,9 et 4,5 Hz); 4,66 (1 H, d, J= 3,7
Hz); 2,05 (1H, m); 1,79 (1H, m); 1,73 (2H, m); 1,62à 1,24 (3H, m);
1,33 (9H, s); 1,11 (2H, m); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz) et (1H, m); 0,89
CA 02576943 2007-02-21
-~
32
(3 H, d, J= 7Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).
Exemple 11 :
(4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-pliényloxazolidin-3-onc-5-
carboxylate de ( 1 S,2R,5 S)-(+)-menthyle
0
CBZNO H Me Me
O
==,
H I
Me
A une solution agitée sous atmosphère inerte à température
ambiante de 500 mg (1,45 nimol) de (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-
one-5-carboxvlate de (1 S,2 R,5 S)-(+ )-menthvle et 176 mg (1,16
mmol) de 4-pyrrolidinopvridine dans 7 niL de dichlorométhane
anhydre, on ajoute 0,25 mL (2,17 niniol) de clilorure de benzoyle.
Après 3 h d'agitation à 50 C, le milieu réactionrlel est ramené à
tenipérature anibiante et dilué avec 20 niL de dichlorométhane. La
phase organique est lavée avec 10 niL d'une solution saturée de
chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression
réduite. Après purification du produit brut par chromatographic sur
gel dc silice ( 15-40 m)(éluant: cvclolicxane - acétate d'éthvle5/1 ) on
obtient 300 nig du composé cité en titre sous la forme d'un sirop
incolore (Rdt = 46 %).
Le coniposé ainsi obtenu présente les caractéristiques
suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCI,)(S ppni): 8,16 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,68
(1H, t); 7,53 (4H, m); 7,43 (3H, ni); 5,57 (1H, d, J= 4,4 Hz); 4,90
(1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 4,85 ( 1 H, d, J= 4,3 Hz); 2,07 (1 H, m);
1,S0 (1H, m); 1,72 (2H, m); 1,47 (3H, ni); 1,09 (2H, m); 0,95 (3H,
d, J= 6,5 Ii z); 0,88 (3H, d, J= 7 Hz); 0,78 (3H, d, J= 7 Hz).
CA 02576943 2007-02-21
Y
-,-,
Exentple 12
Acide (4S,5 R)-3-N-benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-
5-carboxylique
O
BzN O H
' O H
H
A un mélange agité à température ambiante de 120 nig
(0,266 mmol) de (4S,5R)-3-N-benzoti,l-4-pliényloxazolidin-3-one-5-
carboxvlate de (1S,2R,5S)-(+)-menthvie dans 2 niL de méthanol, on
ajoute une solution de 75 nig (0,543 mniol) dc carbonate de potassiuni
dans 1 mL d'eau. Après 30 min d'agitation, le niilieu réactionnel est
dilué avec 10 mL d'eau et la phase aqueuse est lavée avec 5 mL de
dichloroniéthane. Après acidificacion à pH = 4 au nioyen d'HCI 1iVt,
la pliase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 10
mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 5 mL d'une
solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur MgSO4 et
concentrées sous pression réduite.
On obtient 40 nig d'acide (4S,5R)-3-N-13cnzoyl-4-
phényloxazolidin-3-one-5-carboxvlique sous la fornie d'une poudre
blanche (Rdt = 52 %), et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RivtN'H 400 MHz (DMSO - dj(â ppm): 12,98 (1H, s large); 7,95
(2H, d, J= 7, 1 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,5 Hz);
7,42 (2H, ni); 7,3 7(3 H, m); 4,90 ( 1 H, d, J= 5 Hz); 4,77 (1 H, d, J=
5 Hz).
Exemple 13
Acide (4S,5R)-4-PhényloYazolidin-3-one-5-
carboxylique
O
~
HN O H
OH
H I
CA 02576943 2007-02-21
~4
A une solution agitée à 0 C sous atntosphère inerte dc 300
nig (0,867 mniol) de (4S,51:)-4-phénylozazolidin-2-one-5-carboxylate
de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthvle, 3 niL de méthanol, puis 0,5 mL ci'eau
dans 6,5 mL de pyridine, on additionne rapidement 10 mL d'une
solution honiogène de 360 mg (8,67 mmol) de NaOH, 3 mL dc
méthanol et 0,5 mL d'eau dans la pyridine. Après 20 niin d'agitation
à 0 C, le milieti réactionnel estdilué avec de l'eau (30 mL) et lavé avec
du dichoroniéthane (30 mL). Après acidification à pH= 1, la phase
aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), et les
phases organiques réunies sont séchées (iigSO,), et concentrée sous
pression réduite.
On obtient ainsi 86 mg d'acide (4S,5R)-4-phényloxazolidin-
3-one-5-carboxylique sous la formc d'un sirop jaune (Rdt=53%), et
qui présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400MHz (DMSO-db) (ô ppni): 13,33 ( 1 H, s large); 8,46
( 1 H, s ) ; 7 , 3 8 ( 5 H , m ) ; 4,89 ( I H, d, J= 5 Hz); 4,75 ( 1 H, d, J=
5 Hz).
II.Dérivés de la baccatine III
Exemple 14 :
7-O-TriéthylsiIyI- I 0-désacétylbaccatine 111
Me OH
O
HO - Me Me OSiEt3
Me
HO BzO H , - - H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous
atmosphère inerte de 10 g (18,3 mmol) de 10-désacétylbaccatine III
et de 8,17 g (54,9 mmol) de 4-pyrrolidinopyridine dans 500 mL de
dichlorométhane anhydre, on ajoute 6,2 mL (36,6 mmol) de chlorure
de triéthylsilyle en 10 min. Après 3 h de réaction à température
anibiante, on ajoute 10 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min
sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau
(200 mL), séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite.
CA 02576943 2007-02-21
;
Après traitenient du produit brut obtenu avec le niininlum
d'acétate d'éthyle, on obtient I 1,2 g de 7-0-triéthylsilyl- 10-
désacétylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 92,3 %).
Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques
suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) ( S ppni): S , 1 0 ( 2 H , d, J= 7,4 Hz); 7,60
(1 H, t, J= 7,5 Hz); 7,47 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,60 ( 1H, d, J= 7 Hz);
5, 1 7( 1 H, d, J= 1,9 Hz); 4,96 ( 1 H, d, J= S Hz); 4,86 ( 1 H, ni); 4,41
( 1 H, dd, J = 1 0 , 6 et 6,6 Hz); 4,3 1 e t 4, 1 6(2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,26
(1 H, d, J= 1,9 Hz); 3,95 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,48 ( 1 H, ddd, J=
14,5, 9,7 et 6,7 Hz); 2,29 (3H, s); 2,27 (2H, ni); 2,08 (3H, s); 1,90
(1H, m); 1,73 (3H, s); 1,62 (1H, s); 1,08 (6H, s); 0,94 (9H, t, J= 8
hz); 0,56 (6H, m).
Exenlple 15
7-O-Triéthylgermanyl- 1 0-désacétylbaccatine III
OH
Me
O
HO-- :eMe0:eE3
HO
Bz0 H , - - H
Ac0 0
A une solution agitée à tenipérature ambiante et sous
atmosphère inerte de 100 mg (0,183 mniol) de 10-désacétylbaccatine
III et de 41 nig (0,275 niniol) de 4-pyrrolidinopyridine dans 4 mL de
dichlorométhane anhydre, on ajotite 80 L (0,476 nimol) de chlorure
de triéthylgernianyle en 10 min, et le mélange est agité à 50 C
pendant 13 h. Après refroidissement du milieu réactionnel,et dilution
avec 15 mL de dichlorométhane, on ajoute 1 g de glace pilée et le
mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique
résiduelle est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate
de sodium (5 mL), une solution saturée de chlorure desodium (5 mL),
séchée sur iY1gSO., et concentrée sous pression réduite. Après
chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 m)(éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 25/75) on obtient 67 mg de 7-0-
triéthylgermanyl-10-désacétylbaccatine III sous la forme d'un sirop
incolore.
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36
Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques
suivantes:
= RMN 'H 400 Mhz (CDC13)(S ppni): 8,09 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,60
(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,63 ( 1 H, d, J= 7,1 Hz);
5,24 ( 1 H, s); 4,99 (1 H, d, J= 8 Hz); 4,78 ( 1 H, t); 4,32 ( 1 H, d, J=
S,3); 4,28 (1 H, m); 4,1 7(2H, ni); 3,97 (1 H, d, J 7 Hz); 2,59 ( 1 H,
m); 2,30 (3H, s); 2,24 (1H, m); 2,10 (1H, ni); 2,03 (3H, s); 1,82 (1H,
rn); 1,73 (3H, s); 1,11 (9H, m); 1,0 (6H, t, J= 7,7 Hz).
Exemple 16
7-0-(2,2,2-Trichloro-t-butoxycarbonyl)- 1 0-désacétyl-
baccatine III
Me OH
O
) j HO_- Me Me OCOOC(CH3)2CCI,
Me
HO
Bz0 H. H
AcO0
A une solution agitée à 40 C sous atmosphère inerte de 5g (9,19
mniol) de 10-désacétvlbaccatine III et 1,1 mL de pyridine anhydre
dans 250 niL de dichloronie:thane sec, on additionne 3,3 g ( 13,8
mmol) de chlortire de 2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyle en 2 h. Après
30 niin de réaction supplénientaires, et retour à température
anibiante, la solution organique est lavée avec une solution aqueuse
d'HCI 2% (30mL), lavée avec de l'eau osmosée (2 x 100 mL), séchée
sur MgSO4 , et concentrée sous pression réduite (Rdt = 55%). Après
chromatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 ni) (éluant
: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtierit la 7-0-(2,2,2-
trichloro-t-butoxycarbonyl)-10-désacétylbaccatine III sous la forme
d'une poudre blanche.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,10 (2H, d, J= 7 Hz); 7,62
(1H, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,65 (1H, d, J= 6,9 Hz);
5,44 (1 H, dd, J= 10,8 et 7,3 Hz); 5,39 ( 1 H, d); 4,98 ( 1 H, d, J= 7,5
Hz); 4,89 (1 H, m); 4,35 et 4,20 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,10 (1 H, d, J
= 7Hz); 4,01 (1H, d, J= 1,8 Hz); 2,64 (1H, m); 2,31 (3H, s); 2,29
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T
.37
(1H, m); 2,11 (3H, d); 2,05 (2H, ni); 1,89 (3H, s); 1,09 (3H, s); 1,07
(3H, s).
Exemple 17
a) 7-O-Triéthylsilylbaccatine III
Me OAc
O
BO- _ = Me Me OSiEta
Me
HO
Bz0 H - - H
AcO0
A une solution agitée à tenipérature ambiante sous
atmosphère inerte de 1 g (1,5 niniol) de 7-O-triéth,ylsilyl- 10-
désacétylbaccatine III et de 1,25 mL (15 mmol) de pyridine dans 15
mL de dichlorométhane sec, on ajoute 0,54 niL (7,5 mmol) de chlorure
d'acétyle en 10 min. Après 2 h de réaction à température ambiante et
contrôle par C.C.M., on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est
laissé sous forte agitation pendant 10 min. La phase organique
résiduelle est lavée à l'eau (2 x 10 mL), séchée sur MgSO.4 et
concentrée sotis pression réduite. Après chromatographie sur gel dc
silice (15-40 ni) (éluant: c),clohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on
obtient 0,756 g de 7-O-triéthylsilvlbaccatine III sotis la forme d'tine
poudre blanche (Rdt = 70 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppni): 8,11 (2H, d J= 7,1 Hz); 7,6
(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,7 Hz);6,46 (1 H, s); 5,63 ( 1 H,
d, J= 7 Hz); 4,96 (1 H, d, J= 8, 1 Hz); 4,83 (1 H, m); 4,49 (1 H, dd, J
= 10,4 et 6,7 Hz); 4,3 1 et 4,15 (2H, 2d, J= 8,3 Hz); 3,88 (1 H, d, J
= 7 Hz); 2,53 (1H, m); 2,29 (3H, s); 2,27(2H, m); 2,19 (3H, d, J=
0,8 Hz); 2,18 (3H, s); 2,12 (1H, d); 1,88 (1H, m);1,68 (3H, s); 1,65
(1H, s); 1,2 (3H, s); 1,04 (3H, s); 0,92 (9H, t); 0,.59 (6H, m).
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Y
~O
Exemple 18
7-0-(2,2,2-Trichloro-t-butoxycarbonyl)baccatine III
Me OAc
O
j -- Me Me OCOOC(CH3)zCCI3
HO
Me
HO
Bz0 H' - - H
AcO0
A trne solution agitée à température ambiante sous
atmosphère inerte de 260 mg de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-
butoxycarbonyl-10-désacétylbaccatine III et 127,5 mg (1,04 mmol)
de 4-diméthylaminopyridine dans 2,5 mL de dichlorométhane sec, on
ajoute 50 L (0,695 mniol) de chlorure d'acétvle. Après 1 h dc
réaction à température ambiante, la phase organique est lavée avec
une solution aqueuse d'HCI 2% jusqu'à obtention d'un pH = 6, séchée
sur Mg SOi et concentrée sous pression réduite. Après
chroniatographie du résidu obtenu sur gel de silice (15-40 um)
(éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on obtient 0,23 g de 7-0-
(2,2,2-Trichloro-t-btrtoxycarbonvl)-baccatine III à l'état solide (Rdt
= 83 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppni): 8,11 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,62
(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J= 7,6 Hz);6,39 ( 1 H, s); 5,64 (1 H,
d, J= 6,9 Hz); 5,61 (1H, dd, J= 10,7 et 7,2 Hz); 4,99 (1H, d, J= 8,2
H z ) ; 4 , S 7 ( 1 H, m); 4,33 et 4, 1 6(2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,02 ( 1 H, d, J
= 6,9 Hz); 2,64 ( 1 H, ddd, J= 14,4, 9,5 et 7,2 Hz); 2,30 (3H, s) et
(2H, m); 2,17 (3H, s); 2,13 (3H, d, J= 0,8 Hz); 2,04 (1H, m); 1,83
(3H, s); 1,63 (1H, s); 1,14 (3h, s); 1,09 (3H, s).
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Y
39
Exemple 19
7-O-Phénoxyacétyl-l0-désacétylbaccatine IlI
Me OH
O
J HO -- ' Me Me OCOCH2OPh
Me
HO
Bz0 H' H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous
atniosphère inerte de 1,03 g (1,88 mniol) de 10-désacétylbaccatine III
et 0,6 niL (7,5 mniol) de pyridine anhydre dans 100 niL de
dichlorométhane sec, on ajoute 1,05 niL (7,5 niniol) de chlorure de
phénoxyacétyle en 10 niin. Après 30 min de réaction à température
ambiante et contrôle par C.C.M., la solution organique est lavée avec
une solution aqueuse d'HCI à2 % jusqu'à obtention d'un pH= 2, lavée
avec de l'eau osniosée (2 x 50 mL), séchée sur MgSOa et concentrée
sous pression rédtiite (Rdt= 70,5 %). Après chroniatographie du
produit brut sur gel de silice ( 15-40 gm) (éluant: cyclohexane-acétate
d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétvl-10-
désacétvlbaccatine III sous la fornie d'une poudre blanche.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppni): 8,09 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,61
(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 7,3 1 (2H, t, J= 7,7 Hz);
6 , 9 9 ( 3 H , n i ) ; 6,42 ( 1 H , s ) ; 5 , 6 1 ( 1 H , d, J= 7 Hz); 4,97 (
1 H, d, J=
7,8 Hz); 4,S6 (3H, ni); 4,44 (1 H, dd, J= 10,6 et 6,8Hz); 4,30 et 4, 15
(2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,8 6 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 2,56 ( 1 H, m); 2,27 (3H,
s); 2,27 (2H, m); 2,05 ((3H, s); 1,S6 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,01 (3H,
s); 0,98 (3H, s).
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Exeniple 20
7, 1 0-O-Di-(phénoxyacétyl)- 1 0-désacétyibaccatineIII
Me OCOCH2OPh
0
5 HO-- Me Me OCOCHZOPh
Me
HO
BzO H' -- H
10 AcO O
A une solution agitée à tenlpérature ambiante et sous
atniosphère inerte de 500 mg (0,92 niniol) de 10-désacétylbaccatine
III et 0,6 niL (7,36 mmol) de pyridine anhydre dans 50 mL de
15 dichloroniéthane sec, on ajoute 0,5 niL (3,6S mmol) de chlortire de
phénoxyacétyle en 10 min. Après 6 h de réaction à tenipérature
anibiante et contrôle par C.C.M., la solution est lavée avec une
solution aqueuse d'HCI à 2 % jusqu'à obtention d'un pH = 2, lavée
avec de l'eau osmosée (2 x 20 mL), séchée sur Mg SO.4 et concentrée
20 sous pression réduite. Après chroniatographie du produit brut sur gel
de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on
obtient 0,55 g de 7, 10-O-bis-(phénoxyacétyl )- 1 0-désacétylbaccatine
III sous la fornie d'une poudre blanche (Rdt = 74
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
25 - RMN ' H 400 MHz (CDCl3) (S ppm): 8,09 (21-1, d, J= 7,1 Hz); 7,61
(1H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 7,29 (2H, t, J= 6,8 Hz);
7,22 (2H, t, J= 7,5 Hz); 6,96 (4H, m); 6,84 (2H, d, J= 7,9 Hz); 6,42
(1 H, s); 5,69 (1 H, dd, J= 10,5 et 7,1 Hz); 5,60 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz);
4,96 ( 1 H, d, J- 8,2 Hz); 4,84 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 4,8 (2H, s); 4,65
30 et 4,41 (2H, 2d, J= 15,8 Hz); 4,32 et 4,14 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,98
(1 H, d, J= 6,8 Hz); 2,65 (1H, m); 2,28 (3H, s); 2,26 (2H, m); 2,09
(3H, s); 1,80 (3H, s) et (1 H, m); 0,98 (6H, s).
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~
41
Exemple 21
7-O-Phénoxyacétylbaccatine III
Me OAc
O
HO- - .Me Me 2
OCOCHOPh
Me
HO = '
8z0 H, - - H
AcO 0
A une solution agitée à température ambiantc et sous
atmosphère inerte de 1,11 g (1,64 nimol) de 7-O-phénoxyacétyl-10-
désacétylbaccatine III dans 40 mL de pyridine anhydre, on ajoute
0,233 niL (3,27 mmol) de chlorure d'acétyle en 10 niin. Après 16 h de
réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., le niilieu
réactionnel est dilué avec 50 mL d'eau osmosée, et la phase aqueuse
est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL). Les phases aqueuses
réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 mL), séchées sur MgSOi et
concentrées sous pression réduite (Rdt: 84,5 %). Après
chroniatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-
acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétylbaccatine III
à l'état cristallisé.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,10 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,61
(1H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,7 Hz); 7,27 (2H, t, J= S Hz);
6,95 (3H, m); 6,26 ( 1 H, s); 5,71 ( 1 H, dd, J= 10,4 et 7,2 Hz); 5,62
( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 4,96 ( 1 H, d, J= 8,3 Hz); 4,50 (1 H, ni); 4,S 1 et
4,5 3 (2H, 2d, J= 16 Hz); 4,32 et 4,14 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 4,0 (1H,
d, J = 6,9 Hz); 2,64 (1 H, m); 2,29 (2H, m); 2,28 (3H, s); 2,24 (1 H,
d , j = 5 H z ) ; 2, 1 6(3H, s); 2,09 (3H, d, J= 0,7 Hz); 1,8 1( 1 H, m);
1,75 (3H, s); 1,13 (3H, s); 1,05 (3H, s).
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t
42
Exemple 22
7, 10-0-(1 , 1,3,3 - Tétraisopropyl- 1,3-disiloxanediyl)-
10-désacétvl baccatine III
~ M
Me e
/Si--O Me
Me O \ _ O i ~ Me
HO- - Me Me O
Me
HO
, '
Bz0 H , - - H
AcO0
A une solution agitée à-40 C et sous atniosphère inerte de
500 nig (0,93 nimol) de 10-désacétyIbaccatine 111 dans 20 niL de
tétrahvdrofurane anhydre, on ajoute 1,28 nil (2,05 mmol) de n-butyl
lithium en solution 1,6 M dans l'hexane en 10 min. Après 5 min
d'agitation, on ajoute 350 L ( 1, 1 2 mnzol) de 1 ,3-dichloro- 1, 1,3,3-
tétraisopropyldisyloxane et on laisse le milieu réactionnel revenir à
température anibiante en 20 min. Après 1 h d'agitation à température
ambiante, on additionne 225 mg (2,05 mmol) dc 4-
diméthylaminopyridinc et le niilieu réactionnel est laissé une 1 h
stipplémentaire sous agitation. Après addition de 20 mL d'une
solution aqueuse saturée de chlorure de sodiuni, le niilieu est extrait
au dichlorométhane (3x 30 mL). Les phases organiques réunies sont
lavées avec une soltition aqueuse saturée de chlorure de sodium (20
ml), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Après
purification par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 480 mg de 7, 10-0-
( 1,1 ,3,3-tétraisopropyl- 1,3-disyloxanediyl )- 1 0-désacétylbaccatineI I I
à l'état amorphe (Rdt = 65 %).
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
RMN 'H 400 Mhz (CDC13) (S ppm): 8,10 (2H, d, J= 7,2 Hz); 7,60
( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,47 (2H, t, J= 7,6 Hz);5,60 ( 1 H, s); 5,59 ( 1 H,
d ) ; 4,97 ( 1 H, d , J = 7,9 Hz) 4,87 ( 1 H, m); 4,68 (1 H, dd, J= 10,4 et
6,9 Hz); 4,30 et 4,17 (2H, 2d, J S,5 Hz); 3,92 (1H, d, J= 7,1 Hz);
2,49 (1H, m); 2,23 (3H, s); 2,27 (1H, m); 2,04 (1H, m); 1,91 (1H, m);
CA 02576943 2007-02-21
rt
43
1,67 (3H, s); 1,55 (1H, s); 1,32 à 0,85 (34 H, ni).
.Exemple 23
13-0-[[(4S,5 R)-2,4-Diphényl-4,5-dih,,Fdroxazol-5-yl]-
carbonyl]-7-O-triéthylsilyl-baccatine III
1
N O Me OAc
Ar O
Me Me OSiEt
Me
O
HO
Bz0 H~ - - H
Aco p
A une solution agitée à tenipérature ambiante et sous
atniosphère inerte de 2,67 g(10 nimol) d'acide (4S,SR)-2,4-diphényl-
4,5-dihydroxazol-5-carboxylique dans 55 n1L de toluène anhydre, on
ajoute 2,06 g (10 mmol) de dicyclohexylcarbodiirnide. Après 5 niin
d'agitation, on ajoute 3,5 g (5 niniol) de 7-O-triéth,ylsilylbaccatine III
et 0,61 g (5 mnlol) de 4-diméthylaniino-pyridine, et le mélange
réactionnel est porté à 70 C pendant 1 h. Aprèsretour à tenipérature
anlbiante et élimination des insolubles par filtration, la phase
organique est concentrée sous pression réduite. Après purification du
produit brut par chroniatographie sur gel de silice (15-25 ni) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 90/10).
On obtient 4,62 g de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-
dihydroxazol-5-yi]-carbonyl-7-O-triéthylsilylbaccatine III à l'état
cristallisé (Rdt = 97 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques
suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,23 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07
(2H, d, J= 7,3 Hz); 7,63 ( I H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( 1 H, t, J= 7,4
Hz); 7,49 (4H, m); 7,38 (5H, m); 6,42 (( 1 H, s); 6,18 (1 H, t, J= 8,2
Hz); 5,68 (1 H, d, J= 7,1 Hz); 5,60 (1 H, d, J= 6,5 Hz); 4,95 (2H, d);
4,50 (1 H, dd, J= 10,5 et 6,7 Hz); 4,29 (1 H, d, J= 8,4 Hz); 4,14 ( 1 H,
d, J= 8,4 Hz); 3,83 (1 H, d, J= 7,1 Hz); 2,55 (1 H,m); 2,37 (1 H, dd,
J= 15,3 et 9,3 Hz); 2,26 (1 H, dd, J= 15,3 et 8,6 Hz); 2,16 (3H, s);
CA 02576943 2007-02-21
44
2,07 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1,39 (1H, m); 1,72 (1H, s); 1,69 (3H, s);
1,23 (3H, s); 1,19 (3H, s); 0,92 (9H, t, J= 8 Hz); 0,57 (6H, ni).
Exemple 24
13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-
carbonyl]-7-O-phénoxyacétylbaccatine lII
1
N O Me OAc
Ar, O
Me Me OCOCHZOPh
H
Me
O
HO
Bz0 H . - - H
AcO0
A une solution agitée à température ambiante et sous
atniosphère inerte de 490 mg (1,83 nimol) d'acide (4S, 5R)-2,4-
diphényl-4,5-dihydrooYazol-5-carboxylique dans 10 niL de toluène
anhydre, on ajoute 380 mg ( 1,84 niniol) de dicyclohcxvlcarbodiimide.
Après 5 min d'agitation, on ajoute 660 mg (0,92 mmol) de 7-0-
phénoxyacétylbaccatine III et 112 mg (0,92 mmol) de 4-
diméthylaminopyridine, et le niélangc réactionnel est porté à 70 C
pendant 2 h.
Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par
filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite.
Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de
silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 99/1), on
obtient 800 mg de 13-0-[[4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-
,yl]-carbonyl-7-O-phénoxyacétylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt
= 90 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques
suivantes:
= RMN 'H 400MHz (CDC13) (S ppm): 5,13 (2H, d, J= 7 Hz); 8,07
(2H, d, J= 7,3 Hz); 7,63 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,59-7,32 ( 10H, m);
7,28 (2H, t, J= 7,5 Hz); 6,94 (3H, m); 6,23 (1 H,s) et (1 H, m); 5,70
( 1 H, dd, J= 10,4 et 7,1 Hz); 5,67 (1 H, d, J= 7,3 Hz); 5,58 (1 H, d,
J= 7 Hz); 4,93 (2H, d); 4,79 et 4,53 (2H, 2d, J= 15,9 Hz); 4,30 et
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4, 13 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 3,97 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,67 ( 1 H, ni);
2,3S ( 1 H, dd, J= 15,2 et 9,3 Hz);2,26 ( 1 H, dd, J= 15,2 et 8,4 Hz);
2, 15 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s) ct ( 1 H, m); 1,S0 (3H, s); 1,74
(1H, s); 1,25 (3H, s); 1,17 (3H, s).
5
Exemple 25
1 3-0-[[(4S,5 R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-
carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)baccatine III
i
OAc
N O Me O
Ar. H - Me
O-- Me OCOOC(CHl)2CCI1
H I Me
O
HO
Bz0 H' -- H
AcOO
A une solution agitée à tcmpérature ambiante et sous
atniosphère inerte de 35 mg d'acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydro-
oxazol-5-carboxyliquedans 3 niL de toluène antydre, on ajoute 27 mg
(0, 13 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après5 niin d'agitation, on
ajotite 51 ni g (0,065 ni mol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-
butoxycarbon~Il)baccatine III et S nig (0,065 mmol) de 4-
diméthylaminopyridine, et le mélange est porté à 70 C pendant lh.
Après retour à tenipérature anibiante et éliniination des insolubles par
filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et
le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-
40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 9/1).
On obtient ainsi 0,99 g du composé cité en titre sous la
forme d'un solide blanc (Rdt = 67%), et qui présente les
caractéristiques suivantes:
- RNM 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppm): S, 18 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07
(2H, d, J= 7,3 Hz); 7,65 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,59 ( 1 H, t, J= 7,3 Hz);
7,52 (4H, m); 7,39 (5H, m); 6,35 ( 1 H, s); 6,24 ( 1 I-1, t, J= 8,4 Hz);
5,68 ( 1 H, d, J= 7,1 Hz); 5,59 ( 1 H, d, J= 7 Hz) et (1 H, dd); 4,95
( 1 H, d); 4,94 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,3 1 et 4, 15 (2H,2d, J= 8,4 Hz);
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3,9 7( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,64 ( 1 H, m); 2,3 7(1 H, dd, J= 15,1 et 6
Hz); 2,27 (1H, dd, J= 15,2 et 3,5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,01 (3H, s);
1,98 (3H, s); 1,83 (3H, s); 1,72 (1H, s); 1,25 (3H, s); 1,18 (3H, s).
Exemple 26 :
13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-
carbonyl]-7,10-0-(1,1,3,3-tétraisopropyl-1,3-disiloxanediyl)-
10-désacétylbaccatine III
Me
Me
Si'O Me
O \
N~ O Me O Si __~
Ar H Me
. Me
Me O
H I Me
HO
Bz0 H, , - - H
AcOO
A une solution agitée à tenipérature ambiante, et sous
atmosphère inerte de 4 mg (0,015 niniol) d'acide (4S,5R)-2,4-
diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquedans 0,5 niL de toluène
anhydre, on ajoute 7 mg (0,06 mmol) de dicyclohexvlcarbodiiniide.
Après 5 min d'agitation, on ajoute une solution de 5 mg (0,0065
mmol) de 7,10-0-(1,1 ,3,3-tétraisopropyl-1 ,3-disiloxanedi),l)-10-
désacétylbaccatine III et de 1 nig (0,0078 mmol) de 4-diméthylamino-
pyridine dans 1 mL de toluène anhydre. Après 20 min d'agitation à
température ambiante, le mélange est porté à 50 C pendant 20 min
supplémentaires. Après retour à température anibiante, la phase
organique est diluée avec 5 mL de dichlorométhane, lavée avec 2 mL
d'une solution aquetise saturée de chlortire de sodium, séchée sur
MgSO4 , et concentrée sous pression réduite. Après purification du
produit brut par chromatograhie stir gel de s,ilice ( 1 5-25 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 7/3) on obtient 6 mg du dérivé cité en
titre (Rdt = 90 %) à l'état amorphe.
Le composé obtenu présente les caractéristiqties suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,21 (2H, d, J= 7,2
Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,6 Hz); 7,63 (1 H, t, 1 = 7,5 Hz); 7,59 (1 H, t,
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J= 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,4 Hz); 7,39 (5H, ni); 6,26 (1 H, t); 5,64
(1 H, d, J= 7 Hz); 5,59 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 5,54 ( 1 H, s); 4,93 ( 1 H,
d , J = 6 , 8 Hz) et ( 1 H, ni); 4,68 ( 1 H, d d ) ; 4 , 2 8 e t 4, 1 6(2H,
2d, J= S
Hz); 3,84 (1 H, d, J= 7,3 Hz); 2,48 (1H, ni); 2,35 et 2,25 (2H, 2dd);
2,02 (3H, s); 1,88 (3H, s) et (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,63 (lH, s); 1,30
à 0,90 (34H, m).
Exemple 27
13-0-[[(4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-pliényloxazolidin-3-one-
5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilylbaccatine III
O
BzN O Me OAc
O
Ph.
O__ Me Me OSiEts
Me
0
HO
Bz0 H H
AcO0
A une solution agitée sous atmosphère inerte à tenipérature
ambiante de 40 nig (0,137 mmol) d'acide (4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-
phényloxazolidin-3-one-5-carboxyliquc dans 2 niL dc toluène
anhvdre, on ajoute 28 mg (0,136 mmol) de dicyclohexvlcarbodiimide.
Après 5 niin d'agitation, on ajoute 30 nig (0,043 niniol) de 7-0-
triéthyisilvibaccatine 111 et S mg (0,066 mmol) de 4-
diniéthylaminopyridine, et le mélange réactionnel est porté à 60 C
pendant 13 h. Après retour à température ambiante, le milieu
réactionnel est dilué avec 10 mL de dichlorométhane, et la phase
organique est lavée avec 5 niL d'une solution saturée de chlorure de
sodium, sécliée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après
purification par chromatographie sur gel de silice ( 15-14jem) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 2/1 ) on obtient 13 mg du dérivé cité en
titre à l'état amorphe (Rdt = 31 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (5 ppm): 8,06 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,72
(2H, d , J = 7 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz);
7,54 à 7,44 (8H, m); 7,40 (1 H, t); 6,44 (1 H, s); 6,33 (1 H, t); 5,73
( 1 H, d, J= 5,7 Hz); 5,67 ( 1 H, d, J= 5,7 Hz); 4,96 (1 H, d, J= 5,8
Hz); 4,88 (1 H, d, J= 8,3 Hz); 4,45 (1 H, dd, J= 10,4 et 6,6 Hz); 4,27
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et 4, 12 (2H, 2d, J= 8,3 Hz); 3,80 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 2,50 ( 1 H, ni);
2 , 2 6 (2H, m ) ; 2, 1 9(3H, s); 2,07 (3H, s); 1,98 (3K s); 1,85 ( 1 H, m);
1,76 (1H, s); 1,67 (3H, s); 1,24 (3H, s); 1,23(3H, s); 0,91 (9H, t, J
= 7,9 Hz); 0,56 (6H, m).
Exemple 28
1 3-0-[[(4S,5 R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-yl]-
carbonyl]-7, 1 0-O-di-(phénoxyacétyl)- 1 0-désacétylbaccatineIlI
N 0 Me OCOCH2OPh
Ph .., H _ 0
I 5 O__ Me Me OCOC1A 20Ph
H
Me
O
H O = ,'
Bz0 H - - H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous
atniosphère inerte de 78 nig (0,293 mnlOl) d'acide (4S, 5R)-2,4-
diphényl-4,5-dihti,drooxazol-5-carboxvlique dans 3 mL de toluène
anhvdre, on ajoute 65 mg (0,3 15 nimol) de dicyclohexylcarbodiimide.
Après 5 niin d'agitation, on ajoutc une solution dc 237 mg (0,293
mmol) de 7,10-O-bis-(phénoxyacétyl)-10-désacétylbaccatine IIlet 36
mg (0,295 niniol) de 4-diniéthvlaminopyridine dans 3niL de toluène,
et le mélange réactionnel est porté à 60 C pendant 1 h. Après retour
à température ambiante et élimination des insolubles par filtration,
la phase organique est concentrée sous pression réduite, et le produit
brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40
m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 1/1).
On obtient ainsi 280 mg du composé cité en titre à l'état
amorphe (Rdt = 90 %), et qui présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400MHz (CDCI3) (S ppm): 8,18 (2H, d, J= 7 Hz); 8,06
(2H, d, J= 7,1 Hz); 7,64.(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( I H, t, J= 7,3 Hz);
7,51 (4H, m); 7,39 (5H, m); 7,25 (4H, m); 6,96 (4H, m); 6,85 (2H,
d, J= 8 Hz); 6,33 ( 1 H, s); 6,19 ( 1 H, t, J= 9 Hz); 5,68 ( 1 H, dd, J=
10,5 et 7,1 Hz); 5,65 (1 H, d, J= 6,9 Hz); 5,59 (1 H, d, J= 7 Hz); 4,93
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(2H, d, J= 7, 1 Hz); 4,79 (2H, s); 4,63 et 4,40 (2H, 2d, J= 15,9 Hz);
4,30 et 4,13 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,94 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,65 ( 1 H,
ni); 2,37 ( 1 H, dd, J= 15,3 et 9,3 Hz); 2,24 ( 1 H, dd, J= 15,3 ct 8,7
Hz); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,S0 (3H, s) et(IH, ni); 1,69 (1H, s);
1, 1 2(3H, s); 1,01 (3H, s).
III. Hémisynthèse
Exemple 29
Préparation du paclitaxel
a) A partir de la 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-di-
hydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilylbaccatine III
A une solution agitée à température ambiante et sous
atniosphère inerte de 90 g (0,095 niol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-
diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-
triéthylsilylbaccatine III dans un mélange de tétrahydro-furane ( 1,2
L) et de méthanol (1,2 L), on additionne 0,6 L (0,6 mol) d'une
solution aqueuse d'HCI 1 M, et le mélange réactionnel est agité à
tenipérature ambiante pendant 4 h 30. Après addition de 3,5 L d'une
solution aqueuse saturée d'hvdrogénocarbonatedc sodium, la solution
est niaintenue honiogène par addition de 6 L de tétrahydrofurane et
6 L d'eau, et le milieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire.
Après addition de 15 L d'acétate d'éthyle et 15 L d'eau osniosée, la
phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle ( 15 L). La
phase organique est séchée sur MgSOa, concentrée sous pression
réduite, et le produit brut ainsi obtenu est purifié par
chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-
acétate d'éthyle, 1/1 ).
On isole ainsi 75 g de Taxol*à l'état cristallisé (Rdt = 95 %)
dont les caraetéristiques sont en tout point conformes aux données de
la littérature.
b) A partir de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-
dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2 ,2 ,2-trichloro-t -
butoxycarbonyl)-baccatine III
A une solution agitée à température ambiante et sous
atniosphère inerte de 15 mg (0,0148 mmol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-
diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-
~ (marque de commerce)
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*
butoxvcarbonvl)baccatine III dans un mélange de tétrahvdrofurane
(0,18 mL) et de méthanol (0,18 mL), on additionne 90 }tL (0,09
niniol) d'une solution aqueuse d'HCI 1 Nt, et le niélangc réactionnel est
agité à températtire ambiante pendant S h. Après addition dc 0,6 tnL
5 d'une soltition aqueuse sattirée d'hydrogénocarbonate de soditini, la
solution est maintentie honiogène par addition de 1 niL de
tétrahvdroftirane et 1 niL d'eau, et le niilieu réactionnel est agité 1 h
30 supplémentaire. Après addition de 2,5 mL d'acétate d'éthyle et 2,5
niL d'eau osmosée, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate
10 d'éthyle (2,5 mL). Les phases organiqties réunies sont séchées stir Mg
SO;, et concentrées sotis pression réduite.
On obtient ainsi 14 mg dc 7-0-(2,2,2-trichloro-t-
butoxvcarbonyl)-taxol à l'état brtit (Rdt = 93 %) que l'on utilise sans
autre purification dans l'étape suivante.
15 A une solution agitée à tenipérature ambiante de 13 mg
(0,0128 mmol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxvcarbonyl)-taxol dans
2 mL d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 L (0,525 mmol) d'acide
acétique et 22,5 nig (0,344 nimol) de poudre de zinc. Après 2 h 30
d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., et après
20 dilution du milieu réactionnel avec 3 niL d'acétaté d'éthyle, la phase
organique est lavée avec de l'eau osniosée (1 mL), avec une solution
aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatc dc sodiuni ( 1 mL), à nouveau
avec de l'eau, séchée sur Mg SO4 et concentrée sous pression réduite.
Après chromatographie du produit brutsur gel de silice ( 1 5-
25 40 ni) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on isole ainsi 9,5
nig de 7hxol â l'état cristallisé (Rdt = 89 %).
* (marque de commerce)
