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WO 2007/119001 PCT/FR2007/000620
1
DERIVES D'AMINOMETHYL PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés d'aminométhyl pyridine, à leur
préparation et à leur application en thérapeutique.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de
pyridine de formule :
rDN rs
rl
T6
r7
dans laquelle les substituants r1 à r7 ont différentes valeurs.
Le brevet US 5 916 905 décrit des dérivés de pyridine de formule :
R3
Rz
R4 ~ I (~)
N Ri
dans laquelle R3et R4 peuvent représenter un groupe aryle et R2 peut
représenter un
groupement alkylcarbonylaminoalkyle.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de forrnule :
r4
\ I .
rl
~ (3)
r3 N r2
La demande de brevet WO2006/113 704 décrit des composés de forrnule :
A13 Ara
Z-Y-X C Arl
dans laquelle B peut représenter un atome d'azote, A et C représentant des
atomes de
carbone.
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2
La demande de brevet WO 2004/111 034 décrit des dérivés de pyrazine de
formule :
R4 N RS
~ I
R3 N X-Y-NR1R2
Ces composés sont décrits comme étant des modulateurs des récepteurs CB 1.
La demande de brevet WO 2006/042 955 décrit des dérivés de pyridine
antagonistes des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, de forinule :
J~3
N CH2-Z
R4 ~
R
R6 Ri
R9 Rs
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés d'aminométhylpyridine qui
possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes
localisés
au niveau central et / ou périphérique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
CH2NR1R2
N, CH2-Z
A,
lar2
dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -S02-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)- ;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène
ou un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont
liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8
chaînons
pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome
d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou
substitué par
un ou plusieurs groupe (C1-C4)alkyle ;
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3
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- Ri représente :
un groupe (C3-Clp)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou
substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis
parmi
un groupe (Cl-Cq.)alkyle, hydroxyle, (Cl-Cq.)alcoxy, (Cl-Cq.)alkylthio, cyano
;
un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou
insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants
identiques
ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle,
hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
trifluorométhylthio, (C1-Cq,)alkylthio, cyano, nitro ou par un groupe oxo ;
un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un
groupe
(C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
trifluorométhylthio, (C 1-Cç)alkylthio, cyano, nitro ;
un tétrahydronaphtalényle ; un naphtalényle ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des
substituants
identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)
alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (Cl-
Cq.)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle,
un
groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8
;
un benzodioxyle ;
un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non
substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques
ou
différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle,
trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cl-Cq.)alcoxy, (C1-
C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un
groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7Rg ; les groupes méthylène ou
éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un
groupe
(Cl-Cq.)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une
ou
plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un
atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle,
trifluorométhoxy, hydroxyle, (Cl-Cç)alcoxy, (Cl-Cq.)alkylthio,
trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement
S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8
;
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4
un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou
différents
choisis parmi :
(i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
(ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants,
identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio,
trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcanoyle, cyano, nitro,
phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
(iii) un radical hétérocyclique de 3 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté,
saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants,
identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
trifluorométhylthio, (C1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
de plus lorsque X représente un groupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut
représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou
benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou
substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome
d'halogène, un groupe (C 1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy,
hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro,
(C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois
par des
substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un
groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C1-
C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, un groupement S(O)nAlk,
OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
- R6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 enseinble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un radical
hétérocyclique de 3 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome
choisi
parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une
ou
plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un
groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-
C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy,
trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nA1k, S(O)nAlk ou NR7R8 ;
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- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène,
un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils
sont
liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant
contenir
un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non
substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-
C6)alcoxy, (C1-C6)alkylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy,
trifluorométhylthio, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou
NR7Rg ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C7)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de
solvat.
La présente invention est tout particulièrement relative aux composés de
formule (I) dans laquelle :
- Z représente un groupe N(R3)XR4, N(R3)COOR5 ou OCON(R3)R5 ;
- X représente un groupe -CO-, -S02-, -CON(R6)- ou -CSN(R6)-;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène
ou un (C1-C7)alkyle ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont
liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé, de 3 à 8
chaînons
pouvant contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi un atome
d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit radical étant non substitué ou
substitué par
un ou plusieurs groupe (C1-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R4 représente :
un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou
substitué
une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis
parmi
un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, (C 1 -C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, cyano ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou
insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants
identiques
ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle,
hydroxyle, trifluorométhyle, (C 1 -C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C 1-
C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un
groupe
(C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
(C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
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un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ;
un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
un phériyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des
substituants
identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)
alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-
C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un
groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
un benzodioxyle ;
un phénoxyméthylène, un 1-phénoxyéthylène, les groupes phényle étant non
substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques
ou
différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle,
trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1 -C4)alcoxy, (C 1-
C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un
groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8; les groupes méthylène ou
éthylène étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un
groupe
(C1-C4)alkyle ou par un (C3-C7)cycloalkyle ;
un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une
ou
plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un
atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle,
trifluorométhoxy, hydroxyle, (C 1 -C4)alcoxy, (C 1 -C4)alkylthio,
trifluorométhylthio, cyano, nitro, (C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement
S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou
différents
choisis parmi :
(i) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1 -C4)alkyle ;
(ii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants,
identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio,
trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C 1-C4)alcanoyle, cyano, nitro,
phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
(iii) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté,
saturé
ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants,
identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
(C 1-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
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de plus lorsque X représente un grôupe -CON(R6)- ou -CSN(R6)-, R4 peut
représenter un groupe (C1-C6)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou
benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou
substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi atome
d'halogène, un groupe (C 1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy,
hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, cyano, nitro,
(C1-C4)alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAlk, OS(O)nAlk ou NR7R8 ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois
par des
substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un
groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro, (C1-
C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhylthio, S(O)nAlk, OS(O)nAlk;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un radical
hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome
choisi
parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une
ou
plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C1-C4)alcanoyle ; un
groupement NR7RB ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-
C4)alcoxy ou trifluorométhyle, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhoxy,
trifluorométhylthio ou un groupement OS(O)nAlk, S(O)nAlk ;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène,
un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils
sont
liés, constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 8 atomes pouvant
conteriir
un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non
substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-
C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, cyano,
nitro ou
un groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de
solvats.
Parnù les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle Z représente un groupe -N(R3)COR4
et
Rl à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle Z représente un groupe -
N(R3)S02R4 et
Rl à Rq. , Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
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- les composés de formule (IC) dans laquelle Z représente un groupe
-N(R3)CON(R6)R4 et R1 à R4, Arl et Ar2 sont tels que défmis pour (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle Z représente un groupe
-N(R3)CSN(R6)R4 et Rl à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe
-N(R3)COOR5 et Rl à R4, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I) ;
- les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe
-O-CO-NR3R5 et Rl à R4, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I).
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de
formule:
CH2NR1R2
N CH2- i -X-R4
P-3
Ari
ArZ (I bis)
dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -S02- ou -CON(R6)- ;
- Rl et R2 sont tels que définis pour (I) ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R4 représente :
un groupe (C3-Cip)alkyle ;
un radicàl carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou
substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (C 1 -C4)alkyle ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou
insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants
identiques
ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle,
hydroxyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (C1-
C4)alkylthio, cyano, nitro ;
un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un atome
d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe (Cl-C4)alcoxy ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des
substituants
identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)
alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (Cl-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio,
trifluorométhylthio, cyano, (Cl-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement
S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
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un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des
substituants
identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)
alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cl-
C4)alcoxy,
cyano, phényle ou un groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- ou R4 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
û.n radical
hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome
choisi
parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une
ou
plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle ; un groupe (Cl-C4)alcanoyle ; un
groupement NR7R8 ou CONR7R8 ; un groupe phényle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-
C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène,
un groupe (C1-C4)alkyle ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils
sont
liés, constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pipéridinyle,
pyrrolidinyle,
pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, azepinyle ou morpholinyle ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe
phényle
non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle,
(C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, ou un
groupement S(O)nAlk ou OS(O)nAlk ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de
solvat.
Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés
de
formule :
CH2NR1Ra
N CH2-i -COR4
R3
Arl
Ar2 (I A)
dans laquelle :
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle
ou
R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
radical
choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle,
pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle,
tétrazolyle, triazolyle ;
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- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
un (C5-C10)alkyle ;
un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
méthyle ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé,
non
substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
un phényle substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou des
groupes choisis indépendamment parmi un groupe trifluorométhyle,
trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio,
SO2Alk ou OSO2AIk ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle
substitué
par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène
et
un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2Alk,
OSO2Alk ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de
solvat.
Plus particulièrement encore, la présente invention est relative aux composés
de
formule :
CH2NR1R2
CH2 I-CO- i-R4
-K3 R6
Arl
Ar2 (I C)
dans laquelle :
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle
ou
Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
radical
choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle,
pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle,
tétrazolyle, triazolyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R4 représente :
. un (C5-C10)alkyle ;
. un (C5-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par
un
méthyle ;
un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé,
non
substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ;
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un phényle substitué une ou plusieurs fois par des groupes choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle,
trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, (Cl-C4)alcoxy, (Cl-C4)alkylthio,
SO2Alk ou OSO2Alk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle
substitué
par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène
et
un groupe méthoxy, méthylthio, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, SO2Alk,
OSO2Alk ;
à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de
solvat.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de
carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de
diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs
mélanges, y
compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels
d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables,
mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou
l'isolement
des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou
de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou
plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font
également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe (Cl-C4)alkyle ou respectivement (C1-C6)alkyle, (Cl-C7)alkyle, (C3-
C10)alkyle, (C5-C10)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié,
en
(Cl-C4), ou respectivement en (Cl-C6), (CI'C7), (C3-C10) ou (C5-C10)= A titre
d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle,
isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1-propylbutyle, 2-
propylpentyle, 5-méthylnonyle, 4-méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle
etc...;
- un groupe (C1-C4)alcoxy ou respectivement (C 1 -C6)alcoxy : un radical O-
alkyle où
le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux
mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques
incluent
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les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,
cyclohexyle,
cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés.
Les
radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par
exemple
les radicaux norbornyle, bornyle, isobomyle, noradamantyle, adamantyle,
spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ;
bicyclo[3.1.1]
heptyle.
Les radicaux hétérocycliques azotés de 3 à 8 chaînons constitués par deux
substituants ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés comprennent
les
radicaux saturés tels que azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle,
perhydroazépinyle, perhydroazocinyle ; les radicaux saturés ou insaturés
contenant en
outre un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou
d'azote, tels que imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle,
thiomorpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle isothiazolyle, isoxazolyle,
triazolyle,
tetrazolyle, oxazolyle, thiazolyle. Les radicaux hétérocycliques azotés
insaturés de 3 à
8 chaînons comprenant en outre un ou plusieurs hétéroatomes comprennent
imidazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle isothiazolyle, isoxazolyle.
Les radicaux hétérocycliques de 3 à 8 atomes oxygénés, soufrés ou azotés,
saturés
ou insaturés, comprennent en particulier fiuryle, tétrahydrofuryle, thiényle,
pyrrolyle.
Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle
:
- Z représente un groupe NHCOR4 ;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle
ou
Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
radical
choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle,
pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle,
tétrazolyle, triazolyle ;
- Rq, représente un groupe 2-propylpentyle, 1-propylbutyle, 5-méthylnonyle, 4-
méthylheptyle, 4-méthyl-2,6-diméthylheptyle, un groupe cyclopentyle,
tétraméthylcyclopentyle, cyclohexyle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidinyle,
1,1,4,4-
tétraméthylcyclopentyle, 2,2,5,5-tétraméthylfuranyle, 2,2,5,5-
tétraméthylpyrrolidinyle, un groupe phényle * non substitué ou substitué par
un
atome d'halogène, un trifluoroinéthyle, un trifluorométhoxy, un
trifluorométhylthio
ou par un groupement SO2Alk ou OSO2Alk ;
- et/ou Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
phényle
substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment
parmi
un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ou méthylthio;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de
solvats.
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On distingue également les composés de formule (IC) dans laquelle :
- Z représente un groupe -NHCONH24 ;
- Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un (C1-C7)alkyle
ou
Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
radical
choisi parmi azéridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle,
pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrazolyle,
tétrazolyle, triazolyle ;
- R4 représente un groupe cyclohexyle, un groupe phényle non substitué ou
substitué
par un atome d'halogène, par un groupe méthoxy, trifluorométhyle,
trifluorométhoxy
ou trifluorométhylthio ;
- Arl et Ar2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un phényle non
substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis
indépendamment parmi un atome de chlore, de brome, un groupe méthoxy ou
méthylthio;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de
solvats.
Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les
composés
suivants :
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -
ylméthyl)pyridin-
3 -yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide ; _
N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(tétrazol-2-ylméthyl)pyridin-
3-
yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide ;
N- { [6-(4-bromopliényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- [ 1,2,4] triazol-1-ylméthyl-
pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin- 1 -
ylméthyl)pyridin-
3-yl]méthyl}-2-propylpentanamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-
ylméthyl)pyridin-
3-yl]méthyl}-4-((trifluorométhyl)thio)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(piperidin-1-
yl]méthyl)pyridin-
3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(morpholin-4-
yl]méthyl)pyridin-3-yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrazol-1-yl]méthyl)pyridin-3-
yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide ;
à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de
solvats.
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Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale
(I) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)XRq. ou N(R3)COOR5 selon le
procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
CH2NRiR2
N CH2-NHR3
Arl
~ (Il)
z
dans laquelle les substituants Rl à R3 et Arl, Ar2 sont tels que défmis pour
(I)
- soit par un acide de formule R4CO2H (III) dans laquelle R4 est tel que
défini pour
(I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé
de
forrnule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Ha1 (IV) dans laquelle
R4
est tel que défmi pour (I) et Hal représente un atome d'halogène,
préférentiellement
le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X
représente un groupe -S02- ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C = O(VII) dans laquelle R4 est tel
que
défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X
représente un groupe -CONH- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4
est tel
que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans
laquelle X représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1COOR5 dans laquelle
R5
est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer
un
composé de forrnule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(R3)COOR5.
Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci-
dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1COOR5 dans laquelle
R5
est tel que défmi pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule :
CH2NRiR2 13
N ~ CH2-NCOOR5
Arl
Ar ~-(~)
z
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dans laquelle les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour (I), que
l'on traite
ensuite par une amine de formule R4R6NH (VI) dans laquelle R4 et R6 sont tels
que
définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans
laquelle X
représente un groupe -CON(R6)-.
Selon l'invention, les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un
groupe OCONHR5 sont préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite
un
composé de formule :
CH2NR1R2
N CH2OH
(Vil)
Arl
Ar2
par un isocyanate de formule R5-N = C= O.
Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3
et/ou R6 représente un (C1-C4)alkyle par alkylation d'un composé de formule
(I) dans
laquelle R3 et/ou R6 est un atome d'hydrogène, par des méthodes connues de
l'homme de l'art.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) :(IA), (IB), (IC),
(ID),
(IE) ou (IF) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente
un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III),
tel qu'un
chlorure d'acide ou un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par
l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium
(BOP), l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-
yloxytris(pyrrolidino)phosphonium
(PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-
tétraméthyluronium (TBTU).
Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente
un groupe -S02-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la
triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le
dichlorométhane
ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température
ambiante et
la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans
la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont
décrites telles
que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74,
2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; W095/18105.
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Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par
halogénation
des acides sulfoniques correspondants ou de leiars sels, par exemple de leurs
sels de
sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent
halogénant tel
que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de
phosphore, le
tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans
un
solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une
température comprise entre -10 C et 200 C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de
formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-
après :
SCHEMA 1
CHaNRiRz CH2NRiR2
CO Alk'
N~ 2 LiA1H4/ether N CH2OH
Ar al
1 Arl
Ar2 Ar2
m (VII)
Alk' représente un (C1-Cç)alkyle ou un benzyle.
O
O CH2NIt1R2
/ P(C6H5)3, DEAD ~ CHz -N
~ + ~ ~ I bl N 1
Ar O
0
Ar2
(VR
NH2NH2, H2O/MeOH
(Vu (II)
cl
A l'étape al on utilise un agent réducteur tel que LiA1Hq4 pour transformer
l'ester
de formule (VI) en alcool de formule (VII).
A l'étape bl, le composé de formule (VII) portant un groupe hydroxyméthyle est
engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un
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composé de formule (VIII) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours
d'une
dernière étape cl, conduit au composé (II) attendu.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel
ci-après :
SCHEMA 2
CH3 CHBr2 CH2Br
N -- COOAlk COOAlk N COO1
NBS,AIBN/W N +
Ar a2
Arl Arl
Ar2
ArZ Ar2
(X) (n (Xii)
TEA / CH3CN
+ HNR1R2 b - (~
ou 2
HNR1R2R'2
CHBrZ
N COOAIk HCO
COOAIk
AgNO3/AcONa N ~ I HNR1R2/NaBHO(Ac)3
Ar (V
i
~z 2 ~ ~
c
Ar2
M
(Xnl)
La bromation de l'étape a2 est réalisée par le N- bromosuccinimide (NBS) en
présence de AIBN et de péroxyde de benzoyle, sous irradiation UV dans un
solvant tel
que CC14. On obtient un dérivé dibromé (XI) et un dérivé monobromé (XII).
A l'étape b2, on traite le dérivé monobromé par l'amine HNR1R2 en présence
d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant tel que l'acétonitrile
pour obtenir
le composé de formule (VI).
A l'étape c2, l'hydrolyse du dérivé dibromé est réalisée par le nitrate
d'argent en
présence d'acétate de sodium, dans un solvant tel qu'un mélange eau / THF.
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A l'étape d2, on traite par une amine de formule HNR1R2 en présence de
NaBH(OAc)3 pour obtenir le composé de formule (VI).
Les composés de formule (X) sont préparés selon des méthodes connues telles
que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817.
Les composés de formule (VII) peuvent également être préparés selon le schéma
réactionnel suivant :
SCHEMA 3
CH3 CH3 CH3
N -- COOAIk N COOH BH3 CH2OH
I -~
Ar a3
~ y b3 i
i
Ar2
Ar2 Ara
(X) (XN) (XV)
CO3H
J__COCl CH3 -
N CHZ O-CO \ /
C1
c3
Ar1 d3
Ar2
(XVI)
S02CI
CH3 CH2C1
O~N+ ~ CH2-O-CO N I' CHZ-O-CO
Arl e3 Arl
Ar2 Ar2
(XVII) (XVID:)
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CHZ NR1R2 CH2 NRiRi
KOH N i I CH2OH
(XVIII)+HNRiR2 base 30 Ni CH2 O-CO
~ 1
Ar
Ar 1 i
-Ara
(XIX) (VII)
A l'étape a3, la saponification est effectuée en milieu basique, par exemple
en
présence de potasse. Ensuite, l'étape b3 est réalisée en présence d'un agent
réducteur,
par exemple BH3.
L'estérification par le chlorure de benzoyle (c3) permet de protéger la
fonction
alcool.
A l'étape d3 on utilise un agent oxydant tel que l'acide
métachloroperbenzoïque
pour préparer le dérivé pyridine N-oxyde de formule (XVII) puis par un
réarrangement (selon B.H. Lipshutz et al., Tetraheron, 1998, 54, 6999-7012)
l'action
du chlorure de benzènesulfonyle pennet de préparer le dérivé chloré de formule
(XVIII) à partir duquel on peut préparer des composés de formule (VII)
différemment
substitués sur la fonction amine.
Les composés de formule :
CH2NR1R2
N CH2-NNHR3
Arl
Ar
a
dans laquelle :
- Rl à R3, Arl et Ar2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et
constituent un
aspect ultérieur de la présente invention.
Les composés de formule :
CH2NR1R2
N CHaOH
Ar (VI])
Ar2
dans laquelle :
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- Rl, R2, Ar1 et Ar2 sont tels que définis pour (I), sont nouveaux et
constituent un
aspect ultérieur de la présente invention.
Les composés de formule (VII) sont préparés à partir des composés de formule
(VI). comme indiqué dans le schéma 1 ou à partir des composés de formule
(XVIII)
comme indiqué dans le schéma 3.
Selon la présente invention, lorsque le groupement NR1R2 est sensible aux
agents
réducteurs, on peut également préparer un composé de formule générale (I) dans
laquelle Z représente un groupe N(R3)XR4 par un procédé caractérisé en ce que
:
a) on traite un composé de formule :
CH2-OCH3
N CH2NHR3
Arl
Ar2
(XX)
dans laquelle les substituants Arl , Ar2 et R3 sont tels que définis pour (I)
- soit par un acide de formule R4C02H (III) dans laquelle Rq, est tel que
défini pour
(I), ou par un dérivé activé dudit acide ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule R4SO2Ha1 (IV) dans laquelle
R4
est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène,
préférentiellement
le chlore ;
- soit par un isocyanate de formule R4-N = C= O(VII) dans laquelle Rq, est tel
que
défini pour (I) ;
- soit par un isothiocyanate de forrnule R4-N=C=S (VII bis) dans laquelle R4
est tel
que défmi ci-dessus pour (I) ;
b) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
CHa-OCH3
N CH2NR3XR4
Arl
Ar2
(XXI)
par un agent désalkylant tel que BBr3 ou l'acide bromhydrique.
c) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
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, CH2 OH
N CH2NR3XR4
Arl
Ar2
(XXII)
par une amine de formule HNR1R2.
L'étape c) peut être réalisée par une réaction de Mitsonobu par exemple en
présence de diéthylazodicarboxylate et de triphénylphosphine.
On peut également préparer intermédiairement un composé de formule :
CH2-L
N CH2NR3XR4
\ I .
Ari
Ar2
(XXIII )
dans laquelle L représente un groupe partant et effectuer ensuite une
substitution
par une amine HNR1R2 par des méthodes connues de l'homme de l'art, pôur
obtenir
le composé de formule (I). Ce dernier procédé est particulièrement approprié
pour
préparer un composé de formule (IA), (IB), (IC) ou (ID) dans laquelle NR1R2
représente un radical tétrazolyle, triazolyle.
Les composés de formule (XX) sont préparés selon le procédé décrit dans la
demande de brevet internationale WO 2006/042 955.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés
conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font
qu'illustrer la
présente invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations
suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
AcONa : acétate de sodium
AIBN : 2,2'-Azobis(2-méthylpropionitrile)
APTS : acide paratoluène sulfonique
DCM : dichlorométhane
DEAD : diéthylazodicarboxylate
Solution tampon pH=2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04
dans 1 litre d'eau.
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DMSO : diméthylsulfoxyde
DIPEA : diisopropyléthylamine
DMF : N,N-diméthylformamide
Et20 : éther : éther diéthylique
éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther
diéthylique
éther iso : éther diisopropylique
NaBH(OAc)3 : triacetoxyborohydrure de sodium
NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodium
NBS : N-bromosuccinimide
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)
phosphonium
TA : température ambiante
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)yloxytris(pyrrolidino)
phosphonium
TEA : triéthylamine
THF : tétrahydrofurane
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le
pic
moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes (mn).
Conditions A :
On utilise une colonne Symmetry Waters Cl 8, commercialisée par Waters, de
2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau
solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 10 minutes avec un
plateau à 90 % de B pendant 5 minutes.
La détection W est effectuée entre 210 nm et 220 nm et la détection de masse
en
mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Conditions B :
On utilise une colonne Symmetry Waters Cl 8, commercialisée par Waters, de
2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau
solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
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Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 20 minutes avec un
plateau à 90 % de B pendant 10 minutes.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 220 nm et la détection de masse
en
mode ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Conditions C :
On utilise une colonne Synimetry Waters C 18, commercialisée par Waters, de
2,1 x 30 mm, 3,5 gm, à température ambiante, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
solvant A: acétate d'ammonium 10 mM (pH environ 7)
solvant B : acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 90 % en 10 minutes avec un
plateau à 90 % de B pendant 5 minutes.
La détection UV est effectuée à 220 nm et la détection de masse en mode
ionisation electrospray (ESI) positif, à pression atmosphérique.
Sauf indication contraire, les conditions A sont les conditions utilisées pour
LC/MS.
Préparation 1
A) 6-(4-Chlorophényl)-2-(dibromométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl)nicotinate
d'éthyle
et 6-(4-chlorophényl)-2-(bromométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl)nicotinate
d'éthyle.
On place le 6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinate
d'éthyle en solution dans 20 ml de CC14 puis on ajoute 4,8 g de NBS, 0,69 g de
benzoyle peroxide et 0,35 g de AIBN et on chauffe à reflux sous rayonnement
UV. Au
bout d'une semaine, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le
résidu est
repris par 200 ml de DCM. La phase organique est lavée par 2 x 200 ml d'eau,
séchée
sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 6,12 g de produit brut. Le
brut est
purifié 2 fois sur silice en éluant par Cyclohexane/AcOEt. On récupère 2
fractions
principales :
1,1 g du dérivé dibromé,
3,42 g du dérivé monobromé.
LC/MS (Conditions B) : MH+ = 575,6 ; tr = 21,84 mn.
LC/MS (Conditions B) : MH = 497,8 ; tr = 21,20 mn.
B) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-formylnicotinate.
On place 6,4 g du composé dibromé obtenu à l'étape A, 7,8 g d'acétate de
sodium
et 30,25 g de nitrate d'argent dans 600 ml de mélange THF/eau :(5/1 ;v/v). On
chauffe à reflux pendant 24 heures. La réaction est traitée : le solide
inorganique est
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éliminé par filtration puis le solvant est évaporé et le produit brut est
chromatographié
sur silice en éluant par 5 à 12 % d'AcOEt dans le cyclohexane en 1 heure. Les
fractions purifiées sont réunies et concentrées à sec pour donner après
séchage 1,98 g
du composé attendu.
LC/MS : MH + = 433,8 ; tr = 12,02 mn.
C) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-l-yl
méthyl)nicotinate
d'éthyle.
On place 1,98 g du composé obtenu à l'étape B, 0,42 ml de pyrrolidine et 1,93
g
de NaBH(OAc)3 dans 45,5 ml de DCM, puis on agite à TA pendant 2 heures. Le
milieu est dilué par 50 ml d'eau distillée puis extrait par 100 ml de DCM ; la
phase
organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 2,38 g du
composé attendu.
LC/MS : MH + = 488,9 ; tr = 8,46 mn.
D) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-1-yl
méthyl)nicotinate
d'éthyle.
On place 3 g du composé monobromé obtenu à l'étape A dans 100 ml
d'acétonitrile. On ajoute 0,50 ml de pyrrolidine et 0,92 ml de TEA. On agite 2
heures
à TA. On évapore les solvants, reprend par 100 ml de DCM et lave par une
solution
saturée de NaHCO3. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore à
sec.
On obtient 2,4 g du composé attendu, identique au produit obtenu à l'étape C
selon
l'analyse CCM (chromatographie couche mince).
E) 6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-pyrrolidin-1-yl méthyl)pyridin-
3-yl)
méthanol.
On place 2,38 g du composé obtenu à l'étape C en solution dans 20 ml d'éther
puis on ajoute à 0 C 0,27 g de LiA1H4 par petites spatulées. On laisse agiter
2 heures.
Le milieu est traité à 0 C, on dilue par 100 ml d'éther, puis on ajoute 0,28
ml d'eau
distillée, puis 0,28 ml de NaOH 4N et 0,84 ml d'eau distillée jusqu'à
l'obtention d'un
précipité. On agite le mélange 1 heure à TA puis on filtre le solide formé, on
rince par
50 ml de DCM puis 50 ml de MeOH. Le solvant est éliminé par évaporation puis
le
résidu est repris par 100 ml de DCM, la phase organique est lavée par 100 ml
d'eau
distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à sec pour donner 1,92 g du
composé
attendu.
LC/MS (Conditions B) : MH+ = 446,9 ; tr = 11,29 mn.
F) 2-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-yl méthyl)
pyrrodin-
3 -yl)méthyl-lH-isoindole-1,3 -(2H)-dione.
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On place 1,92 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,1 g de
triphénylphospine et 0,64 g de phtalimide dans 71,5 ml de THF. A-10 C on
ajoute
goutte à goutte 0;76 g de DEAD puis on laisse à TA 1'nuit. Le milieu
réactionnel est
dilué par 200 ml d'éther. La phase organique est lavée par 100 ml de tampon pH
= 2,
par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et
amenée à
sec. On obtient 5,85 g de produit attendu sous forme brute. Le brut est
purifié sur
silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Les fractions contenant le
produit purifié sont réunies et amenées à sec pour donner 510 mg du composé
attendu.
LC/MS : MH = 575,9 ; tr = 8,56 mn.
G) 1-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-l-yl
méthyl)pyridin-3-
yl)méthanamine.
On place 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,09 ml d'hydrazine
monohydrate en solution dans 8,84 ml de MeOH et porte à reflux pendant 3
heures.
Le milieu réactionnel est amené à sec puis repris par 100 ml d'eau distillée
et 100 ml
de DCM. La phase organique est lavée par 100 ml de solution saturée de NaHCO3
saturé, et par 100 ml d'une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4,
filtrée, et
amenée à sec pour donner 423 mg du composé attendu, utilisé tel quel à l'étape
suivante.
LC/MS : MH = 445,9 ; tr = 6,28 mn.
Préparation 2
A) Acide 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylnicotinique.
On place 103 g d'ester éthylique de l'acide 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-
dichlorophényl)-2-méthylnicotinique et 67 g de potasse dans 200 ml d'éthanol.
Après
2 heures sous agitation, on évapore à sec puis on lave par EtaO et on extrait
à l'eau.
On acidifie la phase aqueuse et extrait le produit avec Et2O puis on sèche sur
Na2SO4,
filtre et amène la solution à sec. On obtient 90 g de l'acide attendu.
LC/MS:MH=436;tr=10,95mn.
B) 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthylpyridin-3-yl)méthanol.
On dilue 171,5 ml d'une solution de BH3 dans THF 1N dans 200 ml de THF
supplémentaire et on y ajoute à 0 C 30 g de l'acide préparé à l'étape
précédente dilué
dans du THF. Après 12 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute
goutte
à goutte 100 ml de MeOH à température ambiante. On refroidit à 0 C, ajoute 100
ml
d'éther chlorhydrique puis on laisse 3 heures sous agitation. On évapore à
sec, lave
par une solution de NaHCO3 saturée puis extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4,
filtre et amène le filtrat à sec pour obtenir 29 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 422 ; tr = 9,71 rnn.
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C) Benzoate de 6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthylpyridin-
3-yl)méthyle.
On place 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 19,6 g de chlorure de
benzoyle et 38,1 ml de triéthylamine dans 200 ml de DCM et on laisse 4 heures
sous
agitation à température alnbiante. On lave par une solution saturée de NaHCO3
puis
extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre et amène à sec le filtrat, pour
obtenir
55 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 526 ; tr = 12,74 nui.
D) (6-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1-oxidopyridin-3 -
yl)méthylbenzoate.
On place 55 g du composé obtenu à l'étape précédente et 72 g d'acide
métachloroperbenzoïque dans 200 ml de DCM et laisse sous agitation à
température
ambiante pendant 12 heures. On lave le milieu réactionnel par une solution
saturée de
NaHCO3 puis par de l'eau. On extrait au DCM la phase aqueuse et les phases
organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, puis filtrées et concentrées à sec
pour
obtenir 55 g du composé attendu.
LC/MS (Conditions C): MH+ = 542 ; tr =11,09 mn.
E) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-2-(chlorométhyl)-5-(2,4-dichlorophényl)
pyridin-3-yl)méthyle.
On place 55 g du composé obtenu à l'étape précédente dilué dans 100 ml de
toluène et on chauffe à 80 C. Puis on ajoute en 15 minutes 35,8 g de chlorure
de
benzenesulfonyle dilué dans 30 ml de toluène et on laisse 72 heures à 80 C
sous
agitation. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C, lave par une solution de
HCl à 5%,
par une solution saturée de Na2CO3 puis par de l'eau. On extrait au toluène,
sèche sur
Na2SO4, filtre et amène à sec le filtrat pour obtenir 36 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 5 60 ; tr = 13,18 mn.
F) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-
((diéthylamino)méthyl)
pyridin-3-yl)méthyle.
On place 6 g du composé obtenu à la l'étape précédente, 2,7 g de diéthylamine
et
5,9 g de K2CO3 dans 100 ml d'acétonitrile et on laisse 3 heures sous agitation
à reflux.
On évapore à sec, lave à l'eau puis extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4,
filtre puis
concentre la solution à sec pour obtenir 2,7 g du composé attendu.
Préparation 3
Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-((4-méthylpipérazin-
1-yl)méthyl)pyridin-3 -yl)méthyle.
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On place 6 g du composé obtenu à la Préparation 2, étape E, et 1 g de N-
méthylpipérazine dans 100 ml de DCM avec 1,49 ml de TEA et on laisse sous
agitation 10 heures à 40 C. On lave le milieu réactionnel à l'eau et on
extrait au DCM.
On sèche sur Na2SO4, filtre puis concentre la solution à sec pour obtenir 2,5
g du
composé attendu.
LC/MS : MH+ = 624 ; tr = 8,56 mn.
Préparation 4
A) Benzoate de (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-pyrazol-l-yl
méthyl)pyridin-3 -yl)méthyle.
On place 1,45 g de pyrazole dans 50 ml de THF avec 0,85 g de NaH et on laisse
2 heures sous agitation à température ambiante ; on ajoute 6 g du composé
obtenu à la
Préparation 2, Etape E et on laisse sous agitation pendant 3 heures à 70 C. On
lave le
milieu réactionnel à l'eau et extrait par AcOEt. On sèche sur Na2SO4, filtre
puis
concentre la solution à sec pour obtenir 3 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 592 ; tr = 12,49 mn.
B) (6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-pyrazol-1-ylméthyl)pyridin-
3-
yl)méthanol.
On place 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,4 g de potasse dans
100 ml d'éthanol et on laisse 1 heure sous agitation à température ambiante.
On
évapore à sec, lave à l'eau et extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre
puis
concentre la solution à sec pour obtenir 3 g du composé attendu.
C) 1-(6-(4-bromophényl)=5-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-pyrazol-1-
ylméthyl)pyridin-3-
yl)méthanamine.
Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit aux étapes F et G
de
la Préparation 1.
LC/MS : MH+ = 487 ; tr = 7,54 mn.
A partir des composés de formule (XIX) obtenus aux Préparations 2 et 3 on
prépare les composés de formule (VII) puis les composés de formule (II)
correspondant. Ces composés sont décrits dans les tableaux I et II ci-après.
Ainsi, les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les
propriétés
physiques de quelques intermédiaires de composés selon l'invention. Dans ces
tableaux Me représente un groupe méthyle.
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TABLEAU I
CH,-NRIR2
N CH2-OH
(~)
~
Ar2
Intermediaire N NRIR2 Arl Ar2
tr (min)
Me-(CH2)2\ ci
1 - /N y ix 5 7,94
Me(CH2)2
gr CI
ci
2 Me- NN- y 520
tr = 7,14
gr CI
ci
3 0 N_ \ 463
tr = 7,6
gr CI
ci
4 CN_ I/ \ y 461
tr = 7,81
gr CI
Me ci
5. N_ \ 421
Me tr=7,14
Br CI
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MFI+
Intermediaire N NRiR2 Arl Ar2
tr (min)
ci 446,9
6 ON- tr = 11,29
Conditions B
ci CI
TABLEAU II
CH2-NR1R,
N CH2-NH2
Ar
Ar2
MW
Intermediaire N NR1R2 Ar1 Ar2
tr (min)
Me-(CH22\ ci
1 N ~ tr 5 6040
Me-(CH2)2
gr CI
/-\ ci
2 Me-N N- y 519
tr = 5,99
Br CI
ci
3 O N- \ 462
tr - 6,87
gr CI
ci
4 CN- I/ \ 460
tr - 6,37
CI
Br
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MH+
Intermediaire N NR1R2 Arl Ar2
tr (min)
Me\ cl
5 N_ I/ \ I 460
Me tr = 6,37
Br cl
cl
6 ON- 445,9
tr = 6,28
ci cl
Préparation 5
En opérant selon le procédé décrit dans WO 2006/042 955 on prépare le :
N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)pyridin-3-yl]
méthyl} -4-(trifluorométhyl)b enzami de.
EXEMPLE 1: Composé N 1
N- { [6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(pyrrolidin-1-
ylméthyl)pyridin-
3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide.
On place le composé obtenu à l'étape G de la Préparation 1 en solution dans le
DCM et ajoute la TEA puis goutte à goutte 0,14 g de chlorure de 4-
trifluorométhoxy
benzène sulfonyle. On laisse agiter 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est
dilué par
100 ml de DCM et la phase organique est lavée par 100 ml d'eau distillée, puis
on
sèche sur Na2SO4, filtre et amène à sec pour obtenir 450 mg de produit brut.
Le brut
est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM/MeOH de 0 à 2 % en
1
heure. Les fractions contenant le produit purifié sont réunies et amenées à
sec pour
donner 300 mg du composé attendu sous forme de base. Le produit purifié est
salifié
en chlorhydrate selon la méthode standard. On obtient 214 mg du dichlorhydrate
attendu.
LC/MS : MH = 633,9 ; tr = 9,03 mn.
EXEMPLE 2: Composé N 26
A) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)pyridin-3 -
yl]méthyl} -4-(trifluoror.néthyl)benzamide.
Ce composé est préparé selon WO 2006/042 955.
LC/MS:MH623;tr=12,2mn.
B) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)pyridin-3-
yl]méthyl} -4-(trifluorométhyl)benzamide.
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On place 2 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM, puis on
ajoute lentement à-30 C 12,8 ml de BBr3 en solution 1N dans DCM. On agite 12
heures à température ambiante. Le milieu est lavé dans 200 ml d'eau et repris
dans
100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et amenée à
sec.
Le produit brut obtenu est dilué dans 200 ml de dioxanne/eau (50/50 ; v/v). On
y
ajoute 1,77 g de K2C03. On agite 5 heures à reflux. On évapore à sec. On lave
le
milieu réactionnel à l'eau et on extrait au DCM. On sèche sur Na2SO4, filtre
et
concentre le filtrat à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie
sur silice en
éluant au DCM/MeOH de 0 à 3 % en 1 heure. Le produit purifié est amené à sec
pour
donner 1,5 g du composé attendu.
LC/MS : MH+ = 609 ; tr = 11,44 mn.
C) N- { [6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-tétrazol-1-yl
méthyl)pyridin-3-yl]méthyl} -4-(trifluorométhoxy)benzamide.
On place 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,73 ml de tétrazole à
3% en
solution dans l'acétonitrile, 0,31 g de triphénylphosphine dans 100 ml de THF.
On additionne à 0 C, 0,22 g de DEAD dilué dans 20 ml de THF. On agite 3
heures à 0 C puis 2 heures à TA. Le milieu réactionnel amené à sec, puis lavé
à
l'eau est repris dans 100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4,
filtrée et amenée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur
silice
en éluant au DCM/MeOH de 0 à 1 % en 1 heure. Le produit purifié est amené à
sec pour donner 0,15 g de composé attendu.
LC/MS : MH+ = 661 ; tr = 19,1 mn.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés
physiques de
quelques exemples de composés selon l'invention préparés à partir des
intermédiaires
décrits ci-dessus. Dans ce tableau, Me représente un groupe méthyle.
TABLEAU III
CH2-NR1R2
N ~ CH2-NH-X-R4
Arl
Ar2
Composé INR1R2 -X-R4 Arl Ar2 M+
No tr (min)
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Composé NP1R2 -X-R4 Arl Ar2 MW
No tr (min)
ci
1 N- -CO OCF3 633,9
tr = 9,03
cl cl
Me Me
ci
D - -CO O I\ / 602,2
2 N
tr = 7,99
Me
CI
Me ci
Me Me
3 ô N- -CO O ci 616
tr = 8,11
Me
Me ci ci
4 -CO-ÇH-(CH2)3 Me ci I I\
616
0 ---/ N- (CH2)3-Me tr = 9,43
ci ci
ci 5 597
N -CONH \ I/ tr = 8,63
F ci ci
ci
6 585
-0 CN_ -CONH I/ ur = 10 77
,
CI CI
Me Me
7 ô N- -CO I\ , ci 614
Me / tr = 9,26
M e ci ci
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Composé NR1R2 -X-R4 Arl Ar2
N tr (iiiiii)
-CO-CH-(CH2)2-Me ci
\ /
8 1 588
ô N- (CH2)~ Me
\~ tr = 8,37
cl ci
-CO-CH-(CH2)2-Me
1 602
f ci
9 ô N- (CH2)3 Me
~/ / \ tr = 13,2
cl ci
Me
-CO-CH-CHZ CH~
0 N- I Me Me I\ / CI 616
CHZ CH /\ Me / \ tr = 9,15
CI CI
Me Me
11 ô ~N- -CO NO I\ / ci 630
J tr = 10,61
Me Me cl ci
12 ô N- \ I I\ / ci 599
-CONH ïr = 8,02
F CI CI
ci
13 O N- -CONH -0 / tr 5 8714
,
a cl
Me
_ -CO ~ ~ OCF3 / ci
14 \ 608
Me tr = 8,47
Br CI
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Composé ~1R2 -X-R4 Arl Ar2 ~~
No tr (min)
-CO-CH-(CH2)3-Me
n 1 I\ ci
15 673
Me-Nv - (CH2)3 Me tr = 8,81
Br CI
16 ~ - \ ci 723
Me-NN- -CO s-CF3 ir = 8,64
Br CI
17 -~` _ -CO ~ I CF3 ci 691
Me N~ I/ \ tr = 8,38
Br CI
-CO-CH-(CH2)3-Me ci
18 N\ 1 I\ 641
CH -Me
N- ( 2s tr=12,9
Br CI
19 Cl N_ -CO ~ ~ CF3 I\ ci 659
N tr = 12,1
gr CI
20 Me-(CH2.)2 N- -CO cI CF3 I\ / ci 692
Me-(CH2)2 tr = 9,12
Br CI
~N\ - \ / ci
21 \ N- -Co ç:~ s-CF3 691
tr =12,53
CI
Br
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Composé MH+
NR1R2 -X-R4 Arl Ar2
N tr (min)
Me-(CHZ)2 -CO- i H-(CH2)3 Me ci
22 ~ I I 674
/N- (CH2)3 Me
Me-(CH2)2 tr = 9,79
Br CI
Me-(CH22 ci 23 724
/N- -CO ~ ~ S-CF3
Me-(CH22 tr = 9,41
Br ci
24 NN`N_ -CO CF3 ci 661
tr = 19,1
Conditions B
Br ci
25 N~\ N_ -CO o CF3 ci 660
tr = 17,93
N Conditions B
Br CI
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5
5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1, dans les conditions
expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994,
350, 240-
244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les
résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase
comme décrits
dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-
Carm ona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula
et al.,
J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
L'interaction d'un composé selon l'invention avec les réceptèurs CBI présents
dans le cerveau est déterminée chez la souris avec le test de binding ex vivo
du [3H]-
CP55940 après une injection intraveineuse ou une administration orale comme
décrit
dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 et M. Rinaldi-
Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al.,
J.
Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914 et Rinaldi-Carmona M. et al., JPET
2004,
310, 905-914.
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L'interaction d'un composé selon l'invention avec les récepteurs CB 1 présents
à la
périphérie est déterminée chez la souris avec le test de réversion de l'effet
inhibiteur
du CP55940 sur transit gastrointestinal après une administration orale comme
décrit
dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation
en
tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments
pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule
(I),
ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou
chez
l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les
chiens,
les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la
prévention de
maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de fonnule (I) sont
utiles
comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres
psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur,
l'insomnie,
les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général,
la
schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité
(TDAH) chez
les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation
de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance
et/ou de
dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la
dépendance
nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies
d'origine
psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des
troubles du
mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des
tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés
comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles
cognitifs,
en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie
d'Alzheimer,
ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les
composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le
traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des
maladies
neurodégénératives aigües ou chroniques, incluant la chorée, la chorée de
Huntington,
le syndrome de Tourrette.
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Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques,
les
douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine
inflammatoire, les
douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des
troubles
de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools
ou toute
substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le
traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du
diabète de
type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des
dyslipidémies, du
syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont
utiles
dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment
les risques
cardio-vasculaires. De plus, les composés de forxnule (I) selon l'invention
peuvent être
utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-
intestinaux, des
troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et
urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-
vasculaires, de
l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose
chronique du
foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome
de
Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de
grossesse, de
l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du
système
immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que
l'arthrite
rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les màladies entraînant une
démyélinisation, la
sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les
encéphalites, des
accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la
chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-
Barré et
pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout
particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en
particulier la
schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité
; pour le
traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la
dépendance
alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage
alcoolique et
pour le sevrage tabagique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention
sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des
troubles
métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires,
des
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maladies du système irnmunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance
alcoolique, de la dépendance nicotinique. -
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation
d'un
composé de formule (I), et de ses solvats ou hydrates pour le traitement des
troubles et
maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions
pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon
l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un
composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au
moins un
excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de
l'Homme
du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir
à
côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile
dans le
traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions
pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente
invention
associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes
thérapeutiques
suivantes :
- un autre antagoniste ou modulateurs allostériques des récepteurs CB 1 aux
cannabinoïdes ;
- un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ;
ainsi que :
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- un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de
sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique ;
- un antiasthmatique.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes
suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha
glucosidase, les
thiazolidinedione, les métiglinides ainsi que l'insuline et les analogues de
l'insuline.
Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on
entend un composé tel qu'un agoniste PPAR (de l'anglais Peroxisome
Proliferator
Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des
récepteurs
de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un
CCK-A
agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un antagoniste
des
récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating Hormone), un antagoniste de
l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de 11(3HSD (11-(3-
hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP-N (dipeptidyl peptidase
IV),
un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de
l'anglais
Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais
Growth
Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de
diacyglycerol
acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste
d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un
inhibiteur
de stearoyl-CoA- desaturase (SCD), un modulateur des transporteurs de
phosphate, de
glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste
5HT6,
un agoniste de la bombesine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les
biphosphonates.
Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés
ayant
des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes,
antidiabétiques ou
anti-obésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant
à l'une
des classes suivantes : les inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein
Tyrosine
Phosphase -1B), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK,
les
modulateurs retinoides, les inhibiteurs de glycogen phosporylase (HGLPa), les
antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les
activateurs de
pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les
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inhibiteurs de SGLT (de l'anglais Sodium Dependant Glucose Transporter), les
inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester Transfer Protein), les
inhibiteurs de
squalene synthetase, les inhibiteurs de squalene epoxidase, les inhibiteurs de
synthèse
des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Low Density
Lipoprotein), les inhibiteurs de IBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose-1,6-
biphosphatase), les modulateurs de CART (de l'anglais Cocaïne-Amphétamine-
Regulated Transcript),les modulateurs MC 4 (mélanocortin 4), les antagonistes
des
récepteurs de l'oréxine, les modulateurs de récepteurs GLP-1 (de l'anglais
Glucafon
Like Peptide-1).
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), un de ses
sels
pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats et l'autre principe
actif associé
peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le
temps.
On entend par utilisation simultanée l'administration des composés de la
composition selon l'invention compris dans une seule et même forme
pharmaceutique.
On entend par utilisation séparée l'administration, en même temps, des
deux
composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme
pharmaceutique distincte.
On entend par utilisation étalée dans le temps l'administration
successive, du
premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme
pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention,
compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps
écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon
l'invention
et l'administration du deuxième composé de la même composition selon
l'invention
n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire,
intraveineuse,
topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le
principe actif
de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être
administré sous
forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients
pharmaceutiques
classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le
traitement des
troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres,
les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration
sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par
inhalation, les
formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
ou
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intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour
l'application
topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes,
gels,
pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg
Mannitol : 223,75 mg
Croscarmellose sodique : 6,0 mg
Amidon de maïs : 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg
Stéarate de magnésium : 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre
0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique
habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin
selon le
mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon
l'invention, ou
hydrates ou solvats.
