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COMPOSITION SOUS FORME DE SPRAY COMPRENANT UN CORTICOIDE ET UNE
PHASE HUILEUSE
L'invention se rapporte à une composition anhydre sous forme de spray
comprenant en tant
qu'actif pharmaceutique un corticoide, préférentiellement le propionate de
clobétasol et une
phase huileuse dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de
préparation,
à son utilisation en dermatologie.
Dans le domaine de la dermatologie et de la formulation de compositions
pharmaceutiques,
l'homme du métier est amené à chercher des compositions qui, non seulement
doivent être
stable physiquement et chimiquement mais également doivent permettre de
libérer l'actif et
de favoriser sa pénétration à travers les couches cutanées afin d'en améliorer
son efficacité.
Les compositions pharmaceutiques doivent, de plus, présenter une bonne
cosméticité et être
préférentiellement non irritantes.
Il existe actuellement de nombreuses compositions topiques comprenant un agent
actif de
type corticoide et permettant de favoriser sa pénétration dans la peau grâce à
la présence
notamment d'une forte teneur en glycol pro-pénétrant. Ces compositions sont
formulées sous
formes d'émulsions à forte teneur en phase grasse que l'on appelle communément
"lipocrèmes", sous formes de compositions anhydres que l'on appelle
"onguents", sous forme
de compositions fluides à forte teneur en solvants volatiles, tels que
l'éthanol ou l'isopropanol,
destinées à une applications sur le cuir chevelu, appelées également "lotions
capillaires", ou
encore sous forme d'émulsions H/E visqueuses, que l'on appelle aussi "crèmes
HIE".
La stabilisation d'une formulation comprenant un tel pourcentage de glycol
rend nécessaire
l'emploi dans l'émulsion d'agents émulsifiants et stabilisants de type
glycéryl stéarate ou PEG
100 stéarate ou encore d'agents stabilisants ou facteurs de consistance de
type cire d'abeille
blanche ou alcool cétostéarylique qui conduisent à la formation d'une crème
visqueuse. Cette
viscosité confère donc au produit une difficulté d'application. Mais ces
compositions
présentent d'une part, une mauvaise acceptabilité cosmétique due à leur
viscosité, et, d'autre
part, des risques d'intolérance provoqués par la présence de fortes
proportions de glycol. De
plus ces viscosités élevées confèrent aux formulations des difficultés
d'application sur les
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différentes parties du corps touchés par la pathologie. En conséquence, la
plupart des
traitements existants, sous forme de crèmes ou gels ou pommades, nécessitent
l'aide d'une
tierce personne pour les appliquer sur les zones difficiles d'accès. La tierce
personne doit
donc toucher à la fois le produit contenant l'actif et les plaques de
psoriasis, ce qui conduit à
une situation non idéale d'un point de vue confort d'utilisation et sécurité
de la tierce
personne. L'homme du métier sait également que la non observance du traitement
prescrit
pour des raisons invoquées précédemment est l'une des causes principales
d'échec, l'article
patients with psoriasis and their compliance with medication (Richards &
ail, J Am Acad
Dermatol Oct 99, p581-583) indique que près de 40% des patients avec une
maladie
chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. Il a été
démontré que
l'adhésion du patient à son traitement est directement liées aux les
caractéristiques du
véhicule de la composition appliquée. L'article Patients with psoriasis
prefer solution and
foam vehicles : a quantitative assessment of vehicle preference (Housman &
ail; CUTIS,
dec 2002 vol 70, p 327 à 332) indique que les patients psoriatiques
préfèreront une solution
ou une mousse plutôt qu'un onguent, une crème ou un gel.
L'homme du métier souhaite donc améliorer ces paramètres par la présente
invention.
A la lecture de l'art antérieur, les compositions existantes contiennent
souvent un fort
pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de
l'actif mais présente
donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le
confort et la facilité
d'application. Les autres types de compositions couramment rencontrées dans
l'art antérieur
contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la
pénétration de
l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance. (
The critical
role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio
& ail, Journal of
American Academy of dermatology, August 1998). Les brevets américains US
5,972,920 et
US 6,579,512 décrivent des compositions pulvérisables comprenant un fort
pourcentage de
solvants alcooliques et/ou volatils, et non pas de type huileux. Bien que plus
faciles
d'application, ces compositions ne peuvent apporter l'effet émollient souhaité
pour le confort
des patients.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de
concevoir une
composition anhydre stable physiquement et chimiquement, contenant du
propionate de
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clobétasol pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention
devant également
présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une
application sur
toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie. Par
composition
contenant du propionate de clobétasol , on entend toute composition
comprenant
exclusivement à titre de principe actif le propionate de clobétasol. En
particulier, la
composition ne contient pas de dérivé de vitamine D, et notamment pas de
calcitriol.
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition ne
présentant aucune
modification d'aspect macroscopique (séparation de phase, changement de
couleur d'aspect,
etc..) ni microscopique (recristallisation de l'actif) après stockage aux
températures de 25 C,
4 C et 40 C, pendant 2, 4, 8, 12 semaines.
Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans
laquelle la teneur en
principe actif reste stable après trois mois à température ambiante et à 40
C. Une teneur
stable en principe actif signifie selon l'invention que la teneur présente
très peu de variation
par rapport à la teneur initiale, c'est-à-dire que la variation de teneur en
principe actif au
temps T ne doit pas être inférieure à 90% et plus particulièrement à 95% de la
teneur initiale
à TO.
La demanderesse a trouvé de manière surprenante qu'une composition liquide à
température
ambiante, de préférence pulvérisable, comprenant, dans un véhicule
pharmaceutiquement
acceptable :
a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un corticoïde sous forme
solubilisée et
plus particulièrement le propionate de clobétasol ;
b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles ;
ladite composition ne comprenant pas de dérivé de vitamine D, conduisait à une
composition
qui résout les problèmes posés.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le corticostéroïde est
choisi dans le
groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le
désoximéthasone, le
diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le
fluocinolon, le fluticasone, le
fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le
triamcinolon et leurs esters
et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.
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La composition selon l'invention comprend plus particulièrement à titre de
principe
actif un corticostéroïde, de préférence du propionate de clobétasol.
Par liquide à température ambiante ), on entend une composition ayant une
viscosité
comprise entre 3 et 30 Pa.s (3000 et 30000 centipoises), viscosité mesurée
avec un appareil
Brookfield modèle LVDV II + mobile n 4, à une vitesse de 30 tours/mn pendant
30 secondes
et à une température de 25 C +/- 3 C.
La composition de la présente invention, est stable chimiquement et
physiquement tout en
permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également
une très
bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray,
comme décrit
dans les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition
selon
l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections
dermatologiques et plus
particulièrement bien adaptée pour le traitement du psoriasis.
L'invention telle que décrite de façon large, concerne donc une composition
liquide
à température ambiante, de préférence pulvérisable, comprenant, dans un
véhicule
pharmaceutiquement acceptable :
a) une quantité thérapeutiquement efficace de propionate de clobetasol sous
forme
solubilisée ;et
b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles,
ladite composition ne comprenant pas de dérivé de vitamine D, en particulier
ne comprenant
pas de calcitriol.
L'invention telle que revendiquée concerne toutefois plus spécifiquement une
composition anhydre liquide à température ambiante, stable physiquement et
chimiquement, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable :
c) du propionate de clobétasol sous forme solubilisée; et
d) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles comme seul
solvant du propionate de clobétasol;
ladite composition ne comprenant pas de dérivé de vitamine D, et ne comprenant
ni
solvant alcoolique ni solvant glycolique.
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Par forme solubilisée, on entend une dispersion de l'actif à l'état
moléculaire dans un liquide,
aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'ceil nu ni même au
microscope optique en
polarisation croisée.
Par composition pulvérisable, on entend une composition liquide, fluide et qui
s'écoule
rapidement sous son propre poids, à température ambiante. Par température
ambiante, on
entend une température d'environ 25 C.
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Le spray peut être obtenu par des moyens conventionnels de formulation connus
de l'honnnne
du métier, comme cela est expliqué ci-après.
De préférence, la composition est anhydre. Par composition anhydre, on entend
au sens de
5 la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-
à-dire présentant
une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total
de la
composition, en particulier inférieure ou égale 1%, de préférence égale à
zéro.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 0,0001 et
0,1% en poids
par rapport au poids total de la composition d'un corticoïde, de préférence
entre 0,001 et
0,05% en poids. Les compositions préférées selon l'invention comprennent plus
particulièrement 0.01%, 0,025% ou 0,05% de propionate de clobétasol en poids
par rapport
au poids total de la composition.
Par phase huileuse, selon l'invention, on entend une phase huileuse convenant
pour une
composition pharmaceutique.
La forme huileuse est idéale pour la pathologie psoriasis et proche d'une
huile de massage
cosmétique. Cette forme huileuse liquide permet d'apporter au patient un
confort
d'émollience sans les inconvénients de l'application d'une pommade épaisse,
très collante et
grasse.
Le choix et le ratio du mélange d'huiles sont effectués en fonction de leurs
pouvoirs
d'étalement, de leurs qualités chimiques et de leur pouvoir solvant du
principe actif. Le choix
des huiles utilisables selon l'invention se fera de telle sorte que leur
mélange soit limpide et
stable dans le temps.
L'huile majoritaire de la phase huileuse selon la présente invention joue
entre autres le rôle
de solubilisant de l'actif (appelé aussi solvant d'actif). L'actif est
entièrement solubilisé dans
l'huile majoritaire. Les huiles sont les seuls solvants d'actifs utilisables
selon la présente
invention. Ainsi, sont en particulier exclus de la présente invention les
solvants alcooliques et
glycoliques.
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Par huile majoritaire selon l'invention, on entend une huile présente à un
pourcentage
supérieure ou égal à 50% en poids par rapport au poids total de la phase
huileuse de la
composition.
La quantité d'huile solvante à insérer dans la composition sera définie par la
quantité d'actif à
solubiliser. A cette fin et comme les montre les exemples de la présente
demande, la
solubilité de l'actif a été testée dans différentes huiles utilisables dans la
composition selon
l'invention.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par
exemple, les
huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de
silicones, et leurs
mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de
paraffine de
différentes viscosités telles que le Primor352, le Marcor82, Marcol*152 vendus
par la société
Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme,
l'huile de soja,
l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer l'huile de lanoline, le squalene, l'huile
de poisson, l'huile
de vison.
Comme huile synthétique, on peut citer l'octyldodecanol, un ester tel que le
cetearyl
isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol*SN par la société
Cognis
France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphy*I
230 par la
société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de
Crodamol IPF
par la société Croda, l'isononyl isononanoate tel le Dub Iniride la société
Stréarinerie Dubois,
le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyor812 vendu par la société
Huis / Lambert
Rivière, le dioctyl ether tel que le Cetiol*OE vendu par la société COGNIS
France, le PPG-15
stearyl ether tel l'Arlamol evendu par Uniqema ; l'ethyl oleate tel que Te
Crodamol 0E vendu
par CRODA..
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu
sous le nom
de Dow Corning 200 fluid*ou la 07 9120*de Dow Corning, une cyclomethicone
comme le
produit vendu sous le nom de Dow Corning 24µfluid par la société Dow Corning
ou le produit
vendu sous le nom le Mirasil CM5*par la société SACI-CFPA. On peut également
citer les
huiles de silicones volatiles telles les siloxanes linéaires et plus
préférentiellement
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l'héxaméthyldisiloxane. On peut citer à titre d'exemple le produit
commercialisé par la société
DOW CORNING, le DC Fluid 0.65cSt*.
Préférentiellement, les composés constituant la phase huileuse de la
composition selon
l'invention sont les triglycérides caprilique/caprique, commercialisé sous le
nom de Miglyor
812, l'isononanoate de cétéaryle commercialisé sous le nom de Cetiol se, les
cyclométhicones tel que le cyclométhicone 5 commercialisé sous le nom le
Mirasil CM', les
diméthicones telle que la dimethicone 200 de viscosité 20cst, l'huile d'amande
douce, l'éthyl
oleate le dioctyl ether et le PPG-15 stearyl ether, utilisés seul ou en
mélange.
Les raisons du choix de ces composés préférés sont les suivantes :
- Choix du trialvcérides caariliaue/caariaue
Les triglycerides sont un des composants de la peau, ils font partie des
lipides naturels de la
peau avec les céramides, le cholestérol, les phospholipides. Ils s'intègrent
dans les couches
profondes de l'épiderme et compensent la perte en hydratation de la peau. La
barrière
protectrice de la peau est régénérée de manière spécifique et durable.
Les Medium chain triglycerides dont fait partie le Miglyol 812* utilisé
sont composés
d'acides gras caprylique (08) et caprique (010) dérivés de l'huile de coco ou
l'huile de noyau
de palme.
Ses propriétés principales sont :
- émollient de basse viscosité, augmentant l'étalement sur la peau ;
- solvant d'actif lipophile, pénètre rapidement dans la peau et favorise la
pénétration d'actif ;
- pas de sensation de gras à l'application, ne laisse pas de résidus gras.
- Choix de l'isononanoate de cétéaryle
L'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a la particularité de présenter
un toucher sec et
doux au niveau de la peau.
- Choix du cyclométhicone 5
Le cyclométhicone 5 est une huile de silicone volatile qui permet une
application aisée au
niveau de la peau et laisse une sensation relativement sèche après
application.
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- Choix de la diméthicone 200 de viscosité 20cst
Le dimethicone est une huile de silicone qui permet une application aisée au
niveau de la
peau, évite le savonnement des corps gras et laisse une sensation de toucher
non gras
après application.
- Choix de l'huile d'amande douce
L'huile d'amande douce est une huile végétale utilisée pour ses propriétés
adoucissantes.
- Choix du dioctyl éther et du PPG-15 stearyl ether
Ces deux ethers ont été choisis préférentiellement car ils sont bons solvants
du principe actif.
Ils sont également bons émollients et laissent un toucher sec agréable.
Le mélange et le choix judicieux des huiles permettent d'obtenir un produit
totalement huileux
mais bien moins gras et collant que les onguents ou pommades.
Cela permet également au patient d'appliquer le produit sous forme pulvérisée
et permet un
massage éventuel de la région à traiter, contrairement à un produit pulvérisé
très volatil.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 50 et 99% en
poids par
rapport au poids total de phase huileuse, de préférence entre 70 et 99% en
poids, et plus
préférentiellement entre 85%et 99% en poids.
L'invention concerne donc une composition pulvérisable comprenant, dans un
véhicule
pharmaceutiquement acceptable :
a) entre 0,0001 et 0,1% de propionate de clobetasol ;
b) entre 50 et 99,9999% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs
huiles,
choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de
cétéaryle, l'ethyl
oleate, le PPG-15 stearyl ether, le dioctyl ether, les cyclométhicones, les
dinnéthicones, l'huile d'amande douce,
ladite composition ne comprenant pas de dérivé de vitamine D.
Plus particulièrement, la composition pulvérisable préférée selon la présente
invention
comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable :
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a) entre 0,001 et 0,05% de propionate de clobetasol ;
h) entre 85% et 99,999% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs
huiles,
choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de
cétéaryle, l'ethyl
oleate, le PPG-15 stearyl ether, le dioctyl ether et les cyclométhicones, les
diméthicones, l'huile d'amande douce,
ladite composition ne comprenant pas de dérivé de vitamine D.
La composition selon l'invention peut également contenir des tensioactifs. Les
tensioactifs
utilisables selon l'invention sont de type tensioactif anionique tel les
carboxylates, et
notamment les savons, les sulfonates d'alkyle aryle, les sulfates d'alkyle
éther, les sulfates
d'alkyles, les sulfates d'alcool. De façon plus particulière, les anions de
ces tensioactifs sont
couplés à un cation tel les cations metalliques du sodium ou du potassium. Les
tensioactifs
préférés selon l'invention sont aussi les tensioactifs de type polysorbate et
poloxamer.
De préférence, les tensioactifs utilisés selon la présente invention sont le
lauryl sulfate de
sodium, le polysorbate 80 (TWEEN 80*de la société Uniqema) et le poloxamer 124
(SYNPERONIC PEL44*de la société Uniqema)
De préférence ,la composition selon l'invention comprend également des agents
propénétrants. Les agents propénétrants utilisables selon l'invention sont du
type alcool tel
l'éthanol, ou de type glycol tel le 1,2 propanediol, connu sous le nom de
propylène glycol
vendu par la société Dow Chemical, ou de type dimethyl isosorbide tel que
Arlasolve DMI*
vendu par Uniqema, l'éthoxydiglycol vendu sous le nom de Transcutol HP* par
Gattefossé,
l'oley1 alcool vendu sous le nom de HD Eutanol V PH*par Cognis , le n-methyl 2
pyrrolidone
vendu sous le nom de Pharmasolve*par ISP et leurs mélanges.
L'agent propénétrant est avantageusement choisi parmi les acides gras et leurs
esters, tels
que notamment le myristyl lactate, le PEG8 caprylic/capric glycerides vendu
sous le nom de
Labrasol*par Gattefossé, l'acide oleique vendu sous le nom de Oleine V2* par
Stearinerie
Dubois, le propylene glycol monolaurate vendu sous le nom de Lauroglycol PCC*
par
Gattefossé, et leurs mélanges.
De préférence, les propénétrants utilisés sont différents du propylène glycol.
En effet, la
présence de ces propénétrants permet de formuler le corticoïde dans des
formules anhydres
propénétrantes sans utiliser de propylène glycol.
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Encore plus préférentiellement, les propénétrants sont choisis parmi le
myristyl lactate, le
dinnethyl isosorbide, la n-nnethyl 2 pyrrolidone, le PEG8 caprilic/capric
glycerides et l'acide
oleique. Encore plus préférentiellement, le propénétrant est le myristyl
lactate.
Avantageusement, lorsque ce propénétrant est utilisé, au moins une huile de la
composition
5 est l'isononanoate de cétéaryle.
La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des
additifs inertes
ou des combinaisons de ces additifs, tels que :
- des agents mouillants ;
10 - des agents d'amélioration de l'odeur ;
- des agents conservateurs;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B;
- des agents propénétrants ;
- des agents chélatants ;
- des agents anti-oxydants ;
- et des polymères synthétiques.
Bien entendu, l'honnnne du métier veillera à choisir le ou les éventuels
composés à ajouter à
ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées
intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas
altérées par
l'addition envisagée.
La composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au
traitement de la peau et
des muqueuses et est pulvérisable et adaptée au conditionnement sous forme de
spray.
Le spray présente de nombreux avantages par rapport à des formes classiques
comme la
facilité à délivrer la formule dans des zones très difficiles du corps à
traiter, la possibilité de
contrôler aisément la dose délivrée ou l'absence de contamination durant
l'utilisation.
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La composition selon l'invention est donc administrée sous la forme d'une
composition
pulvérisable. Celle-ci peut être obtenu par des moyens conventionnels de
formulation connus
de l'homme du métier. Par exemple, la composition peut être pulvérisée par un
pulvérisateur
mécanique qui pompe la composition au sein d'un récipient, flacon ou
équivalent. De même,
la composition peut être propulsée au moyen d'un gaz comme cela est bien connu
par
l'honnme de l'art. Les gaz propulseurs conventionnels tels que l'air ou les
hydrocarbones sont
efficaces tant qu'ils n'interfèrent pas avec la composition. La composition
passe à travers une
buse qui peut être dirigée directement à l'endroit désiré de l'application. La
buse peut être
choisie de façon à appliquer la composition sous forme d'une vaporisation ou
d'un jet de
gouttelette, selon les techniques connues de l'homme de l'art. Selon l'actif
pharmaceutique
choisi, le mécanisme de pulvérisation doit être capable de délivrer toujours
la même quantité
d'actif. Les mécanismes permettant de contrôler la quantité de composition à
délivrer par le
spray sont également connues de l'homme de l'art. Par exemple, la quantité de
gaz
propulseur peut être calculée de façon à propulser l'exacte quantité de
produit désirée. Pour
la composition selon l'invention, on peut utiliser un flacon vaporisateur
doseur dont les
caractéristiques de surface d'application et de doses sont contrôlées et
reproductibles. Par
exemple, le vaporisateur peut ¨être constitué d'un flacon équipé d'une valve
doseuse.
La composition de la présente invention, est stable chimiquement et
physiquement tout en
permettant une bonne pénétration du principe actif. Elle présente également
une très bonne
acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme
décrit dans
les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition
selon l'invention est
particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une
composition selon
l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement :
- des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation
portant sur la
différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires,
comédoniennes,
polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés
séniles, les acnés
secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
- des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des
kératodermies
palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen
cutané ou
muqueux (buccal),
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- des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique
inflammatoire,
avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis
cutané, muqueux
ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma,
l'atopie
respiratoire ou l'hypertrophie gingivale,
- des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine
virale ou non,
notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie
verruciforme, les
papillomatoses orales ou florides, le lymphome T,
- des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment
des épithélioma
baso et spinocellulaires,
- des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes,
- des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux,
- des maladies immunes bulleuses,
- des maladies du collagène notamment la sclérodermie,
- des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
- de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du
vieillissement de la
peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses
actiniques, ou
toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique
notamment la
xérose,
- des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné,
la séborrhée
simple ou la dermite séborrhéique,
- des troubles de la cicatrisation ou des vergetures,
- des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasnna,
l'hypopignnentation
ou le vitiligo,
- des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité,
l'hyperlipidémie, le diabète non
insulino-dépendant ou le syndrome X,
- des affections inflammatoires telles que l'arthrite,
- des états cancéreux ou précancéreux,
-de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la
chimiothérapie ou aux
rayonnements,
- des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type
I, la sclérose en
plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou
- des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose
ou l'hypertension.
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Dans un mode préféré d'utilisation de la composition, celle-ci contiendra
0.01%, 0.025% ou
0.05% de 17-propionate de clobétasol et sera utilisée pour la fabrication d'un
médicament
destiné à traiter le psoriasis.
Les exemples suivants montrent de façon non exhaustive des exemples de
formulation de la
composition selon l'invention ainsi que des résultats de stabilité chimique et
physique.
Exemple 1 Procédé de fabrication des compositions selon l'invention
La fabrication des compositions selon la présente invention s'effectue à
température
ambiante, sous sorbonne et en lumière inactinique.
Dans un flacon introduire l'huile solvante.
Mettre sous agitation puis ajouter le PROPIONATE DE CLOBETASOL.
Continuer l'agitation jusqu'à solubilisation du propionate de clobetasol.
Lorsque l'actif est parfaitement solubilisé, introduire successivement le
reste des constituants
de la formule.
Laisser sous agitation jusqu'à parfaite homogénéité du mélange.
Exemple 2
CONSTITUANTS
CYCLOMETHICONE 5 Os 100
TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE 40
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025
1,2 PROPANEDIOL 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1.
On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 3
CONSTITUANTS
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CETEARYL ISONONANOATE Os 100
TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE 40
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025
DIMETHICONE, 20CST 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1.
On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 4
CONSTITUANTS %
TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE Os 100
CYCLOMETHICONE 5 45
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025
DIMETHICONE , 20CST 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2.
On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 5
CONSTITUANTS %
TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE QS 100
CYCLOMETHICONE 5 35
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025
DIMETHICONE , 20CST 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 6
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CONSTITUANTS %
CETEARYL ISONONANOATE QS 100
CYCLOMETHICONE 5 35
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.05
PROPYLENE GLYCOL 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
PEG8 CAPRYLIC/CAPRIC GLYCERIDES 2
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
5
Exemple 7
CONSTITUANTS %
DIISOPROPYL ADIPATE 30
CYCLOMETHICONE 5 QS 100
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025
ETHOXYDIGLYCOL 1.50
ACIDE OLEIQUE 2
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide très légèrement jaune.
Exemple 8
CONSTITUANTS %
HUILE MINERALE QS 100
CYCLOMETHICONE 5 30
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.01
POLYSORBATE 80 1
PROPYLENE GLYCOL MONOLAURATE 10
DIMETH ICONE, 20cst 10
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Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide opaque.
Exemple 9
CONSTITUANTS %
ETHYL OLEATE 20
CETEARYL ISONONANOATE QS 100
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.05
ETHANOL 3.50
N-METHYL 2 PYRROLIDONE 0.8%
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide légèrement jaune.
Exemple 10
CONSTITUANTS %
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.05%
BUTYL HYDROXY TOLUENE 0.04 %
TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE 49.91 %
Cyclomethicone 5 35.00 %
Dimethicone, 20CST 10.00 %
HUILE D'AMANDE DOUCE 5.00 %
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1.
LUDIPIQõil
CONSTITUANTS 0/0
MYRISTYLE LACTATE 5
CETEARYL ISONONANOATE QS 100
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CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.05
CYCLOMETHICONE 5 35
ETHANOL 3.50
DIMETH ICONE, 20cst 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide légèrement jaune.
Exemple 12
CONSTITUANTS %
MYR ISTYLE LACTATE 2
TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE Os 100
CYCLOMETHICONE 5 45
CLOBETASOL 17-PROPIONATE 0.025
DIMETHICONE , 20CST 10
HUILE D'AMANDE DOUCE 5
Le mode opératoire est celui décrit en exemple 1
On obtient une solution liquide légèrement jaune.
Exemple 13 : Solubilité maximale du propionate de clobetasol
La solubilité maximale du propionate de clobetasol a été étudiée dans
différentes huiles
solvantes selon l'invention, afin de permettre le choix le plus adapté à la
concentration d'actif
à solubiliser.
Elle est mesurée par la méthode de dosage UV.
Des solutions saturées sont préparées selon le mode opératoire suivant :
- 0.1% de propionate de clobetasol sont ajoutés dans l'excipient huileux.
- l'ensemble est agité pendant 1 nuit puis laissé sans agitation pendant
deux heures.
Puis les solutions pour le dosage UV sont préparées par prélèvement du
surnageant. 0.1g
de cette solution saturée est pesé dans une fiole jaugée de 100m1 puis
complété à 100 ml
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avec de l'éthanol absolu. Le dosage permet d'obtenir une donnée de solubilité
maximale de
l'actif dans l'huile solvante considérée.
La solubilité peut également être appréciée visuellement. Ainsi, d'infimes
proportions de l'actif
sont progressivement ajoutées sous agitation à l'huile solvante. Une
observation visuelle de
la limpidité de la solution est effectuée. L'apparition d'un trouble signifie
que le pourcentage
maximum d'actif à incorporer a été atteint d'où déduction d'une valeur de
solubilité maximale.
Résultat :
Nom commercial du solvant Solubilité UV à Solubilité visuelle
266nnn
Isopropyl palmitate 0.17% 0.14%
Caprilic/capric triglycerides Non réalisé 0.25%
Octyldodecanol Non réalisé 0.16%
Dioctyl ether 0.12% Insoluble
Oleyl alcool 0.86%
Ethyl oleate 0.79%
Acide oleique 0.45%
Cetearyl isononanoate 0.16%
