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DERIVES DE N-[(4,5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL)METHYL]AMINE
(AMIDE,SULFONAMIDE,CARBAMATE ET UREE) COMME ANTAGONISTS DES RECEPTEURS CBl DES
CANNABINOIDES
La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(4,5-diphényl-3-alkyl-2-
thiényl)méthyl] amine substitués, leur préparation et leur application en
thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs
CB1
des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP
0 576
357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 et WO 2005/073197.
Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés antiinflammatoires et
analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708. Des
dérivés
de thiophène-2-carboxamide sont décrits dans la demande internationale
W02005/035488.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4,5-diphényl-3-alkyl-2-
thiényl)méthyl] amine substitués qui possèdent des propriétés antagonistes des
récepteurs CB 1 des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
R2
R3 CHZ-N-X-RI
R S
4
R5
dans laquelle :
O O
- X représente un groupe -C-, -SO-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- ;
- Rl représente :
un (C1-C7)alkyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois
sur le carbocycle par un (C1-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants
choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1 -C4)alkyle, un (C1-
C4)alcoxy, un (C1-C4)alkylamino, un di-(C1-C4)alkylamino, un cyano, un
radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAlk, un
groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy,
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pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non
substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)allcyle ;
un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-
Cq,)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en
alpha
par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-
C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle;
un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
C4)alkyle, un (C1-Cç)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ;
un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un
imidazolyle,
un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle non substitué ou substitué
une
ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome
d'halogène, un (C1-Cq,)alkyle, un radical trifluoroinéthyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C3)allcyle ;
- R3 représente un (C1-C5)allcyle ou un (C3-C7)cycloalkyle;
- Rq, représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par
des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-
Cq,)alkyle,
un (C1-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-
C4)alkyle,
un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq.)alkyle.
Les coinposés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de
carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de
diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs
mélanges, y
compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de
solvats,
à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs
molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également
partie
de l'invention.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou
d'iode.
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Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-C5)alkyle ou (Cl-
C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois
atomes de
carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq
atomes de
carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle,
propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle,
hexyle,
isohexyle, heptyle.
Par (C1-Cq.)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou rainifié de un à
quatre
atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy,
butoxy,
sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de
carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,
cyclohexyle,
cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C 12 comprennent les
radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux
monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle,
cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou
tricycliques
condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux
norbornyle,
bornyle, isobornyle, noradainantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle,
bicyclo[2.2.1]
heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -CO- et
les
substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de fonnule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un radical -S02-
et
les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de formule
(I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical
-CON(R6)- et les substituants Rl à R6 sont tels que définis pour les composés
de
formule (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle -X- représente un radical -COO-
et
les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de formule
(I).
- les composés de formule (IE) dans laquelle -X- représente un radical -SO- et
les
substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans
laquelle
O O O
- X représente un groupe -C-, -S02-, -C-N(R6)-, -C-O- ;
- Rl représente :
. un (C1-C7)alkyle ;
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un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
groupe (C1-C3)alkyle ;
un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois
sur
le carbocycle par un (C1-C3)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants
choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-
C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy,
un groupe S(O)nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un indolyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3 -C7)cyclo alkyle;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-
C4)alkyle,
un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
C4)alkyle,
un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl -C3)alkyle;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (Cl-C4)alkyle,
à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de
composés est constitué par les composés pour lesquels :
- X représente un groupe -CO-, un groupe -S02-, un groupe -SO- ou un groupe
-CON(CH2CH3)-;
- Rl représente :
. un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ; un tert-butyle ; un éthyle ;
un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ;
un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
- et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ;
- et/ou R3 représente un méthyle ;
- et/ou R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ;
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- et/ou R5 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule
(I) pour lesquels :
5 - X représente un groupe -CO-, un groupe -S02- ; un groupe -SO- ou un groupe
-CON(CH2CH3)-;
- Rl représente :
un 1 -éthylpropyle ; un 1-inéthylpentyle ; un ter-butyle ; un éthyle ;
un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ;
un 3 -(trifluorométhyl)phényle ; un 4-(trifluoroinéthyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule
(I) pour lesquels :
- X représente un groupe -CO- ou un groupe -S02- ;
- Rl représente :
. un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle;
un cycloheptyle ;
un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-bromophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment
citer
les composés suivants :
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
éthylbutanamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-
thiényl]méthyl]cycloheptanecarboxamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-3-
(trifluorométhyl)benzènesulfonamide ;
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- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
méthylhexanamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2-
diméthylpropanamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
éthylbutanamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1-
métliylcyclopropanecarboxamide.
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-4-
(trifluorométhyl)benzamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiënyl]méthyl]-2-
méthylprop ane-2-sulfinamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
méthylprop ane-2-sulfonamide.
- 3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1,1-
diéthylurée.
ainsi que leurs 1lydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet,
d'une
part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine
pendant une
synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de
synthèse.
Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de
déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green
et al.,
2 nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être
facilement
clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ
d'une paire
électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre
groupe lors
d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont,
par
exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate,
benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de
groupes
partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans
"Advances in
Organic Chemistry", J. March, 3a Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-
316.
Confonnément à l'invention, on peut préparer les composés de forinule (I)
selon
un procédé qui est caractérisé en ce que
on traite un coinposé de fonnule :
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R2
R3 CH -NH
R S
4
(~
R5
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de
formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de fonnule :
HOOC-Rl (III)
dans laquelle Rl est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on
doit
préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO-
;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
Hal-S02-R1 (IV)
dans laquelle Rl est tel que défini pour un coinposé de formule (I) et Hal
représente
un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un
composé
de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -S02- ;
- soit par un halogénoformiate de formule :
Ha1COOAr (V)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle
ou un 4-
nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :
Rz
R3 CH2-N-COOAr
R S (VI)
4
5
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de
formule (I),
que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule :
HN(R6)R1 (VII)
dans laquelle Rl et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I),
lorsqu'on
doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe
-
CON(R6)-;
- soit par un halogénoformiate de formule :
Ha1COO-Rl (XXIV)
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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 est tel que défini pour
un
composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans
laquelle -X- représente un groupe -COO-.
- soit par un halogénure de sulfinyle de formule :
Hal-SO-Rl (XXV)
dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal
représente
un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans
laquelle
-X- représente un groupe -SO-.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui-
même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique
tel
que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-
yloxytris(diinéthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-
1-
yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-
benzotriazol-1-
yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la
triétliylainine, la
N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diinéthylaminopyridine, dans un solvant tel
que le
dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformainide ou le
tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la teinpérature de
reflux
du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure
d'acide,
l'anhydride, un anllydride mixte, un ester alkylique en Cl-C4 dans lequel
l'alkyle est
droit ou ramifié, un ester activé, par exeinple l'ester de p-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le
chlorure de
l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle
sur l'acide
de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un
solvant
chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un
éther
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformainide
par
exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et
la
température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la
triéthylamine, la
N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III)
par
réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence
d'une
base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de
formule (II),
dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la
température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de
formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la
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diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le
tétraliydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante
et la
température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé, un peut préparer les composés de formule (I)
dans
laquelle -X- représente un groupe -S02- par réaction d'un composé de formule
(I)
dans laquelle -X- représente un groupe -SO- avec un agent oxydant. Comme agent
oxydant on peut utiliser l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que
le
dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la teinpérature
ambiante.
Lorsqu'on traite un composé de fonnule (II) avec un halogénoformiate de
formule
(V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un
solvant tel que
le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température
ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi
obtenu
avec une amine de fonnule (VII), dans un solvant tel que le dichlorométhane,
en
présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise
entre 0 C
et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I)
dans
laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)- dans lequel R6 = H par réaction
d'un
composé de formule (II) avec un isocyanate de formule Rl-N=C=O (VIII), en
présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le
dichlorométhane et à une teinpérature comprise entre la température ambiante
et la
température de reflux du solvant.
Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule
(I)
dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)- par réaction d'un composé de
formule (II) avec un composé de formule C1CON(R6)Rl (IX) en présence d'une
base
telle que la triéthylamine, ou la 4-diméthylaminopyridine dans un solvant tel
que le
dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température de
reflux
du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de
formule
(XXIV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un
solvant tel
que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la
température de
reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfinyle de
formule (XXV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine,
dans un
solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la
température
ambiante et la température de reflux du solvant.
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Selon une autre variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I)
dans laquelle R2 représente un (C1-C3)alkyle par réaction d'un composé de
formule
(I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (C1-C3)alkyle, en présence
d'une base
telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-
diméthylformamide et à
5 une température comprise entre la température ambiante et la température de
reflux du
solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés
du
milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par
cristallisation ou chromatographie.
10 Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de
formule :
R3 CH2-Y
R ~ S (X)
4
R5
dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I)
et Y
représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome
d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate,
benzène
sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule :
H2N-R2 (XI)
dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I).
La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide,
l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en
présence ou en
l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi
les bases
organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-
méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C
et la
température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans
laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl
avec
le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'7]décane (ou hexainéthylènetétramine) suivi
d'une
hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Selon une autre variante, on peut également préparer un composé de formule
(II)
dans laquelle R2 = H par réduction d'un coinposé de formule :
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O
R3 C-NHZ
R4 S (~
R5
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule
(I). La
réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans un
solvant
tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température
ambiante
et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.
Les composés de formule (III) sont comius.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans
la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont
décrites telles
que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74,
2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; W095/18105.
Par exemple les conlposés de formule (IV) peuvent être préparés par
halogénation
des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur
sels de
sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent
halogénant tel
que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de
phosphore, le
tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans
un
solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une
température coinprise entre -10 C et 200 C.
Les composés de formule (V), (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent
selon des méthodes connues.
Les composés de formule (X) se préparent à partir des composés de formule :
R3 CH2-OH
S (Xn
4
R5
dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I),
selon
des méthodes classiques précédemment citées.
Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (X), Y représente un
atome d'halogène, on traite un composé de formule (XIII) par un agent
d'halogénation
tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et
à une
température comprise entre 0 C et la température ambiante.
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Lorsque, dans un composé de forinule (X), Y représente un méthanesulfonate, un
benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on
fait
réagir un composé de formule (XIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-
S02-
Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un
trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la
triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylainine, dans un solvant
tel que le
dichlorométliane ou le toluène et à une teinpérature comprise entre -20 C et
la
température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XI) sont connus.
Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un acide ou d'un
dérivé
fonctionnel de cet acide de formule :
O
II
R3 C-OH
R S (XIV)
4
R5
dans laquelle R3, Rq, et R5 sont tels que définis pour un composé de formule
(I), avec
l'ammoniaque selon les méthodes précédemment citées pour la réaction d'un
composé
(II) avec un composé (III).
Les composés de formule (XIII) se préparent par une réaction de réduction des
composés de formule :
O
II
R3 C-Z
R S (XV)
4
R5
dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un coinposé de formule (I)
et Z
représente un hydroxy ou un (C 1-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure
de
sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le
tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -20 C et la température
ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (XV) dans laquelle Z = OH,
l'acide
peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en
présence de triéthylamine.
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Les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XV) dans laquelle
Z = OH se préparent par hydrolyse classique d'un coinposé de formule (XV) dans
laquelle Z = (C1-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par
exemple un
hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodiuin ou l'hydroxyde de
potassium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,2-diméthoxyéthane,
le 1,4-
dioxane ou un mélange de ces solvants et à une teinpérature comprise entre 0 C
et la
température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XV) dans laquelle Z=(C1-C2)alcoxy se préparent
selon le SCHEMA I ci-après dans lequel Hal représente un atome d'halogène de
préférence le brome.
SCHEMA I
O
R4-CH2-COOH + RS-COOMe NaHMDS R4 CH2-IC-R5
(XVI) (XVII) al
(XVIII)
b 1 DMF/POC13
OH O
R4 R3 (XX) R3MgHa1 R4 H
5 Cl el R5 Cl
(XXI) : (Z+E) (XIX) : (Z+E)
dl
O
R4
I R3 Z-OC-CH2-SH (XXIII)
(XV) : Z = (C1-C2)alcoxy
RS C1 e1
(XXII) : (Z+E)
A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (XVI) avec un
composé de formule (XVII) s'effectue en présence d'un sel de métal alcalin de
l'hexaméthyldisilazane tel que le sel de sodium par exemple, dans un solvant
tel que le
tétrahydrofurane et à une température comprise ente -70 C et 0 C.
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A l'étape bl, le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est mis en réaction
avec
le mélange N,N-diméthylformamide/oxychlorure de phosphore, dans un solvant tel
que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre -10 C et la
température
de reflux du solvant.
Le composé de formule (XIX) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape çl avec
un halogénure de (Cl-C3)alkylmagnésium ou un halogénure de (C3-C7)
cycloalkylmagnésium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une
température
comprise entre -20 C et la température ambiante.
Le composé de formule (XXI) ainsi obtenu est oxydé à l'étape dl en présence
d'un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium et de tamis
moléculaire, dans
un solvan.t tel que le dichloroinéthane et à la température ambiante.
Le composé (XXII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape çl avec le composé
(XXIII), en présence d'une base telle que la 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-
ène, dans
un solvant tel que l'acétonitrile et à une température comprise entre la
température
ainbiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XVI), (XVII), (XX), (XXIII), (XXIV) et (XXV) sont
connus ou préparés selon des méthodes connues.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés
conformes à l'invention. Ces exeinples ne sont pas limitatifs et ne font
qu'illustrer la
présente invention. Les numéros des coinposés exemplifiés renvoient à ceux
donnés
dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les
propriétés
physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations
suivantes
éther : éther diéthylique
éther iso : éther diisopropylique
DMSO : diméthylsulfoxyde
DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tétraméthyluronium
DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
DIPEA : diisopropyléthylamine
DBU : 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène
TFA : acide trifluoroacétique
Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther
diéthylique
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F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromatographie liquide haute performance
5 Silice H: gel de silice 60 H coinmercialisé par Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04
dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont
enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques S sont
10 exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres,
on utilise les
abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q :
quadruplet, m : massif,
int : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le
pic
15 moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Méthode 1 :
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 in, à 30 C, débit 0,4
ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps(mn) % A % B
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse en mode
ionisation chimique ESI positif.
Méthode 2:
On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4
ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: acétate d'ammoniuin (AcONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7;
- solvant B : acétonitrile.
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Gradient :
Teinps (mn) % A % B
0 100 0
10 90
10 90
16 100 0
100 0
La détection UV est effectuée à1 = 220 nM et la détection de masse en mode
ionisation chimique ESI positif.
5 PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (XVIII) :
Préparation 1.1
2-(4-Bromophényl)-1-(2, 4-dichlorophényl)éthanone.
(XVIlI) : R4 = e ' Br ; R5 = \ Cl
Cl
10 On refroidit à-60 C, sous atmosphère d'azote, 436 ml d'une solution 2M du
sel de
sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 400 ml de THF puis,
goutte à
goutte, une solution de 75 g d'acide 4-bromophénylacétique dans 100 ml de THF
et
laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à-70 C. On ajoute ensuite, goutte à
goutte,
67,9 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 30 minutes sous agitation
puis laisse
15 remonter la teinpérature à 5 C. On verse le mélange réactionnel sur un
mélange
glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une
solution
saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide
jusqu'à
un volume de 200 ml, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé.
On
obtient 80 g du composé attendu.
20 Préparation 1.2
2-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)éthanone.
(XVIII) : R4 Cl ; R5 = Q Cl
C1
On refroidit à-60 C, sous atmosphère d'azote, 417 ml d'une solution 2M du sel
de
sodium de l'hexamétllyldisilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis,
goutte à
goutte, une solution de 57 g d'acide 4-chlorophénylacétique dans 70 ml de THF
et
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laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à-40 C. On
refroidit
le mélange réactionnel à-60 C, ajoute goutte à goutte, 65,3 g de 2,4-
dichlorobenzoate
de méthyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0 C.
On verse
le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HC12N, extrait à
l'éther, sèche la
phase organique sur Na2SO4 et concentre le solvant sous vide jusqu'à un volume
de
150 ml. On verse la solution restante sur 300 ml de pentane et essore le
produit
cristallisé formé. On obtient 60 g du composé attendu.
2. Préparations des composés de formule (XIX) :
Préparation 2.1
2-(4-Bromophényl)-3-chloro-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
(XIX) : R4 = c Br ; R5 = i>Cl
C1
On refroidit à-5 C une solution de 33,7 ml de DMF dans 75 ml de 1,2-
dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 40,6 ml de POC13 puis laisse sous
agitation en
laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 40 g
du
composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et
chauffe à
reflux pendant 48 heures. Après refroidissement on verse le mélange
réactionnel dans
1,5 litre d'eau glacée, amène le pH à 7 par ajout de NaHCO3, extrait au DCM,
sèche la
phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie
le
résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/DCM de
(90/10
v/v) à(50/50 ; v/v). On obtient 39 g du composé attendu.
Préparation 2.2
3 -Chloro-2-(4-chlorophényl)-3 -(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
(XIX) : R4 C1 ~ R5 = QCl
C1
On refroidit à 0 C une solution de 54,5 ml de DMF dans 80 ml de 1,2-
dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 60,7 ml de POC13 puis laisse sous
agitation en
laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g
du
composé de la Préparation 1.2 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à
80 C
pendant 4 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur de
la
glace, amène le pH à 7 par ajout d'acétate de sodium, extrait au DCM, sèche la
phase
organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le
résidu
sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 35 g du composé attendu.
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3. Préparations des composés de formule (XXI) :
Préparation 3.1
3-(4-Bromophényl)-4-chloro-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-ol.
(XXI) : R3 = -CH3 ; R4 = c Br ; R5 = / ' Cl
Cl
On refroidit à-20 C une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation
2.1
dans 100 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, 25 ml d'une solution 1,4M de
broniure
de méthylmagnésium dans le THF. On verse le mélange réactionnel sur une
solution
saturée de NH4C1, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et
évapore le
solvant sous vide. On obtient 11 g du composé attendu.
Préparation 3.2
4-Chloro-3-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-ol.
(XXI) : R3 = -CH3 ; R4 = / ' Cl ; R5 = / >Cl
C1
On refroidit à-20 C une solution de 35 g du composé obtenu à la Préparation
2.2
dans 200 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, 54,2 ml d'une solution 1,4M de
bromure de méthylmagnésium dans le THF. On verse le mélange réactionnel sur
une
solution saturée de NH4C1, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur
Na2SO4 et
évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice
en éluant
à l'heptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On
obtient 16 g
du composé attendu.
4. Préparations des composés de formule (XXII) :
Préparation 4.1
3 -(4-Broinophényl)-4-chloro-4-(2,4-dichlorophényl)but-3 -èn-2-one.
(XXII) : R3 = -CH3 ; R4 Br ; R5 = ~ \ Cl
C1
On laisse 24 heures sous agitation à TA un mélange de 7 g du composé obtenu à
la Préparation 3.1, 12,8 g de dichromate de pyridinium et 15 g de tamis
moléculaire
4A dans 200 ml de DCM. On filtre le mélange réactionnel sur Célite et
concentre le
filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant
par l'heptane
puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 7 g du composé
attendu.
Préparation 4.2
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4-Chloro-3-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-one.
(XXII) : R3 = -CH3 ; R4 = <>Cl ; R5 = i>Cl
C1
On laisse une nuit sous agitation à température ambiante un mélange de 16 g du
composé obtenu à la Préparation 3.2, 41,6 g de dichromate de pyridinium et 40
g de
tamis moléculaire 4~ dans 200 ml de DCM. On filtre le mélange réactionnel sur
Célite et concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur gel
de silice
en éluant par le mélange heptane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 15g du
composé
attendu.
5. Préparations des composés de formule (XV) :
Préparation 5.1
4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylate de
méthyle.
(XV) : Z = -OCH3 ; R3 = -CH3 ; R4 = / \ Br ; R5 >CI
C1
A une solution de 2,7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 25 ml
d'acétonitrile on ajoute 1,49 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 2,4 ml de
DBU et
laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 12,5
ml
d'HCl 1N, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4
et
évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice
en éluant
par le mélange heptane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 1,21 g du composé
attendu.
Préparation 5.2
4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylate de
méthyle.
(XV) : Z = -OCH3 ; R3 = -CH3 ; R4 rCl ; R5 i>Cl
C1
On chauffe à 80 C un mélange de 7,5g du composé obtenu à la Préparation 4.2 et
4,4g de mercaptoacétate de méthyle, ajoute goutte à goutte, 3 ml de DBU et
laisse une
nuit sous agitation à 60 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide,
reprend le
résidu par une solution d'HCl 1N, extrait par le mélange éther/AcOEt, sèche la
phase
organique sur Na2SO4 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le
résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange
heptane/AcOEt
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jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 3,5 g du composé attendu après
cristallisation dans le
MeOH.
6. Préparations des composés de formule (XIV) :
Préparation 6.1
5 Acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-
carboxylique.
(XIV) : R3 = -CH3 ; R4 = C>Br ; R5 Cl
C1
A une solution de 1,21 g du composé obtenu à la Préparation 5.1 dans 6 ml de
1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 3 ml de MeOH puis 1,73 ml d'une solution à 30 %
de
10 NaOH et laisse 24 heures sous agitation à 50 C. On concentre le mélange
réactionnel
sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther,
acidifie la phase
aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl concentrée, extrait à l'éther,
sèche la
phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,75 g
du
composé attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther iso (75/25
; v/v).
15 Préparation 6.2
Acide 4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-
carboxylique.
(XIV) : R3 = -CH3 ; R4 QC1 ; R5 Cl
C1
A une solution de 3,5 g du composé obtenu à la Préparation 5.2 dans 15 ml de
20 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 15 ml de MeOH puis 0,68 g de NaOH en
pastilles,
laisse une nuit sous agitation à température ambiante, puis chauffe 3 heures à
60 C.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave
la phase
aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution
d'HCl
concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore
le
solvant sous vide. On obtient 3 g du composé attendu après cristallisation
dans le
mélange DCM/éther iso.
7. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 7.1
4-(4-Bromophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)-3 -méthylthiophène-2-carboxamide.
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(XII) : R3 = -CH3 ; R4 = / \ Br ; R5 = ~ \ C1
C1
On chauffe à 70 C pendant 4 heures un mélange de 3 g du composé obtenu à la
Préparation 6.1 et 1,98 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de 1,2-
dichloroéthane.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu avec du 1,2-
dichloroéthane et évapore le solvant sous vide pour obtenir 3 g du chlorure
d'acide. On
refroidit à 5 C une solution de 6,51 ml d'ammoniaque 2M dans le MeOH et 1,37
ml
de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 3
g du
chlorure d'acide dans 5 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation en
laissant
remonter la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide,
reprend
le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et
évapore le
solvant sous vide. On obtient 2,5 g du coinposé attendu après cristallisation
dans un
mélange éther/éther iso.
Préparation 7.2
4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthylthiophène-2-carboxamide.
(XII) : R3 = -CH3 ; R4 Cl ; R5 = 7 ~ \ Cl
Cl
On chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 3 g du
composé obtenu à la Préparation 6.2 et 2,2 ml de chlorure de thionyle dans 60
ml de
1,2-dichloroéthane. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le
résidu
avec du 1,2-dichloroéthane et évapore le solvant sous vide pour obtenir 3 g du
chlorure d'acide. On refroidit à 0 C une solution de 7,21 ml d'ammoniaque 2M
dans le
MeOH et 1,52 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte,
une
solution de 3 g du chlorure d'acide dans 20 ml de DCM et laisse une nuit sous
agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On
concentre le
mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther,
sèche la
phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie
le
résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/propan-2-ol
jusqu'à (95/5 ;v/v). On obtient 2 g du composé attendu après cristallisation
dans
l'éther iso.
8. Préparations des composés de formule (II) :
Préparation 8.1
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22
Chlorhydrate de 1-[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-
thiényl]méthanamine.
(II) : R2 = H ; R3 = -CH3 ; R4 = c Br ; RS Cl
C1
A une solution de 2,5 g du composé obtenu à la Préparation 7.1 dans 50 ml de
THF, on ajoute 22,67 ml d'une solution 1M de borane dans le THF puis chauffe à
reflux pendant 15 heures. On ajoute ensuite du MeOH jusqu'à disparition du
dégagement gazeux et 10 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther. On concentre
le
mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 10 ml que l'on ajoute,
goutte à
goutte et à TA, sur 150 ml d'éther iso, laisse une nuit sous agitation à TA et
essore le
précipité formé. On obtient 1,9 g du coniposé attendu.
Préparation 8.2
Chlorhydrate de 1-[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-
thiényl]méthanamine.
(II):R2=H ; R3=-CH3 ; R4= fCl ; R5 Cl
C1
A une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 7.2 dans 20 ml de
THF,
on ajoute 20,2 ml d'une solution 1M de borane dans le THF puis chauffe à
reflux
pendant 5 heures. On ajoute ensuite du MeOH jusqu'à disparition du dégagement
gazeux et 10 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther et laisse 30 minutes sous
agitation. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de
10 ml
que l'on ajoute, goutte à goutte et à température ambiante, sur 150 ml d'un
mélange
éther/éther iso (50/50 ;v/v), laisse une nuit sous agitation à température
ambiante et
essore le précipité formé. On obtient 1,5 g du coinposé attendu.
EXEMPLE 1: Composé N 1
N- [ [4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl] méthyl] -2-
éthylbutanamide.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à
la Préparation 8.1, 0,32 ml de triéthylamine et 0,1 g de chlorure de 2-
éthylbutyryle
dans 20 ml de DCM. On concentre la mélange réactionnel sous vide, reprend le
résidu
à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le
solvant
sous vide. On dissout le résidu dans du DCM, ajoute de l'éther iso et essore
le produit
cristallisé formé. On obtient 0,28 g du composé attendu.
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MH = 524 ; tr = 11,86 (inéthode 2)
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 0,8 : t: 6H; 1,4 : mt : 4H; 1,85-2,15 : m: 4H;
4,45 : d: 2H; 6,9-7,7 : m: 7H; 8,5 : t: 1H.
EXEMPLE 2: Composé N 2
N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]
cycloheptanecarboxamide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu
à
la Préparation 8.1, 0,11 g d'acide cycloheptanecarboxylique, 0,32 mg de
triéthylamine
et 0,27 g de TBTU dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous
vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique
sur Na2SO4
et évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du DCM, ajoute de
l'éther
iso et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,27 g du composé
attendu.
MH = 550 ; tr = 12,4 (méthode 2)
RMN 1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,2-1,9 : m: 12H ; 2,02 : s : 3H ; 2,3 : mt : 1H ;
4,4 : d: 2H ; 6,9-7,7 : m: 7H ; 8,4 : t: 1H.
EXEMPLE 3: Composé N 3
N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl]méthyl]-3-
(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu
à
la Préparation 8.1, 0,2 g de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle
et 0,32 ml
de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous
vide,
reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau,
sèche sur
Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatograpllie le résidu sur gel
de
silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 0,25 g du
composé attendu.
+
MH = 632 ; tr = 12,28 (méth.ode 2)
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,9 : s : 3H ; 4,3 : s : 2H ; 6,7-8,2 : m: 11H ;
8,65 : se : 1H.
EXEMPLE 4: Composé N 4
N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
méthylhexanamide.
On laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu
à la Préparation 8.1, 0,35 ml de triéthylamine, 0,11 g d'acide 2-
méthylhexanoïque et
0,29 g de TBTU dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous
vide,
reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur
Na2SO4 et
évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu qui
cristallise.
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-I-
MH = 538 ; tr = 12,71 (méthode 1)
RMN 1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 0,8 : t: 3H; 1,0 : d: 3H; 1,05-1,65 : m: 6H;
2,05 : s: 3H; 2,25 : mt : 1H ; 4,45 : mt : 2H; 6,9-7,7 : m: 7H; 8,55 : t: 1H.
EXEMPLE 5 : Composé N 5
N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2-
diméthylpropanamide.
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g
du
composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylainine, et 0,11m1 de
chlorure
de 2,2-diinéthylpropanoyle dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange
réactionnel
sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase
organique sur
Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu
après
cristallisation dans le mélange éther/éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,12 : s: 9H ; 2,03 : s: 3H ; 4,43 : d: 2H; 7,07:
d: 2H ; 7,24-7,40 : m: 4H ; 7,58 : se : 1H ; 8,19 : t: 1H.
EXEMPLE 6: Composé N 6
N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
étllylbutanamide.
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g
du
composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, et 0,12g de
chlorure de
2-éthylbutyryle dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactioimel sous
vide,
reprend le résidu par une solution 0,5 N d'HCI, extrait à l'éther, sèche la
phase
organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du
composé
attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 0,81: t: 6H; 1,42: mt : 4H; 1,91-2,15: m:
4H ; 4,47 : d: 2H; 7,07 : d: 2H; 7,22-7,44 : m: 4H; 7,61 : d: 1H; 8,50 : t:
1H.
EXEMPLE 7: Composé N 7
N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1-
méthylcyclopropanecarboxamide.
On laisse 12 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g
du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, 0,09g
d'acide 1-
méthylcycloprpanecarboxylique et 0,3g de TBTU dans 30 ml de DCM. On concentre
le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à
l'éther, sèche la
phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,2 g
du
composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN iH : DMSO-d6 : S(ppm) : 0,53 : q: 2H; 0,97 : q: 2H; 1,27 : s: 3H; 2,05:
s: 3H ; 4,43 : d: 2H; 7,07 : d: 2H; 7,25-7,43 : m: 4H ; 7,59 : d: 1H; 8,25 :
t: 1H.
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EXEMPLE 8 : Composé N 8
N-[ [4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl]méthyl]-4-
(trifluorométhyl)b enzamide.
On laisse une nuit sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g
du
5 composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,17g du chlorure de 4-
(trifluorométhyl)benzoyle et 0,32 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On
concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait
à l'éther,
sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On
chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le
mélange
10 heptane/AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 0,3g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 2,12 : s: 3H ; 4,68 : d: 2H; 7,02 : d: 2H; 7,25-
7,41 : m: 2H; 7,49 : d: 2H; 7,59 : d: 1H; 7,87 : d: 2H; 8,09 : d: 2H; 9,44 :
t: 1H.
EXEMPLE 9 : Coinposé N 9
N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-inéthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
15 méthylpropane-2-sulfinamide.
On laisse 2 heures sous agitation à teinpérature ambiante un mélange de 0,3 g
du
composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,12g du chlorure de 2-méthylpropane-2-
sulfinyle et 0,3 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le
mélange
réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la
phase
20 organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le
résidu
sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt jusqu'à
(90/10 ;
v/v). On obtient 0,2g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,16 : s: 9H ; 2,03 : s: 3H; 4,36 : mt : 2H; 6,03
t: 1H; 7,07 : d: 2H; 7,22-7,47 : m: 4H; 7,60 : d: 1H.
25 EXEMPLE 10 : Composé N 10
N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-
méthylpropane-2-sulfonamide.
On laisse 1 heure sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g
du
composé n 9 et 0,3g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 20 ml de DCM. On ajoute
ensuite une solution à 10% de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique
sur
Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel
de
silice en éluant au DCM. On obtient 0,18g du composé attendu après
cristallisation
dans l'éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,30: s: 9H ; 2,03 : s: 3H ; 4,42 : d: 2H; 7,08:
d : 2H ; 7,27-7,44 : m : 4H ; 7,62 : d : 1H ; 7,66 : t: 1H.
EXEMPLE 11 : Composé N 11
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3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1,1-
diéthylurée.
On chauffe à 45 C pendant 48 heures im mélange de 0,35 g du composé obtenu à
la Préparation 8.2, 0,165m1 de chlorure de diéthylcarbamique, 0, l g de 4-
diméthylaminopyridine et 0,11 g de K2C03 dans 30 ml de DCM. On concentre le
mélange réactioimel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther,
sèche la
phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie
le
résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH jusqu'à
(97,5/2,5 ; v/v). On obtient 0,25g du composé attendu.
RMN IH : DMSO-d6 : 8(ppin) :1,03 : t: 6H ; 2,05 : s : 3H ; 3,22 : q: 4H ; 4,41
d: 2H; 6,95 : t: 1H ; 7,07 : d: 2H; 7,24-7,44 : m: 4H; 7,59 : d: 1H.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de quelques exemples de
composés selon l'invention.
TABLEAU I
R2
R3 CH2-N-X-RI
R4 S (~
R5
Composés -X- R R2 R R5
'1~ I Cl
1
-CO- -CH(CH2CH3)2 H -CH3
Br C1
1-~ Cl
2
-CO- H -CH3
Br C1
Cl
-S02- H -CH3 /
CF3
Br C1
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Composés -X- R R2 R R
4 -ÇH-(CHZ)3-CH3 C1
-CO- CH H -CH3 / /
3
Br C1
C1
-co- -C(CH3)3 H -CH3
ci ci
C1
6 -co- -CH(CH2CH 3)2 H -CH3
ci ci
Cl
CH
-CO- H -CH3
3
C1 C1
I 11-~ Cl
8
-co- / \ CF3 H -CH3 / /
Br C1
~ -SO- -C(CH3)3 H -CH3 I / c::r
C1 C1
-S02- -C(CH I:l_cl
3)3 H -CH3
ci ci
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Composés -X- R R2 R R5
Cl
11 cH3CH2
-CH2CH3 H -CH3 I/
-CON-
C1 C1
Les composés de fonnule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50
<_
5.10 7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions
expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994,
350, 240-
244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les
résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase
comme décrits
dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-
Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula
et al.,
J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation
en
tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments
qui
comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un
acide
pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de
formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou
chez
l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les
récepteurs aux
cannabinoïdes CB1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont
utiles
comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres
psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur,
l'insomnie,
les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général,
la
schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de
substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou
de
dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la
dépendance
nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies
d'origine
psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des
troubles du
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mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des
tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés
comme médicainents dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles
cognitifs,
en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie
d'Alzheimer,
ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les
composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le
traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des
maladies
neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome
de
Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicainents dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques,
les
douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine
inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour
les
sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou
des
conduites alimentaires, notainment pour le traitement de l'obésité ou de la
boulimie
ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non
insulinodépendant et
pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les
coinposés
de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité
et des risques
associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les
composés
de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments
dans le
traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des
ulcères, des
vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine
endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc
hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la
stéatose
hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du
glaucome,
des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des
phénomènes
inflammatoires, des maladies du système iminunitaire, en particulier
autoimmunes et
neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle,
les maladies
entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies
infectieuses et
virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi
qu'en tant
que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du
syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout
particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en
particulier la
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schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de
l'obésité ;
pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de
la
dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le
sevrage
5 alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation
d'un
composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs
solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-
dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions
10 pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon
l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un
composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat
ou
hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement
acceptable.
15 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont comius de
l'Homme
du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-
veineuse,
20 topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le
principe actif
de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou llydrate éventuel, peut être
administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients
pharmaceutiques
classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le
traitement des
troubles ou des maladies ci-dessus.
25 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes
par
voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres,
les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration
sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par
inhalation, les
formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
ou
30 intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour
l'application
topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes,
gels,
pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg
Mannitol : 223,75 mg
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Croscarmellose sodique . 6,0 mg
Amidon de maïs . 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose . 2,25 mg
Stéarate de magnésium . 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre
0,01 à
100 mg/lcg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique
habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin
selon le
mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon
l'invention, ou
un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
