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Utilisation d'une composition dermatologique comprenant une association
d'hydroquinone, d'acétonide de fluocinolone et de trétinoine, destinée au
traitement de l'hyperpigmentation des cicatrices pathologiques
La présente invention concerne une composition dermatologique
comprenant une association d'hydroquinone, d'acétonide de fluocinolone, et de
trétinoine, destinée au traitement de l'hyperpigmentation des cicatrices
pathologiques.
La cicatrisation d'une plaie est un phénomène biologique naturel permettant,
par les processus de réparation et de régénération, de réparer des lésions.
La rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de l'état
général de l'organisme atteint, de l'étiologie de la plaie, de l'état et de la
localisation
de la plaie, et de la survenue ou non d'une infection, ainsi que des facteurs
génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation.
La cicatrisation est le processus qui aboutit à une cicatrice. Ce processus
est
également appelé organisation conjonctive (ou fibreuse) du foyer
inflammatoire. La
réaction inflammatoire, par des mécanismes cellulaires et humoraux, induit la
formation d'un granulome inflammatoire qui se transforme progressivement en un
blastème de régénération (ou bourgeon charnu) qui constitue la première étape
de
la cicatrisation. Le bourgeon charnu est un tissu conjonctif néoformé,
transitoire qui
va subir d'importantes modifications qui assurent sa transformation en une
fibrose
cicatricielle.
L'inflammation est un processus dynamique, constitué par un ensemble de
réactions vasculaires, cellulaires et humorales, déclenchée par toute lésion
tissulaire quelle qu'en soit la cause (infectieuse, physique, chimique ou
ischémique).
Elle permet l'élimination de l'agent agresseur et des débris cellulaires et la
réparation des tissus lésés.
Le processus de cicatrisation se déroule en quatre phases principalement:
- la phase initiale vasculo-exsudative qui comprend une congestion
active des vaisseaux, un cedème et la migration des leucocytes vers le lieu de
l'inflammation
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- la phase de constitution du granulome inflammatoire, qui se
transforme en un blastème de régénération encore appelé bourgeon charnu
- la phase de détersion (c'est-à-dire l'élimination des tissus
nécrotiques, des germes, des corps étrangers éventuels, et du liquide
d'cedème),
d'inflammation, et d'épithélialisation (c'est-à-dire multiplication des
cellules
épidermiques et fin de la cicatrisation).
- la phase de cicatrisation proprement dite, qui permet le passage
d'un bourgeon charnu à la fibrose cicatricielle (ou cicatrice).
Habituellement, une plaie est cicatrisée au bout de 10 jours. A partir du
60ième jour, la cicatrice passe par une phase hypertrophique physiologique,
phase
pendant laquelle elle va s'épaissir, devenir conjonctive, et les tissus
avoisinants
devenir rétractiles. Cette phase hypertrophique est quasiment nulle au bout de
1 an.
Après, la cicatrice n'est plus rouge, ni rigide, et ne provoque pas de douleur
; elle
devient plane.
Cependant, dans certains cas, la cicatrisation ne se passe pas aussi bien, et
des cicatrices pathologiques se forment. On parle alors de troubles de la
cicatrisation. Ces derniers sont classiquement définis comme des dérèglements
de
la cicatrisation ; ils regroupent deux phénomènes :
- les ulcères qui sont une anomalie de la cicatrisation où la plaie se creuse
et où le
tissu de granulation ne se reconstruit pas. Les cicatrices hypotrophiques ou
atrophiques, résultant notamment de traumatismes mais aussi de pathologies
cutanées telles l'acné vulgaire ou la varicelle, sont des aires creuses ou en
pic à
glace ; leur forme est également due à une anomalie de la cicatrisation
(Topiramate
and scars, Bharti Rakesh and Agarwal Lovedhi, Dermatology Online Journal 11
(3):
42 ; Treatment of scars : a review, Alster et al., Ann Plast Surg, 1997,
Oct :39(4) :418-32) ;
- les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes (ou cicatrices
chéloïdiennes ) qui
sont des processus où le tissu de granulation hyperprolifère de façon anormale
(Treatment of scars : a review, Alster et al., Ann Plast Surg, 1997, Oct
:39(4) :418-
32).
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Les troubles de la cicatrisation regroupent donc des pathologies très
différentes du processus normal de cicatrisation.
La présente invention s'intéresse à 2 types de cicatrices pathologiques : les
cicatrices hypertrophiques , et les cicatrices chéloïdes ou
chéloïdiennes .
Qu'elles soient hypertrophiques ou chéloïdiennes, ces cicatrices ont pour
origine commune une phase hyperplasique initiale de forte intensité et/ou de
longue
durée, phase induisant un excès de tissu fibreux dense dans le derme. Les
cicatrices pathologiques sont boursouflées et volumineuses, rouges, dures et
démangent.
L'évolution dans le temps de ces cicatrices permet de distinguer une
cicatrice hypertrophique d'une cicatrice chéloïdienne.
En effet :
- les cicatrices hypertrophiques s'améliorent dans le temps spontanément
(en 2 ou 3 ans en moyenne). Elles restent confinées au site originel de la
cicatrice ;
- les cicatrices chéloïdiennes, elles, n'ont aucune tendance à l'amélioration
spontanée et restent stables, voire même s'aggravent avec le temps. Par
ailleurs,
ce type de cicatrice s'étend au-delà du site originel de la cicatrice, et
touche les
tissus sains avoisinants.
La ou les causes à l'origine de la formation de ces cicatrices pathologiques
sont encore mal connues, mais il existe certains facteurs favorisant leur
apparition.
Parmi les facteurs de risque de formation de cicatrices pathologiques, on peut
citer :
- la race : les personnes de race noire ou asiatique sont beaucoup plus
sujettes aux chéloïdes que les personnes de race blanche ;
- l'âge : fréquentes chez les enfants, les cicatrices hypertrophiques sont
rares chez les sujets âgés ;
- la localisation corporelle : certaines parties du corps sont plus sujettes à
développer des cicatrices pathologiques, comme par exemple le sternum, le cou,
les lobes d'oreille ou la partie inférieure du visage.
Des traitements de résection ou d'exérèse intra-lésionnelle pour les
chéloïdes notamment (afin de ne pas induire à nouveau une lésion) existent
afin de
traiter ces cicatrices pathologiques.
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Le traitement des cicatrices hypertrophiques et chéloïdes n'est évidemment
pas seulement chirurgical. La cause de la cicatrice hypertrophique étant
inconnue,
les risques de récidive après une reprise chirurgicale simple de la cicatrice
existent.
La chirurgie peut certes diminuer le volume de la cicatrice lorsqu'il est trop
important, mais il est alors nécessaire de la faire suivre aussi rapidement
que
possible par les 2 méthodes suivantes, seules ou en combinaison :
- la pressothérapie , réalisée avec des vêtements compressifs élastiques
confectionnés sur mesure, ou encore avec des pansements siliconés avec
compression. Elle est très efficace, à condition d'être permanente (jour et
nuit)
pendant 6 mois environ, ce qui n'est pas toujours réalisable ;
- la corticothérapie par injection à l'intérieur de la cicatrice de
produits
cortisonés à effet prolongé. En raison de la grande dureté habituelle de ces
cicatrices, la meilleure méthode pour injecter le produit sous pression dans
la
cicatrice est d'utiliser un appareil sans aiguille ( dermojet ).
Des traitements à l'aide d'interféron existent aussi, mais à l'heure actuelle,
quel que soit le traitement utilisé, on n'obtient que rarement une disparition
complète
des lésions.
De plus, outre les problèmes de taille, de forme, de douleur et de
démangeaisons, les cicatrices hypertrophiques posent de vrais problèmes aux
patients qui en sont atteints. Ces cicatrices sont souvent inesthétiques de
par leur
forme, mais aussi du fait qu'elles sont souvent hyperpigmentées par rapport
aux
tissus environnants. Ces différents symptômes peuvent entraîner une détresse
psychologique chez les patients atteints de telles cicatrices, et un véritable
traitement est nécessaire.
De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que l'association
d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone permettait de
traiter
efficacement l'hyperpigmentation et d'améliorer la souplesse des cicatrices
pathologiques et des cicatrices hyperpigmentées.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'une association
d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour la
préparation
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d'un médicament destiné au traitement de l'hyperpigmentation des cicatrices
pathologiques.
Une telle association permet en effet notamment de dépigmenter les
cicatrices pathologiques, dans le but d'obtenir une cicatrice de pigmentation
à peu
5 près homogène avec les tissus environnants.
Selon l'invention, on entend par cicatrices pathologiques, les cicatrices
hypertrophiques ainsi que les cicatrices chéloïdiennes.
Par cicatrices hyperpigmentées, on entend les cicatrices formées avec un
excès de pigmentation.
Avantageusement, le médicament selon la présente invention est destiné à
une application topique.
Le médicament selon la présente invention comprend également un milieu
physiologiquement acceptable, c'est-à-dire qui est compatible avec la peau, y
compris le cuir chevelu, les muqueuses, les cheveux, les poils et/ou les yeux,
et
peut constituer une composition dermatologique.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une association
d'hydroquinone, de trétinoïne, et d'acétonide de fluocinolone, pour la
préparation
d'une composition cosmétique destinée à la dépigmentation des cicatrices
pathologiques, et en particulier les cicatrices hypertrophiques et
chéloïdiennes.
L'hydroquinone est un agent dépigmentant connu. Il est préparé par
réduction de la p-benzoquinone avec du bisulfite de sodium. Le nom chimique de
l'hydroquinone est le 1,4-benzènediol.
De façon avantageuse, l'hydroquinone est présente dans le médicament
selon la présente invention à une concentration comprise entre 1 et 10% en
poids,
avantageusement entre 2 et 7%, et encore plus avantageusement d'environ 4% en
poids, par rapport au poids total du médicament.
Le nom chimique de la trétinoïne est l'acide (a/l-E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-
triméthyl-1-cyclohexèn-1-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique. C'est un acide all-
trans
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rétinoïque formé par l'oxydation du groupe aldéhyde du rétinène en groupe
carboxyle. Il est très réactif à la lumière et à l'humidité. Il s'agit d'un
agent
kératolytique.
Dans un mode de réalisation particulier, la trétinoïne est présente dans le
médicament selon la présente invention à une concentration comprise entre
0,025
et 2% en poids, avantageusement entre 0,025% et 1% en poids, encore plus
avantageusement d'environ 0,05% en poids, par rapport au poids total du
médicament.
Le nom chimique de l'acétonide de fluocinolone est le (6,11,16)-6,9-difluoro-
11,21-dihydroxy-16,17-[(1-méthyléthylidène)bis(oxy)]-pregna-l,-4-diène-3,20-
dione.
Il s'agit d'une poudre cristalline blanche qui est sans odeur et stable à la
lumière.
L'acétonide de fluocinolone est un corticostéroïde synthétique fluoré destiné
à une
utilisation dermatologique topique, et il est utilisé en tant qu'anti-
inflammatoire.
Dans un mode de réalisation particulier, l'acétonide de fluocinolone est
présent dans le médicament selon la présente invention à une concentration
comprise entre 0,005 et 0,1% en poids, avantageusement entre 0,005 et 0,05% en
poids, encore plus avantageusement d'environ 0,01 % en poids, par rapport au
poids total du médicament.
Avantageusement, le médicament selon la présente invention contient du
metabisulfite de sodium pour prévenir l'oxydation de l'hydroquinone.
Par ailleurs, la composition telle que décrite ci-dessus peut comprendre tous
les constituants habituellement présents dans le type d'application envisagé.
Le médicament selon la présente invention peut comprendre une grande
variété de composants additionnels, en particulier il peut s'agir
d'absorbants,
d'abrasifs, d'agents anti-acné, d'agents anti-mousse, d'agents anti-
microbiens,
d'anti-oxydants, de liants, d'additifs biologiques, d'agents tampons, d'agents
chélatants, de colorants, d'astringents cosmétiques, de biocides cosmétiques,
d'analgésiques externes, d'agents formateur de films, de composants parfumés,
d'agents opacifiants, de plastifiants, de conservateurs, d'autres agents
dépigmentants, d'agents émollients, d'agents protecteurs de la peau, de
solvants,
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d'agents solubilisants, d'agents surfactants, d'agents absorbant la lumière
ultra-
violette, d'agents écrans solaires, d'agents augmentant la viscosité (aqueux
ou non
aqueux), d'humectants, de séquestrants, etc.
Ces composants additionnels peuvent être présents dans le médicament
selon la présente invention en une quantité comprise entre 0,001 et 20 % en
poids
par rapport au poids total du médicament.
L'homme du métier sera évidemment attentif à choisir les composés
additionnels possibles et/ou leur quantité de façon à ce que les propriétés
avantageuses du médicament selon la présente invention ne soient pas
totalement
ou pas substantiellement diminuées par l'ajout envisagé.
Le médicament selon la présente invention peut être fourni sous toutes les
formes galéniques normalement utilisées dans le domaine de la dermatologie. De
manière préférentielle, le médicament se présentera sous forme de crème. Par
crème, on entend une préparation pour application topique à base d'eau. Elle
correspond à une émulsion, i.e. comprend au moins une phase lipophile et au
moins
une phase hydrophile.
La forme crème peut être avantageusement préparée comme indiqué dans
la demande de brevet WO 2004/037201, par un procédé comprenant les étapes
de :
a) mélange des composés hydrophiles avec l'eau pour former une phase
aqueuse ou hydrophile ;
b) mélange des composés hydrophobes pour former une phase hydrophobe
c) mélange des phases hydrophobe et hydrophile pour former un mélange
biphasique et,
d) addition d'un émulsifiant au mélange biphasique pour former une
émulsion.
De plus, elles peuvent contenir d'autres ingrédients habituels des crèmes et
être fabriquées de façon bien connue de l'homme du métier.
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De manière avantageuse, le médicament selon la présente invention
contient au moins un ingrédient inactif choisi parmi l'hydroxytoluène butylé,
l'alcool
cétylique, l'acide citrique, la glycérine, le stéarate de glycéryle, le
silicate de
magnésium et d'aluminium, le méthyl gluceth-10, le méthyl parabène, le
stéarate de
PEG-100, le propylparabène, l'eau purifiée, le métabisulfite de sodium,
l'acide
stéarique et l'alcool stéarylique.
Avantageusement, le médicament selon la présente invention correspond à
la crème Tri-Lumag vendue par la société Galderma, telle que présentée dans
l'exemple 1.
Exemple 1 : composition de la crème Tri-Luma
La crème a la formule suivante, en pourcentage en poids par rapport au
poids total :
- silicate de magnésium et d'aluminium 3,00%
- hydroxytoluène butylé 0,04%
- alcool cétylique 4,00%
- acide stéarique 3,00%
- alcool stéarylique 4,00%
- methylparaben 0,18%
- propylparaben 0,02%
- Arlacel(B 165 [stéarate de glycérol et 3,50%
- monostéarate de glycerol stéarate de PEG-100]
- méthyl gluceth-10 5,00%
- glycérine 4,00%
- trétinoïne 0,05%
- acétonide de fluocinolone 0,01%
- acide citrique 0,05%
- hydroquinone 4,00%
- métabisulfite de sodium 0,20%
- eau purifiée 68,95%
