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WO 2007/104872 PCT/FR2007/000479
PROCEDE DE PREPARATION DE DÉRIVÉS [2-(2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-
OU BENZOFURAN-7-YLOXY)-ETHYL]-(3-CYCLOPENTEN-1-YL-BENZYL)-
AMINES ET INTERMEDIAIRE DE SYNTHESE
La présente invention a pour objet un nouveau procédé
de préparation de dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou
benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-yl-benzyl)-amines
de formule (3)
a
W
0
(3)
dans lequel (a) représente une liaison simple ou double W
représente un groupe CH, CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3) 2, un groupe
C(CH2)2 (i.e., un atome de carbone portant deux groupes
méthylènes liés entre eux de manière à former un motif spiro-
cyclopropane) avec la réserve, toutefois, que lorsque (a) est
une liaison double alors W représente exclusivement un groupe
CH ou CCH3 et que, lorsque (a) est une liaison simple, alors W
représente exclusivement un groupe CH2, CHCH3, C(CH3)z ou
C(CHz)2.
Les composés de formule (3), revendiqués dans la
demande internationale WO 2004/035561, sont des antagonistes
des récepteurs dopaminergiques du type D2 et des agonistes des
récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HTlA. Cette double
activité confère aux composés (3) des propriétés anti-
psychotiques particulières à la fois dans les modèles animaux
représentatifs des symptômes productifs et dans ceux
représentatifs des symptômes déficitaires. Les propriétés
anti-psychotiques avantageuses des composés de formule (3)
sont, de plus, associées à une faible propension à causer des
troubles extra-pyramidaux. A ce titre, les composés de formule
(3) sont potentiellement utiles dans le traitement des états
psychotiques aigus et chroniques chez l'homme. Du fait de leur
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potentiel thérapeutique important et du besoin thérapeutique
considérable dans ce domaine, un procédé de synthèse des
composés (3), applicable industriellement, est fortement
souhaitable.
La demande internationale WO 2004/035561 fait état
d'un procédé de préparation des composés (3). Le dit procédé
fait intervenir une réaction d'amination réductrice entre
l'aldéhyde de formule (1) et une amine primaire de formule
générale (2), cf. Schéma A
a
W
O O H
H + I O-,, NH ' (3)
(1) (2)
Schéma A
dans lequel (a) et W ont la même signification que
précédemment.
Toujours dans la demande internationale
WO 2004/035561, l'aldéhyde de formule (1) est préparé en trois
étapes selon la séquence indiquée dans le schéma B.
réaction de
~
O ~ I+ Heck
OEt OEt (4)
::: oxydation
HO > de l'alcool
(5) H (~)
Schéma B
La synthèse de l'aldéhyde (1), selon la voie décrite
dans le Schéma B, s'avère cependant difficilement applicable à
l'échelle industrielle. En effet, la première étape met en jeu
une réaction de couplage, du type Heck, catalysée par un
complexe du palladium. Or, l'utilisation de métaux de
transition pose à la fois le problème de leur élimination et
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de la mesure des teneurs résiduelles en métaux, aussi bien au
niveau du principe actif (3) que des effluents. Dans le cas
particulier de la réaction de Heck conduisant à
l'intermédiaire (4), le couplage n'est pas complètement
régiosélectif et un mélange de dérivés cyclopenténiques
isomères est obtenu. La purification du composé (4) est alors
effectuée par chromatographie sur gel de silice. Cette étape
de purification devient difficilement praticable lorsque les
quantités de produit à purifier augmentent. La séparation des
isomères cyclopenténiques à un stade ultérieur, par exemple au
niveau des composés (5), (1) ou (3) ; n'est pas non plus
facilement réalisable. De plus, la réaction d'oxydation
ménagée de l'alcool (5) en l'aldéhyde (1) nécessite un excès
de l'agent oxydant (Mn02) pour obtenir un taux de conversion
acceptable. En fin de réaction, l'aldéhyde (1) formé est
fortement adsorbé à la surface du précipité qui doit être très
soigneusement extrait, de préférence à chaud, afin de
récupérer (1) avec un rendement acceptable.
En résumé, le mode de préparation de l'aldéhyde (1),
tel que décrit dans WO 2004/035561 (Schéma B) n'est pas
satisfaisant pour une application à large échelle et constitue
un facteur limitant dans l'obtention des composés de formule
(3).
La présente invention concerne un nouveau procédé de
synthèse des composés (3). Selon le nouveau procédé de
l'invention, les dérivés [2-(2,3-dihydro-benzofuran- ou
benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-l-yl-benzyl)-amines
de formule (3) sont obtenus au moyen d'une réaction
d'amination réductrice telle que décrite dans le schéma A à
partir des intermédiaires (2) et (1), l'aldéhyde (1) utilisée
étant obtenu à partir de l'intermédiaire (6).
1 OH (6)
-O
De manière préférentielle pour la synthèse des
composés de formule (3) on utilise l'aldéhyde (1) obtenu par
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déprotection et déshydratation du 2-[3-(1-cyclopentane-l-
hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane de formule (6).
\ OH é
__JO - - (6) H (1)
De manière encore plus préférentielle l'intermédiaire
6 est obtenu par condensation d'un organolithien dérivé du 2-
(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane sur la cyclopentanone.
O Br/Li OH (6)
Br échange
La présente invention porte également sur un nouveau
procédé de synthèse de l'aldéhyde (1).
Plus précisément, le nouveau procédé de synthèse de
l'aldéhyde (1) utilise comme intermédiaire unique l'alcool
tertiaire de formule (6).
Selon l'invention, l'aldéhyde de formule (1) est préparé en
seulement deux étapes selon le schéma C avec un rendement
global très supérieur à celui obtenu en utilisant la séquence
initiale (cf. Schéma B).
O Br/Li OH
O + >
Br échange O
O (6)
élimination `
(6) - O
déprotection H
(1)
Schéma C
Un aspect essentiel de l'invention provient de ce que le
nouveau procédé de préparation de l'aldéhyde (1) ne fait plus
intervenir l'étape d'oxydation dont on rappelle que le
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traitement était particulièrement problématique. Un avantage
supplémentaire de l'invention consiste en ce que la synthèse
du composé (1), et donc au final du principe actif (3), est
effectuée sans l'intervention de catalyseur à base de métaux
5 de transition.
La méthode de préparation du composé (1), selon
l'invention est détaillée ci-après.
La première étape consiste à condenser l'intermédiaire
aryllithium dérivé du 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane [17789-
14-9] sur la cyclopentanone [120-92-3], disponible
commercialement. La préparation du dit aryllithium utilise une
réaction d'échange brome/lithium classique en chimie organique
(e.g., J. Med. Chem. 1998, 41, 358). Dans le cas qui nous
intéresse, nous avons constaté que la présence d'un acide de
Lewis minimisait la formation du produit de réduction (7) issu
de la protonation de l'aryllithium par la cyclopentanone. Le
chlorure de lithium s'est avéré particulièrement adapté pour
favoriser la réaction de condensation désirée au détriment de
la réduction (cf. Schéma D). En effet, selon les conditions de
l'invention, la proportion du produit (7) est très faible (<
2%) ce qui permet d'éviter la séparation du composé attendu
(6) du sous-produit (7) par chromatographie. Il est bien
entendu avantageux d'éviter une séparation chromatographique
en particulier sur large échelle.
`~. O Br/Li OH +
O 1/
O / +
Br échange
O (6) ~O ~7)
Schéma D
La seconde étape combine deux réactions la
déprotection de la fonction aldéhyde et la déshydratation de
l'alcool tertiaire. Séparément, chacune de ces réactions est
bien connue de l'homme du métier. Il existe aussi des
précédents, sur des substrats autres que (6), dans lesquels
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ces réactions interviennent de façon concomitante (e.g., J.
Org. Chem. 1997, 62, 4183 et Org. Lett. 2000, 2, 1791). Dans
le cas de l'intermédiaire (6), les conditions expérimentales
ont été choisies pour effectuer la double transformation
one-pot .
Le procédé de préparation du 3-(cyclopenten-l-
ylphenyl)-carboxaldéhyde de formule (1) tel qu'il est décrit
ci-dessus est robuste et réalisable au plan semi- ou
industriel. Ainsi donc, l'accès aux composés de formule (3) se
trouve significativement amélioré par rapport au procédé
décrit antérieurement (WO 2004/035561).
Globalement, le procédé de synthèse des composés de
formule (3), grâce à la nouvelle méthode d'obtention de
l'aldéhyde (1), est plus avantageux tant sur le plan
économique qu'environnemental, donc plus favorable à une
exploitation industrielle.
Un autre aspect de l'invention porte sur
l'intermédiaire de formule (6) i.e., 2-[3-(1-cyclopentane-1-
hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane; nouveau composé mis en
évidence, synthétisé et utilisé comme intermédiaire dans la
synthèse de l'aldéhyde (1) et, au final dans la synthèse des
composés actifs de formule (3).
La présente invention concerne également un procédé de
synthèse de l'intermédiaire de formule (6) .i.e., 2-[3-(l-
cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-dioxolane par condensation
d'un intermédiaire aryllithium dérivé du 2-(3-bromophenyl)-
1,3-dioxolane sur la cyclopentanone, de préférence en présence
d'un acide de Lewis tel que, par exemple, du chlorure de
lithium.
O I j O Br/Li _ O
+ ( ~ O H (6)
~o Br echange ~O
Les exemples suivants illustrent l'invention.
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Exemple 1 : 2-[3-(1-cyclopentane-1-hydroxy)phenyl]-1,3-
dioxolane (6)
~
I / OH (6)
~O
Le n-butyl lithium (2,5 M dans du THF; 9,6 mL; 0,024 mol) est
additionné lentement à-78 C à une solution de 2-(3-
bromophenyl)-1,3-dioxolane (5 gr, 0,022 mol) dans du THF sec
(50 mL) et contenant du chlorure de lithium (1,85 gr; 0,043
mol). A la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité
pendant 1 heure 30 minutes à-78 C puis la cyclopentanone (2,9
mL; 0,033 mol) est ajoutée goutte à goutte. On laisse remonter
la température jusqu'à température ambiante pendant deux
heures. La solution est ensuite traitée par de l'eau (10 mL),
diluée dans de l'acétate d'éthyle (100 mL) puis lavée avec de
l'eau et enfin une solution aqueuse saturée en sel. La phase
organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et
concentrée sous pression réduite. L'analyse HPLC de la phase
organique révèle un mélange (6)/(7) = 98.5 : 1.5 (HPLC/Chrom
Type : Fixed WL Chromatogram, 220 nm ; colonne : Symmetry C8
5 250x 4,6 mm Waters ; éluant : acétonitrile /eau, 1 mL/min
quantification des pics par surface).
Le produit (6) est isolé sous la forme d'une huile
incolore (3,7 gr, 72%) .'H RMN (CDC13) :^ 1,61 (s, 1H) ; 1,86
(m, 2H); 1,99 (m, 6H); 4,04 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 5,81 (s,
1H); 7,36 (m, 2H) ; 7,49 (m, 1H); 7,61 (s, 1H)
Exemple 2 : 3-(cyclopenten-l-ylphenyl)-carboxaldéhyde (1)
~ \
O ~ IO (1)
H
A une solution de 2-[3-(1-cyclopentane-l-hydroxy)phenyl]-1,3-
dioxolane (6) préparé selon l'exemple 1 (14,6 gr; 0,062 mol)
dans l'acétonitrile (250 mL) est ajoutée à 0 C une solution
aqueuse d'acide chlorhydrique (4N; 63 mL; 0,25 mol). Le
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mélange réactionnel est réchauffé à température ambiante et
agité pendant 16 heures. La mixture est ensuite neutralisée en
la versant dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de
sodium. La phase organique est concentrée sous pression
réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la
solution est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse
saturée en sel. La phase organique est séchée sur du sulfate
de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le
produit est. purifié par chromatographie flash sur silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle, 95:5) ; 6,55 gr (61%) de
produit (1) sont obtenus sous la forme d'une huile jaune.
1H RMN (CDC13) - ^ 2,06 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,72 (m, 2H);
6,30 (s, 1H); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,91 (s,
1H) ; 10, 02 (s, 1H) .
Exemple 3 : [2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)-
ethyl]-(3-cyclopenten-l-yl-benzyl)-amine (3a)
O
O~~N (3a)
On ajoute 1.5 g de sulfate de magnésium dans une solution de
3-cyclopenten-l-yl-benzaldéhyde (la) préparé comme dans
l'exemple 2(0.56 g, 3.26 mmoles) et de [2-(2,2-diméthyl-2,3-
dihydro-benzofuran-7-yloxy)]-éthylamine (2a), préparée selon
WO 2004/035561, (0.68 g, 3.26 mmoles) dans 15 ml de 1,2-
dichloroéthane et on chauffe le mélange à 60 C pendant 17
heures. Le mélange est refroidi à température ambiante, le
solide est filtré et le solvant est évaporé sous pression
réduite. On dilue le résidu avec 15'ml de méthanol puis on
refroidit à 0 C. On introduit alors 0.35 g de borohydrure de
potassium (6.52 mmoles) et le mélange réactionnel est agité
pendant trois heures à 0 C. Le mélange est ensuite versé dans
de l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle et lavé
avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les
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phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de
magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous pression
réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de
silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque :
98/1.5/0.5). On isole le produit du titre (0.61 g) sous la
forme d'une huile incolore.
1 H RMN (CDC13) : 8 1.48 (s, 6H); 2.00 (m, 2H); 2.54 (m, 2H);
2.69 (m, 2H); 3.01 (s, 2H); 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.85 (s,
2H); 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.18 (s, 1H) ; 6.74 (m, 3H);
7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H); 7.32 (d, J
= 7.6 Hz, 1H); 7.41 (s, 1H).
Fumarate du composé du titre
F = 146 C
'H RMN (DMSOd6) 1.39 (s, 6H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.51 (m, 2H) ;
2.65 (m, 2H); 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.99 (s, 2H); 3.91 (s,
2H); 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.27 (s, 1H); 6.56 (s, 2H);
6.71 (m, 1H); 6.79 (m, 2H); 7.31 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.6 Hz,
1H); 7.50 (s, 1H);
IR (KBr) v: 3060, 2967, 1719, 1463 cm--';
Analyse Elémentaire pour C2,IH29N02. C4H4O4
théorique % :C 70,13 H 6,94 N 2,92
trouvé : C 69,92 H 6,93 N 2,89.
Exemple 4 : [2-(Benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-cyclopenten-1-
yl-benzyl)-amine (3b)
~ H
a / O
O-~ NI (3b)
En procédant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant la 2-
(benzof uran- 7 -yloxy) éthyl -amine de formule (2b préparé selon
WO 2004/035561) à la place de la de [2-(2,2-diméthyl-2,3-
dihydro-benzofuran-7-yloxy)]-éthylamine de formule (2a) on
obtient le composé du titre.
'H RMN (CDC1,) : 8 2.04 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 2.70 (m, 2H) ;
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3.12 (t, J 5.2 Hz, 2H) ; 3.90 (s, 2H) ; 4.33 (t, J = 5.2 Hz,
2H) ; 6.19 (s, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H);
7.13 (t, J 7.8 Hz, 1H); 7.19 (m, 2H) ; 7.29 (m, 2H) ; 7.33 (d,
J = 7.5 Hz, 1H ); 7.44 (s, 1H); 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
5 Fumarate du produit du titre
F = 126 C
'H RMN (DMSOd6) 1. 95 (m, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2. 64 (m, 2H) ;
3.04 (t, J 5.6 Hz, 2H) ; 3.91 (s, 2H) ; 4.29 (t, J= 5.6 Hz,
2H); 6.26 (s, 1H); 6.57 (s, 2H); 6.93 (m, 2H) ; 7.15 (t, J
10 7.8 Hz, 1H); 7.26 (m, 3H); 7.36 (d, J 7.2 Hz, 1H); 7.49 (s,
1H); 7.95 (s, 1H);
IR (KBr) v: 3498, 2952, 2842, 1701, 1486 cm-1;
Analyse Elémentaire pour C22H23NO2. C4H4O4
théorique % :C 69,47 H 6,05 N 3,12
trouvé C 69,25 H 6,08 N 3,05.
Exemple 5 : [2-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-(3-
cyclopenten-1-yl-benzyl)-amine (3c)
O
En procédant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant la 2-
(2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)-éthyl-amine de formule (2c
préparé selon WO 2004/035561) à la place de la de [2-(2,2-
diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yloxy)]-éthylamine de
formule (2a) on obtient le composé du titre.
'H RMN (DMSOd6) : S 1.95 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ;
2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3.74 (s,
2H) ; 4. 03 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 6.25
(s, 1H); 6.79 (m, 3H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (s, 1H)
Fumarate du produit du titre
F = 118 C
'H RMN (DMSOd6) : 3 1.92 (m, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2. 65 (m, 2H) ;
CA 02646346 2008-09-12
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11
2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3. 88 (s,
2H); 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H); 6.27
(s, 1H); 6.56 (s, 2H); 6.81 (m, 3H); 7.24 (d, J 6.9 Hz, 1H);
7.30 (t, J 7.4 Hz); 7.36 ( d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.48 (s, 1H);
IR (KBr) v: 3536, 3448, 2949, 2851, 1612, 1466 cm"l;
Analyse Elémentaire pour C22H25NO2 . C4H40A
théorique % :C 69,16 H 6,47 N 3,10
trouvé C 68,99 H 6,55 N 3,32.
