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WO 2006/122925 PCT/EP2006/062321
MEDICAMENT ORAL A BASE D'INHIBITEUR DE POMPE A PROTONS
Domaine de l'invention
Le domaine de l'invention est celui des médicaments plus particulièrement
utiles pour la prévention et le traitement des troubles gastro-intestinaux.
La présente invention concerne un médicament oral à base d'au moins un
inhibiteur de pompe à protons (IPP) et permettant la libération modifiée de
l'IPP.
Par convention, l'acronyme "IPP" employé au singulier dans le présent
exposé désignera indifféremment un ou plusieurs IPP, à l'exclusion du
lansoprazole et/ou d'au moins un des métabolites du lansoprazole.
Plus spécifiquement, le médicament oral selon l'invention comprend, de
préférence, une pluralité de microcapsules d'IPP dans chacune desquelles l'IPP
est contenu dans une microparticule elle même revêtue d'un enrobage permettant
la libération modifiée de l'IPP dans le tractus gastro-intestinal ou dans des
conditions in vitro correspondantes.
L'invention concerne également les microcapsules d'IPP prises en tant que
telles.
Dans le présent exposé, le principe actif "IPP", désigne indifféremment un
ou plusieurs IPP per se et/ou un ou plusieurs métabolites d'IPP et/ou un ou
plusieurs dérivés d'IPP et/ou tout mélange de ces actifs.
Problème et Art antérieur
Les IPP sont des inhibiteurs des sécrétions gastriques acides, par inhibition
spécifique du système enzymatique H+, K+ -ATPase (pompe à protons) de la
surface secrétrice des cellules gastriques pariétales. Les IPP sont des
substituts
avantageux des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (blocage de la
secrétion acide gastrique) ou des antiacides, qui ne sont pas pleinement
efficaces
dans le traitement des ulcères, associés ou non à une infection par
Helicobacter
pylori ou autres troubles gastriques et qui, de surcroît, entrainent de
nombreux
effets secondaires.
Les IPP plus particulièrement concernés par la présente invention sont des
dérivés de benzimidazole.
Dans le présent exposé, "dérivé de benzimidazole", désigne indifféremment
tout IPP benzimidazole substitué ou non -à l'exclusion du lansoprazole- per
se, un
ou plusieurs sels de ces IPP benzimidazoles, tout énantiomère de ces IPP
benzimidazoles, un ou plusieurs sels d'énantiomère(s), tout isomère de ces IPP
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benzimidazoles, tout dérivé de benzimidazole, toute base libre d'IPP
benzimidazole ou tout mélange de ces actifs. Par convention, le terme "IPP" ou
"dérivé de benzimidazole" employé au singulier dans le présent exposé
désignera
indifféremment un ou plusieurs IPP.
Par exemple, les principes actifs concernés par la présente invention, sont
notamment les IPP décrits pages 7 à 11 du WO-A-97/25066, ce passage étant
incorporé par référence dans le présent exposé.
La WO-A-2004/035020 donne une formule générale d'IPP de la classe des
benzimidazoles: pages 35-48, formule I'. Ce passage du WO-A-2004/035020 est
intégré par référence dans le présent exposé. A titre d'exemples non
limitatifs
d'IPP, on peut citer les produits suivants: esoméprazole, leminoprazole,
oméprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Peuvent également être
cités
en exemples le timoprazole, le picoprazole, le tenatoprazole et l'ilaprazole.
Les IPP sont des bases faibles lipophiles qui subissent une dégradation
rapide en condition acide, mais en revanche, ils sont relativement stables à
pH
neutre ou basique.
Idéalement, un médicament oral à base d'IPP devrait présenter les
caractéristiques suivantes :
a) soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la
prise
orale du médicament.
b) accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH
gastrique, par exemple au-dessus de pH = 4,0, le plus longtemps possible,
après
la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit.
c) améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise
journalière unique.
Pour cela un médicament oral à base d'IPP devrait, d'une part, protéger
suffisamment l'IPP des conditions acides stomacales, avant son absorption en
aval de l'estomac et, d'autre part, permettre d'obtenir un profil plasmatique
qui se
maintienne au dessus de la concentration thérapeutique efficace, pendant le
plus
longtemps possible, afin de maximiser la durée d'action de l'IPP, et donc son
efficacité thérapeutique. Ce but se heurte au temps limité de résidence de
l'IPP
dans le compartiment sanguin. Par exemple, le temps de demi-vie plasmatique de
l'oméprazole, est de 0,5-1 H.
Pour pallier cela, il conviendrait donc de prolonger le temps de bio-
absorption de l'IPP par un ajustement judicieux de sa libération devant sa
fenêtre
de bio-absorption, dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal.
Il est jusqu'à maintenant communément admis que des IPP, comme les
dérivés de benzimidazole, instables en condition acide (estomac) doivent être
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encapsulés dans des revêtements gastro-résistants, i.e entériques. Cependant,
ces formes entériques connues libèrent rapidement l'IPP lors de leur entrée
dans
l'intestin et ne permettent pas d'assurer une élévation du pH gastrique
satisfaisante, pendant 24h ou plus, en particulier pendant la nuit. En outre,
ces
formes entériques ne permettent pas de soulager rapidement le patient.
Par ailleurs, il est connu de formuler l'IPP avec des tampons pour le
protéger vis à vis des acides. Cependant, si ces formulations protègent l'IPP,
elles
ne permettent pas de maintenir le pH gastrique élevé pendant très longtemps.
Une première classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP
concerne les formes monolithiques solides dans lesquelles le principe actif
est
enrobé d'une couche entérique qui le protège de la dégradation dans les
conditions de pH acide de l'estomac.
Ainsi par exemple, WO-A-97/25066 propose un comprimé contenant des
micro-granules d'oméprazole (pulvérisé sur un coeur neutre de sucre), enrobés
chacun successivement par au moins une couche de séparation
(hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium), par au moins une
couche entérique (copolymère d'acide méthacrylique/mono et
diglycérides/triéthylcitrate/polysorbate) et une couche supérieure
(hydroxypropylméthyl-cellulose/stéarate de magnésium). Pour fabriquer le
comprimé, on comprime ces microgranules après les avoir mélangés à un
antiacide (hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium) ou à un alginate.
Ce type de formulation entérique présente plusieurs défauts:
La dissolution du revêtement entérique étant dépendante du pH et le pH
gastro-intestinal ayant une très grande variabilité inter- et intra-
individuelle, il peut
en résulter une grande variabilité in vivo du profil pharmacocinétique.
Cette variabilité est encore accrue par la variabilité inter- et intra-
individuelle
du temps de résidence gastrique des formes orales monolithiques.
Par ailleurs, les revêtements entériques peuvent retarder l'absorption et
donc le début de l'activité thérapeutique de l'IPP.
De plus, le comprimé à base de microcapsules entériques d'IPP et
d'antiacide selon le WO-A-97/25066, n'aborde, ni a fortiori ne résout le
problème
de l'augmentation souhaitée du temps pendant lequel le pH gastrique doit
excéder
la valeur de pH = 4,0.
Bref, ce document WO-A-97/25066 ne satisfait pas pleinement aux
caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus.
Une deuxième classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP
concerne les formes non entériques dans lesquelles la dégradation de l'IPP en
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milieu acide est inhibée par l'adjonction d'un autre composé actif jouant le
rôle de
tampon.
Ainsi, la demande de brevet PCT WO-A-02/053097 propose de diminuer la
variabilité inter et intra-individuelle, en supprimant le revêtement entérique
et en
associant l'IPP à libération immédiate avec un agent tampon combinant un sel
de
bicarbonate de métal du groupe IA et un sel de carbonate d'un métal du groupe
IA.
Cette demande PCT vise à proposer une formulation stable et non
entérique de lansoprazole permettant une action plus rapide que les
formulations
entériques. Cette formulation ne permet pas d'augmenter le temps d'action du
lansoprazole.
Une troisième classe de formulations à base d'inhibiteurs des pompes à
protons concerne les systèmes non-entériques osmotiques.
La demande PCT WO-A-00/78293 décrit des formes pharmaceutiques
orales comprenant des microgranules contenant chacun l'oméprazole en mélange
avec un agent alcalin et un ou plusieurs agents gonfiants
(polyvinylpyrrolidone
réticulée), pelliculé par une membrane semi-perméable composée uniquement
d'éthylcellulose et de talc. Sous l'effet du gonflement de la
polyvinylpyrrolidone
réticulée, la membrane d'éthyl-cellulose se rompt et l'oméprazole peut être
libéré.
La demande WO-A-00/78293 décrit une libération de 60% du principe actif en 2
heures, après une exposition de 2 heures en milieu acide, qui simule le temps
de
résidence dans le milieu gastrique. Cette demande PCT ne divulgue donc pas de
libération qui débute dans l'estomac mais plutôt une libération non entérique,
déclenchée par un mécanisme dépendant du temps de gonflement de l'agent
gonflant.
Une quatrième classe de formulations d'IPP concerne les préparations à
libération prolongée.
La demande PCT WO-A-2004/035020 propose une formulation, en
particulier d'IPP, dans laquelle la libération du principe actif est contrôlée
et qui
contient, en outre, un polymère gélifiant. Le contrôle de la libération est
obtenu par
enrobage du coeur contenant le principe actif par une couche entérique ou par
une
couche de polymère contrôlant la cinétique de diffusion du principe actif vers
l'extérieur ou encore par dispersion du principe actif dans une matrice
polymère
insoluble à travers laquelle le principe actif diffuse. Le polymère gélifiant
contenu
dans la formulation selon W0-A-2004/035020 a pour rôle d'accroître le temps de
résidence des particules contenant le principe actif dans le tractus gastro-
intestinal
et de permettre ainsi de le libérer plus longtemps devant ses fenêtres
d'absorption.
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Par exemple, le granulé est revêtu par un film entérique composé d'un
copolymère méthacrylique EUDRAGIT LD (entérique) / talc / Ti02 / polysorbate /
macrogol. Ce revêtement entérique déposé sur des microparticules d'IPP, peut
être lui-même recouvert d'une couche à base de EUDRAGIT S (polymère
gélifiant) / EUDRAGIT L (polymère gélifiant) / talc / triéthylcitrate.
Cette invention n'enseigne rien en ce qui concerne la valeur cible que doit
dépasser ce pH gastrique et les moyens de le maintenir élevé. Plus
précisément,
ce document WO-A-2004/035020 ne satisfait pas pleinement aux caractéristiques
recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus.
Le brevet US-B-6,274,173 décrit des compositions pharmaceutiques orales
à libération retardée d'un dérivé de benzimidazole particulier : le
pantoprazole,
associé avec un agent antimicrobien pour le traitement de pathologies
provoquées
par Helicobacter. Les formes galéniques, comprimés ou granulés, à libération
retardée de pantoprazole comprennent un noyau à base de pantoprazole, de
carbonate de sodium, de mannitol, d'HPMC 2910-3, d'HPMC 2910-15, et de
stéarate de calcium, une couche intermédiaire insoluble à libération prolongée
à
base d'éthylcellulose, de lactose, de propylèneglycol et d'ammoniaque, et d'un
revêtement supérieur entérique, à base d'EUDRAGIT L et de triéthylcitrate.
Ce brevet divulgue également des microcapsules constituées d'un coeur à
base de particules de sucre revêtues d'HPMC, de propylèneglycol et de soude.
Ce
coeur est ensuite enrobé dans une couche active comprenant du pantoprazole, de
I'HPMC, du propylèneglycol et de la soude. Un revêtement entérique à base
d'EUDRAGIT L et de triéthylcitrate est appliqué sur la couche active pour
former
des microcapsules ou "pellets" conditionnées ensuite dans des gélules. Une
couche à libération prolongée peut être interposée entre la couche active et
la
couche entérique. Les exemples concernent le pantoprazole, mais les
revendications de ce brevet excluent le pantoprazole et visent les IPP, en
particulier l'oméprazole ou le lansoprazole. Est également revendiquée une
forme
à libération retardée et contrôlée de IPP autre que le pantoprazole, associée
à une
forme à libération immédiate dudit IPP. Les formes galéniques que divulgue ce
brevet sont toutes des formes à libération contrôlée et retardée, comprenant
une
couche entérique et qui ne permettent pas la libération de l'IPP dans
l'estomac.
La demande WO-A-99/32091 décrit des formes pharmaceutiques orales, en
particulier des comprimés à libération prolongée d'IPP, pelliculés par une
membrane entérique. WO-A-99/32091 divulgue entre autres des vitesses de
libération in vitro telles que 70% d'oméprazole sont libérés en 10 heures. La
libération prolongée de l'IPP est une libération matricielle, assurée par la
dispersion du principe actif dans une matrice polymère, hydrophile et/ou
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hydrophobe. Cette matrice polymère peut contenir également un agent antiacide
qui maintient l'environnement de l'IPP à un pH au moins égal à 7. Le coeur
matriciel, contenant l'oméprazole et l'antiacide, est pelliculé par un film
entérique,
qui protège le principe actif du milieu gastrique acide, et éventuellement par
une
couche intermédiaire à base de polymère hydrosoluble, comme
l'hydroxypropylméthyl-cellulose, qui sépare le coeur matriciel de la couche
entérique. Cette demande PCT propose des formes pharmaceutiques d'IPP dont
la libération prolongée ne débute qu'à la sortie de l'estomac.
La demande WO-A-2004/035090 divulgue:
- une formulation pharmaceutique comprimé comprenant:
= un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de
lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans la demande PCT WO-A-
97/25066 susévoquée) revêtus d'une couche entérique, d'une couche
intermédiaire de séparation entre le film entérique et le coeur d'IPP
(composée
par exemple de hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium) et
éventuellement d'une couche supérieure hydrosoluble
(hydroxypropylméthylcellulose/stéarate de magnésium), et
= un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit
antagoniste étant à libération immédiate;
- une formulation pharmaceutique comprimé comprenant:
= un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de
lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans le brevet US-B-6,274,173
susévoqué) revêtus d'une couche d'enrobage de polymère insoluble, à base
d'éthylcellulose ou d'acétate de polyvinyle, qui ralentit la libération du
principe
actif, et d'une couche externe entérique, et
= un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit
antagoniste étant à libération immédiate.
La demande WO-A-2004/035090 n'enseigne rien sur les performances de
ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des
désordres afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire
aux
caractéristiques a),b) et c) susvisées.
De surcroît, ces formulations ne permettent pas la libération de l'IPP dans
l'estomac.
Le brevet EP-A-1 086 694 propose des microgranules d'IPP pelliculés par
au moins une couche d'enrobage composée d'un mélange de polymères solubles
(comme hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose) et/ou insolubles
(tels que l'ethylcellulose et les copolymères de méthacrylate d'ammonium) et
une
couche externe entérique. Ce pelliculage permet un ralentissement de la
vitesse
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de libération de l'oméprazole, ladite libération ne pouvant débuter qu'à la
sortie de
l'estomac du fait de la présence de la couche entérique.
Le brevet européen EP-B-0 709 087 divulgue des microcapsules dont le
coeur comprend un principe actif tel qu'un IPP utilisé comme antiulcéreux (par
exemple l'oméprazole), dans lesquelles la composition de la pellicule
d'enrobage
du coeur comprend de 60 à 80 % d'éthylcellulose, de 5 à 10 % de
polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de
magnésium. Ces microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 et 1000
microns et sont conçues de manière à pouvoir séjourner dans l'intestin grêle
pendant un temps de 5 et 24 heures, c'est à dire de 2 à 12 fois supérieur au
temps
de transit naturel. Ce résultat est particulièrement intéressant. Cependant,
ce
brevet européen EP-B- 0 709 087 n'enseigne rien sur les performances de ces
formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des
désordres afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire
aux
caractéristiques a),b) et c) susvisées.
Dans ce contexte, force est de constater qu'il n'existe pas de formulation
pharmaceutique ou médicament oral satisfaisant pleinement au cahier des
charges susvisé et notamment aux caractéristiques a), b) et c).
Les solutions médicamenteuses à base d'IPP, proposées à ce jour, ne sont
donc pas entièrement satisfaisantes au regard des attentes des patients en
termes de soulagement rapide et durable des douleurs gastriques (brûlures) et
des désordres afférents (saignements).
Objectifs et description succincte de l'invention
Ainsi, l'un des objectifs de l'invention est de fournir un médicament oral
perfectionné pour le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des
désordres afférents, plus précisément un médicament oral à libération modifiée
d'IPP.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à
libération modifiée d'IPP étendant la durée de bioabsorption par rapport à une
forme entérique traditionnelle, de façon à maintenir le pH gastrique à une
valeur
élevée durant au moins 24h et en particulier la nuit.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à
libération modifiée d'IPP permettant de soulager rapidement et durablement les
malades des douleurs gastriques (brûlures) ou épigastriques (reflux), et des
désordres afférents (saignements), et ce en satisfaisant notamment aux
caractéristiques suivantes:
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a) Soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la
prise orale du médicament.
b) Accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH
gastrique, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et
en
particulier durant la nuit.
c) Améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise
journalière unique.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à
libération modifiée d'IPP, non entérique conduisant chez le patient à une
élévation
du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les
formulations à base d'IPP connues.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à
libération modifiée d'IPP, non entérique, du type système matriciel ou
réservoir et
conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée
plus
longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral
multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à
libération
modifiée, non entériques, ladite formulation présentant un profil de
libération in
vitro indépendant de la dose administrée.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral
multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à
libération
modifiée, non entériques, ces microcapsules pouvant être administrées en
mélange avec des excipients et/ou un agent tampon.
Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par l'invention qui concerne un
médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP,
caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une
prise
journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement,
un pH
gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre
0
et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de
référence*, administré dans les mêmes conditions.
Selon une autre définition pharmacodynamique de l'invention, le
médicament selon l'invention est conçu de telle sorte qu'après son ingestion,
la
libération de l'IPP débute dans l'estomac et que, lorsqu'il est administré en
une
prise journalière unique le matin, il permet de maintenir, dès le cinquième
jour du
traitement, le pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise
supérieur, de préférence supérieur d'au moins 0,5 unité de pH, et, mieux
encore,
supérieur d'au moins 1 unité de pH, au pH gastrique moyen entre 16 heures et
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heures après la prise, obtenu avec un médicament oral entérique à libération
immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.
Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée aux
paragraphes précédents, peut également être conçu de telle sorte qu'après son
ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le
premier
jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu
avec
un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré
dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 20h,
et, plus préférentiellement encore au moins 22h, dans l'intervalle de dosage
(soit
24 heures pour un médicament à prise journalière unique). Cette durée pendant
laquelle le pH gastrique vérifie la précédente condition peut être continue ou
discontinue. On considère la durée cumulée, pendant l'intervalle de dosage.
Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée aux
paragraphes précédents, peut également être conçu de telle sorte qu'après son
ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le
cinquième
jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu
avec
un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré
dans les mêmes conditions, pendant au moins 13h, de préférence au moins 16h,
et, plus préférentiellement encore au moins 20h, dans l'intervalle de dosage
(soit
24 heures pour un médicament à prise journalière unique). Cette durée pendant
laquelle le pH gastrique vérifie la précédente condition peut être continue ou
discontinue. On considère la durée cumulée, pendant l'intervalle de dosage.
Par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*", on
désigne dans le présent exposé, un médicament entérique libérant le même IPP
que le médicament selon l'invention, à pH 6,8 et en conditions SINK dans un
test
de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité de l'IPP qu'il
contient, en
un temps relativement bref; par exemple, au moins 70 % sont libérés en 45
minutes, de préférence en trente minutes.
Description détaillée de l'invention
La comparaison entre le médicament selon l'invention et le médicament oral
entérique à libération immédiate de référence*, s'agissant de l'élévation du
pH
gastrique, peut se faire, au moyen d'un test T1 clinique de référence. Les
conditions expérimentales du test T1 peuvent être, par exemple, les suivantes:
administration une fois par jour pendant cinq jours à 30 volontaires humains
sains
au cours d'une étude en essais croisés. Le pH gastrique est mesuré par une
sonde Digitrapper pH100, toutes les 4 secondes sur 24 heures post-
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administration aux jours n 1 et n 5. Les points de pH aberrants non
physiologiques sont considérés comme non mesurés. On calcule ensuite le pH
gastrique moyen à partir des valeurs recueillies.
La durée pendant laquelle le médicament selon la présente invention
permet de maintenir un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu
avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*,
administré dans les mêmes conditions, est estimée de la façon suivante :
Les profils de pH gastrique mesurés dans le test T1 pour le médicament
selon l'invention et pour la formulation de référence sont tout d'abord lissés
en
remplaçant la valeur du pH à chaque instant t par sa moyenne prise sur
l'intervalle
de temps t-15 minutes ; t+15 minutes. On mesure ensuite sur ces profils lissés
le
temps pendant lequel la formulation selon la présente invention donne un pH
supérieur au pH donné par la formulation de référence.
Ce test clinique définit l'invention par les propriétés pharmacodynamiques
obtenues spécifiquement dans les conditions du test T1. Pour autant,
l'invention
n'est pas limitée à une mise en oeuvre dans les conditions de ce test T1.
Les médicaments à libération modifiée selon l'invention sont, par exemple,
des systèmes de type réservoir ou de type matriciel.
Par système de type réservoir, on entend, au sens de la présente invention,
un système, dans lequel le volume de matière contenant l'IPP est entièrement
enrobé par au moins un film qui contrôle la vitesse de libération de l'IPP par
diffusion de I'IPP à travers le film et qui ne comprend pas d'IPP. Cette
libération se
produit à la suite de la mise en contact du système avec les liquides du
tractus
gastro intestinal. La matière contenant l'IPP est par exemple l'IPP lui même
ou un
mélange d'excipients pharmaceutiques et d'IPP. Le système réservoir comprend,
par exemple, une pluralité de microcapsules individuellement enrobées ou un
système monolithique tel qu'un (ou des) comprimé(s) enrobé(s) ou encore un
comprimé ou tout autre forme pharmaceutique contenant une pluralité de
microcapsules enrobées.
Par système matriciel, on entend, au sens de la présente invention, un
système, dans lequel l'IPP est dispersé dans une phase polymérique appellée
matrice, qui contrôle la vitesse de libération de l'IPP. Cette matrice peut
être non
érodible ou érodible.
La matrice est composée d'excipients pharmaceutiques connus de l'homme
de l'art. Le système matriciel comprend, par exemple, une pluralité de
microgranules matriciels (éléments matriciels) contenant l'IPP, non enrobés ou
non entièrement enrobés, par au moins un film. Le système matriciel peut être,
par
exemple, également un système monolithique (élément matriciel) tel qu'un (ou
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des) comprimé(s) non entièrement enrobé(s) par au moins un film continu, ne
contenant pas de système réservoir. Le système matriciel peut ainsi être e.g.
un
comprimé comprenant des granules d'IPP à libération immédiate et prolongée,
dispersés dans une matrice polymérique.
De préférence, le médicament oral à base d'IPP selon l'invention est un
système du type réservoir, comprenant une pluralité de microcapsules (éléments
réservoir) à libération modifiée d'IPP, ces microcapsules comprenant
individuellement au moins une microparticule contenant de l'IPP et enrobée
d'au
moins un revêtement permettant la libération modifiée de l'IPP.
On désigne par "médicament oral entérique à libération immédiate de
référence*" dans le présent exposé, un médicament libérant le même IPP que le
médicament selon l'invention et dont les microcapsules, ou la forme galénique,
comprennent un revêtement entérique libérant, à pH 6,8 et en conditions SINK
dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité
d'IPP
contenu dans les microcapsules, en un temps relativement bref; par exemple, au
moins 70 % de l'IPP sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente
minutes.
Tous les profils de dissolution dont il est question dans le présent exposé,
sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition
intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest
de type Il
effectué en conditions SINK à 37 C, à une dose test de 10, 40 ou 80 mg d'IPP,
et
sauf mention contraire, sous agitation de 100 tours/min.
Dans l'exposé de l'invention, le terme de "microcapsules" désigne des
microparticules comprenant de l'IPP et pelliculées par au moins un revêtement
permettant la libération modifiée d'IPP. Les microparticules d'IPP non
pelliculées
peuvent être, par exemple, des coeurs neutres recouverts d'au moins une couche
contenant l'IPP, ou des microparticules d'IPP pur ou bien encore des granules
formés par une matrice d'excipients supports incluant de l'IPP.
Avantageusement, le/les revêtement/s de pelliculage (ou d'enrobage)
présente/nt une résistance mécanique suffisante pour éviter son/leur
déchirement
et/ou son/leur éclatement dans l'organisme et ce jusqu'à la fin de la
libération du
pri nci pe actif.
Ces microcapsules réservoir peuvent être assimilées à des véhicules
permettant le transport et la libération modifiée d'IPP et éventuellement d'un
ou
plusieurs autres principes actifs dans l'estomac et dans l'intestin grêle.
Suivant une modalité remarquable de l'invention, ce médicament est conçu
de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de l'IPP débute dans
l'estomac
et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il
permet de
maintenir, dès le cinquième jour du traitement, voire dès le premier jour du
lu
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traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant
une
durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient
à
une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à
libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D
étant
de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de
préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au
moins
20%.
Suivant une autre modalité remarquable de l'invention, ce médicament est
caractérisé en ce qu'il est non entérique.
Suivant une forme préférée de ce 2ème mode de réalisation, le médicament
est caractérisé en ce qu'il comprend des microcapsules à libération modifiée
d'IPP
et en ce que le revêtement des microcapsules d'IPP est non entérique.
Par médicament ou revêtement "entérique", on désigne au sens de
l'invention, un médicament ou un revêtement gastro-résistant, qui ne libère
pas
dans les conditions gastriques et qui libère dans le petit intestin. De
nombreuses
demandes de brevet publiées, dont notamment celles citées ci-avant, décrivent
des médicaments ou des revêtements entériques. La pharmacopée US: "USP 28
NF 23 EDITION 2005' donne également une définition d'un médicament ou d'un
revêtement entérique.
En particulier, un médicament ou revêtement non entérique au sens de
l'invention peut être, par exemple, un médicament ou revêtement qui ne
contient
pas de polymère entérique en quantité significative, c'est-à-dire en quantité
suffisante pour être efficace notamment sur le plan physico-chimique. Par
polymère "entérique", on désigne un polymère insoluble à pH inférieur ou égal
à 5;
5,5; 6 ou 7; respectivement, selon la nature du polymère, et soluble au dessus
de
ce pH.
L'administration du médicament, de préférence multimicrocapsulaire, selon
l'invention à des patients ou des sujets conduit à une élévation de leur pH
gastrique, pendant au moins 24h, et en particulier la nuit. Cette élévation du
pH
gastrique peut être suivie par la mesure in situ du pH gastrique, grâce à une
sonde gastrique.
Le médicament selon l'invention peut aussi être caractérisé par le profil de
concentration plasmatique, obtenu dans un test clinique T2 de référence selon
lequel on procède à l'administration orale du médicament à un échantillon de N
sujets humains, de préférence N? 20 ou 30 sujets. On mesure ensuite le profil
de
concentration plasmatique individuel de chacun des patients, d'où l'on tire
les
paramètres pharmacocinétiques individuels tels que le temps Tmax au bout
duquel la concentration plasmatique atteint son maximum et la valeur de cette
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concentration maximale Cmax. A partir de ces paramètres individuels, l'homme
de
l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et
leurs
écarts types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres
dans
l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis, 3rd ed., J.
Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000
Les conditions expérimentales du test clinique T2 peuvent être, par
exemple, les suivantes: administration de la forme (gélule, comprimé, sachet
ou
suspension) une fois par jour, avant le petit déjeuner, à 20 volontaires
humains
sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques
en
IPP sont mesurées aux temps: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-
24-36-48 heures post-administration. Ce test clinique T2 définit l'invention
par les
propriétés pharmacocinétiques obtenues spécifiquement dans les conditions du
test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en oeuvre dans les
conditions de ce test clinique T2
Ainsi, par référence à ce test T2, le médicament selon l'invention est
caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré
en une
prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil
plasmatique
défini comme suit:
Cmax / C12h <_ Cmax* / C12h*
de préférence 1,5 x Cmax / C12h <_ Cmax* / C12h*
et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C12h <_ Cmax* / C12h*
avec
- C12h représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP, 12h après la
prise,
- C12h* représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP obtenue
dans les mêmes conditions que C12h, avec un médicament oral entérique à
libération immédiate de référence*, contenant une même dose du même IPP,
- Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP
après la prise,
- Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en
même IPP obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec un médicament
oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose
du
même IPP.
Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération
d'IPP par un médicament oral dans laquelle 70% de l'IPP sont libérés, dans un
test de dissolution in vitro, à pH 6,8, dans un temps supérieur ou égal à 45
minutes.
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Un médicament à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une
phase à libération immédiate et une phase à libération lente.
Des médicaments à libération modifiée sont bien connus dans ce domaine;
voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, 19ème
edition,
Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.
La libération modifiée peut être notamment une libération prolongée et/ou
retardée.
Le médicament multimicrocapsulaire selon l'invention peut aussi être
caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in
vitro
dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0,05M à pH
6,8 :
- 70% de l'IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de
préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 et
6
heures, et
- 40 % de l'IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de
préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et
3
heures.
Selon une définition spécifique au cas où les microcapsules contiennent de
l'oméprazole comme IPP, les microcapsules d'oméprazole présentent un profil de
libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium /
soude 0,05M à pH 6,8, tel que :
- 70% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 2h et 8h, de
préférence compris entre 2h et 5h,
- 40% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 1 h et 4h, de
préférence compris entre 1 h et 3h,
- au moins 70% de l'oméprazole, de préférence au moins 90% de l'oméprazole,
sont libérés en 10h.
Selon une autre définition du médicament selon l'invention, les
microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon
dihydrogénophosphate de potassium / soude 0,05M à pH 6,8 tel que, pour toute
valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute
valeur du
temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le % d'IPP dissous (libéré) est
supérieur ou
égal à 35 t / t(70 %). C'est-à-dire que le profil selon l'invention libérant
70% de
l'IPP au temps dénommé t(70%) reste au dessus d'un profil linéaire libérant
moitié
moins d'IPP (soit 35%) dans le même temps t(70%), et ce à tout instant compris
entre 2h et t(70%), de préférence à tout instant compris entre 1 h et t(70%).
Avantageusement, le médicament comprend au moins un agent tampon
externe.
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Au sens de l'invention, le terme "agent tampon externe" désignera, au
pluriel comme au singulier, un seul composé ou un mélange de composés. Cet
agent tampon externe, formulé et/ou administré avec les éléments matriciels ou
réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée d'IPP, a pour effet
d'empêcher
la dégradation acide de l'IPP et de préserver sa biodisponibilité.
Au sens de l'invention, le qualificatif "externe" indique que l'agent tampon
est à l'extérieur des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).
Un
agent tampon contenu dans les éléments matriciels ou réservoir (e.g.
microcapsules) ne peut donc pas être qualifié de tampon externe au sens de
l'invention. L'agent tampon externe est présent dans le médicament selon
l'invention sous la forme d'une ou plusieurs structures individualisées et
distinctes
des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).
De préférence, le médicament selon l'invention est constitué par une ou
plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant
chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g.
microcapsules), et,
d'autre part, l'agent tampon externe.
Mais selon une autre variante, il est envisageable que le médicament selon
l'invention soit constitué, d'une part, par une ou plusieurs unités galéniques
(e.g.
comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune les éléments matriciels ou
réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, par une ou plusieurs unités
galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon
externe.
Selon une autre variante le médicament selon l'invention comprend:
- une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet)
contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g.
microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externe
- et une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet)
contenant chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules)
et/ou
une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant
chacune l'agent tampon externe.
Selon une variante, le médicament comprend au moins un élément
matriciel sans tampon externe.
Le médicament selon l'invention peut également se présenter sous la forme
d'une suspension orale multidose, reconstituée à partir de poudre et d'eau,
avant
administration.
Pour les besoins de l'invention, l'agent tampon externe comprend
avantageusement au moins un composé pharmaceutiquement acceptable,
faiblement ou fortement basique.
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Par exemple, l'agent tampon externe peut être choisi parmi la liste suivante,
sans pour autant s'y limiter:
les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium,
de
magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les
sels
suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates
sesquicarbonates,
bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates,
polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange
de tout ou partie de ces composés.
L'agent tampon externe ou une partie de l'agent tampon externe a de
préférence un pouvoir tampon élevé, par exemple supérieur ou égal à 10 mEq/g
(milliéquivalent/g), de préférence supérieur ou égal à 20 mEq/g et
préférentiellement supérieur ou égal à 40 mEq/g. De tels agents tampons
permettent de réaliser des unités galéniques de taille raisonnable, non
rédhibitoire
au regard de la déglutition, améliorant de ce fait l'observance et donc le
succès du
traitement.
L'agent tampon externe est de préférence le carbonate de calcium
éventuellement associé avec l'oxyde ou de l'hydroxyde de magnésium.
Suivant une caractéristique remarquable de l'invention, le médicament
contient entre 0 et 100mEq, de préférence entre 2 et 40mEq d'agent tampon
externe.
Selon un premier mode préféré de réalisation, l'agent tampon externe
comprend du carbonate de calcium.
Conformément à une variante intéressante de ce premier mode préféré, le
carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15mEq, de préférence 5 à
10mEq.
Selon un deuxième mode de réalisation préféré, l'agent tampon externe
comprend de l'oxyde de magnésium.
Avantageusement, l'agent tampon externe comprend entre 5 et 35mEq, de
préférence entre 5 et 25mEq d'oxyde de magnésium.
Selon un troisième mode de réalisation, l'agent tampon externe comprend
de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle
que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents,
est compris entre 1,5 et 5.
Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe comprend environ
5mEq de carbonate de calcium et environ 12,5mEq d'oxyde de magnésium.
Selon un quatrième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi
comprend de l'hydroxyde de magnésium.
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Avantageusement, l'agent tampon externe choisi comprend entre 5mEq et
30mEq, de préférence entre 5mEq et 20mEq d'hydroxyde de magnésium.
Selon un cinquième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi
comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de
magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium,
en milliéquivalents, est compris entre 1,5 et 5.
Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe choisi comprend
environ 5mEq de carbonate de calcium et environ 8,5mEq d'hydroxyde de
magnésium.
En pratique, l'agent tampon est, par exemple, à libération immédiate.
Avantageusement, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules)
d'IPP peuvent contenir au moins un agent tampon interne. A l'inverse de
l'agent
tampon externe, l'agent tampon interne fait partie intégrante des éléments
matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).
Ledit agent tampon interne est sélectionné parmi les composés
pharmaceutiquement acceptables, faiblement ou fortement basiques, et choisi
par
exemple dans la liste des agents tampons cités ci-après:
les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium,
de
magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les
sels
suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates
sesquicarbonates,
bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates,
polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange
de tout ou partie de ces composés.
Cet agent tampon interne comprend de préférence de l'hydroxyde de
magnésium.
Cet agent tampon interne en contact direct avec l'IPP a pour effet
d'empêcher toute dégradation acide de l'IPP, pouvant intervenir à l'intérieur
des
éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).
De préférence, le revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules)
comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée d'IPP dont la
composition est la suivante :
A. au moins un (co)polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du
tractus
gastro-intestinal;
B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B)
= insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,
= porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastro-
intestinal,
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C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastro-
intestinal;
D. au moins un plastifiant (D);
E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E).
Suivant un mode préféré de réalisation de l'invention:
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence
l'éthylcellulose
et/ou l'acétate de cellulose,
- les polyvinylacétates,
- et leurs mélanges.
(B) est choisi parmi les polymères acryliques chargés non hydrosolubles, de
préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et/ou
méthacrylique
porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire ; (B) comprenant plus
préférablement encore au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de
chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate et plus précisément les
produits
commercialisés sous les marques EUDRAGIT RS et/ou EUDRAGIT RL
[copolymères d'ester d'acide acrylique (éthyl acrylate) et d'ester d'acide
(méth)acrylique (méthyl-(meth)acrylate) et de chlorure de triméthylammonio-
éthylméthacrylate], e.g. les poudres EUDRAGIT RL PO et/ou I'EUDRAGIT RS
PO et/ou les granulés EUDRAGIT RL 100 et/ou EUDRAGIT RS 100 et/ou les
suspensions et/ou solutions de ces EUDRAGIT RL et EUDRAGIT RS, à
savoir respectivement les EUDRAGIT RL 30D et/ou EUDRAGIT RS 30D et/ou
EUDRAGIT RL 12,5 et/ou EUDRAGIT RS 12,5;
(C) est choisi parmi
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les
polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et
les
poly-N-vinyl-lactames;
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose,
- les alcools polyvinyliques (APV),
- les polyoxyéthylènes (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG),
- les hydrocolloïdes tels que les gommes xanthane, les gommes guar, les
pectines, la gomme de caroube, les carraghénanes, la gélatine, l'agar agar,
les
amidons modifiés ou non, les dextrines, les alginates.
- et leurs mélanges,
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la polyvinylpyrrolidone, les polyoxyéthylènes, les polyéthylène glycols et
l'hydroxypropylcellulose étant particulièrement préférés;
(D) est choisi dans le groupe comprenant:
- les esters de l'alcool cétylique
- le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant:
glycérides
acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate (triacétine),
glycéroltributyrate,
- les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate,
diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
acétyltributylcitrate,
acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate,
dibutylsébaçate,
- les adipates,
- les azélates,
- les benzoates,
- les huiles végétales,
- les fumarates de préférence le diéthylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,
- les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,
- les butyrates,
- l'acide salicylique,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée),
- et leurs mélanges.
(E) est choisi dans le groupe comprenant :
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels
alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique
étant
préférés,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe
suivant:
= les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée
polyoxyéthylénée,
= les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène,
= les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,
= les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,
= les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de
zinc,
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= les stéarylfumarates, de préférence de sodium,
= les béhénates de glycérol,
= et leurs mélanges.
Suivant un mode de réalisation particulièrement intéressant, la composition
de la couche à libération modifiée est la suivante :
A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de
10 à
90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale
de
la composition d'enrobage;
B. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B)
est
(sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur
sec
par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
C. le (ou les) polymère(s) (C) soluble(s) dans les liquides du tractus gastro-
intestinal (s), est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15
% en
poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
D. le(les) plastifiant(s) (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de
préférence
de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition
d'enrobage;
E. le (ou les ) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est
(sont)
présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par
rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.
Cela dit, dans le cas de microcapsules réservoir contenant de l'oméprazole
comme IPP, mais sans toutefois être limité à cet IPP particulier, la couche à
libération modifiée peut, de préférence, avoir la composition massique
suivante :
A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de
40
à 55 %, de préférence 45 à 55 % en poids sur sec par rapport à la masse totale
de
la composition d'enrobage;
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 15
à
30%, de préférence 20 à 30 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de
la
composition d'enrobage,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 3 à 10 %, de
préférence de 3 à 7 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la
composition d'enrobage,
E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est
(sont)
présent(s) à raison de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 % en poids sur sec
par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.
De préférence, dans un mode de mise en oeuvre de l'invention où l'IPP
envisagé est l'oméprazole, mais sans toutefois être limité à cet IPP
particulier, le
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revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules) comprend au moins une
couche qui régit la libération modifiée de l'oméprazole. La composition de
cette
couche est la suivante :
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: les dérivés non
hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate
de
cellulose ;
(C) est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PVP)et les dérivés
hydrosolubles
de la cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose ; les PVP étant préférées ;
(D) est l'huile de ricin ;
(E) est choisi parmi : les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, de
préférence les ter-polymères blocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène.
Pour plus de données détaillées, notamment qualitatives et quantitatives,
sur au moins une partie des constituants de cette composition d'enrobage, on
se
réfèrera par exemple au brevet européen EP-B-0 709 087 ou aux demandes PCT
WO-A-2004/010983 WO-A-2004/010984, dont le contenu est intégré dans le
présent exposé par référence.
Le revêtement mono ou multicouche peut comprendre divers autres
adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage.
Il
peut s'agir, par exemple, de pigments, de colorants, de charges, d'agents
antimousses, etc.
Suivant une modalité particulière de réalisation de l'invention, le revêtement
des microcapsules régissant la libération modifiée d'IPP est constitué par une
seule couche ou une seule pellicule d'enrobage. Cela simplifie leur
préparation et
limite le taux d'enrobage.
Par ailleurs, le médicament selon l'invention a ceci de particulier que le
revêtement de chaque élément "réservoir (e.g. microcapsule) est non entérique
et
ne se désintègre pas quel que soit le pH et en particulier à pH supérieur ou
égal à
5,0.
La matrice des éléments matriciels peut comprendre tous les excipients
pharmaceutiquement acceptables et notamment ceux définis ci-avant pour la
composition des éléments réservoir.
Avantageusement, les principaux matériaux fonctionnels utilisés pour
préparer ces systèmes matriciels correspondent aux familles suivantes :
- polymères hydrophiles solubles dans les liquides du tractus gastro-
intestinal
tels que la povidone, les dérivés hydrosoluble de la cellulose, la gomme
xanthane,
les polyéthylèneglycols, les alcools polyvinyliques...
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- polymères hydrophobes insolubles dans les liquides du tractus gastro-
intestinal
tels que les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les polymères
(méth)acryliques non hydrosolubles, les polyvinylacétates...
D'autres excipients peuvent également être intégrés à la formulation des
composés matriciels comme par exemple des agents désintégrants, des
lubrifiants, des composés cireux, des colorants, des plastifiants, des agents
de
charge, des agents modificateurs de pH, des composés sensibles au pH, des
agents tensioactifs, des arômes, ...
Avantageusement, le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à
1.000 pm, de préférence compris entre 5 et 800 pm, et plus préférentiellement
encore entre 100 et 600 pm. Dans le cas particulier de microcapsules dans
lesquelles l'IPP est l'oméprazole, le diamètre des microcapsules peut être
compris
entre 100 et 500 Nm, de préférence compris entre 100 et 400 pm, et plus
préférentiellement entre 100 et 300 pm.
Les diamètres de microparticules et des microcapsules dont il est question
dans le présent exposé sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens
en
volume.
Selon l'invention, on privilégie des réalisations pratiques dans lesquelles la
proportion d'IPP dans les microcapsules (exprimée en % en poids sur sec par
rapport à la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de
préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70.
Concernant le revêtement (ou pellicule) mono ou multicouche, régissant la
libération modifiée de l'IPP, il représente, par exemple, au plus 40 %, de
préférence au plus 15 % en poids des microcapsules. Selon un mode de
réalisation particulier où les microcapsules contiennent de l'oméprazole comme
IPP, la couche à libération modifiée représente de 2 à 25% en poids, de
préférence de 5 à 20% en poids, et plus préférentiellement de 5 à 15% en
poids,
rapporté au poids total des microcapsules d'oméprazole.
De tels taux limités d'enrobage permettent de réaliser des unités galéniques
contenant chacune une haute dose d'IPP, sans dépasser une taille rédhibitoire
au
regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne
peuvent
que s'en trouver améliorés.
S'agissant de la structure des microcapsules mises en oeuvre dans le mode
préféré multimicrocapsulaire de réalisation du médicament selon l'invention,
on
détaille ci-après, à titre non limitatif, deux formes préférées de réalisation
de la
structure des microcapsules.
Selon une première forme de réalisation, au moins une partie des
microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune:
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- une microparticule d'IPP, enrobée par
- au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP.
De préférence, la microparticule d'IPP est constituée par de l'IPP brut (pur)
ou un granule matriciel d'IPP avec un ou plusieurs autres ingrédients
pharmaceutiquement acceptables.
Selon une deuxième forme de réalisation, au moins une partie des
microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune:
- un coeur neutre,
- au moins une couche active comprenant l'IPP et enrobant le coeur neutre, et
- au moins un revêtement régissant la libération modifiée d'IPP.
Suivant une première possibilité, le coeur neutre contient du sucrose et/ou
du dextrose et/ou du lactose.
Suivant une deuxième possibilité, le coeur neutre est une microsphère de
cellulose.
Avantageusement, le coeur neutre a un diamètre moyen inférieur ou égal à
800 Nm, de préférence compris entre 20 et 500 Nm.
La couche active peut éventuellement comporter, outre l'IPP, au moins un
agent tampon interne et/ou au moins un principe actif autre que l'IPP et/ou un
ou
plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'éventuel agent tampon interne est par exemple compris à l'intérieur des
microparticules d'IPP (granulé ou coeur neutre enrobé), à partir desquelles
sont
réalisées les microcapsules, en contact direct avec I'IPP. L'agent tampon
interne
peut par exemple étre :
- mélangé intimement à l'IPP dans la couche active contenant l'IPP et
recouvrant un coeur neutre,
- ou inclus avec l'IPP dans une matrice d'excipients formant un granulé,
- ou bien encore pelliculé sur des microparticules d'IPP pur,
- ou bien encore incorporé, seul ou en mélange, dans le coeur.
Avantageusement, les techniques de dépôt du revêtement permettant la
libération modifiée d'IPP ou de dépôt de la couche active à base d'IPP, sont
des
techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de spray
coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage,
l'extrusion-
sphéronisation...
Les microcapsules d'IPP sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont en
outre parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au niveau gastrique et
par
ailleurs peuvent être obtenues de façon aisée et économique.
Le médicament selon l'invention peut comprendre, outre un IPP, un ou
plusieurs autres principes actifs. Cet (ou ces) autre(s) principe(s) actif(s)
peu(ven)t
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être inclus(s) dans des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules)
à
libération modifiée de principe(s) actif(s) comportant ou non un IPP.
Suivant une variante avantageuse de l'invention, le médicament oral à base
d'IPP comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de
préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs
suivants:
cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement
acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de
ces
différents principes actifs.
Le médicament selon l'invention peut comprendre des micro-unités
constituées par des microcapsules à libération modifiée d'IPP et/ou des micro-
unités d'IPP, autres que des microcapsules, tels que des (micro)granules
matriciels. Il pourrait s'agir, par exemple, de microparticules à libération
immédiate
d'IPP et/ou d'un (d')autre(s) principe(s) actif(s). Ces microparticules à
libération
immédiate peuvent être du même type que celles utiles dans la préparation des
microcapsules susdéfinies.
En outre, l'ensemble des micro-unités (microparticules et/ou microcapsules)
constituant le médicament selon l'invention peut être formé par différentes
populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins
par la
nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que I'IPP contenu(s) dans ces
micro-
unités et/ou par la quantité en IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s)
éventuel(s)
qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait
qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate.
Les microcapsules décrites ci-dessus peuvent être utilisées pour la
fabrication de nouvelles préparations pharmaceutiques ou médicaments à base
d'IPP, ayant des performances thérapeutiques optimisées, notamment vis à vis
des troubles gastriques, et se présentant de préférence sous diverses formes
galéniques : comprimés délitables ou orodispersibles, gélules, comprimés ou
granules matriciels, sachets ou suspensions multidoses à reconstituer sans que
le
profil de libération des microcapsules d'IPP soit modifié.
Avantageusement, le médicament contenant les microcapsules à libération
modifiée d'IPP comprend également des excipients pharmaceutiquement
acceptables, classiques et connus de l'homme du métier, utiles par exemple
pour
présenter les microcapsules sous forme de comprimé. Par exemple, ces
excipients peuvent être notamment :
- des agents de compression comme la cellulose microcristalline ou le mannitol
- des colorants
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- des désintégrants comme la crospovidone ou polyvinylpolypyrrolidone
réticulée
ou povidone réticulée ; la croscarmellose de sodium ou carboxymethylcellulose
de
sodium réticulée ; le glycolate d'amidon sodique ; l'amidon de maïs
prégélatinisé
- des agents d'écoulement comme le talc
- des lubrifiants comme par exemple le béhénate de glycérol
- des arômes
- des conservateurs
- et leurs mélanges.
Lorsque le médicament est présenté sous forme de comprimé, celui-ci peut
être enrobé selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art pour
améliorer sa présentation: couleur, aspect, masquage de goût, etc.
De préférence, lorsque le médicament est présenté sous forme de
comprimé, il comprend une pluralité de microcapsules à libération modifiée
d'IPP
telles que décrites ci-dessus. Dans une variante préférée, le comprimé a un
profil
de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium
/
soude 0,05M à pH 6.8, similaire à celui des microcapsules dudit comprimé,
selon
le facteur de similarité f2. Pour mémoire, le test de similarité est défini
comme
suit : la similarité entre deux profils de dissolution est évaluée à l'aide du
facteur
de similarité f2 tel qu'il est défini dans le document "Qualité des produits à
libération modifiée" de l'Agence européenne pour l'évaluation du médicament,
document référencé CPMP/QWP/604/96 (Annexe 3). Une valeur de f2 comprise
entre 50 et 100 indique que les deux profils de dissolution sont similaires.
En particulier, le comprimé contient, en plus d'une pluralité de
microcapsules à libération modifiée d'IPP,
- de 5 à 25 mEq d'agent tampon externe, de préférence de 10 à 20 mEq d'agent
tampon externe,
- des excipients de compression en une quantité telle que la masse totale du
comprimé n'excède pas 1000 mg, de préférence 800 mg et plus préférentiellement
600 mg.
Dans une variante du médicament sous forme de comprimé, l'agent tampon
externe est choisi parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de magnésium et
leurs
mélanges.
De préférence, le comprimé a une dureté supérieure, dans un ordre
croissant de préférence, à 80N, 100N, 120N. De préférence, la dureté est
inférieure à 300N, mieux encore, inférieure à 200N. Selon une variante de
l'invention, la dureté du comprimé est comprise entre 100N et 150N.
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S'agissant de la dose, le médicament selon l'invention peut
avantageusement exister sous forme de dose unique orale journalière comprenant
de 1 mg à 500 mg d'IPP, sans que cela ne soit limitatif.
Les nouveaux médicaments à base d'IPP selon l'invention sont originaux
dans leur structure, leur présentation et leur composition et sont
administrables
per os, notamment par doses journalières uniques.
Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule,
un même comprimé ou une même poudre pour suspension buvable, au moins
deux types de microcapsules à cinétiques de libération de l'IPP différentes,
mais
comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.
On peut également rappeler qu'il est possible de mélanger les
microcapsules selon l'invention avec une certaine quantité d'IPP immédiatement
disponible dans l'organisme (libération immédiate).
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que le
médicament selon l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il peut
se
présenter:
- sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000
micro-unités dont certaines contiennent de l'IPP;
- sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000
microcapsules à libération modifiée de l'IPP et éventuellement au moins un
autre
principe actif.
Par ailleurs, l'invention vise l'utilisation des microparticules telles que
définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales
microparticulaires pharmaceutiques, de préférence sous forme de comprimés, de
poudres pour suspension buvable ou de gélules.
Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique
caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en une ingestion, selon une
posologie déterminée, d'un médicament tel que défini supra et comprenant les
microcapsules elles aussi définies ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, l'invention, concerne également les
microcapsules per se telles que définies ci-dessus.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés
uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention
et de
faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi
que ses
différents avantages.
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Description des figures
La Figure 1 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il pour une
gélule de microcapsules à libération prolongée, testée à une dose de 80 mg et
à
100t/min, et préparée selon l'exemple 2.
La Figure 2 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il pour une
gélule de microcapsules à libération prolongée, testée à une dose de 40 mg et
à
100t(min, et préparée selon l'exemple 3.
La Figure 3 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il pour des
microcapsules à libération prolongée, testées à des doses de 10 mg (figuré
losange), 40 mg (figuré carré) et 80 mg (figuré triangle) et à 100t/min, et
préparées
selon l'exemple 5.
La Figure 4 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il pour une
gélule de microcapsules à libération prolongée testée à une dose de 40 mg et à
120t/min, et préparée selon l'exemple 7.
La Figure 5 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il à la dose
de
80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré croix x) à libération
prolongée
préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré astérisque *) à
libération
prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 8.
La Figure 6 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il à la dose
de
80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré carré vide) à libération
prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré carré
plein) à
libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 9.
La Figure 7 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il à la dose
de
80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré triangle vide) à
libération
prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré triangle
plein)
à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 10.
La Figure 8 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en
fonction du temps à pH = 6,8 et 37 C dans un dissolutest de type Il à la dose
de
80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré losange vide) à libération
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prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré losange
plein)
à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 11.
La Figure 9 représente l'évolution de la concentration (ng/mL) en
oméprazole dans le plasma au cours du temps après la prise au jour n 1 après
administration de P1 (triangle plein) et F1 (losange plein) une fois par jour.
La Figure 10 représente l'évolution de la concentration (ng/mL) en
oméprazole dans le plasma au cours du temps après la prise au jour n 5 après
administration de P1 (triangle vide) et F1 (losange vide) une fois par jour.
Dans les figures 1 à 10, l'axe des abscisses représente le temps exprimé
en heures.
Exemples
Exemple 1: Granulé d'oméprazole
700 g d'oméprazole et 100 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF /
Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'isopropanol. La suspension est
pulvérisée
sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray-coater Glatt
GPCG1.
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 70 %.
Exemple 2: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
50 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 20 g de povidone
(Plasdone K29/32 /ISP), 20 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68 / BASF) et 10 g
d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60 % d'isopropanol
et 40 % d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulés
d'oméprazole (préparé en exemple 1).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en
gélatine de taille 3. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet
essai à
80 mg, soit 127 mg de microcapsules). Cette gélule constitue la forme finale
du
médicament.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de
type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100
tours/min
à pH 6,8 (KH2PO4 0,05M/ NaOH ). Voir figure 1.
Exemple 3: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
100 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 40 g de povidone
(Plasdone K29/32 /ISP), 40 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68G/ BASF) et 20 g
d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60 % d'isopropanol
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et 40 % d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 800 g de granulé
d'oméprazole (préparé en exemple 1).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en
gélatine de taille 3. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet
essai à
40 mg, soit 71,4 mg de microcapsules). Cette gélule constitue la forme finale
du
médicament.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de
type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100
tours/min
à pH 6,8 (KH2PO4 0,05M/ NaOH ). Voir figure 2.
Exemple 4: Granulé d'oméprazole
900 g d'oméprazole et 100 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF /
Aqualon) sont dispersés dans 2333 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur
250 g de microsphères neutres (Celphere SCP100F / Asahi-Kasei) dans un spray
coater Glatt GPCG1.
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 72 %.
Exemple 5: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
8,89 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 8,89 g de copolymère
de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-
éthylméthacrylate
(Eudragit RL100 / Degussa Rohm Pharma Polymers) 6,94 g de povidone
(Plasdone K29/32 /ISP), 1,94 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40
(Cremophor RH40 / BASF) et 1,11 g d'huile de ricin sont dispersés dans un
mélange composé de 90 % d'isopropanol et 10 % d'eau. Cette solution est
pulvérisée sur 250 g de granulés d'oméprazole (préparés en exemple 4).
123,4 mg de microcapsules soit 80 mg d'oméprazole ont été testés dans un
dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation
de
100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05M/ NaOH ). Voir figure 3.
61,7 mg de microcapsules soit 40 mg d'oméprazole ont été testés dans un
dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation
de
100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 3.
15,4 mg de microcapsules soit 10 mg d'oméprazole ont été testés dans un
dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation
de
100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH). Voir figure 3.
Exemple 6: Granulé d'oméprazole
1355,2 g d'oméprazole, 140,8 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EFG/
Aqualon), 88,0 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68 / BASF) et 176,0 g d'hydroxyde
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de magnésium (Magnesia 725 / Magnesia) incorporé en tant qu'agent tampon
interne sont dispersés dans 4107,0 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur
440,0 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt
GPCG1.
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 61,6 %.
Exemple T: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
35,0 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 17,5 g de povidone
(Plasdone K29/32 /ISP), 14,0 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68 R/ BASF) et 3,5 g
d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 70 % d'éthanol et
30 % d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 630 g de granulés d'oméprazole
(préparés en exemple 6).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en
gélatine, avec 138,9 g de Destab Ultra 250S R (Particle Dynamic Inc.)
correspondant à 125,0 mg de carbonate de calcium et 13,9 g d'amidon
prégélatinisé, 125,0 mg d'oxyde de magnésium, 3,4 mg de silice anhydre
colloïdale (Aerosil 200 / Degussa) et 1,7 mg de stéarate de magnésium. La
dose
d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 840 mg soit 12472,2 mg de
microcapsules. Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de
type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 120
tours/min
à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 4.
Exemple 8: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 200 g d'oxyde de magnésium (Scora),
9,9 g de crospovidone (Polyplasdone XL10 / ISP) 34,8 g de mannitol (Pearlitol
SD200 /Roquette), 100,7 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802 /
Asahi
Kasei) et 7,5 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato / Gattefosse) sont
mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à
préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une
presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus
ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Les comprimés de 497 mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un
dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation
de
150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 5.
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Exemple 9: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 300 g d'oxyde de magnésium (Scora),
12,2 g de crospovidone (Polyplasdone XL10 / ISP) 21,3 g de mannitol
(Pearlitol
SD200 / Roquette), 121,5 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802 /
Asahi
Kasei) et 9,1 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato / Gattefosse) sont
mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à
préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une
presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus
ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Un comprimé de 608,2 mg, soit 80 mg d'oméprazole, a été testé dans un
dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation
de
150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 MI NaOH ). Voir figure 6.
Exemple 10: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 200 g d'oxyde de magnésium (Scora),
166,7 g de Destab Ultra 250S (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 150,0 mg
de carbonate de calcium et 16,7 g d'amidon prégélatinisé, 11,8 g de
crospovidone
(Polyplasdone XL10 / ISP), 59,3 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-
802 /
Asahi Kasei) et 8,9 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato / Gattefosse)
sont
mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à
préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une
presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus
ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Les comprimés de 590,8mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans
un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une
agitation
de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 MI NaOH ). Voir figure 7.
Exemple 11: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 250 g d'oxyde de magnésium (Scora),
277,8 g de Destab Ultra 250S (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 250,0 mg
de carbonate de calcium et 27,8 g d'amidon prégélatinisé, 15,6 g de
crospovidone
(Polyplasdone XL10 / ISP), 80,0 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-
802 /
Asahi Kasei) et 11,7 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato / Gattefosse)
sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à
préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une
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presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus
ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Les comprimés de 779,2mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans
un dissolutest de type Il conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une
agitation
de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 8.
Exemple 12: Données in vivo
Médicament oral entérigue à libération immédiate de l'énantiomère S(-) de
l'oméprazole de référence*
P1 : Gélules contenant des microcapsules de S(-)-oméprazole pelliculées
par une membrane entérique - Inexium - dose 40 mg
Médicament oral non-entérigue à libération modifiée d'oméprazole racémigue
selon l'invention
F1 : 2 gélules d'oméprazole de l'exemple 7- dose d'oméprazole 80 mg
Description de l'essai
Le médicament entérique de référence* P1 ou le médicament oral non-
entérique à libération modifiée d'oméprazole selon l'invention F1 sont
administrés
une fois par jour, après 10 h de mise à jeun et avant le petit déjeuner,
pendant
cinq jours à 28 volontaires sains au cours d'un essai croisé. Les
concentrations
plasmatiques d'oméprazole sont mesurées aux temps : 0-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-
8-10-12-14-16-20-24 h post-administration aux jours n 1 et n 5 par une méthode
LC-MS. Le pH gastrique est mesuré par une sonde Digitrapper pHlOO toutes les
4 secondes sur 24 heures post-administration.
Résultats pharmacocinétigues
Les profils pharmacocinétiques de l'oméprazole en fonction du temps après
la prise aux jours n 1 et n 5 sont décrits en figure 9 et en figure 10
respectivement.
Les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, Tmax, AUCO_24n, C12h, rapport
Cmax/C12h) moyens et leur écart-type pour le médicament entérique de
référence* P1 et le médicament oral non-entérique à libération modifiée
d'oméprazole selon l'invention F1 sont reportés dans le Tableau 1 ci-dessous :
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Tableau 1
Jour n 1
Traitement Cmax Tmax AUCo-2an C12h Cmax/
(ng/mL) (h) (ng/mLxh) (ng/mL) C12h
615 1,5 1392 9
P1 547 (0,75-6.0) 1141 20 94,8
F1 +$22 2(0,75-4,0) 9973 50 7,7
Jour n 5
Traitement Cmax Tmax AUCo-2an C12h Cmax/
(ng/mL) (h) n/mLxh n/mL C12h
1160 1,5 (0.75- 3555 24
P1 499 6.00) 1777 46 55,0
F1 501 3455 125 4,7
260 3,0 (1,5-6,0) + 2314 112
Le médicament F1 selon l'invention améliore le paramètre Cmax/C12h d'un
facteur 12 environ pour les jours n 1 et n 5 rapport à la forme de référence*
P1.
Résultats pharmacodynamigues
Les moyennes, obtenues au jour n 1, du :
- temps sur 24 h (en % et en h) pour lequel le pH gastrique est supérieur à
4 (T > pH 4) et 5 (T > pH 5), du
- pH gastrique moyen sur 24 h (pH moyen 0-24h), et du
- pH gastrique moyen déterminé pendant la nuit (pH moyen nuit 16-20h)
sont reportées dans le Tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2
Jour n 1
Traitement T>pH 4 T>pH 5 pH moyen pH moyen
% h % h 0-24h nuit 16-20h
P1 41'1 9,9 24'0 5,8 3,17 0,73 1,68 0,98
16,9 12,5
43,6 +
_ 26,2 F1 10,5 6,3 3,30 1,01 2,49 1,53
20,8 16,9
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Le médicament F1 selon l'invention augmente nettement le pH moyen sur
24 h par rapport au médicament oral entérique de référence* P1.
On peut également noter que le pH moyen pendant la nuit est nettement
accru par la formulation F1 selon l'invention par rapport à la forme entérique
de
référence* P1. La formulation F1 selon l'invention permet ainsi d'obtenir un
pH
gastrique pendant la nuit (entre 16 et 20 h) du jour n 1 égal à 2,49 , tandis
que le
pH moyen nuit est de 1,68 avec la forme de référence* P1.
Les moyennes, obtenues au jour n 5, du :
- temps sur 24 h (en % et en h) pour lequel le pH gastrique est supérieur à 4
(T
>pH4)et5(T>pH5),du
- pH gastrique moyen sur 24 h (pH moyen 0-24h), et du
- pH gastrique moyen déterminé pendant la nuit (pH moyen nuit 16-20h)
sont reportées dans le Tableau 3 ci-dessous :
Tableau 3
Jour n 5
Traitement T>pH 4 T>pH 5 pH moyen pH moyen
% h % h 0-24h nuit 16-20h
61,48 43,33
P1 14,7 10,4 4,14 0,53 1,93 0,94
10,94 10,4
73,94 54,79
F1 17,7 13,1 4,36 1,55 3,44 1,21
13,78 16,82
Le médicament F1 selon l'invention augmente nettement le pH moyen sur
24 h et le temps pendant lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T>pH 4) par
rapport au médicament oral entérique de référence* P1.
On peut également noter que le pH moyen pendant la nuit est nettement
accru par la formulation F1 selon l'invention par rapport à la forme entérique
de
référence* P1. La formulation F1 selon l'invention permet ainsi d'obtenir un
pH
gastrique pendant la nuit (entre 16 et 20 h) du jour n 5 égal à 3,44 , tandis
que le
pH moyen nuit est de 1,93 avec la forme de référence* P1.
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