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WO 2006/042857 1 PCT/EP2005/055388
TITRE : COMPLEXE COMPRENANT LA MEQUITAZINE, UNE
CYCLODEXTRINE ET UN AGENT D'INTERACTION
La présente invention concerne des complexes de
méquitazine, de cyclodextrines et d'agent
d'interaction, de tels complexes présentant une
solubilité considérablement accrue par rapport à la
méquitazine considérée isolément.
De nombreuses substances actives pharmaceutiques
présentent une faible solubilité en milieu aqueux et
par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle
solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par
là même le recours à une augmentation des doses
administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours
sans conséquences tant au point de vue des effets
secondaires que d'un point de vue économique compte
tenu du prix de revient élevé des principes actifs
pharmaceutiques.
La méquitazine est un antihistaminique utilisé pour le
traitement des allergies. La molécule de méquitazine a
été décrite en particulier dans le brevet FR 2 034 605.
La méquitazine est généralement administrée par voie
orale sous des formes variées telle que sirop,
comprimés ou gélules par exemple.
Comme de nombreux principes actifs pharmaceutiques,
l'absorption de la méquitazine administrée par voie
orale s'opère au niveau intestinal. Or il a été observé
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WO 2006/042857 2 PCT/EP2005/055388
par la demanderesse que la biodisponibilité de ce
principe actif est très faible, de l'ordre de 0,3 %, ce
qui pourrait s'expliquer par sa faible solubilité.
Ainsi une très faible partie de la méquitazine ingérée
se retrouve-t-elle sous forme solubilisée et est donc
difficilement absorbée via la barrière intestinale.
Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes
publications et brevets relatifs à la production de
complexes d'interaction de principes actifs avec des
cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur
solubilité. Toutefois, aucun ne concerne spécifiquement
la méquitazine, sous forme de mélange racémique ou d'un
de ses énantiomères.
FR 2 742 053 décrit une formulation aqueuse destinée au
traitement local des allergies oculaires. Est ainsi
décrit un collyre comprenant en solution aqueuse de la
méquitazine et des cyclodextrines. Comme indiqué dans
un exemple de ce document, le pH du collyre prêt à
l'emploi qui y est décrit est ajusté à 6, valeur
permettant à elle seule d'assurer une dissolution
complète de la méquitazine. En outre, méquitazine et
cyclodextrine sont simplement mélangées dans le milieu
aqueux et il n'est nullement question de complexe.De
plus, aucun agent d'interaction n'est utilisé Le
collyre décrit dans ce document n'est pas destiné à une
administration orale et ni à subir une variation de pH.
Enfin, aucune allusion n'est faite quant à la
biodisponibilité de la méquitazine. En effet, dans ce
document ce problème ne se pose pas car il s'agit là
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d'application locale au niveau de l'oeil et non pas
d'administration per os.
On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui
concerne une formulation pharmaceutique contenant de la
méquitazine comme principe actif et qui permette de
palier la faible biodisponibilité des formulations
actuelles, du fait de la faible solubilité de celle-ci
dans le cas d'administration orale.
En ce qui concerne la simple fabrication d'un
médicament tel qu'un sirop, la solubilité n'est pas un
obstacle à la formulation de la méquitazine car cette
dernière présente une solubilité importante dans une
gamme de pH acide allant de 2 à 6. Ainsi, pour une
formulation liquide comme celle décrite dans FR
2 742 053, il suffira de se placer dans une gamme de pH
acide pour assurer une solubilité complète de la
méquitazine. Par contre, dès que l'on s'approche de la
neutralité, voire qu'on la dépasse, la solubilité
s'effondre, et c'est dans ce cas de figure que se pose
le problème de solubilité et de biodisponibilité
puisque comme dit plus haut, le pH du milieu intestinal
est compris dans une gamme de l'ordre d'environ 7 à
environ 9.
Le but de la présente invention consiste ainsi à
fournir une forme solide de méquitazine présentant une
solubilité satisfaisante dans une gamme de pH étendue,
en particulier à des pH basiques. Ainsi dans les cas
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mesurés ici, la solubilité est le plus souvent mesurée
à un pH de l'ordre de 9.
La présente invention a donc pour objet un complexe
comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un
agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de
solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée
mesuré pour un mélange à 2g/1 de méquitazine dans l'eau
à 35 C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à
50% à pH 9.
Dans l'invention telle que revendiquée, l'agent d'inter-
action est toutefois plus spécifiquement la L-arginine.
Le complexe méquitazine, cyclodextrine et agent
d'interaction selon la présente invention est sous
forme solide.
La méquitazine contenue dans les complexes selon la
présente invention peut se présenter sous la forme de
racémique ou sous la forme énantiomère, à savoir L-
méquitazine ou D-méquitazine. La présente invention
concerne donc des complexes de cyclodextrine avec de la
méquitazine racémique, des complexes de cyclodextrine
avec de la D-méquitazine et/ou des complexes de
cyclodextrine avec de la L-méquitazine, tous ces
complexes comprenant en outre un agent d'interaction.
De plus, il a été remarqué que lorsque les complexes ne
concernent qu'un seul énantiomère de la méquitazine,
tant le D que le L, le taux de solubilisation dans
l'eau de la méquitazine complexée selon la présente
invention est avantageusement supérieur à 60% à pH 9,
avantageusement supérieur à 70% à pH 9.
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En outre il a été remarqué que lorsque les complexes ne
concernent que le seul énantiomère L de la méquitazine,
le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine
complexée selon la présente invention est
avantageusement supérieur à 80% à pH 9.
De tels complexes permettent de proposer et de formuler
la méquitazine sous forme soluble, donc facilement
assimilable, dans toute la gamme de pH physiologique et
en particulier à des pH de l'ordre de 7 à 10 et plus
avantageusement de l'ordre de 8 à 9. En effet, comme
indiqué précédemment, le pH du milieu intestinal évolue
dans une gamme comprise entre environ 7 et environ 9 et
c'est justement là que se fait l'absorption de la
méquitazine. Le fait d'assurer une solubilité
particulièrement accrue à ces pH est un avantage
indéniable de la présente invention. A titre indicatif,
le taux de solubilisation de la méquitazine seule,
c'est à dire non complexée, mesuré dans les mêmes
conditions est de l'ordre de 1%. La présente invention
permet donc de multiplier la solubilité de cette
molécule par un facteur d'au moins 30, voire 60 et
voire même 80.
Ainsi, l'addition d'un agent d'interaction au complexe
de méquitazine et cyclodextrine selon la présente
invention permet d'augmenter la solubilisation de la
méquitazine.
Par agent d'interaction , on entend au sens de la
présente invention tout agent organique ou minéral
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améliorant les propriétés physico-chimiques, en
particulier les propriétés de solubilisation en milieu
aqueux, du complexe méquitazine/cyclodextrine par
interactions sans liaisons covalentes avec la
méquitazine incluse dans la cyclodextrine ou
directement avec le complexe méquitazine/cyclodextrine.
Avantageusement l'agent d'interaction est un
tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou
Tween*, un acide ou une base, Avantageusement, il s'agit d'un
acide ou d'une base.
De façon avantageuse, l'agent d'interaction est choisi
parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un
acétate, un carboxylate, une amine ou l'ammoniaque. De
façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi
l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique,
l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique,
l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L-
valine, la L-iso-leucine, la L-arginine ou
l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide
aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique.
L'arginine est particulièrement préférée,
avantageusement sous sa forme L.
La présente invention concerne aussi l'utilisation du
complexe selon la présente invention pour augmenter la
solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à
Imamuedecommerce)
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6a
pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et
de façon avantageuse encore entre 8 et 9. L'agent
d'interaction préféré est l'arginine et l'invention
concerne donc les complexes méquitazine, cyclodextrine,
arginine et leur utilisation pour augmenter la
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solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à
pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et
de façon avantageuse encore entre 8 et 9.
Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le
groupe constitué par les cyclodextrines, les
cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon
avantageuse, il s'agit de la P-cyclodextrine, de la
méthyle-P-cyclodextrine, de la 7-cyclodextrine ou de
l'hydroxypropyl-P-cyclodextrine. Avantageusement, il
s'agit de la P-cyclodextrine.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par
taux de solubilisation le pourcentage de
méquitazine solubilisée après 15 minutes d'agitation à
37 C d'un mélange d'eau et de méquitazine. On utilisera
usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 2g/1 de
méquitazine dans l'eau. Cette solubilisation peut être
mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué
ci-dessous.
TEST DE SOLUBILISATION DE LA MEQUITAZINE
Protocole opératoire :
Le dosage de la Méquitazine dans les solutions de
dissolution est réalisé par HPLC :
Matériel utilisé :
Système HPLC WATERS :
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- Module de séparation 2695,
- Détecteur Lw 2487.
Conditions chromatographiques :
Colonne : Bondapak* 125A 10 pm 150 x 4.6 mm
Phase mobile :
- 90 % : 500 ml eau / 500 ml acétonitrile / 1 ml acide
phosphorique,
- 10 % : 500 ml eau / 0.5 ml acide phosphorique.
Débit : 1 ml / min
Longueur d'onde détecteur: 256 nm
Sensibilité du détecteur : 2 AUFS
Volume injecté : 20 pl
Température du four : 25 C
Temps d'analyse : 12 minutes
Préparation des solutions témoins:
Solution témoin : SM : Introduire 50 mg
de
Méquitazine témoin dans une fiole de 100 ml. Dissoudre
avec 20 ml de diméthylformamide et Compléter au volume
avec du méthanol.
Gamme :
Ti : Dilution au 1/20ème de T3 dans eau / acétonitrile
(50 / 50) ,
T2 : Dilution au 1/10ème de T3 dans eau / acétonitrile
(50 / 50),
T3 : Dilution au 1/100ème de SM dans eau / acétonitrile
(50 / 50),
* (marque de commerce)
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T4 : Dilution au 1/50ème de SM dans eau / acétonitrile
(50 / 50),
T5 : Dilution au l/2e de SM dans 50 eau / 50
acétonitrile.
Conditions opératoires des Essais solubilité à 2 g/L:
Réalisation de l'essai :
Dans un Erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise
d'essai équivalente à 100 mg de Méquitazine. Ajouter 50
ml d'eau Ultrapure. Le pH obtenu est d'environ 9,5.
Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minute
dans un bain-marie à 37 C +/- 2 C. Effectuer un
prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15
minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre
polypropylène 0,45 m Gelman GHP Acrodisc*. La solution
doit être limpide. Diluer le prélèvement au 1/200ème
dans une phase : eau / acétonitrile (50/50).
Méthodologie, expression des résultats :
Injecter 20 pl de chaque solution témoin.
Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics
de Méquitazine par rapport aux concentrations. Le
coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.
* (marque de commerce)
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9a
Injecter 20 pl des solutions à examiner.
Mesurer l'aire du pic de Méquitazine dans chaque
solution à examiner.
En déduire la concentration X en pg/ml d'après la
droite de régression des témoins
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Calculer la concentration en pg par ml de Méquitazine
solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution
réalisée (i.e. : 200).
Le taux de solubilité de la méquitazine est calculé en
divisant la concentration de méquitazine solubilisée
par la concentration de méquitazine totale de la
solution de départ.
Les complexes méquitazine / cyclodextrine / agent
d'interaction sont susceptibles d'être obtenus par un
procédé tel que décrit ci-après.
Un procédé de préparation d'un complexe selon la
présente invention comprend les étapes successives
suivantes :
a) mise en contact de la méquitazine avec une
cyclodextrine et un agent d'interaction ;
b) mise en uvre d'une étape de diffusion moléculaire
par mise en contact en mode statique d'un fluide
dense sous pression avec le mélange obtenue à
l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents
de diffusion ;
c) récupération du
complexe méquitazine
cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
Le complexe ainsi récupéré à l'étape (c) est sous forme
solide. Toutefois, il peut contenir encore quelques
molécules d'eau ou être humide. Afin d'éliminer toute
trâce d'eau, dans un autre mode de réalisation
avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de
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séchage du complexe, avantageusement entre 60 C et
80 C, avantageusement à 60 C et de façon avantageuse
pendant une nuit. Ce séchage qui est optionnel permet
donc de supprimer toute trâce d'eau résiduelle présente
dans le complexe après l'étape (c).
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique
appelée étape de maturation, consiste essentiellement
en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense
sous pression, et notamment supercritique permettant
d'inclure la méquitazine dans les cyclodextrines.
L'objectif recherché au cours de cette phase de
diffusion est de former des complexes d'inclusion entre
la méquitazine la cyclodextrine et l'agent
d'interaction.
Le complexe ainsi formé associe de manière non-
covalente méquitazine, cyclodextrine et agent
d'interaction.
L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses
plausibles : interactions fortes avec la méquitazine
incluse dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes
avec le complexe formé.
La présence de cet agent d'interaction permet
d'améliorer principalement les propriétés de
dissolution du complexe dans les liquides biologiques,
et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le
taux d'inclusion de la méquitazine dans la
cyclodextrine.
L'amélioration des propriétés physico-chimiques,
notamment en terme de dissolution du système formé peut
avoir pour origine
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- Une interaction non covalente de l'agent
d'interaction avec la méquitazine, la cyclodextrine ou
les deux (complexation, salification.").
- Une variation locale du pH du milieu de
dissolution
- L'obtention d'un système présentant un eutectique
- Une modification de l'interface entre le système
et son milieu de dissolution (effet surfactant,
changement granulométrie)
Par fluide dense sous pression , on entend au sens de
la présente invention tout fluide utilisé à une
température ou une pression supérieure à leur valeur
critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en
mélange avec un solvant organique classiquement utilisé
par l'homme du métier.
Par agent de diffusion , on entend au sens de la
présente invention n'importe quel solvant favorisant
une interaction de la méquitazine avec la
cyclodextrine.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans
le groupe constitué par les alcools, les cétones, les
éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent
surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus
avantageuse, il s'agit de l'eau.
Par mode statique on entend au sens de la présente
invention une réaction ou un procédé dans lequel tous
les réactifs sont mis simultanément en présence et où
on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans
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l'étape (b) de la présente invention, on met dans un
autoclave les substances du complexe, de l'eau et du
CO2 supercritique et on laisse réagir pendant plusieurs
heures. La masse de produit n'évolue pas durant la
réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs
sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la
réaction ou de la production. Souvent dans le cadre
d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La
masse de produit évolue durant la production.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion
moléculaire du procédé selon la présente invention est
réalisée sous agitation.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention,
lors de l'étape (a) la méquitazine, l'agent
d'interaction et la cyclodextrine sont introduites sous
forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel
lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous
pression et l'agent de diffusion dans des proportions
judicieusement choisies. Les conditions de pression et
de température ainsi que la durée du traitement sont
définies, par toute méthode appropriée.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en
discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en
masse par rapport à la masse totale du mélange, de
préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la
masse totale du mélange.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de
l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée.
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Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que
souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution
satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre
environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape
(b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion
moléculaire. Avantageusement la pression du fluide
supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa,
avantageusement 15 MPa et la température entre 0 et
200 C, avantageusement 75 C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en
uvre dans un réacteur fermé, en particulier un
autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en
continu. De façon avantageuse le procédé selon la
présente invention est réalisé en batch.
Le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine/agent
d'interaction pourra être choisi de manière à assurer
la meilleure inclusion de méquitazine au sein des
cyclodextrines. Ainsi avantageusement le ratio molaire
méquitazine/cyclodextrine est compris entre 1/1 et
1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon
avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement
le ratio molaire méquitazine/agent d'interaction est
compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et
1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.
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=
15
Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mise en
uvre dans un réacteur fermé éventuellement agité,
alimenté par le fluide dense et la solution de
méquitazine le cas échant, en continu.
La présente invention concerne en outre une composition
pharmaceutique destinée à être administrée par voie
orale comprenant un complexe selon la présente
invention, et éventuellement un excipient
pharmaceutiquement acceptable.
Elle concerne de plus un complexe selon la présente
invention ou une composition pharmaceutique selon la
présente invention pour son utilisation en tant que
médicament, avantageusement destiné à traiter les
allergies.
Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été
réalisés avec de la méquitazine sous forme racémique
et/ou sous forme énantiomère D ou L, la béta-
cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de
diffusion et l'arginine comme agent d'interaction.
Brève description des dessins
La Figure 1 des dessins annexés représente les taux de
solubilisation de la méquitazine dans les différents
échantillons testés.
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15a
EXEMPLE COMPARATIF 1 : Réalisation de complexes
méquitazine - Béta cyclodextrines.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique ou L ou
D, 20,11 grammes de béta-cyclodextrine, 5,11 grammes
d'eau sont mélangés et introduit dans un réacteur de
500 ml. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit
dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous
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une température de 75 C. L'ensemble est maintenu dans
ces conditions opératoires pendant 2 heures. La poudre
ainsi collectée après détente du milieu est placée
dans une étuve à 60 C durant une nuit.
La solubilité de la méquitazine (D, L ou racémique)
complexée et les taux de solubilisation de celle-ci
sont mesurés comme indiqué ci-dessus dans le test de
solubilisation de la méquitazine . Les résultats sont
rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés
sur la figure 1
EXEMPLE 2 : Réalisation de complexes méquitazine - béta
cyclodextrine - arginine.
Les conditions opératoires sont identiques à celles de
l'exemple 1, seules les quantités de réactifs changent.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique, L ou
D ; 20,11 grammes de béta-cyclodextrine ; 1,35 grammes
d'Arginine et 5,63 grammes d'eau sont mis en uvre.
La solubilité de la méquitazine complexée et les taux
de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme
indiqué comme indiqué ci-dessus dans le test de
solubilisation de la méquitazine . Les résultats sont
rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés
sur la figure 1.
EXEMPLE COMPARATIF : solubilité de la méquitazine
racémique, L ou D prise isolément et des mélanges
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physiques méquitazine ¨ béta cyclodextrine et
méquitazine ¨ béta cyclodextrine ¨ arginine.
Les taux de solubilisation de la méquitazine obtenus
grâce à l'utilisation des complexes selon la présente
invention sont en outre comparés aux taux de
solubilisation obtenus lors du simple mélange de
cyclodextrine et de méquitazine et optionnellement
d'agent d'interaction, un tel mélange est appelé
mélange physique et ne correspond en rien à des
complexes.
Réalisation de mélange physique :
Le mélange physique correspond au mélange simple
des constituants mais sous une forme non complexée. Il
s'agit donc de reprendre les ratios molaires
Méquitazine / cyclodextrines et éventuellement arginine
comme agent d'interaction mis en uvre pour la
fabrication des complexes, et de réaliser les essais de
solubilité sur ces mélanges physiques .
On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des
complexes selon la présente invention en particulier
par rapport à de simples mélanges physiques qui
correspondent par exemple au produit décrit dans la
demande de brevet FR 2 742 053.
La solubilité et les taux de solubilisation de la
méquitazine seule ou de la méquitazine dans les
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mélanges physiques sont mesurés comme indiqué ci-dessus
dans le test de solubilisation de la méquitazine .
Les résultats de solubilisation sont rassemblés dans le
Tableau 1 et représentés sur la figure 1.
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Tableau 1 : Taux de solubilisation de la méquitazine
des différents échantillons : méquitazine seule,
mélange physique simple ou en complexe avec la
cyclodextrine ou avec la cyclodextrine et l'arginine.
Quantité de
Principe méquitazine Taux de
actif dissoute en solubilisation
seul pH pg/ml (96)
Ex 3 racémique 9 60 3
Ex 3 L-méquitazine 9 32 1,6
Ex 3 D-méquitazine 9 26 1,3
Mélanges
physiques
Ex 3 D-Méq/Cyclodextrine9.7 449 22,45
D-Méq/Cyclodextrine
Ex 3 /Arginine 9.9 423 21,15
Ex 3 L-Méq/Cyclodextrine9.8 540 27
L-Méq/Cyclodextrine
Ex 3 /Arginine 9.8 529 26,45
Complexes
Ex 1 D-Méq/Cyclodextrine9.3 1345 67,25
D-Méq/Cyclodextrine
Ex 2 /Arginine 9.1 1443 72,15
Ex 1 L-Méq/Cyclodextrine9.4 1308 65,4
L-Méq/Cyclodextrine
Ex 2 /Arginine 9.2 1750 87,5
Méq racémique
Ex 1 /Cyclodextrine 9.7 832 41,6
Méq racémique
/Cyclodextrine
Ex 2 /Arginine 9.2 1115 55,75
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La figure 1 représente les taux de solubilisation de la
méquitazine pour les différents échantillons testés à
37 C après 15 minutes d'agitation pour une solution à
2g/1 de méquitazine.
On peut ainsi remarquer que les complexes selon la
présente invention permettent une solubilité
particulièrement accrue de la méquitazine, en
l'occurrence à pH 9. Un tel pH est particulièrement
intéressant car il correspond au pH intestinal. On
remarque ainsi que la méquitazine seule présente une
très faible solubilité à ce pH.
On peut aussi noter une différence de solubilité entre
la méquitazine racémique et lorsque l'on complexe l'un
ou l'autre des énantiomères. Il apparaît que sous la
forme complexe, ce sont les formes énantiomères qui
présentent la meilleure solubilité.
On observe aussi que le simple mélange physique des
constituants, même s'il permet d'augmenter le taux de
dissolution de la méquitazine, ne permet pas d'obtenir
d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les
complexes. Ainsi, avec ces derniers, on augmente le
taux de dissolution d'un facteur 3 environ. De même,
la simple complexation sans utiliser d'agent
d'interaction, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons
résultats que ceux obtenus avec les complexes selon la
présente invention.
