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WO 2006/040465 PCT/FR2005/002490
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NOUVEAU PRODUIT, PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION
DE DERIVES D'AZETIDINE.
La présente invention concerne le procédé de préparation de dérivés
d'azétidine tels que le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-
quinol-6-
yl-méthylsulfonamide et de son dichlorhydrate N- { 1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide et de N-{1-
[bi s- (4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl } -N-(3, 5 -difluorophényl)-
méthylsulfonamide. Le produit N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-
N-
quinol-6-yl-méthylsulfonamide sous sa forme de base et le N- { 1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide
sont
décrits dans la demande de brevet W00164634 et sont connus pour présenter une
forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes et particulièrement ceux de
type CB 1.
Ils sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres
touchant au
système nerveux central, au système immunitaire, au système cardio-vasculaire
ou
endocrinien, au système respiratoire et aux désordres de la reproduction.
C'est ainsi
que ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des
psychoses y compris la schizophrénie, des troubles anxieux, de la dépression,
de
l'épilepsie, de la neurodégénération, des désordres cérébelleux et
spinôcérébelleux,
des désordres cognitifs, du trauma crânien, des attaques de panique, des
neuropathies
périphériques, des glaucomes, de la migraine, de la maladie de Parkinson, de
la
maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, du syndrome de Raynaud, des
tremblements, du désordre compulso-obsessionnel, de la démence sénile, des
désordres thymiques, du syndrome de Tourette, de la dyskinésie tardive, des
désordres bipolaires, des cancers, des désordres du mouvement induit par les
médicaments, des dystonies, des chocs endotoxémiques, des chocs hémorragiques,
de
l'hypotension, de l'insomnie, des maladies immunologiques, de la sclérose en
plaques, des vomissements, de l'asthme, des troubles de l'appétit (boulimie,
anorexie), de l'obésité, des troubles de la mémoire, dans le sevrage aux
traitements
chroniques et abus d'alcool ou de médicaments (opioides, barbituriques,
cannabis,
cocaïne, amphétamine, phencyclide, hallucinogènes, benzodiazépines par
exemple),
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comme analgésiques ou potentialisateurs de l'activité analgésique des
médicaments
narcotiques et non narcotiques.
La présente invention concerne le développement d'un procédé de synthèse
du N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azêtidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide et du N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-
difluorophényl)-méthylsulfonamide, compatible avec une production à grande
échelle. Ce procédé d'obtention a permis de supprimer toutes les étapes de
purification et tous les isolements d'intermédiaires ou du produit fini par
chromatographie sur silice et d'utiliser des techniqûes de cristallisation.
La présente invention concerne également l'utilisation du dichlorhydrate N-
{ 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl } -N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide
dans le traitement et la prévention des désordres touchant au système nerveux
central,
au système immunitaire, au système cardio-vasculaire ou endocrinien, au
système
respiratoire et aux désordres de la reproduction. C'est ainsi que ce composé
peut être
utilisé pour le traitement ou la prévention des psychoses y compris la
schizophrénie,
des troubles anxieux, de la dépression, de l'épilepsie, de la
neurodégénération, des
désordres cérébelleux et spinocérébelleux, des désordres cognitifs, du trauma
crânien,
des attaques de panique, des neuropathies périphériques, des glaucomes, de la
migraine, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée
de
Huntington, du syndrome de Raynaud, des tremblements, du désordre compulso-
obsessionnel, de la démence sénile, des désordres thymiques, du syndrome de
Tourette, de la dyskinésie tardive, des désordres bipolaires, des cancers, des
désordres
du mouvement induit par les médicaments, des dystonies, des chocs
endotoxémiques,
des chocs hémorragiques, de l'hypotension, de l'insomnie, des maladies
immunologiques, de la sclérose en plaques, des vomissements, de l'asthme, des
troubles de l'appétit (boulimie, anorexie), de l'obésité, des troubles de la
mémoire,
dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments
(opioides, barbituriques, cannabis, cocaïne, amphétamine, phencyclide,
hallucinogènes, benzodiazépines par exemple), comme analgésiques ou
potentialisateurs de l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non
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narcotiques, dans le traitement du syndrome métabolique, de l'obésité
viscérale, la
dyskinésie induite par la levodopa.
La demande de brevet WO 0164634 décrit une méthode de synthèse générale
de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou heteroaryl)
méthylsulfonamide.
On entend par aryle un radical phényle, naphtyle et indényle, ces aryles étant
non
substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy,
formyle,
hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CO-alk, cyano, -COOH, COOalk,
amide, alkylsulfanyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylsulfanylalkyle,
alkylsulfinylalkyle, alkylsulfonylalkyle, hydroxyalkyle. On entend par
hétéroaryle les
cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle,
chromannyle,
2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, furyle, imidazolyle,
isochroina.nnyle, isoquinolyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrimidyle, quinolyle,
1,2,3,4-
tétrahydroisoquinolyle, thiazolyle et thiényle, ces hétéroaryles pouvant être
non
substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, hydroxy,
trifluorométhyle,
trifluorométhoxy, cyano, -COOH, COOaIk, alkylsulfanyle, alkylsulfinyle,
alkylsulfonyle, alkylsulfanylalkyle, alkylsulfinylalkyle, alkylsulfonylalkyle
ou
hydroxyalkyle.
La demande de brevet WO 0164634 décrit la synthèse de N-{1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou heteroaryl) méthylsulfonamide à
partir d'un intermédiaire commun au N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-
3-
yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide et au N-{1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide qui est le
1-
[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol et du N-(aryl ou heteroaryl)
methylsulfonamide en présence de triphénylphosphine et diethylazodicarboxylate
(DEAD) dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. Ces produits sont
obtenus après une ou deux chromatographies sur silice et/ou cristallisation.
La présente invention concerne une amélioration de procédé de synthèse de
N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide
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pour une montée en échelle avec des isolements permettant d'obtenir une grande
pureté des produits sans chromatographie. La nouvelle synthèse réalisée dans
le
toluène concernant la réaction de Mitsunobu au lieu du THF permet de
simplifier le
procédé en éliminant les chromatographies sur silice , les changements de
solvants,
les séchages statiques des solutions organiques sur produits desséchants
(remplacés
par, des distillations azéotropiques) et permet de cristalliser directement le
N-{1-[bis-
(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide
et
le N- { 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide dans l'isopropanol sans chromatographie sur colonne
préalable.
La présente invention a également permis l'obtention d'un nouveau produit,
nouveau sel dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-
N-
quinol-6-yl-méthylsulfonamide. Ce sel de dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide est obtenu
en
présence d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol et préférentiellement en
présence
d'isopropanol 5-6N en acide chlorhydrique.
L'obtention du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-
3-yl}-N-quinol-6-yl-rnéthylsulfonamide 7 et du N-{1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide 9
est
réalisée selon le schéma de synthèse (I) :
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O HN~ NH2 x HCI
1. NaBH4 / THF
I\ I\ 2. CH3CN; HZSO4 I I\ HCley / n-butanol I I
CI ci Ci ci ci ci
1 2
ci
OH
L~1-.Br
to
NaHCO3 / EtOH NaOH
_ N x HBr eQ= PPh3 / DIAD / Toluene O1 S-
CHZCI2
- Ar
ci I ci
6 : Ar = 6-quinolyl
4 ci 9: Ar = 3,5 difluorophényl
HCI
MeOH / iPrOH
CI
O /O
NH MsCI / Pyridine/CH2Cla S~ N~NS
~rZ - NH O
80.6% ~r - Ar
,2HCI
5 : Ar = 6-quinolyl ci
8 : Ar = 3,5 difluorophényi
7 : Ar = 6-quinotyt
Schéma (I)
Selon le mode opératoire décrit dans le schéma de synthèse (I), le N[bis(4-
5 chlorophenyl)methyl]-acétamide 2 est obtenu à partir du 4, 4'-
dichlorobenzophenone
1 en présence de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne puis
d'acétonitrile
en présence d'acide sulfurique.
Le 1,1-bis(p-chlorophenyl)-méthylamine est obtenu à partir de N[bis(4-
chlorophenyl)methyl]-acétamide 2 en présence d'acide chlorhydrique et de
butanol et
est isolé sous la forme d'un chlorhydrate 3.
Le bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol 4 est préparé
à partir de l'épibromhydrine et du chlorhydrate de [bis(4-
chlorophényl)méthyl]amine
3 en présence d'éthanol, de bicarbonate de sodium puis dans du toluène en
présence
d'acide bromhydrique.
L'avantage d'utiliser le bromhydrate de 1-[bis-(4-
chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol 4 est qu'il est possible de diversifier la
chaîne en
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position 3 de l'azétidine en faisant réagir un N-(aryl ou heteroaryl)
methylsulfonamide de type 5 ou 8 en présence de triphénylphosphine et
diisopropylazodicarboxylate (DIAD) dans le toluène avec le 1-[bis-(4-
chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol. Il est généralement décrit dans WO0164634
que
le solvant utilisé est le THF au reflux avec du DEAD. Il a maintenant été
trouvé que
le toluène est préférable avec une température comprise entre 40 et 60 C
préférentiellement entre 50 et 60 C et permet d'éliminer l'étape de
chromatographie
en particulier pour N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-
yl-
méthylsulfonamide. Lorsque la réaction est terminée, une distillation
azéotropique
toluéne/isopropanol permet d'éliminer le toluène conduisant ainsi à une
cristallisation
du N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide sans faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. Cette
amélioration permet ainsi d'envisager une production à grande échelle de tels
produits non réalisables précédemment avec des purifications par
chromatographie.
La présente invention a permis d'obtenir un procédé de synthèse de N-{1-[bis-
(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou hétéroaryl)-méthylsulfonamide
caractérisé en ce que
a) réaction de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol
avec N-(aryl ou hétéroaryl)-methanesulfonamide en présence de DIAD,
triphénylphosphine dans du toluène pour former le N-{1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(aryl ou hétéroaryl)-méthylsulfonamide
qui est
isolé.
La présente invention a permis d'obtenir une synthèse du dichlorhydrate de N-
{ 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide
caractérisé en ce que
a) réaction de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol
avec N-Quinolin-6-yl-methanesulfonamide en présence de DIAD,
triphénylphosphine
dans du toluène pour former le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-
N-
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quinol-6-yl-méthylsulfonamide (préférentiellement la réaction se fait à une
température situé entre 40 et 60 C) puis
b) le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide est transformé en dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide
(préférentiellement en présence de HCl dans de l'isopropanol) qui est isolé.
La présente invention a également permis d'obtenir une synthèse de N- { 1-
[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl } -N-(3,5-difluoro-phenyl)-
methanesulfonamide 9 caractérisé en ce que la réaction de bromhydrate de 1-
[bis-(4-
chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol avec N-(3,5-difluoro-phenyl)-
methanesulfonamide
en présence de DIAD, triphénylphosphine dans du toluène pour former le N-{1-
[Bis-
(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl }-N-(3,5-difluoro-phenyl)-
methanesulfonamide qui est isolé.
La présente invention est illustrée dans les exemples de synthèse qui suivent
:
Exemple 1
Préparation du N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide et de ses intermédiaires selon le schéma (I) :
Préparation de l'intermédiaire N-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-acetamide.
Dans un tricol de 500 ml équipé d'une agitation mécanique, d'un
thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 25 ml et d'une colonne de
distillation sont chargés 0,87 g de borohydrure de sodium et 40 ml de THF, qui
sont
portés à 65 5 C. 20 g de 4,4'-dichlorobenzophenone en solution dans 120 ml de
THF
sont alors additionnés sous agitation. A la solution obtenue sont additionnés
16,5 ml
de chlorure de méthylsulfonyle, sur une période de 60 minutes. La température
de la
masse est maintenue 1 heure supplémentaire à 65 5 C. Une fois la réaction
complète,
la masse réactionnelle est refroidie à 20:E5 C avant de couler 84 ml d'une
solution
molaire d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est éliminée, la phase
organique est
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alors chauffée à 70 5 C et environ 100 ml de THF sont éliminés par
distillation. Sur
la masse réactionnelle préalablement refroidie à 50 5 C sont chargés 120 ml
d'acétonitrile. La température du milieu réactionnel est alors portée à 80f5 C
de
manière à distiller environ 100 ml. 15,3 g d'acide sulfurique à 95 % en
solution dans
8,5 ml d'eau purifiée sont alors introduits en 30 minutes. La température est
maintenue à 80-~5 C pendant 3-4 heures. Une fois la réaction complète, 300 ml
d'eau
purifiée sont coulés sur la masse réactionnelle à 7015 C, avant d'être
refroidie et
maintenue 30-40 minutes à 50 5 C (jusqu'à apercevoir une ainorce de
cristallisation). Le milieu est alors refroidi à 5-10 C. La suspension est
alors filtrée.
Le gâteau est alors lavé par 30 ml d'eau purifiée, essoré et séché à l'étuve
sous vide
(40-45 C / 5 mn1Hg), jusqu'à poids constant.
23.3 g de N[bis(4-chlorophenyl)méthyl]-acétamide sont ainsi obtenus avec un
rendement de 91,1 %.
Préparation de l'intermédiaire chlorhydrate de 1,1-bis(p-chlorophenyl)-
méthylamine
Dans un réacteur de 2-litres équipé d'une agitation mécanique, d'un
thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 250 ml et d'un réfrigérant
surmonté d'un compte-bulles sont chargés 78,3 g de N[bis(4-
chlorophenyl)méthyl]-
acétamide, 200 ml de n-butanol et 235 ml d'eau purifiée. 214 ml d'acide
chlorhydrique 36 % sont alors introduits en 15 minutes via l'ampoule, à une
température de 20t5 C. La température de la masse réactionnelle est alors
portée à
90 5 C pour une durée de 10 à 15 heures. Une fois la réaction complète, 200 ml
d'eau purifiée sont coulés sur la masse réactionnelle. La température du
milieu est
alors portée à 100:L5 C de manière à distiller environ 550 ml. 200 ml d'eau
purifiée
sont à nouveau introduits et la distillation est reprise afin de distiller
environ 100 ml.
Le milieu réactionnel est alors utilisé à refroidir naturellement jusqu'à
20:E5 C
pendant 3-4 heures. La suspension ainsi obtenue est refroidie à 5A:5 C, avant
d'être
filtrée. Le gâteau est alors lavé par 80 ml d'eau purifiée, essoré et séché à
l'étuve sous
vide (40-45 C / 5 mmHg), jusqu'à poids constant.
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74,1 g de chlorhydrate de 1,1-bis(p-chlorophenyl)-méthylamine sont ainsi
obtenus
avec un rendement de 96 %.
Préparation de l'intermédiaire bromhydrate de 1 -[bis-(4-
chl orophenyl)méthyl] azetidin-3 -ol :
Dans un réacteur de 1-litre équipé d'une agitation mécanique, d'un
thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 25 xnl et d'un réfrigérant
surmonté
d'un compte-bulles sont chargés 20 g de chlorhydrate de 1,1-bis(p-
chlorophenyl)-
méthylamine, 120 ml d' éthanol et 12,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium. La
masse
réactionnelle est alors chauffée à 80-1.5 C pour une durée de 1 heure, avant
d'être
refroidie à 55 5 C. 16,7 g d'épibromhydrine sont introduits en 30 minutes via
l'ampoule de coulée et la masse réactionnelle est maintenue à une température
de
55~_-5 C pendant 4-5 heures, avant d'être portée au reflux pendant 4-5 heures
supplémentaires. Une fois la réaction terminée, la température du milieu est
ramenée
à 30 5 C avant d'introduire 100 ml de toluène et 100 ml d'eau purifiée. Le
mélange
est agité 30 minutes, puis la phase aqueuse est éliminée. La phase organique
est alors
lavée par 2 fois 50 ml d'eau purifiée. Sur la phase organique obtenue sont
introduits
4 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % et l'on laisse agiter
environ 30 minutes jusqu'à observer une amorce de cristallisation. La
suspension est
alors refroidie à 10:E5 C, avant d'être filtrée. Le gâteau est alors lavé par
3 fois 15 ml
de toluène, essoré et séché à l'étuve sous vide (50-55 C / 10 mmHg), jusqu'à
poids
constant.
22,6 g de bromhydrate de 1-[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol sont
ainsi
obtenus avec un rendement de 83,9 %.
Préparation de N-Quinolin-6-yl-methanesulfonamide
Dans un ballon tricol de 5-litres muni d'une agitation mécanique, d'une
ampoule d'introduction de 250 ml et d'une arrivée d'azote, on introduit la 6-
aminoquinoline 150 g, 3000 ml de dichlorométhane puis la pyridine 90,5 g. On
obtient une solution jaune limpide. On agite et on refroidit le milieu à 5 C 2
C.
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On coule en 30 minutes à 5 2 C le chlorure de méthane sulfonyle 123.9 g soit
1.06 eq.
Le milieu devient rouge sang et à la fin de coulée, la température du milieu
est
à 12 C.
5 Après 10' de fin de coulée et toujours à 5 2 C, le milieu réactionnel
s'épaissit brutalement (milieu réactionnel rose hétérogène).
Après 15' de fin de coulée, on retire le bain froid et on laisse revenir à
température ambiante. Le milieu s'épaississant, on ajoute alors 450 ml de
dichlorométhane. Le milieu devient plus agitable. La fin de la réaction est
obtenue
10 après environ 24 heures de contact à température ambiante. On refroidit à
14 C 2 C
et on ajoute en 5 minutes 499 ml d'eau de ville. Puis on coule en 30' 408 ml
de
soude 5N. L'addition de soude est faiblement exothermique +4 C.
Le pH de fin de coulée de la soude doit être à 12, si ce n'est pas le cas
faire un
rajout de soude pour atteindre cette valeur.
On décante. On obtient 2 phases limpides jaunes. La phase aqueuse est lavée
avec 3*300 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie à 14 C 2 C.
On
coule en 30 min de l'acide chlorhydrique 6N. Dès les premiers ml versés, on
observe
une précipitation jaune épaisse. En fin de coulée, la solution rouge précipite
brusquement. On agite à 10 C 30 min supplémentaires et on laisse revenir à
température ambiante. On coule en 30 min à température ambiante 990 ml de
bicarbonate de sodium 10 % dans l'eau. A la fin de la coulée, le pH doit être
compris
entre 8 et 9, si ce n'est pas le cas, il faut faire un ajustement. On observe
un milieu
épais rose qui mousse. On laisse agiter une nuit à température ambiante puis
on
refroidit à 2 2 C pendant lheure avant de filtrer.
On rince avec de l'eau de ville 3*150 ml et on place le solide rose en étuve
sous vide (100 mmbars) à 35 C jusqu'à poids constant. On obtient 182,8 g de N-
Quinolin-6-yl-methanesulfonamide soit un rendement de 80,6 %.
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Spectre RMN 1H (300MHz )- 8 en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,12 (s, 3H) ; 7,51
(dd, J =4,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,63 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J =
2,5 Hz, 1H) ;
8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d large, J= 8,5 Hz, 1H) ; 8,82 (dd, J= 2,0 et
4,5 Hz,
1 H) ; 10,2 (s large, 1 H) .
Préparation de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-
yl-méthylsulfonamide :
Dans un réacteur de 5-litres équipé d'une agitation mécanique, d'un
thermomètre, d'une ampoule de coulée isobare de 250 ml et d'un réfrigérant
surmonté d'un compte-bulles sont chargés à 20 C 299,4 g de bromhydrate de 1-
[bis-
(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol, 130,8 ml de soude 10N et 3 litres de
toluène.
On obtient une suspension.
On agite et on chauffe pendant 1h30 à 50 C jusqu'à l'obtention d'un milieu
biphasique homogène. On décante. La phase aqueuse basique est réextraite par
du
toluène 300 ml. On rassemble les phases organiques et lave par de l'eau
déminéralisée 2 fois 1138 ml. La phase toluénique est distillée afin
d'éliminer les
traces d'eau. On distille sous 155 mbars et à 57 C 730m1 d'un mélange
toluène/eau.
Sur le milieu réactionnel à 20 2 C, on ajoute en une seule fois la
triphénylphosphine
224,2 g, la N-Quinolin-6-yl-methanesulfonamide 179,9 g et enfin 700 ml de
toluène.
On observe une suspension orange. On chauffe le milieu réactionnel à 50 2 C.
On introduit en 1 heure le diisopropylazodicarboxylate 178,5 ml. La réaction
est
exothermique, la température du milieu réactionnel en fin de coulée est de 54
2 C.
On observe une solution rouge. On maintient le chauffage 1h30 supplémentaire à
54i-2 C. On stoppe le chauffage et on réalise un contrôle HPLC pour s'assurer
de la
fin de réaction. On lave par de 2 fois 1500 ml d'eau déminéralisée. On
distille sous
173 mbars et à 59 C 2 C 2330 ml d'un mélange toluène/eau. On stoppe la
distillation et on rajoute 3 litres d'isopropanol. On poursuit la
distillation. On distille
sous 192 mbars et à 44 2 C 2700 ml d'un mélange toluène/isopropanol. On
stoppe
la distillation et on vérifie la teneur du toluène dans l'isopropanol (ne pas
dépasser
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% vol/vol). On ajoute sous agitation et en maintenant la température du milieu
réactionnel à 44 C 2600 ml d'isopropanol. On stoppe le chauffage et on
introduit une
amorce à 31i2 C. On laisse revenir à température ambiante et sous agitation
lente
toute la nuit.
5 Après 18h d'agitation à 18 2 C, on obtient une suspension orange-crème. On
refroidit le milieu réactionnel à 13-!-2 C pendant 1h, on filtre, on empâte le
gâteau
puis on rince celui-ci par 2*381 ml d'isopropanol prérefroidi à 10 2 C. On
essore et
on sèche sous vide et à 35 2 C jusqu'à poids constant. On obtient 178,1 g de N-
{1-
[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide
soit un
10 rendement de 45 %.
Spectre RMN 1H (400MHz )- S en ppm - dans le DMSO-d6:
2,76 (m, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,42 (m, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ;
7,31 (d large,
J = 8,5 Hz, 4H) ; 7,36 (d large, J = 8, 5 Hz, 4H) ; 7,59 (dd, J= 4,5 et 8,5
Hz, 1H) ;
7,71 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,04 (d, J = 9,0
Hz, 1H) ;
8,39 (dd, J= 1,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,94 (dd, J= 2,0 et 4,5 Hz, 1H).
Préparation du dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-
3 -yl } -N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide
Dans un ballon tricol de 3-litres, muni d'une agitation mécanique, d'une
ampoule d'introduction de 500 inl et d'une arrivée d'azote, on charge à 20 2
C
351,5 g de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-
méthylsulfonamide puis 1760 ml de methanol. On chauffe le milieu réactionnel à
50 2 C. On coule en 5 minutes 302 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans
l'isopropanol (fraîchement dosée 4,9 N). On n'observe pas d'exothermie. On
observe
une solution jaune foncé à la fin d'introduction de la solution d'acide
chlorhydrique
dans l'isopropanol.
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On stoppe le chauffage. On introduit une amorce à 30 2 C. On laisse revenir
à température ambiante pendant 18h. Au bout de 18h de contact à température
ambiante, on obtient une suspension beige fine.
On refroidit le milieu réactionnel à 5 2 C. On maintient 1 heure à cette
température. On filtre sur verre frité. On lave avec 2*350 ml de méthanol
préalablement refroidi à 5 2 C. On séche en étuve sous vide 10mmbars à 60 C
jusqu'à poids constant.
On obtient ainsi 322,9 g de dichlorhydrate de N-{1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide (poudre
cristalline blanche) soit un rendement de 80 %.
Point de fusion du dichlorhydrate de N- { 1-[bis-(4-
chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-quinol-6-yl-méthylsulfonamide : 125 C
Spectre RMN 1H (400MHz ) - S en ppm - dans le DMSO-d6 avec mélange de
conformères 75 % - 25 % : 3,12 (s, 2,2H) et 3,30 (s, 0,8H) ; de 3,92 à 4,23
(m, 4H) ;
5,22 (m, 0,7H) et 5,60 (m, 0,3H) ; 5,99 (m large, 0,7H) et 6,26 (m large,
0,3H) ; 7,47
(d large, J = 8,5 Hz, 4H) ; 7,72 (d large, J = 8,5 Hz, 4H) ; de 7,95 à 8,09
(m, 2H) ;
8,25 (s large, 0,7H) et 8,38 (s large, 0,3H) ; 8,42 (d, J= 9,0 Hz, 1H) ; 8,95
(d large, J
= 8,5 Hz, 1H) ; 9,23 (d large, J= 5,0 Hz, 1H) ; 13,2 (m étalé, 0,3H) et 13,5
(m très
étalé, 0,7H).
Exemble 2
Préparation du N-{1-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-
difluoro-
phenyl)-methanesulfonamide. La préparation de l'intermédiaire bromhydrate de 1-
[bis-(4-chlorophenyl)méthyl]azetidin-3-ol est commune à l'exemple 1.
Préparation de N-(3,5-difluoro-phenyl)-methanesulfonamide
Le réacteur est chargé avec 14,0kg de 3,5-difluoroaniline et 56L de THF. A la
solution agitée, on ajoute 9,6kg de pyridine. Le milieu réactionnel est
refroidi à 0 C et
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13,10kg de chlorure méthane sulfonyle sont additionnés en maintenant la
température
entre 0 -10 C pendant une 1h30. A la fin de l'introduction du chlorure méthane
sulfonyle, le milieu réactionnel est réchauffé à 25 C pendant 2 heures. Au
milieu
réactionnel sont ajoutés 29L d'eau déminéralisée puis 6.6kg d'acide
chlorhydrique
(30 % w/w). On distille 60L de solvant à pression atmosphérique en présence
d'un
bain extérieur maintenu à 100 C, le milieu réactionnel est alors refroidi à 20
C. La
suspension résultante est filtrée et le solide est lavé avec au total 20L
d'eau
déminéralisée. Le solide est séché sous vide (20 mbar) à 40 C jusqu'à obtenir
une
teneur en eau<0.5 %. On obtient ainsi un solide cristallin légèrement jaune
19,48kg
(87 %) (mp: 121 C)
N- { 1-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluoro-phenyl)-
methanesulfonamide
Le réacteur est chargé avec 6,66kg de bromhydrate de 1-[Bis-(4-chloro-
phenyl)-methyl]-azetidin-3-ol, 84L toluène et 28L d'eau déminéralisée. A ce
mélange sont ajoutés 3.46kg d'une solution d'hydroxide de sodium (30 % w/w).
Le
milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 45 C puis refroidi à 25 C,
après
décantation la phase organique est récupérée et lavée 3 fois par 28L d'eau
déminéralisée. La phase organique est ajoutée à un réacteur chargé par 4,87kg
de
triphenylphosphine et 3,50kg of N-(3,5-difluoro-phenyl)-methanesulfonamide.
16L
de solvant sont alors distillés sous vide avec un bain extérieur de 36 C. Le
milieu
réactionnel est chauffé à 50 C. Puis 3,96kg de diisopropylazodicarboxylate
(DIAD)
sont ajoutés pendant une 1 heure et on poursuit le chauffage 1 heure
supplémentaire à
50 C. 54L de solvant sont distillés sous vide avec un bain extérieur à 55 C
puis 100L
de 2-propanol sont additionnés au milieu réactionnel suivi d'une distillation
de 60L
de solvant sous pression atmosphérique avec un bain extérieur de 90 C. Le
milieu
réactionnel est refroidi à 20 C et agité à cette température pendant 2 heures.
Le
produit attendu cristallise dans le milieu réactionnel, on filtre et le solide
est lavé
2 fois avec du 2-propanol (2* 10L). Le solide obtenu est chargé dans un
réacteur en
présence de 112L de 2-propanol, le milieu réactionnel est chauffé à reflux
jusqu'à
obtenir une solution claire. La solution est filtrée sur un filtre pré-chauffé
à 80 C. Le
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produit attendu cristallise lors du refroidissement à 20 C. On maintient la
cristallisation pendant 12-24 heures. Le produit est filtré et lavé 3 fois par
10L de 2-
propanol. Le solide est séché sous vide (32mbar) à 50 C.
Rendement : 5.72kg (68 %) d'un solide cristallin légèrement jaune (mp: 159 C)
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