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WO 2007/080263 PCT/FR2006/002728
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT DES ACIDES GRAS
OMEGA-3 ET UNE SILICE
La présente invention concerne le domaine des spécialités
pharmaceutiques et nutraceutiques orales destinées à
l'administration d'huiles riches en acides gras
polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) et plus
particulièrement en acide gras omega-3.
Les AGPI-LC sont essentiels à l'alimentation humaine. La
famille des AGPI-LC inclut les acides gras Oméga-3 et à
titre principal l'acide docosahexaenoïque (DHA, C22:6n-3)
et l'acide eicosapentaénoïque (EPA, C20:5n-3).
De tels acides gras omega-3 sont des composants essentiels
des membranes cellulaires et à ce titre sont nécessaires
au développement et au fonctionnement cérébral,
cardiovasculaire ainsi qu'à tout ce qui touche à la
formation et à la réparation des tissus. Maintes études
épidémiologiques ont démontré l'effet bénéfique des acides
gras oméga-3 sur de nombreux états pathologiques tels que
les maladies neurodégénératives, l'artériosclérose, la
dépression, la lipémie sanguine, les maladies de peau,
l'hyperactivité chez l'enfant ou encore les rhumatismes
par exemple.
Ainsi dans le cadre du traitement de la maladie
d'Alzheimer, la capacité mnémonique et la fonction
mnésique ont été améliorées sur des durées allant jusqu'à
6 mois. Les études montrent que les acides gras n-3 sont
adaptés à la prévention d'une part des maladies
neurodégénératives, en particulier les démences
vasculaires, telle que la maladie d'Alzheimer par exemple
ainsi que d'autre part et de manière générale tous les
troubles se caractérisant par un altération des fonctions
cognitives (Analysis of dietary factors in Alzheimer's
disease: clinical use of nutritional intervention for
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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preven ti on and trea tmen t of demen ti a. Otsuka M: Department
of Neurology, Jichi Medical School, Omi.ya Medical Center.
Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000 Dec 37:970-3. Consumption
of fish ans n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer
disease. Morris & al. Arch. Neurol. 2003, 60, (7) :940-6.
Fish, meat and risk of dementia : cohort study. BMJ 2002 ;
325 : 932-933. Berberger-Gateau & al. Omega-3 fatty acids
and risk of cognitive impairment and dementia. J.
Alzheirners Dis. 2003, 5(4) : 315-22).
Dans le domaine de la dépression, les recherches montrent
que les personnes déprimées présentent des valeurs d'AG n-
3 réduites. Depuis 1996, plusieurs études sont parvenues à
la conclusion que les acides gras (n-3) peuvent avoir une
action antidépressive et sont à recommander comme
complément thérapeutique dans les cas de schizophrénie
(Arachidonic acid to eicosapentaenoic acid ratio in blood
correlates positively with clinical symptoms of
depression.
Adams PB: Central Region Mental Health Service,
Rockhampton Base Hospital, Queensland, Australia;
Lawson S, Sanigorski A, Sinclair AJ. Lipids 1996 Mar 31
Supp1:S157-61).
Il existe aussi nombre d'études mettant en évidence que
l'administration de DHA et d'EPA dans des quantités
correspondant aux apports recommandés, en particulier sous
la forme d'huile de poisson, permet de réduire le taux
sanguin de triglycérides, limite la survenue de plaque
athéromateuse, le tout concourrant à une réduction du
risque d'attaque létale au sein des populations présentant
un risque cardiovasculaire. .
Il apparaît ainsi que les acides gras omega-3 constituent
un élément essentiel au bon fonctionnement des systèmes
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cardiovasculaires et nerveux et comme ils ne peuvent pas
être synthétisés, il est nécessaire qu'ils soient apportés
par l'alimentation.
Ces diverses études ont-elle ainsi montré l'intérêt de
supplémenter l'alimentation en source d'acide gras omega-
3. En effet, l'alimentation actuelle, surtout rencontrée
dans les pays occidentaux se caractérise par excès de
consommation d'acides gras saturés au détriment d'AGPI-LC,
en particulier d'acides gras omega-3. En effet, ces acides
gras sont synthétisés par le phytoplancton et se
concentrent via la chaîne alimentaire au niveau la chair
des poissons gras, en particulier sardine, maquereau,
anchois, thon ou saumon. Or, le mode de vie et les
habitudes alimentaires dans les pays industrialisés font
que la consommation d'aliments riches en acides gras
omega-3, en particulier les poissons gras, est faible et à
tout le moins insuffisante pour couvrir les apports
recommandés en ces acides gras. Il est ainsi clairement
établi que la supplémentation de l'alimentation est
nécessaire pour s'assurer de l'apport optimum en acides
gras oméga-3. L'apport journalier recommandé en acides
gras oméga-3 correspond à l'équivalent d'environ 1 à 5
grammes d'huile de poisson par jour, ceci en fonction de
la teneur d'une telle huile en EPA et DHA et aussi en
fonction de la pathologie ciblée.
Cette prise de conscience de la nécessité d'augmenter les
apports en acides gras oméga-3 a poussé les industriels à
proposer tant des aliments enrichis en oméga-3 que des
compléments alimentaires visant cette supplémentation.
Dans le domaine pharmaceutique et nutraceutique, les
vertus thérapeutiques des acides gras oméga-3 dans les
divers domaines évoqués ci-dessus ont mené à la mise au
point de compositions spécifiquement destinées au
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traitement de pathologies cardiovasculaire via
l'administration orale d'EPA et/ou de DHA sous la forme
d'huile de poissons plus ou moins enrichies, voire des
spécialités plus complexes tel que des d'esters éthyliques
de ces acides gras, par exemple.
La complémentation alimentaire en acide gras omega-3 s'est
développée depuis quelques années pour contrer le déficit
de l'alimentation traditionnelle. Une telle
complémentation se fait principalement via
l'administration orale d'huile de poisson plus ou moins
enrichie en EPA et/ou en DHA.
Les formes galéniques destinées à l'administration orale
d'acides gras oméga-3 disponibles sur le marché se
présentent sous la forme de capsules ou gélules, dures ou
molles, remplies d'huile ou de dérivé d'huile de poisson
plus ou moins riches en oméga-3. Il peut s'agir
généralement d'huile sous la forme de triglycérides,
d'esters d'acide gras, ou de mélange de mono ou di
glycérides présentant des teneurs relatives en EPA et DHA
variables.
De telles gélules ou capsules représentent la forme
classique et traditionnelle de formulation des huiles de
poissons, ou dérivés, afin d'administration orale. En
effet, de telles formes permettent une bonne préservation
des qualités physico-chimiques des huiles contenues tout
en s'assurant une certaine facilité d'usage par le
patient.
L'enveloppe de telles gélules ou capsules est généralement
constituée de polymères biorésorbables tels que gélatine
ou dérivés cellulosiques qui se désagrègent rapidement en
milieux aqueux. Ainsi, une fois ingérées, lesdites
capsules libèrent l'huile au niveau de l'estomac suite à
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la désintégration de l'enveloppe. L'huile ainsi libérée
est, par la suite, assimilée de manière analogue à tout
autre corps gras au niveau intestinal. Les acides gras
omega-3 se retrouvent ainsi rapidement au niveau de la
5 circulation sanguine sous la forme de triglycérides
circulants.
Cependant, ces gélules ou capsules renfermant huile de
poisson ou dérivé d'huile de poisson ne présentent pas que
des avantages.
En effet, comme indiqué plus haut, une fois dans
l'estomac, le contenu de telle gélule est libéré
rapidement et se trouve absorbé concomitamment à la prise
alimentaire contenant d'autres lipides alimentaires. Ce
relargage de lipide peut induire un pic sanguin de
triglycérides peu de temps après l'absorption. Cette
libération importante non retardée de lipides peut aussi
entraîner des difficultés digestives, en particulier chez
les personnes dont le fonctionnement biliaire n'est pas
optimal.
Compte tenu de leur sensibilité à l'oxydation due à la
présence de plusieurs insaturations, ces acides gras sont
particulièrement sensibles à l'oxydation, ce qui peut
engendrer la formation de produits de peroxydation et de
produits volatils dont l'odeur est particulièrement
désagréable. Indépendamment de la présence de produits de
peroxydation, les huiles de poissons ne présentent en
général pas une odeur très agréable pour le patient ou le
consommateur.
Aussi, compte tenu de la libération stomacale lors de la
rupture des gélules ou capsules, note-t-on régulièrement
chez les consommateurs de telles formulations des reflux
gastro-oesophagiens pendant les heures suivants
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l'absorption. De tels reflux sont forcément ressentis très
négativement, tant pas le consommateur lui-même que vis à
vis de son entourage.
Sur un plan industriel, et plus particulièrement en terme
de processus de fabrication, la manipulation des huiles de
poissons n'est pas aisée. Ainsi, transport, manutention et
manipulation de ces huiles tant avant que pendant les
procédés de fabrication et de remplissage de gélule ou
capsule présente des inconvénients. En effet, le
remplissage de capsule ou de gélule par des liquides, de
surcroît des huiles, nécessite des équipements et des
procédés spécifiques et généralement onéreux. De plus,
compte tenu de la susceptibilité des acides gras omega-3
vis à vis de l'oxydation, la manipulation et le stockage
d'huiles de poissons ou de dérivés impose l'utilisation
d'antioxydants et/ou de mesures et de dispositifs adaptés
pour le protection de ces produits.
Afin de palier les problèmes de reflux et de libération
des huiles de poissons, des solutions technologiques ont
été proposées telle que l'encapsulation par exemple.
Cependant une telle technologie reste onéreuse et
complexe. En outre compte tenu du ratio huile : matériau
d'encapsulation de l'ordre de 1 : 4, les formes galéniques
obtenues ne permettent pas de délivrer la quantité d'huile
nécessaire sous une forme et une taille convenable pour le
patient. En effet, sachant que les apports moyens
journaliers recommandés en huile de poisson sont de
l'ordre de 1 à 3 grammes, une fois encapsulé et mélangé
avec les excipierc habituels, on arrive à des doseE
journalières à ingéI/er par le patient de l'ordre deõ10
grammes, ce qui peut représenter plusieurs prises, et ceci
n'est forcément pas souhaitable.
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Le document W02004/073689 décrit l'utilisation de silice
ou de dérivé de silice pour la formulation de composition
pharmaceutique par sorption de matériaux à caractère
huileux contenant un principe actif dissout ou dispersé.
Les principes actifs concernés sont des composés peu
hydrosolubles ou peu biodisponibles. Dans ce document, le
matériau à caractère huileux est décrit comme le fluide
vecteur du principe actif non hydrosoluble. Il est outre
précisé que dans le cadre d'application médicamenteuse, le
matériau à caractère huileux doit être inerte sur les
plans thérapeutiques et chimiques. A cet effet, les
matériaux huileux décrits sont des cires, des polyols, des
poloxamers, voire des huiles végétales du type huile de
soja, de maïs, d'arachide, par exemple.
Il existe sur le marché des compositions pharmaceutiques
et nutraceutiques comprenant des huiles de poissons riches
en acides gras oméga-3 absorbés sur des matériaux supports
tels que des maltodextrines ou des dérivés de cellulose.
Cependant, outre le fait que la capacité d'absorption de
tels matériaux est limitée, ces derniers se comportent à
l'image d'une éponge et il devient impossible de leur
faire subir une étape de compression sans observer de
relargage de tout ou partie de l'huile absorbée.
Il apparaît ainsi clairement qu'il existe un besoin en une
forme galénique spécifiquement destinée à l'administration
orale de source d'acide gras oméga-3, ne présentant pas
les inconvénients tant physiologiques que technologiques
des gélules ou capsules remplies d'huile. Un des objets de
la présente invention vise donc à fournir une formulation
galénique assurant d'une part une libération et une
absorption progressive des acides gras oméga-3 et limitant
d'autre part les reflux gastro-oesophagiens typiquement
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observés avec les formes huileuses liquides. C'est enfin
un autre objet de la présente invention que de fournir une
composition pharmaceutique contenant une source d'acides
gras oméga-3 facilement manipulable sur le plan industriel
lors des processus de fabrication, par exemple. Enfin
c'est aussi un objet de la présente invention que de
fournir, une composition pharmaceutique ou nutraceutique
permettant l'administration orale d'une dose journalière
efficace d'acide gras omega-3 de manière confortable pour
le patient.
A cet effet la présente invention concerne une composition
pharmaceutique contenant une huile liquide riche en acide
gras oméga-3 absorbée sur un support comprenant une silice
ou un dérivé siliceux.
Dans la présente description, et sauf indication
contraire, les % d'acides gras sont calculés et exprimés
en pourcentage surface selon la méthode Pharmacopée
Européenne, monographie 1352.
Dans le cadre de la présente invention, l'expression huile
liquide riche en acides gras oméga-3 concerne un corps
gras huileux dont la teneur en acides gras oméga-3 est de
l'ordre d'au moins 40%, de préférence au moins 55 %, voire
au moins 60%, voire encore au moins 70%.
Les acides gras oméga-3 de la composition selon la
présente invention peuvent se présenter sous la forme d'un
mélange de triglycérides, de mono-glycérides, de di-
glycérides ou d'autres types d'esters d'acides gras oméga-
3 tels que des esters éthyliques, voire des phospholipides
tels que phosphatidyl choline, phosphatidyl sérine ou
phosphatidyl inositol, par exemple.
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Par acides gras oméga-3, on entend des acides gras
présentant une insaturation en position (n-3).
Préférentiellement il pourra s'agir d'EPA et de DHA,
utilisés seuls ou en mélange.
En tant qu'huile liquide riche en acides gras oméga-3, on
pourra utiliser une huile ou un mélange d'huile de
poisson. Les huiles de poissons convenables sont les
huiles de thon, de sardine, d'anchois, de saumon ou de
tout autre poisson gras, par exemple. De manière
préférentielle, les huiles de poisson riches en oméga-3
contiennent environ au moins 40%, préférentiellement au
moins environ 55%, voire au moins 60%, voire encore au
moins 70% d'acide gras oméga-3 sous la forme de
triglycerides.
A titre d'exemple on pourra utiliser une huile de poisson
de type 18/12, c'est à dire présentant des quantités d'EPA
de l'ordre de 18% et de DHA de l'ordre de 12%.
Il existe aussi des huiles de poissons plus ou moins
raffinées, concentrées, purifiées et/ou enrichies en acide
gras oméga-3. A ce titre une huile 10/50, c'est à dire
présentant des quantités relatives d'EPA et de DHA de
l'ordre de 10% et 50%, respectivement.
Un des principaux aspects de la présente invention réside
dans l'utilisation de silice ou de dérivé siliceux comme
matériau de sorption d'une huile à haute teneur en acides
gras oméga-3. Dans le cadre de la présente invention, le
terme silice ou dérivé siliceux concerne la forme
amorphe de dioxyde de silicium sous forme colloïdale ou
des ses dérivés, hydraté ou non, pyrogéné ou non, par
exemple. Parmi les dérivés siliceux convenables on peut
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citer les gels de silices amorphes, les silices
colloïdales hydratées, les silices hydrophiles pyrogénées,
par exemple. De manière préférée, on pourra utiliser un
gel de silice amorphe sous forme colloïdale hydratée.
5 De tels composés sont traditionnellement utilisés dans
l'industrie pharmaceutique, alimentaire, chimique ou
cosmétique afin d'épaissir les liquides, renforcer les
polymères et élastomères et faciliter l'écoulement des
poudres pas exemple.
Ces silices ou dérivés siliceux présentent la
caractéristique d'absorber les liquides et ceci dans les
proportions allant jusqu'à 200%, voire 300 %, en
pourcentage en masse.
On a ainsi exploité cette propriété de ces silices et
c'est ainsi un autre aspect de la présente invention que
l'utilisation de silice pour la sorption d'une source
huileuse d'acides gras omega-3 en tant que principe actif
pour la préparation d'une composition pharmaceutique.
Les silices ou dérivés siliceux, dénommés silice dans
la suite de la présente description se caractérisent
généralement par des paramètres tels que la prise d'huile
DOP selon la Norme NF30022.
Dans le cadre de la présente invention, on utilisera des
silices dont la prise en huile DOP est comprise entre 100
et 300, préférentiellement entre 200 et 250.
Les silices se présentent sous la forme de billes plus ou
moins poreuses dont la taille peut varier de 1 à 6 m,
préférentiellement 2 à 5 m, voire encore 2 à 4Mm.
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La surface BET des silices utilisables dans le cadre de la
présente invention pourra être comprise entre 300 et 600
m2/g, préférentiellement entre 350 et 500 mz/g, voire
encore entre 400 et 450 m2/g.
Dans le cadre de la présente invention, toute silice
présentant une prise en huile DOP supérieure à environ 150
pourra convenir. De manière préférentielle on utilisera
des dioxydes de silicium colloïdaux, de préférence un
dioxyde de silicium colloïdal hydrophile et/ou hydrophobe.
Une silice particulièrement préférée est le SYLOID
commercialisé par la société GRACE DAVISON.
En effet, la silice agit un peu comme une éponge solide.
Ainsi, un liquide aqueux ou huileux peut pénétrer au sein
de la structure tridimensionnelle des billes de silices et
imprégner lesdites billes. On obtient ainsi une
composition que l'on peut qualifier de sèche mais dont la
teneur en huile peut être de l'ordre de 150% à 200%, voire
300%, en pourcentage en poids.
Ainsi le ratio en poids huile:silice pourra être compris
entre environ 1,5:1 et environ 3:1, particulièrement de
l'ordre de 2:1 et ceci afin d'obtention d'une forme sèche
plus ou moins pulvérulente.
Une huile riche en acide gras oméga-3 telle qu'une huile
de poisson pourra ainsi être absorbée par la silice et
ceci dans une quantité pouvant aller jusqu'à 300 s, en
pourcentage en poids.
On pourra ainsi obtenir une composition selon la présente
invention apportant jusqu'à 19 mg d'EPA et 95 mg de DHA
dans une dose de 330 mg, ceci via l'imprégnation de
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silice, à hauteur de 200 % en poids, avec une huile de
poisson traditionnelle 10/50 par exemple.
Dans le cas de la présente invention, c'est bien le
matériau huileux source d'acides gras oméga-3,
préférentiellement une huile de poisson, qui constitue le
principe actif de la composition pharmaceutique.
La composition ainsi obtenue se présente sous la forme
d'une poudre coulable et manipulable comme toute poudre
pharmaceutique.
Une fois absorbée au sein de la structure
tridimensionnelle du grain de silice, la source huileuse
d'acides gras oméga-3 sera ainsi enfermée, maintenue et
retenue dans le grain.
La composition sèche ainsi obtenue pourra être manipulée,
versée, compressée en présence d'agents de compression
bien connus de l'homme du métier, et ceci sans observer de
suintement ni relargage de matière huileuse grâce à la
structure rigide des grains de silice qui ne subissent pas
de déformation lorsqu'une contrainte mécanique leur est
appliquée. La composition selon la présente invention
pourra donc être manipulée aisément, et en particulier sur
des équipements destinés à la compression, ceci en
combinaison avec des adjuvants de compression le cas
échéant. Comme agents de compression on peut citer par
exemple les dérivés cellulosiques, le lactose, les polyols
ou les sels de calcium.
L'imprégnation de la silice par la source huileuse peut se
faire de manière classique et selon des modes de
réalisation connus de l'homme du métier.
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Le matériel huileux et la silice peuvent être mélangés à
l'aide d'un mélangeur de type planétaire ou pétrin.
L'huile est ajoutée progressivement à la silice en cours
de mélange et ceci jusqu'à la prise en huile désirée.
Afin de minimiser la quantité d'air présente au sein du
grain de silice, et donc l'oxydation, on pourra réaliser
l'imprégnation sous vide ou sous gaz inerte, par exemple.
Alternativement, on pourra aussi réaliser l'imprégnation
en utilisant un fluide supercritique, tel que le C02,
comme vecteur fluidifiant du matériau huileux. En outre
l'utilisation de C02 supercritique permet d'obtenir une
imprégnation homogène en évitant l'effet de gradient entre
la périphérie et le cmur du grain de silice.
La composition selon la présente invention peut ainsi être
utilisée pour la fabrication de formes pharmaceutiques
unitaires destinées à l'administration orale. Outre la
possibilité de compresser la composition sous la forme de
comprimés qui pourront, le cas échéant, être pelliculés
pour maximiser la protection contre l'oxydation, on pourra
envisager d'utiliser la composition pulvérulente selon la
présente invention pour le remplissage de capsules ou de
gélules.
Il a été remarqué par les inventeurs de la présente
composition que lorsque l'on augmente le ration
huile:silice au-delà de 3:1, la composition obtenue
devient pâteuse et non plus pulvérulente. Aussi, au-delà
de ce ratio 3:1 et plus la quantité d'huile augmente, en
particulier pour des ratios compris entre 7:1 et 10:1,
plus la texture de la composition se rapproche d'un gel
thixotrope. Ainsi, dans le cas de ratio huile.:silice
supérieur à 3:1 et plus particulièrement un ratio compris
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entre 5:1 et 10:1, on obtient une composition selon
l'invention dont la texture varie de la pâte au gel
thixotrope. Cette caractéristique rhéologique, bien que
différente de la forme pulvérulente, présente en outre de
nombreux avantages tant sur le plan technologique que
pharmaceutique. En particulier, la quantité d'huile
délivrée par un dose d'une telle composition sera
supérieure. De plus, la forme gel permet de délivrer une
composition qui pourra être destinée au remplissage de
capsules molles par pompage, par exemple.
La présente invention concerne une composition
pharmaceutique dans laquelle l'huile liquide et le support
siliceux sur lequel cette huile est absordée représentent
environ au moins 80 % en poids de ladite composition,
préférentiellement 90%, plus préférentiellement encore
95%. En effet c'est cette association huile et silice qui
représente la composition pharmaceutique en tant que telle
qui est donc essentiellement constituée de cette
association huile liquide absorbée sur support siliceux.
L'huile liquide riche en acide gras oméga-3 représente le
principe actif de la présente composition et quant au
support siliceux, il représente son support fonctionnel.
Ainsi dans une composition pharmaceutique selon la
présente invention, selon le ratio huile : silice, l'huile
liquide représente environ 60 à 75 % en poids,
préférentiellement 65 à 70 % en poids de la composition
pharmaceutique totale selon la présente invention et quant
à la silice ou le support siliceux, celui-ci représente
environ de 25 à 40 % en poids, preférentiellement 30 à 35
% en poids de la composition selon la présente invention.
Dans le cadre de la présente invention, les formes
galéniques ainsi obtenues, gélules ou capsules,
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contiennent typiquement la dose journalière correspondant
à l'apport recommandé en acide gras oméga-3. Ainsi à titre
d'exemple, une gélule contenant 200 mg de silice
colloïdale, imprégnée à hauteur de 200 à 300% en poids
5 d'huile, peut apporter de 400 à 600 mg d'huile de poisson
par exemple. Ainsi la prise journalière de 2 à 4 capsules
suffit à couvrir l'apport recommandé.
Les gélules ainsi obtenues peuvent être utilisées pour la
10 complémentation orale en acides gras oméga-3. Ainsi une
fois absorbées et avalées, ces gélules libèrent la
composition au sein de l'estomac et on peut observer que
l'huile ainsi imprégnée n'est non pas relarguée de manière
brutale au niveau de l'estomac ou de l'intestin. C'est en
15 effet la silice imprégnée qui se retrouve libérée. Ainsi,
on constate un effet de libération progressive et
prolongée de l'huile ainsi absorbée.
En outre, comme l'huile à tendance à être retenue par les
grains de silice qui sont entraînés avec le bol
alimentaire vers le duodenum, on n'observe moins de reflux
gastro-oesophagiens particulièrement désagréable pour les
patients consommant les huiles traditionnelles sous forme
liquide non absorbées sur silice.
C'est enfin un autre objet de la présente invention que
d'utiliser un composition contenant une huile riche en
acides gras oméga-3 absorbée sur silice pour la
fabrication d'un médicament destiné au traitement
préventif et/curatif des maladies neurodégénératives, en
particulier les démences séniles, telle que la maladie
d'Alzheimer par exemple.
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EXEMPLE 1. Gélule de 330 mg de silice imprégnée d'huile de
poisson 10/50.
On réalise un mélange intime de 220 g d'huile de poisson
10/50 avec 110 g de silice SILOID au sein d'un mélangeur
de type pétrin par ajout progressif de l'huile à la
silice. On obtient ainsi une silice imprégnée à hauteur de
200% en poids. Ensuite, 50 g de cellulose microcristalline
et 2,5 g de dibehenate de glycérol sont ajoutés et
l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'un mélange
actif pulvérulent homogène.
La mise en gélule est ensuite réalisée par système
compresso- doseur. Le mélange pulvérulent actif est
prélevé par l'intermédiaire de compresso-doseurs dans une
trémie après ouverture de la gélule (dissociation de la
tête et du corps). Le compresso-doseur, par un système
alternatif, éjecte la dose de 382 mg de poudre dans le
corps de la gélule. La gélule est refermée par fixation de
la tête sur le corps puis clipée et enfin éjectée.
EXEMPLE 2. Comprimés par compression directe
La procédure de fabrication du mélange pulvérulent est
identique à l'exemple précédent, à la différence que l'on
introduit 250 g de cellulose microcristalline au lieu de
50 g, ceci afin de faciliter la compression.
La compression dudit mélange pulvérulent obtenu est
réalisée sur presse rotative Korsch PH212 et des comprimés
de 582,5 mg, de diamètre 15 mm et de résistance à la
rupture de 30N maximum sont obtenus.
EXEMPLE 3 - Libération d'huile par une gélule selon
l'invention.
CA 02633581 2008-06-17
WO 2007/080263 PCT/FR2006/002728
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Un essai comparatif de désagrégation à été mené entre une
gélule selon l'exemple 1 et une gélule contenant la même
huile mais sans silice. Dans les deux cas, l'enveloppe des
gélules est constitué de gélatine pharmaceutique.
Les gélules sont introduites dans la cellule d'analyse
immergée d'un appareil de mesure de désagrégation ERWEKA
ZT61D ; immergée dans de l'eau et thermostatée à 37 C.
Le contenu des gélules est libéré après 5 minutes
d'agitation suite à la dissolution du matériau du manteau
de la gélule.
On note que dans la cas de la gélule remplie d'huile, la
totalité du contenu se retrouve dispersé en surface sous
forme de gouttelettes.
Par contre, dans le cas de la gélule selon la présente
invention, seulement 50% environ de l'huile contenue dans
la gélule se retrouve à surnager en surface, et ceci sous
la forme de gouttelettes beaucoup plus petites. Le reste
de l'huile est retenu par la silice qui a sédimenté pour
partie au fond ; une autre partie de la silice se trouve
en suspension dans l'eau. Lorsque l'on applique un
brassage complémentaire, on observe la libération
progressive de l'huile absorbée par les particules de
silice.
