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DERIVES D'IMIDAZOLONES SUBSTITUES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des dérivés d'imidazolones poly-substitués,
les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications
thérapeutiques dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente
invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de
molécules originales ayant un mécanisme d'action multimodal . Les composés
selon l'invention présentent ainsi des propriétés activatrices des PPAR
(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), notamment PPAR(X, et des
propriétés antagonistes du récepteur AT1 de l'angiotensine II. Les molécules
décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les
pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à
l'hypertension.
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes des PPAR,
présentent un intérêt particulier pour le traitement des pathologies liées aux
dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, telles que le diabète,
l'obésité, les dyslipidémies ou l'inflammation, ainsi que pour permettre la
diminution du risque cardiovasculaire global. Les PPAR (a, y et 8) sont en
effet
connus comme étant impliqués dans ce type de pathologies (Kota BP et al.,
2005)
: des ligands de ces récepteurs, par exemple les fibrates ou les
thiazolidinediones,
sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et
al.,
2006) et de nombreux modulateurs des PPAR, agonistes ou antagonistes,
sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour le traitement
de ces pathologies. La famille des PPARs comprend trois membres distincts,
désignés a, y et 8(encore appelé 5), chacun codé par un gène différent. Ces
récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des
facteurs
de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou
de
leurs métabolites lipidiques.
De plus, les composés selon l'invention se lient au récepteur AT1 de
l'angiotensine II. L'angiotensine II, octapeptide produit par le Système
Rénine-
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Angiotensine (SRA), est un agent vasoconstricteur puissant. L'angiotensine II
est
issue du clivage de l'angiotensine I par l'enzyme de conversion de
l'Angiotensine
(ACE ou Angiotensin Converting Enzyme). L'angiotensine II produit ses effets
en
stimulant des récepteurs spécifiques appelés AT1 et AT2 (de Gasparo M et al.,
2000). Le récepteur AT1 a une répartition ubiquitaire et est impliqué dans les
actions physiologiques principales de l'angiotensine II : l'activation du
récepteur
AT1 stimule la vasoconstriction, la croissance et la prolifération cellulaire
via
l'activation de différentes tyrosine kinases.
La présente invention concerne ainsi de nouveaux composés dont le
mécanisme d'action multimodal PPAR/AT1 permet une avancée thérapeutique
majeure. Le diabète, l'obésité, les dyslipidémies (taux plasmatiques de
cholestérol
LDL (pour lipoprotéines de basse densité ou low density lipoproteins ) et
de
triglycérides élevés, cholestérol HDL faible (pour lipoprotéines de densité
élevée
ou high density lipoproteins ), etc.) et l'hypertension font en effet
partie des
facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés (Mensah M, 2004),
qui
prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire.
La prévalence de ces facteurs de risque est en nette progression : la
prévalence des dyslipidémies, dont le traitement repose principalement sur les
statines, fibrates et autres réducteurs de triglycérides, atteignait 43,6% de
la
population en 2004 dans les principaux pays développés et celle de
l'hypertension
30,1 %(Fox-Tucker J, 2005). L'hypertension, caractérisée par une tension
artérielle élevée (supérieure à 140/90 mm Hg), est traitée actuellement par 6
types
de molécules : les diurétiques, les béta-bloquants, les inhibiteurs de
l'enzyme de
conversion de l'angiostensine, les inhibiteurs calciques, les vasodilatateurs
ou les
alpha-bloquants.
Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode
de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes
alimentaires
déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la
présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation
dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque
global ( global risk ) pour les maladies cardiovasculaires.
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Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis
Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause
de
mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus
fréquentes
dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les
maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles
périphériques.
Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire
significativement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et la
nécessité de
trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de
l'hygiène
de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et
sur
leurs conséquences devient une urgence mondiale.
Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent d'un côté à associer
plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque
individuellement (Morphy R and Rankovic Z, 2005), ce qui peut parfois
engendrer
des réactions secondaires graves (par exemple, l'administration simultanée de
fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke MA, 2003)), et
d'un autre côté à développer des médicaments dont le mécanisme d'action
multimodal présente des avantages liés à l'administration d'un seul principe
actif, en terme de compliance, de tolérance, de pharmacocinétique et de
pharmacodynamie. De tels produits permettraient de diminuer le risque de
maladie cardiovasculaire et de traiter chaque dysfonctionnement et ses
conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, etc.).
La combinaison de molécules agonistes des PPAR et d'antagonistes du
récepteur à l'angiotensine II a fait l'objet de différentes publications. Une
étude
clinique récente a ainsi montré que la combinaison du fénofibrate et du
candésartan améliore la fonction endothéliale et réduit les marqueurs de
l'inflammation de façon supérieure à la monothérapie chez les patients
hypertendus hypertriglycéridémiques (Koh KK et al., 2006). Le fénofibrate
semble
également prévenir le développement de l'hypertension induite par
l'angiotensine
II chez la souris (Vera T et al., 2005). La demande de brevet W02004017896
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décrit la combinaison d'un agoniste de PPARa/y et d'un antagoniste du
récepteur
AT1 de l'angiotensine utilisable dans le traitement du diabète, du syndrome
métabolique, etc.
Benson et al. (Benson SC et al., 2004) mentionne ainsi les avantages de
molécules antagonistes du récepteur à l'angiotensine II et agonistes du
récepteur
PPARy pour le traitement du syndrome métabolique. Il a été récemment montré
que des antagonistes de l'angiotensine II activaient sélectivement le
récepteur
PPARy (Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec
M, Qi N, Wang J, Avery MA and Kurtz TW, 2004, Kurtz TW, 2005). Cet effet est
spécifique de PPARy, aucune activation de PPARa et PPAR8 n'a été montrée.
Les thiazolidinediones (agonistes de PPARy) semblent également réguler le
signal
de l'angiotensine II à de multiples niveaux, en réduisant significativement
l'expression du récepteur AT1 et en réprimant la transduction du signal à
travers
ce récepteur pour supprimer le remodelage vasculaire, la formation de la
lésion
athérosclérotique et le stress oxydatif (Kintscher U et al., 2004). Les
demandes de
brevets W02004060399 et W02004014308 décrivent des composés présentant
un caractère agoniste des PPAR et antagoniste du récepteur de l'angiotensine
II,
présentant un intérêt pour la perte de poids et le traitement des maladies
cardiovasculaires et des syndromes de résistance à l'insuline.
Les molécules décrites dans l'invention, par leur action agoniste
PPAR/antagoniste AT1, sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les
pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à
l'hypertension
telles que les complications associées au syndrome métabolique, le diabète,
les
dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité,
l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'insulino-
résistance, les
pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., ainsi que pour permettre la
diminution du risque cardioavasculaire global. Les composés selon l'invention
présentent notamment un intérêt pour traiter les dyslipidémies et/ou
l'hypertension
(notamment l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies et/ou
l'hypertension
associée ou non au diabète).
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_. ~. _.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne
des dérivés d'imidazolones poly-substitués de formule générale (I)
X2
Xg
R3 Z X1
R2+~ /L,\ X4
N\ N,X L2 X5
R,
(I)
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkyloxy,
alkylthio, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou un
hétérocycle ;
R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome
d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle,
arylalkyle
ou un hétérocycle,
ou R2 et R3 peuvent ensemble former avec le carbone auquel ils sont liés un
cycle ou un hétérocycle
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 à 6 atomes
de
carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont la chaîne
principale
comporte 2 à 6 atomes de carbone ;
L1 représente :
(i) une liaison covalente, ou
(ii) un hétérocycle, ou
(iii) un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
XI, X'2
X13
X.5 X'4
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(~~)
X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentant
indépendamment
un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle,
cycloalkyle,
alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, un
hétérocycle, l'un des X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 étant L2 ;
L2 représente :
(i) une liaison covalente, ou
(ii) un groupement carbonyle (CO), ou
(iii) un atome d'oxygène ou de soufre, ou
(iv) un groupement méthylène (CH2) ;
L1 et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X
comporte 1 seul atome de carbone ;
X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un
atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle,
alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, un
hétérocycle ou un groupe de type -Y-E,
l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ;
R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome
d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle,
arylalkyle,
un hétérocycle, ou
R4 et R5 peuvent ensemble former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
hétérocycle ;
R6, substitué ou non, représente indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle,
alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ;
Y représente un groupement méthylène substitué ou non, un atome d'oxygène, de
soufre ou de sélénium, un groupe SO, S02, SeO, Se02 ou NR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle,
alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ;
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E représente une chaîne alkyle, cycloalkyle, alkényle ou alkynyle, comprenant
ou
non un ou plusieurs groupements Y1 et substituée par un ou plusieurs
groupements W,
Y1 représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe de type NR, R
représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle,
alkynyle, aryle ou arylalkyle, en particulier un atome d'hydrogène ou un
radical
alkyle ;
W représente :
(i) un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester
-COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide
-CSNR4R5, nitrile -CN, ou
(ii) un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6, ou
(iii) un tétrazole, ou
(iv) un isoxazole, ou
(v) un acide sulfonique -SOsH, ou
(vi) un dérivé de type -S03R4 ou -SO2NR4R5, ou
(vii) une hydrazide -CONHNR4R5,
R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment ;
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange,
mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates,
solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, le terme alkyle désigne un
radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non,
ayant
de 1 à 24, de préférence 1 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple,
le
radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-
butyle, sec-
butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.
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Le terme alkényle désigne un radical hydrocarboné insaturé
(comprenant au moins une double liaison), linéaire, ramifié ou cyclique,
substitué
ou non, ayant de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut
citer,
par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-
butényle,
1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle.
Le terme alkynyle désigne un radical hydrocarboné insaturé
(comprenant au moins une triple liaison), linéaire, ramifié ou cyclique,
substitué ou
non, ayant de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer,
par
exemple, le radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-
butynyle, 1-
pentynyle ou 2-pentynyle.
Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule
par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). Le terme alkyle
répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer
les
radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy,
tert-
butyloxy, sec-butyloxy ou hexyloxy.
Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule
par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). Le terme
alkyle
répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer
les
radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio,
isobutylthio,
tert-butylthio, sec-butylthio ou hexylthio.
Le terme aryle désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué
ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Il pourra en particulier
être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle,
thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro (NO2). De préférence, les
radicaux
aryle selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle
(par
exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4-
biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényle, substitués ou
non,
sont tout particulièrement préférés.
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Le terme hétéroaryle désigne un radical hydrocarboné aromatique
comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et
l'oxygène,
substitué ou non. Il peut en particulier être substitué par au moins un atome
d'halogène, un radical alkyle (tel que défini ci-dessus), hydroxyle, thiol,
alkyloxy
(tel que défini ci-dessus), alkylthio (tel que défini ci-dessus) ou une
fonction nitro
(NO2). A titre d'exemple, on peut citer les groupements pyridinyle,
pyridazinyle,
pyrimidyle, pyrazyle, triazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, (1,2,3)-
et (1,2,4)-
triazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, furyle, thiényle,
isoxazolyle,
thiazolyle, isoxazolyle ou oxazolyle, etc.
Le terme arylalkyle désigne un radical du type alkyle substitué par un
groupement aryle. Les termes alkyle et aryle répondent aux définitions
précédemment énoncées. Les groupes phénéthyle éventuellement substitués sont
tout particulièrement préférés.
Le terme hétérocycle désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé,
insaturé ou aromatique, substitué ou non, comprenant un ou plusieurs
hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène. Ils peuvent être
substitués
avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy
ou
alkylthio tels que définis précédemment ou par un atome d'halogène. Les
radicaux
pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle,
benzimidazole,
indolyle, benzofuranyle, thiazolotriazolyle, morpholinyle, pipéridinyle,
pipérazinyle,
2-oxo-pipéridin-1-yle ou 2-oxo-pyrrolidin-1-yle sont particulièrement
préférés.
Le terme cycloalkyle désigne plus particulièrement un cycle
hydrocarboné saturé, substitué ou non, ayant généralement de 3 à 24, de
préférence 3 à 10 atomes de carbone. Les cycloalkyle incluent notamment les
groupes cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cycloheptyle ou
norbornyle.
Par le terme cycle , on entend plus particulièrement un cycle
hydrocarboné, substitué ou non, présentant éventuellement au moins un
hétéroatome (tel que notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène),
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saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes
cycloalkyle, aryle ou hétérocycle tels que définis ci-dessus.
Par le terme halogène , on désigne les atomes de chlore, brome, fluor et
iode.
Les atomes de soufre peuvent, dans le cadre de la présente invention, être
oxydés ou non.
Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au
moins un atome d'halogène, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, hydroxyle,
thiol,
alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, hétérocycle ou une fonction nitro (NO2).
Ainsi, le
groupe alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier
perfluoroalkyle,
tel que -CF3.
X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1, 2, 3, 4,
5 ou 6 atomes de carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont
la
chaîne principale comporte 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que
définie
ci-après
X., X-2
~ X13
X-5 X-q
(ll)
dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un
groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après :
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XI, X'2
\ / X13
X.5 X'4
(ll)
dans laquelle X'1, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment,
et X'3 représente le groupement L2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un
groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après
X., X-2
X13
X-5 X-4
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
- - - - - - - - -
(ll)
dans laquelle X'1, X'2, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène, une
fonction
nitro (-NO2), un radical trifluorométhyle (-CF3), un groupement alkoxy, de
préférence méthoxy, ou un groupement alkyle, de préférence méthyle, éthyle ou
propyle et X'3 représente le groupement L2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un
groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après
XI, X'2
\ / X13
X.5 X'4
(ll)
dans laquelle X'1, X'2, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène et X'3
représente le groupement L2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale
(I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente.
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Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et L1
représente un
groupe de formule (II) telle que définie ci-avant.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II)
telle que définie ci-avant et L2 représente une liaison covalente située en
position
para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule
générale (III):
R3 R2
Z X X'2 X1 X2
N\\, N
R1~ X X3
\
X'5 X'4 X5 X4
(III)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont
tels
que définis précédemment.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale
(I) dans laquelle L2 représente un groupement carbonyle (CO).
Selon un aspect préféré, l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que
définie
ci-avant et L2 représente un groupement carbonyle (CO).
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II)
telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement carbonyle (CO) situé
en
position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de
formule
générale (IV)
R3 R2
/~~ Z
X'5 X'4
N_ N e,X'2 O X5
R1 X
X4
X~
X1
X2 X3
(IV)
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.: :.
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont
tels
que définis précédemment.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L2 représente un atome d'oxygène. Plus
préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I)
dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-
avant et
L2 représente un atome d'oxygène.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II)
telle que définie ci-avant et L2 représente un atome d'oxygène situé en
position
para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule
générale (V):
R3 R2 N~Y Z
x'5 X'4
N \
O x5
R x
1
xI1 x'2 / x4
x, ~
x x3
2
(V)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont
tels
que définis précédemment.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L2 représente un atome de soufre. Plus
préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I)
dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-
avant et
L2 représente un atome de soufre (oxydé ou non).
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II)
telle que définie ci-avant et L2 représente un atome de soufre (oxydé ou non)
situé
en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de
formule générale (VI) :
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,4_
R3 R2 Z n=0,1,2
N~Y X'5 X'4
>_ N\ ~O1 n X5
R1 X
XI1 X'2 X4
X,
X2 X3
(VI)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont
tels
que définis précédemment.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L2 représente un groupement méthylène (-CH2-). Plus
préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I)
dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-
avant et
L2 représente un groupement méthylène.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II)
telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement méthylène situé en
position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de
formule
générale (VII)
R3 R2 N~Y Z
X'5 X'4
N \
R X 1
e,X'2 X5
X~X4
X,
X2 X3
(VII)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont
tels
que définis précédemment.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L1 représente une liaison covalente et L2 est tel
que
défini ci-avant.
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Préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale
(I) dans laquelle L1 et L2 représentent simultanément une liaison covalente et
dans laquelle X comporte plus d'un atome de carbone.
Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (VIII) :
R3 Z X X2
RZ+~ ,
X
3
NN\X
X
R, X5
(VIII)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis
précédemment et dans laquelle X est tel que défini précédemment et comporte
plus d'un atome de carbone.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que
définie
ci-après :
XI, X'2
\ / X13
X.5 X'4
(ll)
dans laquelle X'1, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment, et X'2
représente le groupement L2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un
groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après :
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XI, X'2
\ / X13
X.5 X'4
(ll)
dans laquelle X'1, X'3, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène et X'2
représente le groupement L2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale
(I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente.
Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et L1
représente un
groupe de formule (II) telle que définie ci-avant.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II)
telle que définie ci-avant et L2 représente une liaison covalente située en
position
méta par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule
générale (IX):
X2 x
3
R R2 x~ /
Z x' >rrz< X4
N~ ~
N x5
R, x ~ ~ x'3
x.5 x-4
(IX)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'3, X'4 et X'5 sont
tels
que définis précédemment.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (X) telle que
définie
ci-après .
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S N
NN
X'2
(X)
dans laquelle X'1 et X'2 sont tels que définis précédemment.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un
groupe L1 de formule (X) telle que définie ci-après
S N
X'
N,N
X'2
(X)
dans laquelle X'2 est tel que défini précédemment, et X'1 représente le
groupement L2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un
groupe L1 de formule (X) telle que définie ci-après
S N
X
N,N
X'2
(X)
dans laquelle X'2 est un groupement méthyle et X'1 représente le groupement
L2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale
(I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente.
Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et L1
représente un
groupe de formule (X) telle que définie ci-avant.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (X)
telle que définie ci-avant et X'1 représente le groupe L2, le groupe L2 étant
une
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liaison covalente. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule
générale
(XI):
R R2
3%/ Z
N %lr X1 X2
N S \ ~N
R, X ~N Xa
X'2 X5 X4
(XI)
dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5 et X'2 sont tels que
définis
précédemment.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle,
aryle,
arylalkyle, ou un hétérocycle, préférentiellement un groupe alkyle.
Plus préférentiellement, R1 représente un groupe alkyle, substitué ou non,
comportant dans sa chaîne principale préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
atomes
de carbone. R1 peut être substitué par un groupement aryle ou cycloalkyle,
comportant éventuellement un hétéroatome.
R1 peut par exemple représenter un groupement butyle, isobutyle, propyle,
éthyle, méthyle, cyclopropyle ou méthyle substitué par un groupement phényle
ou
par un groupement thiophényle. Encore plus préférentiellement, R1 représente
un
groupement butyle.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un
groupe alkyle comportant préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de
carbone
ou un groupe arylalkyle, ou dans laquelle R2 et R3 forment avec le carbone
auquel ils sont liés un cycle, de préférence un cycle comportant 3 à 8 atomes
de
carbone. Le cycle formé par R2, R3 et le carbone auquel ils sont liés peut
ainsi
comporter 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone.
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Plus préférentiellement, R2 et R3, identiques ou différents, représentent
indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou un groupe
phényle, ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle
comportant 5 ou 6 atomes de carbone, de préférence un cyclopentyle ou un
cyclohexyle.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle Z représente un atome d'oxygène.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 ou
2
atomes de carbone, préférentiellement non substitué.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle Xl, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent
indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le
brome ou le fluor, un groupe alkyle, de préférence un groupe propyle, éthyle
ou
isobutyle, un groupe alkyloxy, de préférence méthoxy, un groupement nitrile
(CN),
un groupe nitro (NO2) ou un groupe de type -Y-E tel que défini ci-avant, l'un
au
moins des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E.
Au sens de la présente invention, la position du ou des groupement(s) Y-E
peut être en ortho (Xl et/ou X5 = Y-E), méta (X2 et/ou X4 = Y-E) et/ou para
(X3 =
Y-E) du cycle aromatique auquel il est attaché, par rapport au groupement L2.
Préférentiellement, un seul des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représente un
groupe de type -Y-E. Encore plus préférentiellement, X2 ou X4 représente le
groupement Y-E (le groupement Y-E est alors en position méta du cycle
aromatique auquel il est attaché), Xl, X3, X5 et X4 ou X2, respectivement,
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représentant éventuellement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un
groupement alkyle, alkoxy, nitrile ou un groupe nitro (NO2).
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle au moins 3 des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représentent un atome
d'hydrogène.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle l'un au moins des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représente un atome
d'halogène, de préférence le brome ou le fluor.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle l'un au moins des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représente une chaîne
alkyle, de préference éthyle, propyle ou isobutyle.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle l'un au moins des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représente un
groupement alkoxy de préférence méthoxy.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle l'un au moins des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représente un
groupement nitrile.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle l'un au moins des groupes Xl, X2, X3, X4 et X5 représente un groupe
nitro (NO2).
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Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle Y représente un atome d'oxygène.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non,
comportant de
préférence 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 atomes de carbone, substituée par un ou
plusieurs groupements W tel que défini ci-avant, préférentiellement par un
seul
groupement W.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle le groupement W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé
de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -
CSNR4R5, nitrile -CN, acylsulfonamide -CONHSO2R6, hydrazide -CONHNR4R5,
ou tétrazole ;
R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment.
Préférentiellement, W représente un acide carboxylique -COOH ou un
dérivé de type ester -COOR4, nitrile -CN ou tétrazole.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII),, (VIII), (IX) ou
(XI) dans
laquelle le groupement Y-E représente -O-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)3-C(CH3)2-
COOH, -O-CH2-CN, -O-CH2-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-
COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-CH(CH2CH3)-COOH, -O-CH(CH(CH3)2)-COOH, -
O-CH2-tétrazole, -O-CH(CH2CH3)-tétrazole, -O-C(spirocyclobutyle)-COOH.
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés
de formule générale (I) dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes,
de
préférence toutes les conditions, est remplie :
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...
R1 représente un groupe alkyle, substitué ou non, comportant
préférentiellement
1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ; et/ou
R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe
alkyle, comportant préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou
un
groupe arylalkyle, ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un
cycle comportant 3 à 8 atomes de carbone ; et/ou
Z représente un atome d'oxygène ; et/ou
X représente un groupe alkyle, dont la chaîne principale comporte 1 ou 2
atomes
de carbone ; et/ou
L1 représente :
(i) une liaison covalente, ou
(ii) un groupe de formule (II) telle que définie ci-après
XI, X'2
\ / X13
X.5 X'4
(ll)
X'1, X'2, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentent indépendamment un
atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou une chaîne alkyle;
X'3 représentant L2 ;
ou alternativement X'1, X'3, X'4 et X'5, identiques ou différents,
représentent
indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou une chaîne
alkyle;
X'2 représentant L2 ; et/ou
L2 représente :
(i) une liaison covalente, ou
(ii) un groupement carbonyle (CO), ou
(iii) un atome d'oxygène ou de soufre ; ou
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:.:.
(iv) un groupement méthylène (CH2) ;
L1 et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X
comporte 1 seul atome de carbone ; et/ou
X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un
atome d'hydrogène, un atome d'halogène, une chaîne alkyle, un groupement
alkoxy, nitrile, un groupe nitro (NO2) ou un groupe de type -Y-E,
l'un au moins, préférentiellement un seul, des groupes X1, X2, X3, X4 et X5
étant
un groupe de type -Y-E ; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ; et/ou
E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, comportant de
préférence 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 atomes de carbone, substituée par un ou
plusieurs groupements W; et/ou
W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4,
nitrile -CN ou tétrazole ;
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange,
mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates,
solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont
indiqués ci-dessous :
Composé 1 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-l,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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.,
.<;
.
O1l~- OH
O
0
N~ N
Composé 2 : 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
o
O OH
N~ N
Composé 3 : 2-butyl-1-[2-(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
çN0
\ N OH
O
O
Composé 4 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N
N
O
OH
O
r
Composé 5 : 2-butyl-l-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
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o,
OH
H
~ //ON O~
\ ~J\~ ~
I
N
Composé 6 : 2-butyl-l-[(2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N
N
O
OH
O
Composé 7 : 2-butyl-l-[[4-[(2-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
/I ~ ~
oN ~/~ / \ o -
N O H
O
Composé 8 : 2-butyl-1-[2-(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]--
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
OH
N N O_
O
I\\ jll Composé 9 : 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]-phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
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HO
O
o
Q ON-///
N
Composé 10: 2-butyl-1-[2-(2-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Do 01<-r O
N OH
Composé 11 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]-phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
~OH
O 0
N
Composé 12 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-
4-yI)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\ N
Br
OH
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Composé 13 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
~N-
N
/~0
/ \ 0 OH
Composé 14 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
o ~ ~
oH
+c:: N
Composé 15 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
O
o
N~
O
HO
Composé 16 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O1l~- OH
ixyàO
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Composé 17 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O1l~- OH
O
0
N N
Composé 18 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11Y OH
ixyàO
Composé 19 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
G
~~ -
N N
y ~O
O
OH
Composé 20 : 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
O~-~N O N O
HO
O
O
Composé 21 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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OIIY OH
p O
N N
Composé 22 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
OIIY OH
O
p
N% N r
Composé 23 : 2-butyl-1-[(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
~
O
N O
N
Composé 24 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
N HO
/ \ O
O
Br
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Composé 25 : 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~0
N
N7
OH
O,k~O
Composé 26 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
O~-~N
N 7 HO
/ \ O
Br
Composé 27 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O1l~- OH
O
0
N~ N
Composé 28 : 2-benzyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Olly OH
/ O
0 ~ I
N N
I \
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Composé 29 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
OIIY OH
O
0
N\
N /
I \
Composé 30 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
11YOH
O
0
N N
S
Composé 31 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
HO
~O
-O
Q~O c\
N
N
Composé 32 : 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O OH
O \ I O
N\ N
Composé 33 : 2-butyl-1-[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O \ \ I O OH
N\ N O
Composé 34 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
0
o \
N N I/
OYYO
OH
Composé 35 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
o
N\ N 0 O
OH
Composé 36 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.:.
_. ~ :.a ._.
O
OH
O 0
N
I \ I \
N
Composé 37 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
O
OH
N O 0
I\ I\
~ N
Composé 38 : 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-
yI)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O OH
O O
N, N
Composé 39 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
O
OH
O O I\ O
N
N~/ \% \%
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 40 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
O
OH
O O O
N N~/
Composé 41 : 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
N O
HO O
N
O
Composé 42 : 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-
yI)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
&0,,~ O NN O
OH
Composé 43 : 2-butyl-1-[(2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1-
yI)oxy)biphényl-4-yl)-méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O N~ N
&0,,
OH
Composé 44 : 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
_. ~ :.. ._.
&0,, LO N\ N
O
OH
Composé 45 : 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
N O
1 HO
N O
/ \
O
~ ~
-
Composé 46 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
O
OH
i.iji-
l :r
NNComposé 47 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
O
OH
iiïi-NN/ \% \%
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 48 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
0
s
N~, N O
OH
Composé 49 : 2-butyl-1-[(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
JOfJOH
N~ N
Composé 50 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
O
N N O\~O
OH
Composé 51 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
0
s
N N O
O1<1r
OH
Composé 52 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
N N
O/-~
OH
Composé 53 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
,
O.j \-\{/ ,O
OH
Composé 54 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q O
N N
O
O
OH
Composé 55 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
O
O
OH
Composé 56 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
~ :.. _.
O
N N
F
O
OH
Composé 57 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
F O
O- \
OH
Composé 58 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
F O
OH
Composé 59 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
F O
OH
Composé 60 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
`.~: ._.
= ~: .:
O
N\
F ,rY0
O
OH
Composé 61 : 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1-[(3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N N
N, N
O n
HN-N
Composé 62 : 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N N
F NN
O, \ n
HN-N
Composé 63 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
O
O
OH
Composé 64 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
_.
O
N N
O
O
OH
Composé 65 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
OH
Composé 66 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
/ \ \ ,O
OH
Composé 67 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-spirocyclobutylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
O
O
OH
Composé 68 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
7 N\ N
%F:~ O
O
OH
Composé 69 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N\ N
F ~ ~
'
OH
Composé 70 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)-2-méthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Q O
N N
,
/ \ \ ,O
OH
Composé 71 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)-2-méthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N\
/ \ O
O
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
_. ' _.
Composé 72 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
,
O~~
OH
Composé 73 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-2-
méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N\
O
O
OH
Composé 74 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
O
N
O
O
OH
Composé 75 : 2-butyl-1-[(2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
,:.
N
O
N
~ ~
O
/ ~ O OH
Composé 76 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N C~~N
OH
Composé 77 : 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
O
N
O OH
O
Composé 78 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
_.. ;:~
:~
O
C~~-
N N
F
~ ~
O,~!~O
OH
Composé 79 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~-
N N
O~~
OH
O-
Composé 80 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N~ \~(\N
o
C .
O~O
OH
Composé 81 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-isobutyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
~ N
N
O
~ OH
Composé 82 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
~o
N
N O~
O ,~~ O
OH
Composé 83 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
qN O
(\N
\ O./ \-{\/ ,O
OH
Composé 84 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-
yI)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
~ N
N
O--l-Y
OH
Composé 85 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N C~~N
O
O
OH
Composé 86 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N C~~N
O
OH
Composé 87 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
~ N
N
O
OH
Composé 88 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-éthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N,
C~~N
O~~
OH
Composé 89 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-cyano-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~~ O
N N
N
OH
Composé 90 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N N
O
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
~`_
Composé 91 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
,
O~~
OH
Composé 92 : 2-butyl-1 -[[2-[(4-(1 -carboxy-1, 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6-
méthyl-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one
o
C~~NN
h\/N N
O
1<~O
OH
Composé 93 : 2-butyl-1 -[[2-[(3-(1 -carboxy-1, 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6-
méthyl-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one
O
C~~
N N
/ S
N~N
N
%` ,O
Oy~\/OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
;.:: _
Composé 94 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N~ ~(\N
C .
O
OH
Composé 95 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
qO
N N
O ,~~ O
OH
NO2
Composé 96 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-
trifluorométhyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
~ l(\N
qN O
F F
F
OH
Composé 97 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-nitro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
c~~
N N
NO2
O
O
OH
Composé 98 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N\ N
O YO
OH
Composé 99 : 2-butyl-1-[(3'-((1-(tétrazol-5-yl)-1-éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N N
,
N,
N
O Il
HN-N
De manière encore plus préférée, les composés selon l'invention sont :
= Composé 1 : 2-butyl-l-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
= Composé 12 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
= Composé 21 : 2-butyl-l-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
= Composé 24 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one.
= Composé 53: 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one.
= Composé 80 : 2-butyl-l-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one.
Les composés de la présente invention comprennent leurs stéréoisomères
(diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges
racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs
hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres
asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères
(diastéréoisomères,
énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques.
La présente invention inclut également les isomères géométriques des
composés selon l'invention.
Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il
peut être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires
chiraux,
soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du
métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains
composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables
et
toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.
La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement
acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme
désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides,
organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de
purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel
sur le
composé déjà purifié.
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Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables
sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes
solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes,
polymorphes, mono- et poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous
forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables
tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon
l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en
composés
tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des
activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.
Préférentiellement, les métabolites attendus sont des métabolites issus de
l'oxydation des composés conduisant à des composés mono- ou poly-hydroxylés
ou des métabolites résultant de l'oxydation de ces métabolites hydroxylés
(dérivés
cétoniques, hydroxy-cétoniques ou carboxyliques). Des métabolites attendus
sont
aussi ceux issus de glucuronidations ou encore des métabolites résultant de
l'ouverture du cycle imidazolone ou dérivés ou encore des métabolites issus de
la
N-déalkylation comme le montre le schéma A ci-après :
r -----------------
N-déalkylation
----------------
---------------------------------------------
X2
oxydation x3
R3 - z ; Xi motif Y-E : conjugaison
R2~ / Li X4 à l'acide 5-D-glucuronique ;
N N X! Lz X5
R1, --------------------------------------------
oxydation de la ; ouverture de cycle;
chaine latérale,
schéma A
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont
également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement
identiques
mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé
par un
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isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans
la
structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi
l'hydrogène,
le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H 13C 14C 15N 18O 17O
35S
respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement
préférés
car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de
biodisponibilité in
vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement
préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études
analytiques.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-
avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition
pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan
pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement
en association avec un autre actif thérapeutique et/ou cosmétique. Il s'agit
avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement de
pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à
l'hypertension
telles que les complications associées au syndrome métabolique, le diabète,
les
dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité,
l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'insulino-
résistance, les
pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., et/ou pour permettre la
diminution du risque cardiovasculaire global. La composition pharmaceutique
selon l'invention est préférentiellement utilisée pour traiter les
dyslipidémies et/ou
l'hypertension (notamment l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies
et/ou
l'hypertension associée ou non au diabète).
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé
tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques
destinées au traitement de diverses pathologies, notamment liées à des
troubles
du métabolisme et/ou à l'hypertension parmi lesquelles on peut citer les
complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les
dyslipidémies,
l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension,
les
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maladies inflammatoires (notamment l'asthme, etc.), l'insulino-résistance, les
pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., ainsi que pour permettre la
diminution du risque cardiovasculaire global.
Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un
composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions
pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies
cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou à
l'hypertension et destinées à diminuer ainsi le risque global.
A titre d'exemple (et de manière non limitative), les molécules selon
l'invention
pourront de manière avantageuse être administrées en combinaison avec d'autres
agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement,
tels que :
- des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide,
glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)),
les
inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARy (thiazolidinediones
telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARa/PPARy
(tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant
simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les
inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431, vildagliptin), les
agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc.
- l'insuline
- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates
(fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou
hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A reductase (les statines telles que
atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du
cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou
Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de I'ACAT ou
Acyl-Coenzyme A cholesterol acylTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), les
inhibiteurs MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), les agents
séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides
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gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide
nicotinique (niacine), etc.
- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs
ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou
quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan,
valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants
(atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques
et
non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-
aldosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques
(nifedipine, felodipine ou amlodipine, diltiazem ou verapamil), etc.
- des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol,
Clopidogrel, flurbiprofen, etc.
- des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases
(orlistat),
les agonistes et antagonistes PPAR8, les antagonistes du récepteur
cannabinoïde CB1 (notamment rimonabant), etc.
- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone,
betamethasone, dexamethasone, prednisolone, méthylprednisolone,
hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens
dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des
arylcarboxyliques (acide tiaprofenique, diclofenac, etodolac, flurbiprofen,
ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS
dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe
des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib),
etc.
- des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.
- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les
diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide,
hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril,
enalapril, ramipril ou quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les
béta
bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de
Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc.
- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les
béta-
bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des
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canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou
verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate,
molsidomine), l'Amiodarone, etc.
- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec
l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les
analogues GnRH (hormone de libération des Gonadotropines ou
Gonadotropin-Releasing Hormone ), les analogues de la somatostatine,
les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.),
les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc.
- des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (notamment
agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les
antagonistes du récepteur aux leucotriènes (notamment montelukast), etc.
- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau
telles
que le psoriasis et les dermatites
- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (notamment
buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline,
piribédil),
etc.
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies
liées au métabolisme des lipides et/ou à l'hypertension comprenant
l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un
composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens
de l'invention le terme une quantité efficace se réfère à une quantité du
composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré. Au sens de la
présente invention le terme sujet signifie un mammifère et plus
particulièrement un humain.
Le terme traitement désigne le traitement curatif, symptomatique ou
préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés
chez
des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une
maladie
déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés
pour
retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant
de la
maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Les composés de la présente
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invention peuvent enfin être administrés aux sujets non malades, mais qui
pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de
développer la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent
avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le
plan
pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines,
physiologiques,
isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et
connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou
plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants,
stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des
formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la
méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le
polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales,
l'acacia,
les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de
suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres,
gélules,
capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de
dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de
formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des
carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés
de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être
par
exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par
inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-
musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les
injections,
les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions
liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions,
par
exemple.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par
l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode
d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses
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pouvant varier entre 1 pg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1
mg à
1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou
répétées
plusieurs fois par jour. D'autre part, les compositions selon l'invention
peuvent
comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des
composés dérivés d'imidazolones poly-substitués selon l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du
commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques
connues de l'homme du métier.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des
composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant:
(i) une étape de condensation d'un dérivé halogéné ou d'un dérivé portant
un groupe partant de type sulfonate, préférentiellement mésylate ou
tosylate, sur un hétérocycle de type imidazolone mono- ou polysubstitué
ou une étape de cyclisation d'un aminoamide convenablement substitué
avec un ortho-ester, et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i),
(ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de
groupements fonctionnels.
Obtention des composés de formule (I)
Préférentiellement, les composés de formule générale (I) sont obtenus par
hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse (A) d'un intermédiaire de formule
générale (la)
X2
X3
R3 Z X1
R2+~ L,\ X4
N y/
X L2 X5
R,
(la)
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dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que
définis
précédemment, avec l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5
représentant un groupe de type -Y-E', le groupe E' étant par définition un
groupe
qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E.
Cette stratégie est préférentiellement appliquée si E contient au moins une
fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe comprenant une
fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par
hydrolyse,
thermolyse ou hydrogénolyse.
Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique
sont les dérivés d'acides (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les
fonctions
nitrile, tétrazolyle, 1,3-oxazol-2-yle, 1,3-oxazolin-2-yle, etc.
Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en
présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique
(ex :
acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans
l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol,
eau/THF (tétrahydrofuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des
températures comprises entre -10 C et 120 C, préférentiellement entre 20 C et
la
température de reflux du solvant utilisé.
Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une
fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters
tertiobutyliques.
Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence
de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le
dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le
dioxanne.
L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide
paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions
sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température
d'ébullition du solvant.
Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une
fonction acide sont les esters d'arylalkyle, de préférence les esters
benzyliques.
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. .~
Les réactions d'hydrogénolyse sont réalisées en présence d'un catalyseur
métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol,
l'éthanol, le
tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont
réalisées à des températures comprises entre 0 C et 60 C, préférentiellement à
température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6
bars.
Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate
d'ammonium.
De manière préférentielle, E' contient la ou les fonctions acides sous forme
protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs
les
plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants.
Selon un mode préféré de l'invention, les composés (la) correspondent à la
forme estérifiée des composés (I).
Selon la nature de la ou des fonctions esters contenues dans le groupe E',
différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E:
(i) hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters
d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle ;
(ii) hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle
tels que les esters de tert-butyle ;
(iii) hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type
benzylique et analogues.
Si E contient au moins une fonction tétrazolyle, E' peut être dans ce cas un
groupe contenant une fonction chimique, par exemple une fonction nitrile,
pouvant
être transformée en tétrazole par des méthodes connues de l'homme du métier,
ou un groupement tétrazole protégé par un groupement protecteur,
préférentiellement un groupement benzyloxyméthyléther ou trityle qui pourra
être
hydrolysé selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Si E contient au moins une fonction amide, E' est dans ce cas un groupe
contenant une fonction chimique pouvant être transformée, par des méthodes
connues de l'homme du métier, en amide, par exemple une fonction acide
carboxylique.
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Si E contient au moins une fonction acylsulfonamide, E' est dans ce cas un
groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée, par des
méthodes connues de l'homme du métier, en acylsulfonamide, par exemple une
fonction acide carboxylique.
Si E contient au moins une fonction hydrazide, E' est dans ce cas un
groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée, par des
méthodes connues de l'homme du métier en hydrazide, par exemple une fonction
acide carboxylique.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle Z
représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir de composés de
formule générale (la) selon l'invention dans laquelle Z représente un atome
d'oxygène par réaction avec des agents classiques connus de l'homme du métier
comme par exemple le réactif de Lawesson.
Obtention des composés de formule (la)
Les composés de formule (la) dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, L1, L2, X1,
X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, avec l'un au moins des
groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type -Y-E, le groupe E'
étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse
permet de générer le groupe E peuvent également être obtenus selon le procédé
suivant (schéma 1) :
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Xz Xz
R3 ~ X3 X3
Rz X, 1 R3 G X,
PG-NH OH L, X4 Rz~ Xa
H N- / \ PG-NH HN, / \
2 X Lz X5 X Lz X5
(XI 1) (XIII) (XIV)
Xz X3 Xz X3
~ R3 0 X1 R3 z X1
R2 ~L,~ X4 R2 ~L,~ X4
HZN HN- X L2 X5 N\ NX L2 X5
(XV) R, (la)
schéma 1
(a) réaction d'un acide aminé de formule (XII) dans laquelle PG représente un
groupement protecteur tel que BOC (tert-butyloxycarbonyl) ou Cbz
(benzyloxycarbonyl) avec un composé de formule (XIII) en présence
d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme du métier pour
obtenir un composé de formule (XIV)
(b) déprotection du composé de formule (XIV) dans des conditions connues
de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XV)
(c) réaction d'un composé de formule (XV) avec un ortho ester de formule
R1 C(OR9)3 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R9
représente une chaîne alkyle courte (C1-C4).
Les composés de formule (la) dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, L1, L2, X1,
X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment avec l'un au moins des
groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type Y-E, le groupe E'
étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse
permet de générer le groupe E peuvent être obtenus préférentiellement et
avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 2) de condensation entre
un dérivé hétérocyclique de formule générale (XVI), dans laquelle R1, R2, R3
et Z
sont tels que définis précédemment, et un dérivé de formule générale (XVII)
dans
laquelle X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, W
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. :.
~?:.. _.
représentant un groupement carboxyle ou un dérivé, de type ester -COOR4,
thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5 ou un groupement
acylsulfonamide -CONHSO2R6 et LG représentant un groupe réactif choisi par
exemple parmi les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de
type sulfonate tel que mésylate ou tosylate en présence d'éventuels
activateurs
connus de l'homme du métier.
X2
R3 Z XZ X3
R2 X R3 Z X,
N NH + ~ X3 R2 +~ ~L, ~ Xa
N\ N-X LZ X5
X4
R, LG - X Lz X5 IY
R,
(XVI) (XVII) (la)
schéma 2
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies,
connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un
solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le
tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions
sont
réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates
(comme le carbonate de potassium ou de sodium). Ces réactions peuvent être
réalisées à des températures comprises entre -25 C et 250 C,
préférentiellement
entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Les composés de formule générale (la) dans laquelle X, L1, L2, X1, X2, X3,
X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1,
X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E, peuvent être obtenus
préférentiellement et avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 3)
par réaction d'un composé de formule LG-E' avec un composé de formule (Ib)
dans laquelle X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis
précédemment,
l'un au moins des groupements X1, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-
H, Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre (schéma 3). E' est par
définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de
générer le groupe E et LG représente un groupe réactif choisi par exemple
parmi
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les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de type sulfonate
tel que mésylate ou tosylate en présence d'éventuels activateurs connus de
l'homme du métier.
La réaction de condensation du groupe LG-E' peut être réalisée par de
multiples voies connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à
travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther
diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De
telles
réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les
carbonates (comme le carbonate de potassium, de sodium). Ces réactions
peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C,
préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Xz X3 Xz X3
R3 Z X1 + LG-E' R3 Z X,
Rz L, X4 Rz L, X4
N\ NX~ Lz X5 N\ NX~ Lz X5
IYR, IYR,
(Ib) (la)
schéma 3
Obtention des composés de formule (XVI)
Les composés de formule générale (XVI) dans laquelle R1, R2, R3 sont tels
que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés à
partir d'un ester d'acide aminé de formule générale (XVIII) et d'un imidate de
formule générale (XIX) dans lesquelles R1, R2 et R3 sont tels que définis
précédemment et RO représente un groupement alkyle, de préférence méthyle ou
éthyle, selon une procédure décrite par (Bernhart C et al., 1993) (schéma 4).
R3 Z
Rz R3 NH Rz
0, ~
H2NY Ro + Ri ~c, O~~ N ~ NH
~
O
R,
(XVIII) (XIX) (XVI)
schéma 4
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Les composés de formule générale (XVIII) sont des composés connus,
commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme
du métier comme par exemple à partir de composés de formule (XVIII) dans
laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment et RO représente un atome
d'hydrogène selon la méthode d'estérification de Fischer (Tsang JW et al.,
1984).
Ces composés peuvent également être obtenus optiquement purs en utilisant des
méthodes de synthèse asymétrique ou des méthodes de purification chirale
connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (XIX) sont préparés à partir d'un nitrile
de formule (XX) dans l'éthanol en présence d'acide tel que l'acide
chlorhydrique,
R1 étant tel que défini précédemment (Bernhart C et al., 1993, Black SL et
al.,
2003, McElwain S and Nelson J, 1942) (schéma 5).
NH
Rj-C=N ~ II
(XX) (XIX)
schéma 5
Les composés de formule générale (XX) sont des composés connus,
commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme
du métier.
Selon un autre procédé, les composés de formule générale (XVI) dans
laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un
atome
d'oxygène sont préparés à partir d'un aminoamide de formule générale (XXI) et
d'un orthoester d'alkyle de formule générale (XXII) dans lesquelles R1, R2 et
R3
sont tels que définis précédemment et R'O représente une chaîne alkyle courte
(C1-C4), en milieu acide selon une procédure connue de l'homme du métier
(Bernhart C, Perreaut P, Ferrari B, Muneaux Y, Assens J, Clement J,
Haudricourt
F, Muneaux C, Taillades J and Vignal M, 1993) (schéma 6).
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~=;,, _.
R3 Z
R2 R3 R R2 / \
H N~NH2 + o.O Ro N NH
z i- O
0 R~OO=Ro
~ R
1
(XXI) (XXI 1) (XVI)
schéma 6
Les composés de formule générale (XXI) et (XXII) dans lesquelles R'O, R1,
R2 et R3 sont tels que définis précédemment sont des composés connus,
commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme
du métier.
Selon un troisième procédé, les composés de formule générale (XVI) dans
laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un
atome
d'oxygène sont préparés par réaction d'un halogénure d'acide de formule
générale
(XXIII) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et Hal représente un
halogène, préférentiellement un atome de chlore, sur un aminoamide de formule
générale (XXI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment
(schéma 7).
R3 Z
R2 R3 O R2
NHZ II / \
H2N Rj.~ C, Hal N` NH
~Y
0
R,
(XXI) (XXI 11) (XVI)
schéma 7
Hal
Les composés de formule générale (XXI) et (XXIII) dans lesquelles R1, R2
et R3 sont tels que définis précédemment sont des composés connus,
commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme
du métier.
Obtention des composés de formule (XVII)
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Les composés de formule générale (XVII) dans laquelle X, L1, L2, X1, X2,
X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements
X1, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E, et dans laquelle LG
représente un groupement partant tel qu'un halogène, avantageusement un atome
de brome ou un atome de chlore, ou un sulfonate, avantageusement un mésylate
ou un tosylate, sont préparés dans des conditions classiques connues de
l'homme
du métier (schéma 8), à partir de composés de formule générale (XXIV) dans
laquelle X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment,
l'un
au moins des groupements X1, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E.
Dans le cas particulier où X représente un groupement méthylène et L1
représente un hétérocycle ou un cycle tel que défini précédemment, la synthèse
de composés de formule générale (XVII) dans laquelle LG repésente un atome
d'halogène, de préférence un atome de brome, peut être avantageusement
réalisée par halogénation radicalaire dans des conditions connues de l'homme
du
métier.
X2 X3 X2 X3
X1 X1
L1\ X4 L1
\ X4
HO,X /LZ X5 LG-X /LZ X5
(XX1 V) (XVI 1)
schéma 8
Les composés de formule générale (XXIV) dans laquelle X, L1, L2, X1, X2,
X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements
X1, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E, sont obtenus par réaction
d'un
composé de formule LG-E' avec un composé de formule (XXIVa) dans laquelle X,
L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins
des groupements X1, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-H, Y
représentant un atome d'oxygène ou de soufre (schéma 9). E' est par définition
un
groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le
groupe E et LG représente un groupe réactif choisi par exemple parmi les
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_. ~. ~` ._.
halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de type sulfonate,
tel
que mésylate ou tosylate, en présence d'éventuels activateurs connus de
l'homme
du métier.
La réaction de condensation du groupe LG-E' peut être réalisée par de
multiples voies connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à
travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther
diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De
telles
réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les
carbonates (comme le carbonate de potassium, de sodium). Ces réactions
peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C,
préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
x2 X3 x2 X3
x, x,
+ LG-E' ->
X4 X4
HO- X \L2 X5 HO-X/ L2 X5
(XXIVa) (XXIV)
schéma 9
Les composés de formule (XXIVa) dans laquelle X, L1, L2, X1, X2, X3, X4
et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1,
X2,
X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-H dans lequel Y représente un atome
d'oxygène ou de soufre, sont des composés connus, commerciaux ou peuvent
être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Des voies de synthèses sont préférées pour l'obtention de composés de
formule (XVII) :
- elles comprennent notamment la mise en oeuvre de la réaction de Suzuki
(Zou Y et al., 2004) pour les composés de formule générale (XVII) dans
laquelle L2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de
formule (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis
précédemment
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_. ~..,, ._.
- elles comprennent notamment la mise en oeuvre de réactions de
substitution nucléophile aromatique (Sawyer JS et al., 1998) pour les
composés de formule (XVII) dans laquelle L2 représente un atome
d'oxygène ou un atome de soufre et L1 représente un groupe de formule
(II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis
précédemment.
- elles comprennent notamment la mise en oeuvre de la réaction de Friedel-
Crafts pour l'obtention de composés de formule (XVII) dans laquelle L2
représente un groupement carbonyle et L1 représente un groupe de
formule (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis
précédemment.
Des voies de synthèses préférées comprennent notamment la mise en
oeuvre de réaction de réduction sélective de composés de formule (XVII) dans
laquelle L2 représente un groupement carbonyle et L1 représente un groupe de
formule (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis
précédemment pour l'obtention de composés de formule (XVII) dans laquelle L2
représente un groupement méthylène et L1 représente un groupe de formule (II)
dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Obtention des composés de formule (Ib)
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle X, X1, X2, X3, X4 et
X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1, X2,
X3, X4 ou X5 étant un groupe OR4, avantageusement un groupement hydroxy ou
méthoxy, L2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de
formule (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis
précédemment peuvent être obtenus préferentiellement et avantageusement
selon le procédé suivant (voir schéma 10) de couplage pallado-catalysé de type
Suzuki entre un dérivé de formule générale (XXV) dans laquelle X6, X7, X8, X9
et
X10, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome
d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acide ou ester boronique, un groupe
NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -
OR4, -SR4, -
NR4R5, -SOR6, -S02R6, ou un hétérocycle, l'un des X6, X7, X8, X9 et X10 étant
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un groupement réactif tel qu'un halogène, un acide boronique ou un ester
boronique et un dérivé aromatique de formule générale (XXVI) dans laquelle Xl,
X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, L2 étant une liaison
covalente et RG étant un groupe réactif tel qu'un halogène ou un acide
boronique
en présence de catalyseurs métalliques connus de l'homme de métier.
x, XZ
g Xz X 3
R3 Z X5P~ Xs R3 Z X1 \
Rz X X1 Rz ~ L1 X4
N NX X 9+ X4 N N,X~ L2 X5
RG - Lz X5
R1 R1
(XXV) (XXVI) (Ib)
schéma 10
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle L1, L2, X, X1, X2, X3,
X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1,
X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe OR4 de type hydroxy peuvent être obtenus
préferentiellement et avantageusement par une réaction de déméthylation des
composés de formule générale (Ib) dans laquelle L1, L2, X, X1, X2, X3, X4 et
X5
sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1, X2, X3,
X4 ou X5 étant un groupe OR4 de type méthoxy dans des conditions connues de
l'homme de métier par exemple en présence de tribromure de bore.
Obtention des composés de formule (XXV)
Les composés de formule générale (XXV) dans laquelle X6, X7, X8, X9 et
X10, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome
d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acide ou ester boronique, un groupe
NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -
OR4, -SR4, -
NR4R5, -SOR6, -S02R6, un hétérocycle, l'un des X6, X7, X8, X9 et X10 étant un
groupement réactif de type halogène, acide boronique ou ester boronique
peuvent
être obtenus préférentiellement et avantageusement selon le procédé suivant
(voir
schéma 11) de condensation entre un dérivé hétérocyclique de formule générale
(XVI), dans laquelle R1, R2, R3 et Z sont tels que définis précédemment, et un
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dérivé de formule générale (XXVII) dans laquelle X, X6, X7, X8, X9 et X10 sont
tels que définis précédemment, et LG représentant un groupe réactif choisi par
exemple parmi les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de
type sulfonate tel que mésylate ou tosylate en présence d'éventuels
activateurs
connus de l'homme du métier.
X7 X7
x$
/
R3 Z X6 $
R3 Z X6 1
R2 R2 xg
~
N\ NH + LG,x X9 N/ N,
Y Y
X10 x x10
R1 R1
(XVI) (XXV I 1) (XXV)
schéma 11
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies,
connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un
solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le
tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions
sont
réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates
(comme le carbonate de potassium ou de sodium). Ces réactions peuvent être
réalisées à des températures comprises entre -25 C et 250 C,
préférentiellement
entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Les composés de formule générale (XXVI) et (XXVII) dans lesquelles L2, X,
Xl, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment et X6, X7, X8, X9 et
X10, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome
d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acide ou ester boronique, un groupe
NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -
OR4, -SR4, -
NR4R5, -SOR6, -S02R6, un hétérocycle, l'un des X6, X7, X8, X9 et X10 étant un
groupement réactif RG tel qu'un halogène, un acide boronique ou un ester
boronique sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés
selon des méthodes connues de l'homme du métier.
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LEGENDES DES FIGURES
Abréviations :
- Cpd = composés
- Ctrl = contrôle
- Ang. II = angiotensine II
- P = pression artérielle
- mpk = mg /kg/jour
- LDL-cholesterol = Low Density Lipoprotein cholestérol
- HDL-cholesterol = High Density Lipoprotein cholestérol
- VLDL-cholesterol = Very Low Density Lipoprotein cholestérol
Figure 1: Evaluation in vitro des propriétés activatrices des composés selon
l'invention sur les PPAR
L'activation des PPAR est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de
rein de
singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères
constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Ga14 de
la
levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs.
Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 pM sur les
chimères Gal4-PPAR a, y, 8. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport
entre la
luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le
contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par
rapport à
une référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le
pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur
de
PPAR.
- Figure la: Les composés selon l'invention sont testés à des doses
comprises entre 0,01 et 100 pM sur les chimères Gal4-PPARa et Gal4-
PPARy.
- Figure 1 b: EC50 (pM) pour PPAR alpha et PPAR gamma (isoformes
humaines) des composés selon l'invention. L'EC50 correspond à la
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._: :.
concentration de composé selon l'invention à laquelle est atteint 50% de la
réponse maximale. Plus l'EC50 est faible plus l'affinité du composé selon
l'invention pour le récepteur est élevée.
Figure 2 : Evaluation in vitro de la liaison des composés selon l'invention au
récepteur AT1 humain de l'angiotensine II
Les résultats présentés reflètent la liaison spécifique des composés selon
l'invention sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II. La liaison
spécifique
correspond à la différence entre la liaison totale et la liaison non-
spécifique
déterminée en présence d'un excès de ligand de référence non marqué
(saralasine). Le déplacement de la molécule radiomarquée est mesuré pour
chaque dose de composé selon l'invention. L'IC50 correspond à la concentration
de composé selon l'invention nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de la
liaison
de la molécule de référence (saralasine). Plus l'IC50 est faible, plus
l'affinité du
composé selon l'invention pour le récepteur AT1 est forte.
Figures 3a et 3b : Evaluation ex vivo de l'effet antagoniste des composés
selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II
Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, montrent les effets des
composés 1, 21, 53 et 80 selon l'invention testés comme agoniste ou comme
antagoniste du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II sur aorte thoracique
de
lapin. Le paramètre mesuré est le changement maximal de la tension induite par
chaque concentration de composé. Les résultats sont exprimés en pourcentage
de la réponse contrôle à l'angiotensine II.
- Figure 3a : Activité agoniste des composés selon l'invention à 0,3, 3 et 30
pM.
- Figure 3b : Activité antagoniste des composés selon l'invention à 0,3, 3 et
pM.
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Figures 4a à 4f : Evaluation in vivo, chez la souris ApoE2/E2, des propriétés
hypolipémiantes des composés selon l'invention
L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris
humanisée
pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E (E2/E2).
Les taux de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques sont mesurés
chez la
souris dyslipidémique E2/E2 après 7 jours de traitement par voie orale avec
les
composés selon l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec
des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la
différence mesurée témoigne de l'effet sur le poids corporel et de l'effet
hypolipémiant des composés selon l'invention.
- Figure 4a : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement
avec le composé 1, administré à 25, 50, 100 et 200 mpk.
- Figure 4b : Taux de triglycérides plasmatiques après 8 jours de traitement
avec le composé 1, administré à 25, 50, 100 et 200 mpk .
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans
le
tissu hépatique et le tissu adipeux epididymal, de l'expression de gènes
impliqués
dans le métabolisme lipidiques et/ou glucidique. Les niveaux d'expression de
chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression d'un gène de
référence (36B4 dans le tissu hépatique et 18S dans le tissu adipeux). Le
facteur
d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le
composé
selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est
ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère
activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme
moyenne
des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
- Figure 4c : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase,
isoforme 4)_dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de
traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200
mpk)
- Figure 4d : Expression de I'ACO (acyl-CoA oxidase) dans le tissu
hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le
composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk)
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- Figure 4e : Expression de l'Apo CIII (Apolipoprotéine C3)_dans le tissu
hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le
composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk)
- Figure 4f: Expression de PEPCK (PhosphoEnolPyruvate CarboxyKinase)
dans le tissu adipeux épididymal, chez la souris E2/E2, après 7 jours de
traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200
mpk)
Figures 5a à 5e : Evaluation in vivo, chez la souris ApoE2/E2, des propriétés
hypolipémiantes des composés selon l'invention
L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris
humanisée
pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E (E2/E2).
Les taux de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques sont mesurés
chez la
souris dyslipidémique E2/E2 après 7 jours de traitement par voie orale avec
les
composés selon l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec
des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la
différence mesurée témoigne de l'effet sur le poids corporel et de l'effet
hypolipémiant des composés selon l'invention
- Figure 5a : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement
avec le composé 21, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 5b : Répartition du cholestérol dans les différentes fractions
lipoprotéiques plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé
21, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 5c : Taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement
avec le composé 21, administré à 10, 30 et 100 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans
le
tissu hépatique, de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme
lipidiques et/ou glucidique. Les niveaux d'expression de chaque gène sont
normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le
facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit
par le
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composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe
contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un
caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté
comme
moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
- Figure 5d : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase,
isoforme 4)_dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de
traitement avec le composé 21, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 5e : Expression de I'ACO (acyl-CoA oxidase) dans le tissu
hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le le
composé 21, administré à 10, 30 et 100 mpk.
Figures 6a à 6h : Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés
antidiabétigues et hypolipémiantes des composés selon l'invention.
L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris db/db
par
la mesure de cholestérol total, de triglycérides, des taux de glucose et
d'insuline
plasmatiques après 28 jours de traitement par voie orale avec les composés
selon
l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec des animaux
contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence
mesurée
témoigne de l'effet hypolipémiant et de l'effet sur sur l'insulino-résistance
des
composés selon l'invention.
- Figure 6a : Taux de triglycérides plasmatiques après 28 jours de traitement
avec le composé 1, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6b : Taux d'acides gras libres plasmatiques après 28 jours de
traitement avec le composé 1, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6c : Glycémie après 28 jours de traitement avec le composé 1,
administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6d : Insulinémie après 28 jours de traitement le composé 1,
administré à 10, 30 et 100 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans
les
tissus hépatiques de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme
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glucidique et lipidique, la dissipation d'énergie et la réponse anti-
inflammatoire.
Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau
d'expression des gènes de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire
le
rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et
la
moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce
facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression
génique.
Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans
chaque groupe expérimental.
- Figure 6e : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase,
isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de
traitement avec composé 1, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6f : Expression de CPT1 b(Carnitine PalmitoylTransferase lb) dans
le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec
composé 1, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6g : Expression d'ApoCIII (Apolipoprotéine C3) dans le tissu
hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé
1, administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6h: Expression de FGb (fibrinogen beta chain) dans le tissu
hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé
1, administré à 10, 30 et 100 mpk.
Figures 7a à 7i : Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés
antidiabétigues et hypolipémiantes des composés selon l'invention.
L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris db/db
par
la mesure de cholestérol total, de triglycérides, des taux de glucose et
d'insuline
plasmatiques après 28 jours de traitement par voie orale avec les composés
selon
l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec des animaux
contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence
mesurée
témoigne de l'effet hypolipémiant et de l'effet sur sur l'insulino-résistance
des
composés selon l'invention.
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
- Figure 7a : Taux de triglycérides plasmatiques après 28 jours de traitement
avec le composé 21, administré à 100 mpk.
- Figure 7b : Taux d'acides gras libres plasmatiques après 28 jours de
traitement avec le composé 21, administré à 100 mpk.
- Figure 7c : Glycémie après 28 jours de traitement avec le composé 21,
administré à 100 mpk.
- Figure 7d : Insulinémie après 28 jours de traitement le composé 21,
administré à 100 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans
les
tissus hépatiques et tissus adipeux épididymal de l'expression de gènes
impliqués
dans le métabolisme glucidique et lipidique, la dissipation d'énergie et la
réponse
anti-inflammatoire. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés
par
rapport au niveau d'expression des gènes de référence (36B4 dans le tissu
hépatique et 18S dans le tissu adipeux). Le facteur d'induction, c'est-à-dire
le
rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et
la
moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce
facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression
génique.
Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans
chaque groupe expérimental.
- Figure 7e : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase,
isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de
traitement avec composé 21, administré à 100 mpk.
- Figure 7f : Expression de CPT1 b(Carnitine PalmitoylTransferase lb) dans
le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec
composé 21, administré à 100 mpk.
- Figure 7g : Expression d'ApoCIII (Apolipoprotéine C3) dans le tissu
hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé
21, administré à 100 mpk.
- Figure 7h : Expression de FGb (fibrinogen beta chain) dans le tissu
hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé
21, administré à 100 mpk.
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- Figure 7i : Expression de PEPCK (PhosphoEnolPyruvate CarboxyKinase)
dans le tissu adipeux épididymal, chez la souris db/db, après 28 jours de
traitement avec composé 21, administré à 100 mpk.
Figures 8a et 8b : Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de
l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat
- Figure 8a : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat Wistar sous
perfusion d'angiotensine II et traité avec le composé 1(1, 3, 10 et 30 mpk)
en intra-veineuse.
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle
mesurée après administration des composés selon l'invention à la dose
indiquée.
- Figure 8b : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat Wistar sous
perfusion d'angiotensine II et traité avec le composé 21 (1, 3, 10 et 30 mpk)
en intra-veineuse.
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle
mesurée après administration des composés selon l'invention à la dose
indiquée.
- Figure 8c : Mesure de la différence de pression artérielle (AP) chez le rat
Wistar sous administrations répétées d'angiotensine II (à 50, 100 et 200
ng/kg) et traité avec le composé 1 (20 mpk) en intra-veineuse.
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression
artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après
administration intra-veineuse d'angiotensine II (hypertension transitoire) et
après administration intra-veineuse des composés selon l'invention à 20
mpk.
Figures 9, 10 et 11 : Evaluation in vivo des propriétés cardio-protectrices
des
composés selon l'invention
- Figure 9: Taux de triglycérides plasmatiques après 14 jours de traitement
avec le composé 1, administré à 150 mpk.
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0;`_.
Les taux mesurés sont comparés à ceux obtenus avec des animaux
contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence
mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.
- Figure 10a : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat SHR traité
pendant 14 jours avec le composé 1 (150 mpk), avant administrations
répétées d'angiotensine II (50 ng/kg)
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle
mesurée après 14 jours de traitement.
- Figure 10b : Mesure de la différence de pression artérielle (AP) chez le rat
SHR traité pendant 14 jours avec le composé 1 (150 mpk), après 3
administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg)
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression
artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après
administration d'angiotensine II (hypertension transitoire).
- Figure 10c : Mesure de la différence de pression artérielle (AP) chez le rat
SHR traité pendant 14 jours avec le composé 21 (100 mpk), après 3
administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg)
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression
artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après
administration d'angiotensine II (hypertension transitoire).
- Figure 11a : Expression de I'ACO dans le tissu hépatique, chez le rat SHR,
après 14 jours de traitement avec le composé 1, administré à 150 mpk
- Figure 11 b: Expression de PDK4 dans le tissu hépatique, chez le rat SHR,
après 14 jours de traitement avec le composé 1, administré à 150 mpk
Les niveaux d'expression de chaque gène sont déterminés puis normalisés
par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4.
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif
(induit par
le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe
contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a
un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est
représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe
expérimental.
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0 ^ ._.
Figure 12: Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des
composés selon l'invention par mesure de la sécrétion de MCP1 par des
monocytes traités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du
PMA
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués
par
la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1) par des
monocytes THP1 traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention
et
stimulés simultanément avec du PMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate, provoque
une réponse inflammatoire des cellules et leur différentiation en
macrophages).
Plus la quantité de MCP-1 exprimée est diminuée, plus le composé selon
l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
- Figure 12: Expression de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1) dans les
monocytes THP1, après 24 heures de traitement avec les composés selon
l'invention à lOpM.
Figure 13: Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des
composés selon l'invention par mesure de la sécrétion de MCP1, IL8, VCAM
et ICAM par des HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) traitées
avec les composés selon l'invention et stimulés avec du LPS.
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués
par
la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1), d'IL8
(Interleukin 8), VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) et de ICAM
(Intercellular
Cell Adhesion Molecule) par des HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial
Cells) traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention puis
stimulés
pendant 24h avec du LPS 1 pg/pl (Lipopolysaccharide, provoque une réponse
inflammatoire des cellules). Plus la quantité de marqueurs inflammatoire
sécrétée
est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction
inflammatoire.
- Figure 13a : Sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1) dans les
HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon l'invention
à10et50pM
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:?<__
- Figure 13b : Sécrétion de IL8 (Interleukin 8) dans les HUVEC, après 24
heures de traitement avec les composés selon l'invention à 10 et 50 pM
- Figure 13c : Sécrétion de VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) dans
les HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon
l'invention à 10 et 50 pM
- Figure 13d : Sécrétion de ICAM (Intercellular Cell Adhesion Molecule) dans
les HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon
l'invention à 10 et 50 pM
ANALYSES STATISTIQUES
Les études statistiques des différents tests pharmacologiques ont été
réalisées
par une Analyse de la Variance univariée à un facteur (ANOVA). Les résultats
sont exprimés par rapport au groupe contrôle selon la valeur du paramètre p:
p<0,05 (noté p<0,01 (noté p<0,001 (noté
EXEMPLES
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Dans ces exemples, différentes analyses sont réalisées pour l'identification
des
composés.
Les points de fusion (F) sont donnés en degrés Celsius et, sauf indication
contraire, ils sont mesurés sans recristallisation du composé.
La pureté des produits est vérifiée par chromatographie sur couche mince (CCM)
et/ou par HPLC (chromatographie liquide haute performance).
Les spectres infra-rouge (IR) sont réalisés sur support inerte (cristal de
Germanium).
Les spectres de masse sont réalisés par ESI-MS (Electrospray Ionisation - mass
spectroscopy) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/lonization - Time
of Flight).
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,:.
.?:..
Les spectres RMN sont enregistrés à 200 ou 300 MHz dans un solvant deutéré
qui est précisé pour chaque analyse : DMSO-d6, CDCI3 ou Méthanol-d4. Pour
l'interprétation des spectres, sont utilisées les abréviations suivantes : s
pour
singulet, sl pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé,
ddd pour
doublet dédoublé dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, q pour
quadruplet, quint pour quintuplet, sext pour sextuplet, m pour multiplet ou
massif .
EXEMPLE 1. Procédure générale de préparation des imidates.
Méthode 1A : Le nitrile choisi (leq) est ajouté à 0 C à une solution d'éthanol
anhydre saturé en acide chlorhydrique gazeux. Le mélange réactionnel est placé
sous agitation à 0 C pendant 96 h. Le milieu est ensuite dilué dans l'éther
diéthylique anhydre et placé à-80 C. L'imidate d'éthyle précipite sous forme
de
chlorhydrate. Le précipité est filtré et lavé à l'éther diéthylique à-20 C.
Les
cristaux sont séchés sous vide en présence de P205.
Méthode 1 B: Le nitrile choisi (leq) est ajouté à 0 C à une solution d'éthanol
anhydre saturé en acide chlorhydrique gazeux (6,3eq). Le mélange réactionnel
est
laissé sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis séché sous vide
poussé.
Exemple 1.1. chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle
NH HCI
, 0
C
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1A) à partir du valéronitrile.
Rendement : 76%
IR : vC=N : 1650 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23-1,35 (m, 5H) ; 1,56 (quint,
2H,
J=7,3Hz) ; 2,62 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7Hz) ; 11,17 (sI, 1H) ;
12,11 (sI,
1 H).
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_. 84
Exemple 1.2. chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle
NH HCI
I I
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1A) à partir de l'acétonitrile.
Rendement : 27%
F : 112-114 C
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,15 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,42 (q, 2H,
J=7,3Hz) ;
11,10 (sI, 1 H) ; 12,12 (sI, 1 H).
Exemple 1.3. chlorhydrate de propanimidate d'éthyle
NH HCI
C`0
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1A) à partir du propionitrile.
Rendement : 29%
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,18 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,62 (q,
2H,
J=7,3Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 11,20 (sI, 1 H) ; 12,02 (sI, 1 H).
Exemple 1.4. chlorhydrate de butanimidate d'éthyle
NH HCI 20
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1A) à partir du butyronitrile.
Rendement : 31 %
F : 74-79 C
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1,62 (sext,
2H,
J=7,3Hz) ; 2,60 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11,19 (sI, 1H) ;
12,11 (sI,
1 H).
Exemple 1.5. chlorhydrate de 3-méthylbutanimidate d'éthyle
NH HCI 30 0'0~
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0;
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 3-méthylbutyronitrile.
Rendement : 99%
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,92 (d, 6H, J=7,6Hz) ; 1,18 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,04 (m,
1H) ;
2,51 (d, 2H, J=5Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11,42 (sI, 2H).
Exemple 1.6. chlorhydrate de cyclopropylcarboximidate d'éthyle
NH HCI
I I
dc~ ~
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du cyclopropanecarbonitrile.
Rendement : 83%
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,10-1,21 (m, 4H) ; 1,23 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,22 (m, 1H)
4,39 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11,10 (sI, 1H) ; 12,18 (sI, 1H).
Exemple 1.7. chlorhydrate de 2-phénylacétimidate d'éthyle
CL NH HCI
C , O
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 2-phénylacétonitrile.
Rendement : 96%
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,30 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,40 (q, 2H,
J=7,6Hz) ;
7,24-7,42 (m, 5H) ; 11,82 (sI, 2H).
Exemple 1.8. chlorhydrate du 2-(thiophèn-3-yl)acétimidate d'éthyle
~NH HCI S ~ C~O----,
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 2-(thiophèn-3-yl)acétonitrile.
Rendement : 99%
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,26 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,42 (q, 2H,
J=7,6Hz) ;
7,12 (dd, 1 H, J=4Hz, J=1 Hz) ; 7,20-7,50 (m, 2H) ; 7,52 (d, 1 H, J=1 Hz) ;
7,59 (q,
1 H, J=3Hz, J=1 Hz).
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On
EXEMPLE 2. Procédure générale de préparation des esters d'amino-
acides
L'acide aminocarboxylique (leq) est ajouté à 0 C à l'alcool choisi (méthanol
ou
éthanol) puis ce mélange est saturé en acide chlorhydrique gazeux de manière
anhydre. Le chlorure de thionyle est ajouté goutte à goutte. Le mélange
réactionnel est porté à reflux pendant 12 h. Après disparition des matières
premières, le milieu réactionnel est porté à sec sous vide. Le résidu obtenu
après
évaporation des solvants est repris par l'éther diéthylique. La poudre obtenue
est
filtrée et lavée à l'éther diéthylique.
Exemple 2.1. chlorhydrate de 1 -ami nocyclopentanecarboxylate de
méthyle
HCI H2N O-
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite à partir de la cycloleucine et de méthanol.
Rendement : 91 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5
F : 157-159 C
I R: vCO : 1742 cm-'
RMN'H (DMSO-d6) : 1,68-1,84 (m, 6H) ; 2,04 (m, 2H) ; 3,71 (s, 3H).
Exemple 2.2. chlorhydrate de 1 -ami nocyclopentanecarboxylate
d'éthyle
0
HCI
HZN O
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite à partir de la cycloleucine et d'éthanol.
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Rendement : 82%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5
I R: vCO : 1736 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,22 (t, 3H, 7 Hz) ; 1,70-2,13 (m, 8H) ; 4,17 (q, 2H, 7Hz)
8,83 (s, 3H).
Exemple 2.3. chlorhydrate de 1 -ami nocyclohexanecarboxylate de
méthyle
ço
HCI H2N O -
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale
précédemment décrite à partir de l'acide 1-aminocyclohexane carboxylique et de
méthanol.
Rendement : 69%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5
F : 210 C
I R: vCO : 1741 cm-'
RMN'H (DMSO-d6) : 1,38-1,97 (m, 10H) ; 3,73 (s, 3H) ; 8,82 (sI, 3H).
Exemple 2.4. chlorhydrate de 1-aminoisobutyrate de méthyle
HCI HZN O ~
Obtenu sous forme d'huile visqueuse selon la procédure générale précédemment
décrite à partir de l'acide 1-aminoisobutyrique et de méthanol.
Rendement : 81%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5
I R: vCO : 1746 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 3,80 (s, 3H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.: ...
Exemple 2.5. chlorhydrate de DL-2-phénylglycinate de méthyle
0~H~0
HCI H2N O ~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir de DL-2-
phénylglycine et de méthanol.
Rendement : 67%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5
F : 207-209 C
I R: vCO : 1742 cm-'
RMN'H (DMSO-d6) : 3,69 (s, 3H) ; 5,23 (s, 1H) ; 7,43-7,55 (m, 5H) ; 9,17 (s,
3H).
Exemple 2.6. chlorhydrate de 2-amino-2-éthylbutanoate de méthyle
0
HCI HZN O -
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir d'acide 2-
amino-2-éthylbutanoïque et de méthanol.
Rendement : 47,5%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,01 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 1,97 (q, 4H, J=7,6Hz) ; 3,80 (s,
3H).
EXEMPLE 3. Procédure générale de préparation des imidazolones
Les chlorhydrates de l'imidate et l'ester d'aminoacide sont neutralisés par
lavage
préalable avec une solution de carbonate de sodium et extraction au
dichlorométhane. Les phases organiques sont séparément séchées sur sulfate de
magnésium et portées à sec. L'ester (leq) est dissous dans le xylène et
l'acide
acétique (0,06eq) avant d'ajouter l'imidate (leq). Le mélange réactionnel est
porté
à reflux pendant 6h. Le milieu est porté à sec et le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
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.::
Exemple 3.1. 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N~NH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (exemple 1.2). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis
97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune.
Rendement : 20%
RMN'H (CDCI3) : 1,60-2,15 (m, 8H) ; 2,16 (s, 3H).
Exemple 3.2. 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~NH
N\ ~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate de propanimidate d'éthyle (exemple 1.3). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis
95/5 puis 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 20%
RMN 'H (CDCI3) : 1,34 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,75-2,04 (m, 8H) ; 2,50 (q, 2H,
J=7Hz).
Exemple 3.3. 2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
/~ ,
\` NI~ `N H
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate de butanimidate d'éthyle (exemple 1.4). Le produit est purifié
par
CA 02658625 2009-01-22
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9
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis
97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 32%
RMN 'H (CDCI3) : 1,05 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,75 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,80-2,02 (m,
8H) ; 2,49 (t, 2H, J=7Hz).
Exemple 3.4. 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~NH
NObtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 88%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25
I R: vCO : 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,4 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,66
(quint, 2H,
J=7,9Hz) ; 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,38 (s, 1H).
Exemple 3.5. 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C 0
N
\ NH
7
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle (exemple 2.3) et du
chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié
par
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
9.
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et
obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 49%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25
F : 123-125 C
I R: vCO : 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,39 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,40-1,73
(m,
12H) ; 2,48 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,32 (s, 1 H).
Exemple 3.6. 2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
_1_~o
N NH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminoisobutyrate de méthyle (exemple 2.4) et du chlorhydrate
de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25
I R: vCO : 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (s, 6H) ; 1,39 (quint, 2H,
J=7,6Hz) ;
1,65 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,64 (s, 1H).
Exemple 3.7. 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0__1~ o
N NH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
9Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de DL-2-phénylglycinate de méthyle (exemple 2.5) et du
chlorhydrate
de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25
F : 211-220 C
I R: vCO : 1732 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,65
(quint,
2H, J=7,9Hz) ; 2,57 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 5,13 (s, 1H) ; 7,20-7,70 (m, 5H) ; 8,66
(s,
1 H).
Exemple 3.8. 2-isobutyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
q o
_`NH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate de 3-méthylbutanimidate d'éthyle (exemple 1.5). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2
puis
97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune.
Rendement : 39%
RMN 'H (CDCI3) : 1,32 (d, 6H, J=7,6Hz) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,71-1,96 (m, 8H) ;
2,10
(m, 1 H).
Exemple 3.9. 2-benzyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
/~ ,
`N H
\` N.
1 ~
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
;.
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate de 2-phénylacétimidate d'éthyle (exemple 1.7). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1
puis
97/3). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune.
Rendement : 28%
RMN'H (CDCI3) : 1,74-2,07 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 7,22-7,41 (m, 5H).
Exemple 3.10. 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
,
Q o
\ `N H
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate du cyclopropylcarboximidate d'éthyle (exemple 1.6). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 31%
RMN'H (DMSO-d6) : 0,95 (m, 4H) ; 1,50-1,84 (m, 8H) ; 2,12 (m, 1H).
Exemple 3.11. 2-(thiophèn-3-yl)-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
o
(~~NH
N\S /
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du
chlorhydrate de 2-(thiophèn-3-yl)acétimidate d'éthyle (exemple 1.8). Le
produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
99/1 puis 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune.
Rendement : 21 %
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;..
\,<
RMN 'H (CDCI3) : 1,78-2,05 (m, 8H) ; 3,85 (s, 2H) ; 7,02 (dd, 1H, J=4Hz,
J=1Hz) ;
7,20 (d, 1 H, J= 1 Hz) ; 7,38 (q, 1 H, J=3Hz, J=1 Hz).
Exemple 3.12. 2-butyl-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
'*~' P 0
N NH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du
chlorhydrate de 2-amino-2-éthylbutanoate de méthyle (exemple 2.6) et du
chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol
100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 43,3%
RMN 'H (CDCI3) : 0,76 (t, 3H, J= 7,6Hz) ; 0,93 (m, 6H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,74
(m,
6H) ; 2,25 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 2,52 (t, 1 H, J=7,7Hz).
EXEMPLE 4. Procédure générale de préparation des iodures d'esters
d'alkyle
Les iodures d'esters d'alkyle sont obtenus par réaction du 2-méthylpropanoate
de
méthyle et du diodure d'alkyle choisi en présence de butyllithium et de
diisopropylamine selon le procédé décrit ci-après :
Sous atmosphère inerte, la N,N-diisopropylamine (1,leq) est dissoute dans le
tétrahydrofuranne (10eq). La solution est refroidie à 0 C avant d'ajouter
goutte à
goutte le n-butyllithium (1,leq). La solution est ensuite refroidie à-70 C
avant
d'ajouter l'acide 2-méthylpropanoïque (leq). La solution est maintenue sous
agitation à-70 C pendant 15 minutes. Le dérivé diiodé choisi (2eq) est
additionné
goutte à goutte à-70 C puis le mélange réactionnel est ramené progressivement
à température ambiante et laissé sous agitation pendant 20 heures. La solution
est ensuite hydrolysée par addition de HCI 2N jusqu'à pH acide. La phase
aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée
avec
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\;
une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de
sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur
gel de
silice.
Exemple 4.1. 2,2-diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle
0
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2-
méthylpropanoate de méthyle et du 1,3-diiodopropane. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le produit est obtenu
sous
forme d'huile jaune pâle.
Rendement : 79%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,32
RMN'H (CDCI3) : 1,20 (s, 6H) ; 1,62 (m, 2H) ; 1,78 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H,
J=7Hz) ;
3,69 (s, 2H).
Exemple 4.2. 2,2-diméthyl-8-iodo-octanoate de méthyle
~ I(
0
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2-
méthylpropanoate de méthyle et du 1,6-diiodohexane. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le produit est obtenu
sous
forme d'huile incolore.
Rendement : 82%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,43
RMN 'H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,10-1,60 (m, 8H) ; 1,8 (m, 2H) ; 3,19 (m, 2H)
3,65 (s, 3H).
Exemple 4.3. 2,2-diméthyl-3-iodo-propanoate de méthyle
0
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2-
méthylpropanoate et du diiodométhane. Le produit est purifié par
chromatographie
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;.:-
sur gel de silice (éluant cyclohexane puis cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Le
produit est obtenu sous forme d'huile orange.
Rendement : 51%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,45
RMN'H (CDCI3) : 1,35 (s, 6H) ; 3,35 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H).
EXEMPLE 5. Procédure générale de préparation des bromures de
phénéthyle
Les bromures de phénéthyle sont obtenus en 2 étapes à partir du
2-(hydroxyphényl)éthanol choisi : la fonction phénol est alkylée puis la
fonction
hydroxyle portée sur la chaîne alkyle est substituée par un brome.
Substitution de la fonction phénol.
Le phénol (leq) et le dérivé bromé (leq) choisis sont solubilisés dans
l'acétonitrile
avant d'ajouter le carbonate de potassium en suspension. Le mélange
réactionnel
est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à
température ambiante, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis
extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées
sur
sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Bromation
Le produit obtenu précédemment (leq) et la triphénylphosphine (1,2eq) sont
dissous dans du dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C
avant
d'ajouter le brome (1,2eq). Le mélange réactionnel est ramené à température
ambiante et laissé sous agitation pendant 5 heures. Après évaporation des
solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 5.1. 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
5.1.1 2-(2-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
HO O
O
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Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à
partir
du 2-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 68 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
I R: vCO : 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,65 (s, 6H) ; 2,93 (t, 2H, J=6,2Hz) ;
3,85
(t, 2H, J=6,2Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,68 (d, 1 H, J=8,3Hz) ; 6,93 (t, 1
H,
J=6,4Hz) ; 7,05-7,19 (m, 2H).
5.1.2 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Br 0
o0
Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir
du 2-(2-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.1.1).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 33 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,40
I R: vCO : 1736 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,65 (s, 6H) ; 3,19 (t, 2H, J=7,9Hz) ;
3,62
(t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,66 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 6,92 (t, 1
H,
J=7,3Hz) ; 7,15 (m, 2H).
Exemple 5.2. 2-(3-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
5.2.1 2-(3-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
HO ~ ~ O~
O
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à
partir
du 3-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
CA 02658625 2009-01-22
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9;
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,45
I R: vCO : 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,75 (t, 2H, J=6,7Hz) ;
3,81
(t, 2H, J=6,7Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,65 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 6,71 (s, 1
H) ; 6,81
(d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,13 (t, 1 H, J=7,9Hz).
5.2.2 2-(3-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
Br o~
Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir
du 2-(3-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.2.1).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 29 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,3
I R: vCO : 1734 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
3,53
(t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,72 (m, 2H) ; 6,83 (d, 1 H,
J=7,6Hz)
7,18 (t, 1H, J=7,6Hz).
Exemple 5.3. 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
5.3.1 2-(4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
-
HO
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à
partir
du 4-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
9
Rendement : 97 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,2
I R: vCO : 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,8 (t, 2H, J=6,7Hz) ;
3,81
(m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,1 (d, 2H, J=8,5Hz).
5.3.2 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
Br
Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir
du 2-(4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.3.1).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 88 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,60 (s, 6H) ; 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
3,53 (t
2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,08 (d, 2H,
J=8,5Hz).
EXEMPLE 6. Procédure générale de préparation des bromures de
biarylméthyle
Les bromures de biarylméthyle sont obtenus en plusieurs étapes selon
différentes
méthodes :
Méthode 6A : à partir du bromophénol choisi, dont la fonction phénol est
alkylée.
La 0-alkylation est suivie d'une réaction de Suzuki. Le méthyle aromatique
subit
finalement une bromation radicalaire.
Substitution du bromophénol
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._ : ~~.. Le bromophénol (leq) et le dérivé halogéné (3eq) choisis sont
solubilisés dans
l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3eq) en suspension.
Le
mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est
ensuite
ramené à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide
chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques
sont
groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est
purifié par chromatographie sur gel de silice.
Réaction de Suzuki
Le dérivé palladié Tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,01
eq) et
le produit 0-alkylé obtenu précédemment (leq) sont chauffés à 120 C en
présence de bromure de tétrabutylammonium (3,7eq) jusqu'à l'apparition d'une
coloration marron. Une solution de carbonate de potassium (2N) (leq) et
l'acide
boronique choisi (1,15eq) sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est
maintenu
à 120 C sous agitation pendant 30 minutes. La température est ensuite réduite
à
60 C puis de l'éther diéthylique est ajouté avec précaution. Le mélange est
maintenu sous une vigoureuse agitation pendant quelques minutes puis est
ramené à température ambiante. La phase organique est séparée. La phase
aqueuse est lavée plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont
groupées,
séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Bromation du méthyle
La N-bromosuccinimide (1,2eq), le peroxyde de benzoyle (0,08eq) et le dérivé
biphénylméthyle (leq) obtenu précédemment sont dissous dans du chloroforme.
Le mélange réactionnel est porté à reflux sous une source lumineuse (500 W).
Le
milieu prend une coloration marron après 15 minutes d'agitation à reflux puis
se
décolore progressivement. Le milieu est ramené à température ambiante et lavé
par l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases
organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous
vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Les
analyses du
produit purifié peuvent montrer la présence d'une partie de dérivé portant
également un atome de brome sur le cycle aromatique.
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Méthode 6B : à partir du bromophénol choisi. La réaction de Suzuki est suivie
d'une O-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation
radicalaire.
Réaction de Suzuki
L'acide boronique (1,25eq) et le bromophénol (leq) choisi sont mis en solution
dans le 1,2-diméthoxyéthane (100eq) sous azote avant d'ajouter le dérivé
palladié
tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,034eq). Le milieu
réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. De l'eau est ajoutée et le
milieu est extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
groupées, séchées sur sulfate de sodium et portées à sec. Le résidu est
purifié
par chromatographie sur gel de silice.
Substitution du phénol
Le phénylphénol obtenu (leq) est mis en solution dans le diméthylformamide. Le
dérivé bromé choisi (4eq) est ajouté à 80 C avant d'ajouter le carbonate de
potassium (3eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 80 C
pendant 12 heures avant d'ajouter à nouveau du dérivé bromé (4eq) et du
carbonate de potassium (4eq). Le chauffage est maintenu pendant 20 heures. Le
diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate
d'éthyle et lavé à l'eau. La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle. Les
phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et
évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Bromation du méthyle
Le dérivé biphénylméthyle précédemment obtenu (leq) est dissous dans le
tétrachlorure de carbone (80eq) avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (1,2eq)
et
le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0,015eq). Le mélange réactionnel est
chauffé à 80 C pendant 15 min avant d'ajouter (0,016 eq) d'AIBN. Le mélange
est
maintenu sous agitation à reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est
ramené à température ambiante. Le solide formé est filtré et le filtrat est
évaporé à
sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane et lavé par une solution
aqueuse
saturée en thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en
chlorure de sodium. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate
de
sodium, filtrées et évaporées sous vide. Après évaporation des solvants, le
résidu
est purifié par chromatographie sur gel de silice.
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._ : ~~... Méthode 6C : à partir de l'acide hydroxyphénylboronique choisi. La
réaction de
Suzuki est suivie d'une 0-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement
une
bromation radicalaire.
Réaction de Suzuki
Le bromotoluène (leq) est dissous dans le dioxanne (30eq) avant d'ajouter
successivement l'acide hydroxyphénylboronique (1,1eq), le dérivé palladié
tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,03eq) et le carbonate
de
potassium (3eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 16 heures.
Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris
par
l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse satureée en chlorure de
sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée
à
sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Substitution du phénol
Le 4'-méthylbiphénol précédemment obtenu (leq) est mis en solution dans le
diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La
suspension est chauffée à 80 C. Le dérivé halogéné est ensuite ajouté goutte à
goutte et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 80 C pendant 48
heures. Le carbonate de potassium est filtré et le diméthylformamide est
évaporé
sous vide. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et lavé avec une
solution
aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase aqueuse est séchée sur sulfate
de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice.
Bromation du méthyle
Le dérivé biphénylméthyle précédemment obtenu (leq) est dissous dans le
tétrachlorure de carbone (80eq) avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq)
et
le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0,5eq). Le mélange réactionnel est
chauffé
à 80 C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est ramené à température
ambiante. Le solide formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le
résidu est
repris par le dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée en
thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de
sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et
évaporée
sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
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Méthode 6D : à partir du 1,2,4-triazole-3-thiol choisi, le thiazolotriazole
portant la
fonction ester est préparé. La cyclisation est suivie d'une réduction de la
fonction
ester en alcool. Le groupement hydroxyle réagit finalement avec la N-
bromosuccinimide et la triphénylphosphine pour donner le dérivé bromé.
Cyclisation du 1,2,4-triazole-3-thiol en thiazolotriazole
Le 1,2,4-triazole-3-thiol (1eg) est solubilisé dans l'éthanol absolu. Le 2-
chloroacétoacétate d'éthyle (leq) est additionné goutte à goutte à température
ambiante puis la réaction se poursuit à reflux pendant 12 heures. Le précipité
formé est filtré, lavé à l'éthanol et séché à l'étuve.
Réduction de l'ester
L'ester précédemment obtenu (leq) est mis en solution dans le THF anhydre. Le
milieu est refroidi dans un bain de glace additionné de chlorure de sodium et
le
tétrahydroaluminate de lithium (leq) est additionné par portions. Le milieu
réactionnel est agité pendant 2 heures. Après l'ajout d'eau puis de soude 2N
puis
à nouveau d'eau, le milieu est agité pendant 15 minutes puis filtré. Le
filtrat est
évaporé et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
Préparation du dérivé bromé
L'alcool précédemment obtenu (leq) est mis en suspension dans l'acétonitrile
puis
refroidit à 0 C. La triphénylphosphine (3eq) est ajoutée par portions. Après 5
min,
la N-bromosuccinimide (3eq) est additionnée par petites portions à 0 C. Le
mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le
milieu est évaporé à température ambiante. Le résidu est ensuite repris dans
un
minimum de dichlorométhane et purifié par filtration sur gel de silice.
Exemple 6.1. 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle et 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-
2-méthylpropanoate d'éthyle
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6.1.1 2-(2-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Br o
o
o
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 2-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 47 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55
I R: vCO : 1734 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,27 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 4,26 (q, 2H, J=7Hz) ;
6,84-
6,89 (m, 2H) ; 7,17 (td, 1 H, J=6,7Hz, J=1,5Hz) ; 7,54 (dd, 1 H, J=6,7Hz,
J=1,5Hz).
6.1.2 2-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
o
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir
du 2-(2-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1.1) et de
l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de silice
(éluant cyclohexane/dichlorométhane 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 58 %
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 7/3) : 0,30
I R: vCO : 1735 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,27 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,44 (s, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,25 (q,
2H,
J=7,3Hz) ; 6,89 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,08 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,23 (m, 3H) ;
7,35 (dd,
1 H, J=7,3Hz, J=1,5Hz,) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz).
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6.1.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle et 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-
méthylpropanoate d'éthyle
o
Br
Br o
et
~
Br
5 Obtenus selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à
partir du 2-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.1.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore (mélange des deux composés).
Rendement global : 61 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,70
I R: vCO : 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique): 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,65
(s, 6H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,87 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,08
(t, 1 H,
J=7,3Hz) ; 7,15-7,25 (m, 2H) ; 7,33 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz,) ; 7,55 (d, 2H,
J=7,6Hz).
RMN'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique): 1,29 (t, 3H, J=7Hz); 1,65 (s,
6H);
4,29 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,78 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,9Hz) ; 6,88
(d, 1 H,
J=2,9Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,33 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,50 (d, 1 H,
J=7,6Hz).
Exemple 6.2. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-
2-méthylpropanoate d'éthyle
6.2.1 2-(3-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
Br o
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Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 3-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 85 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,50
I R: vCO : 1736 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,61 (s, 6H) ; 4,25 (q, 2H, J=7,3Hz)
6,77 (d, 1 H, J=7Hz) ; 7,03 (s, 1 H) ; 7,08 (m, 2H).
6.2.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
o o
o
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir
du 2-(3-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2.1) et de
l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de silice
(éluant cyclohexane/dichlorométhane 8/2 puis toluène/cyclohexane 7/3). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 41 %
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 7/3) : 0,30
I R: vCO : 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,28 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,27
(q, 2H,
J=7,3Hz) ; 6,81 (m, 1 H) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,22-7,33 (m, 4H) ; 7,48 (d, 2H,
J=8,2Hz).
6.2.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-
méthylpropanoate d'éthyle
Br O Br O
O
o et ~\ o
Br
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Obtenus selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à
partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.2.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétone 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore
(mélange des deux composés).
Rendement global : 57 %
Rf (cyclohexane/acétone 97/3) : 0,25
I R: vCO : 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique): 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,66
(s, 6H) ; 4,27 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,81-6,86 (dd, 1 H, J=8,2Hz,
J=2,6Hz) ;
7,12 (t, 1H, J=1,7Hz) ; 7,21-7,26 (td, 1H, J=6,5Hz, J=1,4Hz) ; 7,30-7,35 (m,
1H)
7,46 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique): 1,29 (t, 3H, J=7Hz); 1,62 (s,
6H);
4,21-4,30 (m, 4H) ; 6,67-6,73 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz); 6,86 (d, 1H,
J=2,9Hz) ;
7,10-7,14 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,26-7,32 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,48-7,53 (d, 2H,
J=8,8Hz).
Exemple 6.3. 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle
6.3.1 2-(4-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
0
B~
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 4-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 60 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55
I R: vCO : 1734 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 4,19-4,26 (q, 2H,
J=7,5Hz)
; 6,73 (d, 2H, J=9,1Hz) ; 7,33 (d, 2H, J=9,1Hz).
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6.3.2 2-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
0
0
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir
du 2-(4-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3.1) et de
l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de silice
(éluant cyclohexane/dichlorométhane 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 61 %
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) : 0,30
I R: vCO : 1722 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1,67 (s, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,25-
4,32 (q,
2H, J=7,1Hz) ; 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz) ; 7,45-
7,49
(d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.3.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle
0
0
BI ~
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à
partir du 2-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.3.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 58%
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) : 0,35
I R: vCO : 1730 cm-'
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RMN 'H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 4,26-4,33 (q, 2H, J=7Hz)
4,56 (s, 2H) ; 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz) ; 7,45-
7,49
(d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 6.4. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate
de tert-butyle
6.4.1 4'-méthylbiphényl-3-ol
i I
OH
Obtenu selon la méthode de condensation de Suzuki précédemment décrite
(Méthode 6B) à partir du 3-bromophénol et de l'acide 4-tolylboronique. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile marron.
Rendement : 77 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,30
RMN ' H(CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 6,82 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,08 (s, 1 H) ; 7,18
(d, 1 H,
J=8Hz) ; 7,27 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,31 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.4.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-
butyle
O
o
I o
Obtenu selon la réaction d'alkylation précédemment décrite (Méthode 6B) à
partir
du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1) et de 2-bromoisobutyrate de tert-
butyle.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 99/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile incolore.
Rendement : 40 %
RMN'H (CDCI3) : 1,51 (s, 9H) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,44 (s, 3H) ; 6,88 (d, 1H,
J=8,5Hz) ;
7,17 (s, 1 H) ; 7,21-7,38 (m, 4H) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
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6.4.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de
tert-butyle
Br O
\ \ O
O1--
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6B) à
partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle
(exemple 6.4.2). Après lavage, le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore et utilisé sans autre purification.
Rendement : 90 %
RMN'H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1H,
J=8,2Hz,
J=2,6Hz) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,21-7,26 (d, 1H, J=6,5Hz) ; 7,30-7,35 (t, 1H,
J=7Hz)
7,48 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 6.5. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile
6.5.1 2-(3-bromophénoxy)acétonitrile
Br O N
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 3-bromophénol et du 2-chloroacétonitrile. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/dichlorométhane
5/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 93 %
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,70
IR: vCC: 1589 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 4,76 (s, 2H) ; 6,92-6,95 (m, 1H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,22-7,24
(m,
2H).
6.5.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile
o/N
CA 02658625 2009-01-22
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Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir
du 2-(3-bromophényloxy)acétonitrile (exemple 6.5.1) et de l'acide 4-
tolylboronique.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 70 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,50
IR: vCC: 1588 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 2,43 (s, 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,90-7,00 (m, 1H) ; 7,17 (d,
1H,
J=1,8Hz) ; 7,24-7,36 (m, 3H) ; 7,40-7,45 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,50 (d, 2H,
J=7,9Hz).
6.5.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile
Br
\ \ o/N
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à
partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile (exemple 6.5.2). Le
produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 16 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,80
I R: vCC : 1588 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 4,57 (s, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,98-7,03 (ddd, 1H, J=8,2Hz,
J=2,6Hz, J=0,9Hz) ; 7,15-7,21 (dd, 1H, J=9,lHz, J=2,6Hz) ; 7,30-7,36 (dd, 1H,
J=6,4Hz, J=1,2Hz) ; 7,42-7,47 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,47-7,52 (d, 2H, J=8,5Hz) ;
7,55-
7,60 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 6.6. 5-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2,2-diméthyl-
pentanoate de méthyle
6.6.1 4'-méthylbiphényl-4-ol
/ OH
\ ~ I
I /
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6C) à partir
du 4-bromotoluène et de l'acide 4-hydroxyphénylboronique. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate déthyle
9/1). Le
produit est obtenu sous forme d'un solide jaune pâle.
Rendement : 49 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,37
RMN ' H(CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 4,83 (s, 1 H) ; 6,94 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d,
2H
J=8Hz) ; 7,50 (t, 4H, J=8Hz)
6.6.2 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)pentanoate de
méthyle
0 0~
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-4-ol (exemple 6.6.1) et du 2,2-
diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,56
RMN'H (CDCI3) : 1,30 (s, 6H) ; 1,79 (m, 4H) ; 2,43 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ;
4,02 (t,
2H, J=6Hz) ; 6,99 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz) ;
7,55
(d, 2H, J=8Hz).
6.6.3 5-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate
de méthyle
0 01~I
BI ~
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à
partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)pentanoate de méthyle
(exemple 6.6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un
solide
blanc.
Rendement : 61 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 1,25 (s, 6H) ; 1,76 (m, 4H) ; 3,70 (s, 3H) ; 4,00 (t, 2H,
J=6Hz) ;
4,56 (s, 2H) ; 6,98 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,46 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,53 (t, 4H,
J=8Hz).
Exemple 6.7. 5-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-
pentanoate de méthyle
6.7.1 2,2-diméthyl-5-(4'-méthyl-biphényl-3-yloxy)pentanoate de
méthyle
i I
0 0_
0
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1) et du 2,2-
diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,57
RMN'H (CDCI3) : 1,30 (s, 6H) ; 1,72 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ;
3,99 (t,
2H, J=6Hz) ; 6,85 (dd, 1H, J=8,5Hz ; J=2Hz) ; 7,10 (t, 1H, J=2Hz) ; 7,20-7,38
(m,
4H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.7.2 5-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate
de méthyle
i I
0 0_
B~ 0
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à
partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)pentanoate de méthyle
(exemple 6.7.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
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cyclohexane/acétate d'éthyle 99/1 puis 98/2). Le produit est obtenu sous forme
d'huile incolore.
Rendement : 50 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,44
RMN 'H (CDCI3) : 1,25 (s, 6H) ; 1,40-1,55 (m, 2H) ; 1,65-1,80 (m, 2H) ; 3,65
(s,
3H) ; 4,00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1H, J=8,5Hz ; J=2Hz) ;
7,10 (t,
1 H, J=2Hz) ; 7,20-7,38 (m, 4H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 6.8. 5-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-
pentanoate de méthyle
6.8.1 4'-méthylbiphényl-2-ol
i I
I / OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6C) à partir
du 4-bromotoluène et de l'acide 2-hydroxyphénylboronique. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle
95/5
puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile.
Rendement : 86 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55
RMN'H (CDCI3) : 2,40 (s, 3H) ; 5,25 (s, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,18-7,50 (m,
6H).
6.8.2 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)pentanoate de
méthyle
i I
~ ~
I ~ ~. ~
O
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-2-ol (exemple 6.8.1) et du 2,2-
diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2
puis
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ . .:~ _
Rendement : 69 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55
RMN'H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,63 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ;
3,92 (t,
2H, J=6Hz) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,45 (d, 2H, J=8Hz).
6.8.3 5-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate
de méthyle
i I
Br 0\/
~
0
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à
partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)pentanoate de méthyle
(exemple 6.8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 96/4). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile jaune.
Rendement : 49 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,62 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H,
J=6Hz) ;
4,54 (s, 2H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,20-7,45 (m, 4H) ; 7,55 (m, 2H).
Exemple 6.9. 8-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-
octanoate de méthyle
6.9.1 2,2-diméthyl-8-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)octanoate de
méthyle
I
0
0
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-2-ol (exemple 6.8.1) et du 2,2-
diméthyl-8-iodo-octanoate de méthyle (exemple 4.2). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2
puis
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rendement : 85 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55
RMN'H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,20-1,30 (m, 2H) ; 1,42-1,55 (m, 6H) ; 1,70
(t, 2H,
J=7Hz) ; 2,39 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,99 (m, 2H) ;
7,15-7,38
(m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8Hz).
6.9.2 8-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-octanoate
de méthyle
i I
o
Br o
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à
partir du 2,2-diméthyl-8-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)octanoate de méthyle
(exemple 6.9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile jaune.
Rendement : 48 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,18-1,59 (m, 8H) ; 1,70 (quint, 2H, J=7Hz) ;
3,64
(s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m,
4H) ; 7,44
(d, 2H, J=8Hz).
Exemple 6.10. 3-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-
propanoate de méthyle
6.10.1 2,2-diméthyl-3-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)propanoate de
méthyle
i I
0-o -
o
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1) et du 2,2-
diméthyl-3-iodo-propanoate de méthyle (exemple 4.3). Le produit est purifié
par
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 70 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,50
RMN'H (CDCI3) : 1,20 (s, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ;
6,95 (m,
2H) ; 7,10-7,50 (m, 6H).
6.10.2 3-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-propanoate
de méthyle
i I
o o-
~ J~(
B~ O
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à
partir du 2,2-diméthyl-3-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)propanoate de méthyle
(exemple 6.10.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu
sous
forme d'huile jaunâtre.
Rendement : 74 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,46
RMN 'H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,58 (s, 2H) ;
7,00 (m,
2H) ; 7,20-7,50 (m, 6H).
Exemple 6.11. 5-bromométhyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-
thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole
6.11.1 5-éthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole
0
N
S~--
NN~
O
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la réaction de cyclisation précédemment décrite (Méthode 6D) à
partir du 5-(4-méthoxyphényl)-2H-1,2,4-triazole-3-thiol et le
chloroacétoacétate
d'éthyle. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc.
Rendement : 52 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,6
I R: vCO : 1706 cm-'
RMN'H (DMSO) : 1,33 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,35 (q,
2H,
J=7,3Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 8,02 (d, 2H, J=8,8Hz).
6.11.2 5-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole
s
HO I N
NN ~O
Obtenu selon la réaction de réduction précédemment décrite (Méthode 6D) à
partir du 5-éthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole (exemple 6.11.1). Le produit est purifié par
recristallisation dans
l'acétonitrile. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc.
Rendement : 34 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,2
RMN 'H (Méthanol-d4) : 2,55 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,76 (s, 2H) ; 7,01 (d,
2H,
J=8,8Hz) ; 8,03 (d, 2H, J=8,8Hz).
6.11.3 5-bromométhyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole
s
Br I N
NN~
O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6D) à
partir du 5-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole (exemple 6.11.2). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est
obtenu
sous forme d'un solide jaunâtre.
Rendement : 35 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,4
RMN'H (DMSO) : 2,53 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 5,15 (s, 2H) ; 7,05 (d, 2H,
J=8,8Hz)
; 8,00 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemple 6.12. 5-bromométhyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-
thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole
6.12.1 5-éthoxycarbonyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole
0
N
S~__
N.Ni 01~
Obtenu selon la réaction de cyclisation précédemment décrite (Méthode 6D) à
partir du 5-(3-méthoxyphényl)-2H-1,2,4-triazole-3-thiol et le
chloroacétoacétate
d'éthyle. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc.
Rendement : 33,3 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,5
I R: vCO : 1694 cm-'
RMN'H (DMSO) : 1,43 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,41 (q,
2H,
J=7,2Hz) ; 7,01 (m, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 7,80 (d, 1 H,
J=7,6Hz).
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6.12.2 5-hydroxyméthyl-2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole
s
HO I N
NN~ O1~
Obtenu selon la réaction de réduction précédemment décrite (Méthode 6D) à
partir du 5-éthoxycarbonyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole (exemple 6.12.1). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu
sous
forme de solide blanc.
Rendement : 55,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,15
RMN ' H(CDCI3) : 2,53 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,98 (m, 1 H) ;
7,37 (m,
1 H) ; 7,27 (m, 1 H) ; 7,78 (m, 1 H).
6.12.3 5-bromométhyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole
s
Br I N
N.N~ ~ O1~
Obtenu selon la réaction de cyclisation précédemment décrite (Méthode 6D) à
partir du 5-hydroxyméthyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazole (exemple 6.12.2). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est
obtenu
sous forme d'un solide jaunâtre.
Rendement : 31 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,5
RMN ' H(CDCI3) : 2,60 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,67 (s, 2H) ; 7,00 (m, 1 H) ;
7,39 (m,
1 H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 7,78 (m, 1 H).
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EXEMPLE 7. Procédure générale de préparation des bromures de
benzoylbenzyle
Les bromures de benzoylbenzyle sont obtenus en 3 ou 4 étapes à partir du
toluène et du chlorure de méthoxybenzoyle choisi. L'acylation de Friedel-
Crafts est
suivie de la déméthylation de la fonction méthoxy, puis d'une 0-alkylation. Le
méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire.
Acylation de Friedel-Crafts
Le chlorure d'aluminium (1,leq) est ajouté au toluène (10eq) à 0 C. Le
chlorure
d'acide choisi (leq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est
ramené
à température ambiante et laissé sous agitation pendant 12 heures. Le milieu
réactionnel est hydrolysé lentement par ajout d'eau puis extrait par l'acétate
d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de
magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel
de
silice.
Déméthylation
Le dérivé méthoxy (leq) précédemment obtenu est dissous dans le chloroforme.
Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter goutte à goutte le
tribromure de bore (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24-48 heures. Le milieu est ensuite repris par
l'eau
et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate
de
magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel
de
silice.
O-alkylation du phénol
Le phénol (leq) obtenu précédemment et le dérivé bromé (2eq) choisis sont
solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3
eq) en
suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le
milieu est ensuite ramené à température ambiante, acidifié par une solution
d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases
organiques
CA 02658625 2009-01-22
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,2
sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu
est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Bromation du méthyle
La N-bromosuccinimide (1,2eq), le peroxyde de benzoyle (0,08eq) et le dérivé
phényltolylméthanone (leq) obtenu précédemment sont dissous dans du
chloroforme. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous une source
lumineuse
(500 W). Le milieu prend une coloration marron après 15 minutes d'agitation à
reflux puis se décolore progressivement. Le milieu est ramené à température
ambiante et lavé par l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane.
Les
phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et
évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de
silice.
Exemple 7.1. (2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
7.1.1 (2-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone
I~ ~I
0 0~1
Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du
toluène et du chlorure de 2-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 28%
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 9/1) : 0,32
I R: vCO : 1661 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 2,50 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,97-7,09 (m, 2H) ; 7,22-7,26
(d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,32-7,38 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,4Hz) ; 7,42-7,52 (td, 1H, J=8,5Hz,
J=1,4Hz) ; 7,71-7,78 (d, 2H, J=7,9Hz).
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,
7.1.2 (2-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone
O OH
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la
(2-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Egalement obtenu en sous-produit au cours de la réaction de Friedel-Crafts
précédemment décrite (exemple 6.1.1).
Rendement : 30%
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 9/1) : 0,32
IR: vCO: 1627 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 2,52 (s, 3H) ; 6,85-6,93 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 7,05-7,11 (d, 1H,
J=8,5Hz) ; 7,22-7,35 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,45-7,52 (t, 1H, J=8,2Hz) ; 7,55-7,69
(d,
2H, J=7,9Hz) ; 12,09 (s, 1 H).
7.1.3 (2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-
tolyl)méthanone
O
o O
Obtenu selon la méthode de 0-alkylation précédemment décrite à partir de la (2-
hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.2) et du 2-bromoisobutyrate
d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
poudre blanche.
Rendement : 40%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35
F : 40-45 C
I R: vCO : 1732 cm-' ; 1659 cm-'
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RMN'H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,36 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,21
(q, 2H,
J=7Hz) ; 6,77 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,07 (t, 1H, J=7,6Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz)
7,33-7,43 (m, 2H) ; 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.1.4 2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
Br I 1~~ ~ o
0 0
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (2-
((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple
7.1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,70
I R: vCO : 1734 cm-' ; 1663 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (s, 6H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz) ;
4,52
(s, 2H) ; 6,75 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,09 (t, 1 H, J=7Hz) ; 7,39 (t, 1 H,
J=7,3Hz) ; 7,44-
7,48 (m, 3H) ; 7,80 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 7.2. (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
7.2.1 (3-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone
0
Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du
toluène et du chlorure de 3-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 72%
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._ . ..: ~ _
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,32
IR: vCO: 1657 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 2,45 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,13 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz)
7,27-7,30 (d, 2H, J=7,3Hz) ; 7,32-7,41 (m, 3H) ; 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.2 (3-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone
OH
O
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la
(3-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre orange.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,20
F: 113-115 C
I R: vCO : 1638 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 2,42 (s, 3H) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,22-7,31 (m, 4H) ; 7,40 (m, 1
H) ;
7,61 (s, 1 H) ; 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.3 (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-
tolyl)méthanone
O O
Obtenu selon la méthode de 0-alkylation précédemment décrite à partir de la (3-
hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.2) et du 2-bromoisobutyrate
d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaunâtre.
Rendement : 87%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35
I R: vCO : 1737 cm-' ; 1657 cm-'
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RMN 'H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=6,9Hz) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,43 (s, 3H) ; 4,22
(q, 2H,
J=7,3Hz) ; 7,07 (d, 1 H, J=7Hz) ; 7,25-7,42 (m, 5H) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.4 (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
Br I \ / I
O O
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (3-
((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple
7.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 16%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,30
I R: vCO : 1735 cm-' ; 1660 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ;
4,54 (s,
2H) ; 7,07-7,11 (ddd, 1H, J=7,9Hz, J=2,6Hz, J=1,2Hz) ; 7,26 (d, 1H, J=1,5Hz)
7,36 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,44 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz) ; 7,51 (d, 2H,
J=8,2Hz)
7,77 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 7.3. (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
7.3.1 (4-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone
I / \ I
O
Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du
toluène et du chlorure de 4-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 75%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,32
CA 02658625 2009-01-22
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2 7-
F : 77-79 C
I R: vCO : 1644 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 2,46 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 6,97 (d, 2H, J=9,1 Hz) ; 7,29
(d, 2H,
J=7,6Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,83 (d, 2H, J=8,8Hz).
7.3.2 (4-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone
I ~ pOH
0
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la
(4-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.3.1). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 86%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,17
F : 148-150 C
I R: vCO : 1642 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 2,46 (s, 3H) ; 6,66 (s, 1 H) ; 6,93 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,29
(d, 2H,
J=8,8Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz).
7.3.3 (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-
tolyl)méthanone
0
I~ ~I
0
Obtenu selon la méthode de 0-alkylation précédemment décrite à partir de la (4-
hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.3.2) et du 2-bromoisobutyrate
d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un
solide
blanc.
Rendement : 79%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,28
F : 82-84 C
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I R: vCO : 1737 cm-' ; 1648 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,68 (s, 6H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,25
(q, 2H,
J=7Hz) ; 6,87 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,69 (d, 2H, J=7,9Hz)
7,75 (d, 2H, J=8,8Hz).
7.3.4 (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
0
Br
I~ ~I
0
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (4-
((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple
7.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 63%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,25
I R: vCO : 1734 cm-' ; 1653 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,19 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,38 (s, 6H) ; 4,20 (q, 2H, J=7Hz) ;
4,48 (s,
2H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,61-7,70 (m, 4H).
EXEMPLE 8. Procédure générale de préparation des bromures de
(phénylméthyl)benzyle
Les bromures de (phénylméthyl)benzyle sont synthétisés en 1 étape par
réduction
de la (bromométhyl)(phényl)méthanone correspondante.
Le bromure de benzoylbenzyle précédemment obtenu (EXEMPLE 6) (leq) est
dissous dans l'acide trifluoroacétique (30eq) avant d'ajouter goutte à goutte
le
triéthylsilane (2,6eq) à température ambiante. Le mélange réactionnel est
ensuite
chauffé à 50 C pendant 1 heure. Après refroidissement et ajout d'eau, la phase
organique est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
groupées,
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séchées sur sulfate de sodium, filtrées et portées à sec. Le produit est
purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Exemple 8.1. 2-[3-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2-
méthylpropanoate d'éthyle
Br \ / I
O
O
Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la (3-
((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl)phényl)-
méthanone (exemple 7.2.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est
obtenu
sous forme d'huile.
Rendement : 84%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35
RMN 'H (CDCI3) : 1,19 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,13 (q,
2H,
J=7Hz) ; 4,48 (s, 2H) ; 6,62 (m, 2H) ; 6,80 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,01-7,21 (m,
3H)
7,30 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 8.2. 2-[2-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2-
méthylpropanoate d'éthyle
Br I \ / I
O
O /\
Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la 2-((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl)phényl)-
méthanone (exemple 7.1.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 9/1). Le produit
est
obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 49%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34
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:3::
RMN 'H (CDCI3) : 1,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,49 (s, 6H) ; 3,98 (s, 2H) ; 4,22 (q,
2H,
J=7Hz) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,62 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,90 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,00-
7,31 (m,
6H).
Exemple 8.3. 2-[4-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2-
méthylpropanoate d'éthyle
\
I \ / I o~o
Br
O
Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la (4-
((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-phényl)(4-(bromométhyl)phényl)-
méthanone (exemple 7.3.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous
forme
d'huile jaune.
Rendement : 49%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35
RMN 'H (CDCI3) : 1,21 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,21 (q,
2H,
J=7Hz) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,78 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,90-7,40 (m, 6H).
EXEMPLE 9. Procédure générale de préparation des bromures de
phényloxybenzyle et des bromures de phénylthiobenzyle
Méthode 9A : les bromures de phényloxybenzyle sont synthétisés en 4 étapes à
partir du méthylphénol et de l'iodoanisole choisis. La fonction phénol est
déméthylée puis alkylée. La 0-alkylation est suivie d'une bromation
radicalaire du
méthyle aromatique.
Ethérification
Sous atmosphère inerte, l'iodoanisole choisi (leq) est dissous dans le
dioxanne
avant d'ajouter successivement le méthylphénol choisi (1,4eq), l'iodure de
cuivre
(I) (0,11eq), le chlorhydrate de N,N-diméthylglycine (0,32eq) et le carbonate
de
césium (2,1eq). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 110 C
pendant
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24 heures. Après refroidissement, le mélange est repris par l'eau et l'acétate
d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude (2N) puis
par
une solution saline saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à
sec.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Déméthylation
Sous atmosphère inerte, le dérivé méthoxyéther (leq) précédemment obtenu est
dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C
avant
d'ajouter goutte à goutte une solution molaire de tribromure de bore dans le
dichlorométhane (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 0
C
pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu est
ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est
lavée avec une solution de soude 2N. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à
pH1
et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées
sur sulfate de sodium et portées à sec.
O-alkylation du phénol
Le phénol (leq) obtenu précédemment est dissous dans le diméthylformamide
avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à
80 C puis le dérivé bromé (4eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange
réactionnel est chauffé à 80 C pendant 20 heures. Le carbonate de potassium
est
filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris
dans
l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saline saturée. La phase
organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le
produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice.
Bromation du méthyle
Le produit d'alkylation obtenu précédemment (leq) est dissous dans le
tétrachlorure de carbone avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq), le
2,2'-
azo-bis-isobutyronitrile (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C
pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et
porté à
sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec une solution
aqueuse
de thiosulfate de sodium puis par une solution saline saturée. La phase
organique
est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est
purifié par
chromatographie sur gel de silice.
CA 02658625 2009-01-22
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:,..
Méthode 9B : les bromures de phénylthiobenzyle sont synthétisés en 4 étapes à
partir du méthylthiophénol et de l'iodoanisole choisis. La fonction phénol est
déméthylée puis alkylée. La 0-alkylation est suivie d'une bromation
radicalaire du
méthyle aromatique.
Thioéthérification
Sous atmosphère inerte, l'iodoanisole choisi (leq) est dissous dans le
dioxanne
avant d'ajouter successivement le méthylthiophénol choisi (1,4eq), l'iodure de
cuivre (I) (0,11eq), le chlorhydrate de N,N-diméthylglycine (0,32eq) et le
carbonate
de césium (2,leq). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 110 C
pendant 48 heures. Après refroidissement, le mélange est repris par l'eau et
l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude
(2N)
puis par une solution saline saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et
portée
à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Déméthylation
Sous atmosphère inerte, le dérivé méthoxythioéther (leq) précédemment obtenu
est dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C
avant d'ajouter goutte à goutte une solution molaire de tribromure de bore
dans le
dichlorométhane (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 0
C
pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu est
ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est
lavée avec une solution de soude 2N. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à
pH1
et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées
sur sulfate de sodium et portées à sec.
O-alkylation du phénol
Le phénol (leq) obtenu précédemment est dissous dans le diméthylformamide
avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à
80 C puis le dérivé bromé (4eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange
réactionnel est chauffé à 80 C pendant 20 heures. Le carbonate de potassium
est
filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris
dans
l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saline saturée. La phase
organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le
produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice.
Bromation du méthyle
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3
Le produit d'alkylation obtenu précédemment (leq) est dissous dans le
tétrachlorure de carbone avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq), le
2,2'-
azo-bis-isobutyronitrile (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C
pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et
porté à
sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec une solution
aqueuse
de thiosulfate de sodium puis par une solution saline saturée. La phase
organique
est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est
purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Exemple 9.1. 2-[4-((4-bromométhylphényl)oxy)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
9.1.1 1-méthoxy-4-(p-tolyloxy)benzène
0
Obtenu selon la méthode d'éthérification précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir du 4-méthylphénol et du 4-iodoanisole. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 85%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55
RMN 'H (CDCI3) : 2,33 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,79-67,02 (m, 6H) ; 7,10 (d,
2H,
J=8,2Hz).
9.1.2 4-(p-tolyloxy)phénol
)OIIOOH
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir du 1-méthoxy-4-(p-tolyloxy)benzène (exemple 9.1.1). Le produit est
obtenu
sous forme d'un solide beige.
Rendement : 95%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,32
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ \ <=,: ._
RMN 'H (CDCI3) : 2,30 (s, 3H) ; 4,86 (s, 1H) ; 6,72-6,95 (m, 6H) ; 7,10 (d,
2H,
J=8,2Hz).
9.1.3 2-méthyl-2-((4-(p-tolyloxy)phényl)oxy)propanoate de tert-
butyle
1<r- o /IK
0
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir
du 4-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.1.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-
butyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaunâtre.
Rendement : 71 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,65
RMN 'H (CDCI3) : 1,46 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 6,81-6,95 (m,
6H)
7,11 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.1.4 2-[4-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
Br o
0
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir du 2-méthyl-2-(4-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle
(exemple
9.1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 67%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 1,47 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,81-6,98 (m,
6H)
7,32 (d, 2H, J=8,2Hz).
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:
3<:
Exemple 9.2. 2-[3-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
9.2.1 1-méthoxy-3-(p-tolyloxy)benzène
o o
I I
Obtenu selon la méthode d'éthérification précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir du 4-méthylphénol et du 3-iodoanisole. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 93%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55
RMN 'H (CDCI3) : 2,33 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,42-6,70 (m, 3H) ; 6,92 (d,
2H,
J=8,2Hz) ; 7,08-7,25 (m, 3H).
9.2.2 3-(p-tolyloxy)phénol
I o I oH
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir du 1-méthoxy-3-(p-tolyloxy)benzène (exemple 9.2.1). Le produit est
obtenu
sous forme d'huile.
Rendement : 98%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,32
RMN 'H (CDCI3) : 2,32 (s, 3H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 6,55 (d, 2H,
J=8Hz) ;
6,92 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,05-7,20 (m, 3H).
9.2.3 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle
o ~
o
O O~
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir
du 3-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.2.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-
butyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
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cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaune.
Rendement : 63%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,65
RMN 'H (CDCI3) : 1,41 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 6,45-6,65 (m,
3H) ;
6,90 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,08-7 ,20 (m, 3H).
9.2.4 2-[3-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
o
O O%>~
Br,,
o
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9A) à
partir du 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle
(exemple
9.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
orange.
Rendement : 66%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 1,42 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,45-6,70 (m,
3H) ;
6,95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,05-7,25 (m, 1 H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 9.3. 2-[4-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
9.3.1 1-méthoxy-4-(p-tolylthio)benzène
S
0
Obtenu selon la méthode de thioéthérification précédemment décrite (Méthode
9B) à partir du 4-méthylbenzènethiol et du 4-iodoanisole. Le produit est
purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 75%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45
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RMN ' H(CDCI3) : 2,28 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 6,85 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,04
(d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,12 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.2 4-(p-tolylthio)phénol
s
oH
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9B) à
partir du 1-méthoxy-4-(p-tolylthio)benzène (exemple 9.2.1). Le produit est
obtenu
sous forme d'un solide beige.
Rendement : 69%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34
RMN 'H (CDCI3) : 2,30 (s, 3H) ; 5,64 (s, 1H) ; 6,81 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,01-
7,21
(m, 4H) ; 7,30 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.3 2-méthyl-2-(4-p-(tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle
S
o=I~- o1-K
0
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9B) à
partir
du 4-(p-tolylthio)phénol (exemple 9.1.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-
butyle.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaunâtre.
Rendement : 86%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,65
RMN'H (CDCI3) : 1,42 (s, 9H) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; 6,80 (d, 2H,
J=8,2Hz) ;
7,08 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.4 2-[4-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
s
Br
o1,Y o /IK
0
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.
:3:: Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9B) à
partir du 2-méthyl-2-(4-p-(tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle
(exemple
9.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
orange.
Rendement : 36%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45
RMN'H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,83 (d, 2H,
J=8,2Hz) ;
7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,35 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 9.4. 2-[3-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
9.4.1 1-méthoxy-3-(p-tolylthio)benzène
s O,,
Obtenu selon la méthode de thioéthérification précédemment décrite (Méthode
9B) à partir du 4-méthylbenzènethiol et du 3-iodoanisole. Le produit est
purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Le
produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 33%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 2,36 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 6,65-6,95 (m, 3H) ; 7,02-7,25
(m,
3H) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.2 3-(p-tolylthio)phénol
flOH
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9B) à
partir du 1-méthoxy-3-(p-tolylthio)benzène (exemple 9.4.1). Le produit est
obtenu
sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 72%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34
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RMN ' H(CDCI3) : 2,35 (s, 3H) ; 4,90 (s, 1H) ; 6,61 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,65 (s,
1 H) ;
6,81 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,02-7,23 (m, 3H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.3 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phénylthio)propanoate de tert-butyle
o
5
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9B) à
partir
du 3-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.4.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-
butyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
10 jaune.
Rendement : 74%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,68
RMN 'H (CDCI3) : 1,39 (s, 9H) ; 1,51 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 6,68 (dd, 1 H,
J=8Hz,
J=2Hz) ; 6,76 (t, 1 H, J=2Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,05-7,19 (m,
3H) ;
15 7,29 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.4 2-[3-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-
méthylpropanoate de tert-butyle
o
Br.,
20 Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9B) à
partir du 2-méthyl-2-(3-(p-tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle
(exemple
9.4.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaune.
25 Rendement : 64%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,48
RMN 'H (CDCI3) : 1,40 (s, 9H) ; 1,53 (s, 6H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,68 (dd, 1 H,
J=8Hz,
J=2Hz) ; 6,76 (t, 1 H, J=2Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,05-7,19 (m,
3H) ;
7,29 (d, 2H, J=8Hz).
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EXEMPLE 10. Procédure générale de préparation des bromobenzènes
Méthode 10A : le bromobenzène choisi subit une acylation suivie d'une
réduction
du carbonyle.
Réaction de Friedel-Craft
Le trichlorure d'aluminium (1,25eq) est additionné au dichlorométhane sous
atmosphère inerte. Le mélange est refroidi à 0 C, puis le bromobenzène choisi
(leq) dilué dans le dichlorométhane est introduit goutte à goutte pendant 10
minutes. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 0 C pendant 1 h
puis
le chlorure d'acide (1,05eq) dilué dans le dichlorométhane est ajouté goutte à
goutte. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 2 heures. Le mélange
réactionnel est versé sur de la glace et les phases sont séparées. La phase
organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée
sur
sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Réduction du carbonyle
La cétone précédemment obtenue (leq) est dissoute dans le dichlorométhane
sous atmosphère inerte. Le mélange est refroidi à 0 C, le diéthyléthérate de
trifluorure de bore (2eq) puis le triéthylsilane (3eq) sont ajoutés goutte à
goutte. Le
mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis de
l'eau est ajoutée au mélange. La phase organique est lavée avec une solution
saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à
sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 10B : Le fluorobromobenzène choisi est transformé en bromophénol en
présence de méthanesulfonyléthanol.
Le dérivé fluoré est dissous dans le diméthylformamide sous atmosphère inerte,
puis le méthylsulfonyléthanol (1,5eq) est additionné. Le mélange est placé à 0
C
puis l'hydrure de sodium (5eq) est ajouté. Après retour à température
ambiante, le
mélange est acidifié jusqu'à pH 2 à l'aide d'une solution d'acide
chlorhydrique 1 M.
Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec
une
solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et
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évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de
silice.
Méthode 10C : bromation de l'alcool benzylique choisi.
L'alcool benzylique (leq) est mis en solution dans le toluène. Le mélange est
refroidi à 0 C puis le tribromure de bore (leq) est ajouté. Le mélange
réactionnel
est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu est versé sur de
la
glace puis extrait avec du toluène. La phase organique est séchée sur sulfate
de
magnésium, filtrée et évaporée à sec sous vide. Le dérivé bromé obtenu est
utilisé
sans purification.
Méthode 10D : à partir du benzoate de méthyle choisi.
Bromation radicalaire du méthylbenzène
Le méthylbenzène (leq), le N-bromosuccinimide (1,leq) et le péroxyde de
benzoyle (0,01 eq) sont dissous dans le dichlorométhane. Le mélange
réactionnel
est chauffé à reflux et irradié à l'aide d'une lampe de 75 W pendant 24
heures. Le
milieu est lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium.
La
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec
sous vide. Le produit est purifié par recristallisation.
Alkylation par action d'un magnésien
Le bromométhylbenzène précédemment obtenu (leq) et l'iodure de cuivre (0,1eq)
sont dissous dans le tétrahydrofurane anhydre sous argon. Après 15 min
d'agitation à-40 C (carboglace + acétonitrile) le bromure de méthylmagnésium
(1,leq) est additionné et la réaction se poursuit en laissant remonter la
température lentement vers 0 C. Le mélange réactionnel est maintenu sous
agitation pendant 2 heures puis une solution de chlorure d'ammonium 2,5 M est
ajoutée. Le milieu est extrait au dichlorométhane. La phase organique est
lavée
avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de
magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Réduction de l'ester
L'ester précédemment obtenu (leq) est mis en solution dans le THF anhydre. Le
milieu est refroidi dans un bain de glace additionné de chlorure de sodium et
le
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tétrahydroaluminate de lithium (leq) est additionné par portions. Le milieu
réactionnel est ensuite agité pendant 12 heures en le laissant remonter
doucement à température ambiante. Après l'ajout d'eau puis de soude 2N puis à
nouveau de l'eau, le milieu est agité pendant 15 minutes. Le précipité est
filtré. Le
filtrat est évaporé et le résidu est utilisé sans purification.Bromation de
l'alcool
selon la méthode précédemment décrite (Méthode 10C)
Méthode 10E : à partir de l'alcool benzylique choisi.
Bromation aromatigue de l'alcool benzylique
L'alcool benzylique est dissous dans un mélange équivolumétrique
d'acétonitrile et
d'eau. Le bromure de potassium puis l'hydrogénosulfite de sodium sont ajoutés
et
le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant 1 h30 min à
température
ambiante. Une solution de bisulfite de sodium à 10% est ajoutée puis le
mélange
est extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec une
solution
saturée de carbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et
évaporée à sec sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice.
Bromation de l'alcool
selon la méthode précédemment décrite (Méthode 10C).
Méthode 10F : à partir de l'acide benzylique choisi.
Réduction de l'acide
L'acide (leq) est dissous dans le tétrahydrofurane anhydre sous argon puis la
solution de diméthylsulfite de bore 2M dans le tétrahydrofurane (1,leq) est
ajoutée
goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 48 heures à
température ambiante. Le tétrahydrofurane est évaporé et le résidu est repris
dans
l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une
solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et
évaporée à sec sous vide. Le produit est utilisé sans autre purification.
Bromation de l'alcool
selon la méthode précédemment décrite (Méthode 1 0C).
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<:.
Exemple 10.1. 3-Bromo-4-éthylanisole et 3-Bromo-6-éthylanisole
10.1.1 1-(2-Bromo-4-méthoxyphényl)éthanone et 1-(4-Bromo-2-
méthoxyphényl)éthanone
O Br Br
\
I 5OMe
O
Me
0
Obtenues selon la méthode de Friedel-Craft décrite précédemment (Méthode 10A)
à partir du 3-bromoanisole et du chlorure d'acétyle. Les produits sont séparés
et
purifiés par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 98/2 à 90/10). La 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone
est obtenue sous forme d'une huile incolore et la 1-(4-bromo-2-
méthoxyphényl)éthanone sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 55 % (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone) et 18 % (1-(4-bromo-
2-méthoxyphényl)éthanone)
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,33 (1-(2-bromo-4-
méthoxyphényl)éthanone) et 0,5 (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)éthanone)
RMN 'H (CDCI3) (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone) : 2,60 (s, 3H) ; 3,82 (s,
3H) ; 6,85 (d, 1 H, J=1,9Hz) ; 7,13 (s, 1 H) ; 7,58 (d, 1 H, J=5,OHz).
RMN 'H (CDCI3) (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)éthanone) : 2,61 (s, 3H) ; 3,94 (s,
3H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,64 (d, 1H, J=8,3Hz).
10.1.2 3-Bromo-4-éthylanisole
Br
OMe
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à
partir du (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone) (exemple 10.1.1). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 93 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,5
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
RMN 'H (DMSO) : 1,10 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,67 (q, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 6,80
(dd, 1H,
J=8,3Hz et J=2,8Hz) ; 6,93 (d, 1H, J=2,8Hz) ; 7,05 (d, 1H, J=8,3Hz).
10.1.3 3-Bromo-6-éthylanisole
Br
OMe
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à
partir du (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)éthanone) (exemple 10.1.1). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) :0,8
RMN 'H (CDCI3) : 1,14 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,54 (q, 2H) ; 3,74 (s, 3H) ; 6,92
(d, 1H,
J=1,7Hz) ; 6,96-7,02 (m, 2H).
Exemple 10.2. 3-Bromo-4-propylan isole et 3-Bromo-6-propylan isole
10.2.1 1-(2-Bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one et 1-(4-Bromo-2-
méthoxyphényl)propan-1-one
O Br Br
I \ \
OMe
OMe
O
Obtenus selon la méthode de Friedel-Craft décrite précédemment (Méthode 10A)
à partir du 3-bromoanisole et du chlorure de propionyle. Les produits sont
séparés
et purifiés par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 99/1 à 95/5). Les produits sont obtenus sous forme
d'un
solide jaune pâle pour la 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one et d'un
solide
blanc pour la 1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-one.
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Rendement : 33 % (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one) et 23 % (1-(4-
bromo-2-méthoxyphényl)propan-1 -one)
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,15 (1 -(2-bromo-4-
méthoxyphényl)propan-1 -one) et 0,33 (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-
5 one)
RMN ' H (CDCI3) (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one) : 1,18 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 2,91 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 3,81 (s, 3H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,6Hz et
J=2,5Hz)
; 7,11 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,47 (d, 1 H, J=8,6Hz).
RMN ' H (CDCI3) (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-one) : 1,24 (t, 3H,
J=7,2Hz) ; 3,00 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 7,03 (dd, 1H, J=8,6Hz et J=1,9Hz) ; 7,18
(d, 1H,
J=1,9Hz) ; 7,61 (d, 1 H, J=8,6Hz) ; 12,44 (s, 1 H).
10.2.2 3-Bromo-4-propylanisole
Br
I \
/ OMe
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à
partir du 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one (exemple 10.2.1). Le produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 77 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,4
RMN 'H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,53-1,68 (m, 2H) ; 2,60-2,66 (m, 2H)
3,76 (s, 3H) ; 6,78 (dd, 1 H, J=8,6Hz J=2,6Hz) ; 7,07-7,11 (m, 2H).
10.2.3 3-Bromo-6-propylanisole
Br
OMe
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à
partir du 1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-one (exemple 10.2.1). Le produit
CA 02658625 2009-01-22
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est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,4
RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,48-1,62 (m, 2H) ; 2,48-2,54 (m, 2H)
3,79 (s, 3H) ; 6,93-6,98 (m, 3H).
Exemple 10.3. 3-Bromo-4-isobutylanisole et 3-Bromo-6-isobutylan isole
10.3.1 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one et 1-(4-
bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one
O Br Br
yl- I
OMe OMe
O
Obtenues selon la méthode de Friedel-Craft décrite précédemment (Méthode 10A)
à partir du 3-bromoanisole et du chlorure d'isobutyryle. Les produits sont
purifiés
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 99/1 à 98/2). Les produis sont obtenus sous forme d'une huile jaune
pâle.
Rendement : 10 % (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one) et 16 %
(1 -(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1 -one)
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) :0,3 (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-
2-
méthylpropan-1 -one) et 0,4 (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one)
RMN ' H (CDCI3) (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one) : 1,15 (d,
6H, J=6,9Hz) ; 3,28-3,45 (m, 1 H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,6Hz
J=2,4Hz) ;
7,11 (d, 1 H, J=2,4Hz) ; 7,33 (d, 1 H, J=8,6Hz).
RMN ' H (CDCI3) (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one) : 1,12 (d,
6H, J=6,9Hz) ; 3,35-3,52 (m, 1 H) ; 3,87 (s, 3H) ; 7,10-7,14 (m, 2H) ; 7,40
(d, 1 H,
J=8Hz).
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10.3.2 3-bromo-4-isobutylan isole
Br
dOMe
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à
partir du 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one (exemple 10.3.1).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) : 0,7
RMN 'H (CDCI3) : 0,90 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,92 (hept, 1H, J=6,7Hz) ; 2,54 (d,
2H,
J=7,2Hz) ; 3,71 (s, 3H) ; 6,73 (dd, 1 H, J=8,5Hz J=2,7Hz) ; 7,02 (d, 1 H,
J=8,5Hz) ;
7,07 (d, 1 H, J=2,7Hz).
10.3.3 4-bromo-6-isobutylan isole
Br
OMe
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à
partir du 1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one (exemple 10.3.1).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
Rendement : 89 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) : 0,75
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 1,78-1,94 (m, 1H) ; 2,41 (d, 2H,
J=7,1Hz) ; 3,79 (s, 3H) ; 6,91-7,02 (m, 3H).
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Exemple 10.4. 2-bromo-4-hydroxybenzonitrile
Br
NC
li
OH
Obtenu selon la méthode décrite précédemment (Méthode 10B) à partir du 2-
bromo-4-fluorobenzonitrile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 à 80/20). Le
produit
est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 95 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,25
RMN 'H(CDCI3) : 5,95 (s, 1 H) ; 6,87 (dd, 1 H, J=8,5Hz J=2,4Hz) ; 7,17 (d, 1
H,
J=2,4Hz) ; 7,54 (d, 1 H, J=8,5Hz).
Exemple 10.5. 4-bromo-1 -(bromométhyl)-2-méthoxybenzène
Br
OMe
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du 4-bromo-l-(hydroxyméthyl)-2-méthoxybenzene. Le produit est obtenu
sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 69 %
Rf (éther de pétrole) : 0,75
RMN ' H(CDCI3) : 3,92 (s, 3H) ; 4,53 (s, 2H) ; 7,05 (s, 1 H) ; 7,10 (d, 1H,
J=7,5Hz) ;
7,22 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.6. 4-bromo-1 -(bromométhyl)-2-éthyl benzène
10.6.1 4-bromo-3-(bromométhyl)benzoate de méthyle
COOMe
,Br
Br
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1Obtenu selon la méthode de bromation radicalaire décrite précédemment
(Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-méthylbenzoate de méthyle. Le produit est
purifié par recristallisation dans l'heptane. Le produit est obtenu sous forme
d'un
solide blanc.
Rendement : 76 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) : 0,45
RMN ' H(CDCI3) : 3,95 (s, 3H) ; 4,64 (s, 2H) ; 7,68 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,83
(d, 1 H,
J=7,5Hz) ; 8,13 (d, 1 H, J=2,5Hz).
10.6.2 4-bromo-3-éthylbenzoate de méthyle
COOMe
Br
Obtenu selon la méthode d'alkylation par action d'un magnésien décrite
précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-(bromométhyl)benzoate de
méthyle (exemple 10.6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit
est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 54 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,53
RMN 'H (CDCI3) : 1,28 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,83 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 3,93 (s, 3H);
7,62
(d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,72 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,92 (d, 1 H, J=2,5Hz).
10.6.3 (4-bromo-3-éthylphényl)méthanol
HO
Br
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10D) à
partir du 4-bromo-3-éthylbenzoate de méthyle (exemple 10.6.2). Le produit est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 75 %
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,28
RMN 'H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,04 (s, 1H) ; 2,84 (q, 2H, J=7,5Hz)
4,64 (s, 2H) ; 7,07 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,25 (s, 1 H) ; 7,53 (d, 1 H,
J=7,5Hz).
10.6.4 4-bromo-1 -(bromométhyl)-2-éthylbenzène
Br
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du (4-bromo-3-éthylphényl)méthanol (exemple 10.6.3). Le produit est
obtenu
sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole) : 0,36
RMN 'H (CDCI3) : 1,28 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,80 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,47 (s, 2H)
7,12 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,54 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.7. 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-propylbenzène
10.7.1 4-bromo-3-propylbenzoate de méthyle
COOMe
Br
Obtenu selon la méthode d'alkylation par action du bromure de méthylmagnésium
décrite précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-
(bromométhyl)benzoate de méthyle (exemple 10.6.1). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle
98/2).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 33 %
Rf (éther de pétrole) : 0,45
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
RMN 'H (CDCI3) : 1,01 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,62-1,77 (m, 2H) ; 2,77 (t, 2H,
J=7,5Hz)
; 3,93 (s, 3H) ; 7,62 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,72 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ;
7,90 (d,
1 H, J=2,5Hz).
10.7.2 (4-bromo-3-propylphényl)méthanol
HO
Br
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10D) à
partir du 4-bromo-3-propylbenzoate de méthyle (exemple10.7.1). Le produit est
obtenu sous forme d'un solide jaune.
Rendement : 73 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,73
RMN'H (CDCI3) : 1,02 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,60-1,75 (m, 2H) ; 1,90 (s, 1H) ;
2,73 (q,
2H, J=7,5Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,06 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,23 (d, 1 H,
J=2,5Hz) ; 7,53 (d, 1 H, J=7,5Hz).
10.7.3 4-bromo-1 -(bromométhyl)-2-propyl benzène
Br
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du (4-bromo-3-propylphényl)méthanol (exemple 10.7.2). Le produit est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 96 %
Rf (éther de pétrole) : 0,5
RMN 'H (CDCI3) : 1,03 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,61,1,76 (m, 2H) ; 2,73 (t, 2H,
J=7,5Hz)
; 4,46 (s, 2H) ; 7,11 (dd, 1H, J=7,5Hz J=2,5Hz) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,53 (d, 1H,
J=7,5Hz).
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Exemple 10.8. 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène
10.8.1 (4-bromo-3-méthoxyphényl)méthanol
HO
O
Br
Obtenu selon la méthode de bromation aromatique décrite précédemment
(Méthode 10E) à partir (3-méthoxyphényl)méthanol. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle
95/5).
Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 86 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,57
RMN ' H(CDCI3) : 3,66 (s, 1 H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,61 (s, 2H) ; 6,64 (dd, 1 H,
J=7,5Hz,
J=2,5Hz) ; 7,01 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,34 (d, 1 H, J=7,5Hz).
10.8.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène
Br
O
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du (4-bromo-3-méthoxyphényl)méthanol (exemple 10.8.1). Le produit est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 88 %
Rf (éther de pétrole) : 0,7
RMN ' H(CDCI3) : 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,76 (dd, 1 H, J=7,5Hz et
J=2,5Hz) ;
7,02 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,48 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.9. 1 -bromo-4-(bromométhyl)-3-méthyl benzène
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.-:.
10.9.1 (4-bromo-2-méthylphényl)méthanol
HO
Br
Obtenu selon la méthode de réduction d'un ester décrite précédemment (Méthode
10F) à partir de l'acide 4-bromo-3-méthylbenzoïque. Le produit est obtenu sous
forme d'une huile incolore.
Rendement : 75 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,75
RMN ' H(CDCI3) : 1,95 (s, 1 H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,63 (s, 2H) ; 7,22-7,36 (m,
3H).
10.9.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-3-méthyl benzène
Br
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du (4-bromo-2-méthylphényl)méthanol (exemple 10.9.1).Le produit est
obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 98 %
Rf (éther de pétrole) : 0,5
RMN ' H(CDCI3) : 2,42 (s, 3H) ; 4,48 (s, 2H) ; 7,20 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,33
(d, 1 H,
J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,38 (s, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.10. 1-bromo-4-(bromométhyl)-2-trifluorométhylbenzène
10.10.1 (4-bromo-3-(trifluorométhyl)phényl)méthanol
HO
F
/ F
Br F
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
; ><=, ._
Obtenu selon la méthode de réduction d'un acide décrite précédemment (Méthode
10F) à partir de l'acide 4-bromo-2-trifluorométhylbenzoïique. Le produit est
obtenu
sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 93 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,3
RMN ' H(CDCI3) : 4,69 (s, 2H) ; 7,36 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,66-7,68 (m, 2H).
10.10.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-trifluorométhylbenzène
Br
F
/ F
Br F
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du (4-bromo-3-(trifluorométhyl)phényl)méthanol (exemple 10.10.1). Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 92 %
Rf (éther de pétrole) : 0,57
RMN ' H(CDCI3) : 4,45 (s, 2H) ; 7,42 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,69 (m, 2H).
Exemple 10.11. 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-nitrobenzène
10.11.1 (4-bromo-3-nitrophényl)méthanol
HO
O
2
Br
Obtenu selon la méthode de réduction d'un acide décrite précédemment (Méthode
10F) à partir de l'acide 4-bromo-2-nitrobenzoïque. Le produit est obtenu sous
forme d'un solide jaune.
Rendement : 95 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,48
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:;
RMN RMN 'H(CDCI3) : 2,52 (t, 1 H, J=5Hz) ; 4,75 (d, 2H, J=5Hz) ; 7,42 (d, 1 H,
J=7,5Hz)
7,71 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,84 (s, 1 H).
10.11.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-nitrobenzène
Br
02
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à
partir du (4-bromo-3-nitrophényl)méthanol (exemple 10.11.1). Le produit est
obtenu sous forme d'un solide jaune.
Rendement : 90 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,34
RMN 'H(CDCI3) : 4,48 (s, 2H) ; 7,49 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,OHz) ; 7,71 (d, 1
H,
J=7,5Hz) ; 7,90 (d, 1 H, J=2,OHz).
EXEMPLE 11. Procédure générale de préparation du tétrazolyle protégé
Exemple 11.1. (1-(benzyloxyméthyl)-1 H-tétrazole
N-N
N
N
~O \
I
/
Le tétrazole (leq) et la solution 2M de bis(triméthylsilyl)amide de sodium
(leq)
dans le tétrahydrofurane sont dissous dans le tétrahydrofurane anhydre et mis
sous argon. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à 0 C puis le
benzylchlorométhyléther (leq) est ajouté. Le milieu est agité à température
ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ensuite extrait avec l'acétate
d'éthyle
puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution
saturée
de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec
sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
éther
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de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 43 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,48
RMN ' H(CDCI3) : 4,67 (s, 2H) ; 5,96 (s, 2H) ; 7,29-7,40 (m, 5H) ; 8,61 (s, 1
H).
Exemple 11.2. 1-(1-(benzyloxyméthyl)-1 H-tétrazol-5-yl)propan-1 -ol
N-N
N' N
HO I
Le (1-(benzyloxyméthyl)-1H-tétrazole (leq, exemple 11.1) est dissous dans le
tétrahydrofurane anhydre sous argon puis refroidi à-78 C. Le n-butyllithium
(leq,
1M dans l'hexane) est ajouté lentement puis le mélange réactionnel est agité à-
78 C pendant 15 minutes. Le propionaldéhyde est ensuite ajouté et le mélange
réactionnel est agité à-78 C pendant 15 minutes puis à température ambiante
pendant 45 minutes. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée
puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est
lavée
avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de
magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de
silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu
sous
forme d'une huile incolore.
Rendement : 75 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,48
RMN 'H (CDCI3) : 1,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,97-2,12 (m, 2H) ; 3,04 (d, 1H,
J=5Hz) ;
4,69 (s, 2H) ; 5,02 (q, 1 H, J=5Hz) ; 5,92 (s, 2H) ; 7,35-7,38 (m, 5H).
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Exemple 11.3. méthanesulfonate de 1-(1-(benzyloxyméthyl)-1 H-tétrazol-
5-yl)propyle
N-N
N' N
O\/0
S\\p ~0
Le 1-(1-(benzyloxyméthyl)-1H-tétrazol-5-yl)propan-1-ol (1eq, exemple 11.2) et
le
chlorure de mésyle (1,2eq) sont dissous dans le dichlorométhane anhydre et mis
sous argon. La solution est refroidi à-10 C puis la triéthylamine (1,5eq) est
ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température
ambiante
pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane et la
phase
organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée
sur
sulfate de magnésium et évaporée. Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
Rendement : 99 %
RMN'H (CDCI3) : 1,10 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,08 (s, 3H) ; 4,71 (s,
2H) ;
5,87 (t, 1 H, J=6,8Hz) ; 5,96 (s, 2H) ; 7,29-7,36 (m, 5H).
EXEMPLE 12. Procédure générale de substitutions des imidazolones
Méthode 12A : l'imidazolone choisie (leq) est dissoute dans l'acétonitrile
anhydre
avant d'ajouter le carbonate de potassium (2eq). Après 15 minutes d'agitation
à
température ambiante, le dérivé bromé (1,leq) est ajouté et le mélange
réactionnel est chauffé à 90 C pendant 12 heures. Le mélange est ensuite
ramené
à température ambiante puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 1
N et
extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées,
séchées
sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Méthode 12B : l'imidazolone (leq) et le dérivé bromé (1,5eq) choisis sont mis
en
solution dans le N,N-diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de
potassium
(2eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante
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? ._ .:
pendant 12 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris
dans
un mélange acétate d'éthyle/eau. La phase organique est séparée et lavée avec
de l'eau saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium,
filtrée
et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur
gel
de silice.
Méthode 12C : Le dérivé bromé (1 eq) et l'hydrogénosulfate de
tétrabutylammonium (0,125eq) sont mis en solution dans le toluène et la
solution
est chauffée à 90 C. Une solution, préalablement agitée 40min, d'imidazolone
(1,15eq) et de potasse (2,75eq, 5M) dans l'eau est alors ajoutée et le mélange
biphasique est chauffé 1 h à 90 C sous agitation vigoureuse. Le milieu
réactionnel
est ensuite agité pendant 1 h à température ambiante. Après ajout d'eau, les 2
phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite au toluène. La phase
organique est lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium avant d'être
séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Méthode 12D : L'imidazolone (leq) est mise en solution dans l'acétonitrile et
sous
azote puis le milieu est refroidit à 0 C, et l'hydrure de sodium (3eq) est
ajouté par
portions. Après 20 minutes d'agitation, une solution de dérivé bromé (leq)
dans
l'acétonitrile est ajoutée très lentement. Le milieu réactionnel est ensuite
agité
pendant 12 heures à température ambiante. Après ajout d'eau, l'acétonitrile
est
évaporé. Le milieu est repris dans un mélange eau/dichlorométhane. La phase
organique est séparée et lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium
puis
séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu
est
purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 12.1. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-
3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-
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? ._ ,.
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
01<-r ,-/ 0\~
0 0
0 0
N\ N et N~ N Br
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4)
et du
mélange 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-
((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2 puis cyclohexane/acétone 85/15). Le produit est
obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange de 2 composés).
Rendement : 69%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34
I R: vCO : 1732 cm-' ; 1633 cm-'
RMN 'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ;
1,23
(t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,57 (quint, 2H, J=7,6Hz) ;
1,64 (s,
6H) ; 1,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,72
(s,
2H) ; 6,82 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,3Hz, J=1,2Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=2,lHz) ; 7,19-
7,23 (m, 3H) ; 7,31 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23
(t,
3H, J=7,3 Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,57 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,64
(s, 6H) ;
1,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,74 (s,
2H)
6,70 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=2,lHz) ; 7,19-7,23 (m, 2H) ;
7,36
(d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7Hz).
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= :.
Exemple 12.2. 2-butyl-l-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
o
N N /
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
((4'-
bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 35%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,70
I R: vCO : 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=6,9Hz) ; 1,25-1,40 (m,
2H)
; 1,52-1,65 (m, 2H) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,75-1,90 (m, 2H) ; 1,90-2,10 (m, 6H) ;
2,34 (t,
2H, J=7,2Hz) ; 4,22-4,29 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H,
J=8,8Hz)
7,20 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,45 (d, 2H, J=8,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.3. 2-butyl-l-[2-(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
N\ O~
0
Obtenu selon la procédure générale précédemment
décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-
one (exemple 3.4) et du 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate
d'éthyle
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: ~. .
(exemple 5.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
dichlorométhane/méthanol 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
Rendement : 9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,30
I R: vCO : 1730 cm-' ; 1629 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,34 (sext,
2H,
J=7,3Hz) ; 1,45-1,64 (m, 2H) ; 1,59 (s, 6H) ; 1,65-1,83 (m, 2H) ; 1,83-2,00
(m, 6H)
; 2,07 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,83 (t, 2H, J=7Hz) ; 3,63 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,25 (q,
2H,
J=7Hz) ; 6,78 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,00 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 12.4. 2-butyl-l-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(5'-bromo-
2'-((1-éthoxycarbonyl-l,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
0
0
N
N N
N~
/ 0 et
o
o
Br
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4)
et du
mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et
de 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile incolore (mélange de 2 composés).
Rendement global : 48%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,30
I R: vCO : 1737 cm-' ; 1633 cm-'
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= ..
RMN ' H(CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ;
1,23
(t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,40 (s, 6H) ; 1,57 (quint, 2H,
J=7Hz) ;
1,81-2,03 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H)
; 6,87
(d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,07 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,15-7,21 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,20-
7,26
(dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,8Hz) ; 7,29-7,34 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz) ; 7,52 (d,
2H,
J=8,2Hz).
RMN 'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23
(t,
3H, J=7Hz) ; 1,30-1,43 (m, 2H) ; 1,40 (s, 6H) ; 1,60-1,72 (quint, 2H, J=7,9Hz)
;
1,81-2,03 (m, 8H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,88 (s, 2H)
; 6,95
(d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,07 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,38 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=2,6Hz) ;
7,45
(d, 1 H, J=2,6Hz) ; 7,57 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.5. 2-butyl-l-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
~
/o/ o~oo
I N
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (3-
((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle
8/2).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement: 14%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,30
I R: vCO : 1729 cm-' ; 1659 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,34 (sext,
2H,
J=7,6Hz) ; 1,50-1,68 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 1,70-2,05 (m, 8H) ;
2,32
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. :.
(t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1 H, J=7,6Hz)
; 7,25-
7,42 (m, 5H) ; 7,78 (d, 2H, J=7,9Hz).
Exemple 12.6. 2-butyl-l-[[4-[(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
~ o ~ ~ 0
N ~ N //~ O
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (2-
((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.1). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 81 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30
I R: vCO : 1729 cm-' ; 1653 cm-' ; 1633 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,28-1,40 (m,
2H) ;
1,31 (s, 6H) ; 1,58 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,80-2,01 (m, 8H) ; 2,27 (t, 2H,
J=7,6Hz) ;
4,20 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,08 (t, 1 H,
J=7,3Hz) ;
7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (td, 1H, J=8,7Hz, J=1,7Hz) ; 7,44 (dd, 1H,
J=7,3Hz
J=1,7Hz) ; 7,81 (d, 2H, J=8,2Hz).
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Exemple 12.7. 2-butyl-l-[2-(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
1~ o
N N~
0
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
(3-
(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.2). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate
d'éthyle 5/5 puis dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile incolore.
Rendement : 18%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,45
I R: vCO : 1726 cm-' ; 1630 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25-1,39
(sext, 2H,
J=7,6Hz) ; 1,50-1,61 (m, 8H) ; 1,65-1,85 (m, 2H) ; 1,85-2,02 (m, 6H) ; 2,08
(t, 2H,
J=7,3Hz) ; 2,82 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 3,64 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ;
6,67-
6,69 (d, 1 H, J=6,4Hz) ; 6,69 (s, 1 H) ; 6,75 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,16 (t, 1
H, J=7,6Hz)
Exemple 12.8. 2-butyl-l-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o% o
0 / \
o~
N
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (4-
((1-
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
;;
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl)phényl)-
méthanone (exemple 7.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile incolore.
Rendement: 79%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30
I R: vCO : 1729 cm-' ; 1653 cm-' ; 1633 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,23-1,40
(sext, 2H,
J=7,6Hz) ; 1,50-1,66 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,67 (s, 6H) ; 1,75-2,06 (m, 8H) ;
2,32
(t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,85 (d, 2H, J=9Hz) ;
7,25 (d,
2H, J=8,2Hz) ; 7,75 (d, 4H, J=7,2Hz).
Exemple 12.9. 2-butyl-l-[2-(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
Do 01<-r o
N\ N O1
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
(2-
(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.1). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 20%
Rf (dichlorométhane/méthanol 97/3) : 0,30
I R: vCO : 1733 cm-' ; 1624 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,35 (sext,
2H,
J=7,6Hz) ; 1,58 (quint, 2H, J=8,2Hz) ; 1,67 (s, 6H) ; 1,73-1,94 (m, 8H) ; 2,21
(t, 2H,
J=7,3Hz) ; 2,91 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 3,69 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz);
6,64
(d, 1 H, J=7,9Hz) ; 6,87 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,03 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=1,4 Hz)
; 7,11
(td, 1H, J=8,5Hz, J=1,7 Hz).
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Exemple 12.10. 2-butyl-l-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
o ô~o~
0
C~~N_ N~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du (3-
((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement: 78%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30
I R: vCO : 1728 cm-' ; 1660 cm-' ; 1636 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,36 (sext,
2H,
J=7,6Hz) ; 1,52-1,80 (m, 12H) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,22
(q, 2H,
J=7Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,24-7,28 (m, 3H) ; 7,33-7,40
(m,
2H) ; 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz).
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Exemple 12.11. 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-
5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4,4-
diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o\11- o,,-,,- o11Y o,,-,,-
o o
1 o
~
N N I
\ N et \ N Br
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.6) et du
mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et
2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
jaunâtre (mélange de 2 composés).
Rendement: 57%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,60
I R: vCO : 1728 cm-' ; 1635 cm-'
RMN'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ;
1,25
(t, 3H, J=7Hz) ; 1,35 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,39 (s, 6H) ; 1,61-1,68 (m, 2H) ;
1,64 (s,
6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,82 (d,
1 H,
J=8,2Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,19-7,37 (m, 4H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25
(t,
3H, J=7Hz) ; 1,35 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,39 (s, 6H) ; 1,61-1,68 (m, 2H) ; 1,64
(s,
6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,70 (dd,
1H,
J=8,2Hz, J=2,8Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,19-7,37 (m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
: ~.
Exemple 12.12. 2-butyl-4,4-diméthyl-l-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
~ o~
0 0~
~N ~ O
N~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4,4-diméthyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.6) et du (3-((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement: 34%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
I R: vCO : 1731 cm-' ; 1686 cm-' ; 1636 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,16 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25 (sext, 2H,
J=7,9Hz) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,51-1,61 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,26 (t, 2H,
J=7,3Hz) ;
4,14 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 7,01 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=2,lHz) ; 7,20-
7,33
(m, 5H) ; 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.13. 2-butyl-l-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-
phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
o
N~
O
F 0
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
: ~. ,.
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-phényl-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du (3-((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile brune.
Rendement: 83%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34
I R: vCO : 1734 cm-' ; 1657 cm-' ; 1666 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,15-1,29 (m, 5H) ; 1,46 (quint, 2H,
J=7,3Hz) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,25-3,55 (m, 2H) ; 4,26 (q,
2H,
J=6,7Hz) ; 5,29 (s, 1 H) ; 7,01-7,11 (m, 2H) ; 7,27-7,45 (m, 7H) ; 7,60-7,82
(m, 4H).
Exemple 12.14. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-propyl-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o11~_o
_~
o
o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à
partir
de la 2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.3) et du 2-
((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
gradient
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 1/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile visqueuse jaune.
Rendement : 38%
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,68
(sext,
2H, J=7,6Hz) ; 1,85 (m, 2H) ; 1,92-2,10 (m, 6H) ; 2,32 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73
(s,
2H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,18-7,25 (m, 3H) ;
7,32 (t, 1 H,
J=7,9Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz).
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.15. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-éthyl-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o11~-o
-~
o
o
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.2) et du 2-
((4'-
bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 1/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile visqueuse jaune.
Rendement : 70%
RMN'H (CDCI3) : 1,20 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,85 (m,
2H) ;
1,94-2,08 (m, 6H) ; 2,39 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1H,
J=8,2Hz,
J=2Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,30 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d,
2H,
J=8Hz).
Exemple 12.16. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-méthyl-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0111f/o
-~
o
o
NN
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.1) et du 2-
((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
gradient
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 à 20/80). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile visqueuse jaune.
Rendement : 30%
RMN 'H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,90-2,08 (m,
6H)
2,11 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,09 (s, 1H) ;
7,19 (d,
1 H, J=8Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H,
J=8Hz).
Exemple 12.17. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-phényl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
011Y O,,-,,-
/ o
0
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du mélange de 2-
((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-
4'-
bromométhyl-biphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
jaunâtre.
Rendement: 52%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1732 cm-' ; 1642 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,10-1,22 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,23
(t,
3H, J=7Hz) ; 1,40-1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,64 (s, 6H) ; 2,34 (m, 2H) ;
3,33-
3,52 (m, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 5,32 (s, 1H) ; 6,77-6,81 (dd, 1H,
J=8,2Hz,
J=1,8Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,15-7,45 (m, 9H) ; 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.18. 2-butyl-l-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-
phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0~_~N O N7
/ \ O
O ô ~
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir
de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du (4-((1-
éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.3). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement: 17%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
I R: vCO : 1735 cm-' ; 1647 cm-' ; 1599 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,17 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,23 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 1,43 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,27-2,33 (t, 2H,
J=7,6Hz)
3,33-3,53 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 5,33 (s, 1 H) ; 6,83 (d, 2H,
J=8,8Hz)
7,25-7,41 (m, 5H) ; 7,60 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,70 (d, 4H, J=8,8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.19. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'-
((1-éthoxycarbonyl-l,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
011Y ,-,,, o11Y ,,-,,-
o o
o et o
N I/ N\ N Br
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et
du
mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et
2-((6-bromo-4'-bromométhyl-biphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
jaunâtre (mélange de 2 composés).
Rendement: 83%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,60
I R: vCO : 1727 cm-' ; 1634 cm-'
RMN'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ;
1,25
(t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,26-1,38 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42-1,88 (m, 12H) ; 1,64
(s, 6H)
; 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81
(ddd, 1 H,
J=9,1Hz, J=2,9Hz, J=1,5Hz) ; 7,08 (t, 1H, J=2,1Hz) ; 7,17-7,24 (m, 3H) ; 7,31
(t,
1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24
(t,
3H, J=7,3 Hz) ; 1,26-1,38 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42-1,88 (m, 12H) ; 1,62 (s,
6H) ;
2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,68-6,72
(dd,
1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=2,lHz) ; 7,17-7,24 (m, 2H) ; 7,36 (d,
1H,
J=8,5Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.20. 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 2-butyl-l-[(2'-
((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q__0
N
N N
N / ô et
o
Br
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et
du
mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et
de 2-((5-bromo-4'bromométhyl-biphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore (mélange des 2 composés).
Rendement global : 48%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
I R: vCO : 1728 cm-' ; 1635 cm-'
RMN'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ;
1,28
(t, 3H, J=7Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,45-1,81 (m, 12H)
; 2,36
(m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=8,2 Hz,
J=0,9Hz) ;
7,07 (td, 1 H, J=7,3Hz, J=0,9 Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,22 (m, 1 H) ;
7,31 (dd,
1 H, J=7,3Hz, J=1,5Hz) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28
(t,
3H, J=7Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,45-1,81 (m, 12H) ;
2,36 (m,
2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,76 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 7,18 (d,
2H,
J=7,9Hz) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.21. 2-butyl-l-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~0
N
N7
0,k~o
5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
((4'-
bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
I R: vCO : 1726 cm-' ; 1635 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (sext, 2H,
J=7,6Hz) ; 1,46-1,78 (m, 12H) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,24
(q, 2H,
J=7Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,43
(d, 2H,
J=8,5Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.22. 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)-
oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-
5(4H)-one et 1-[(-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4-
phényl-1 H-imidazol-5(4H)
~ ~
0~_0N i
N7 ~ N~ N ~
/ \ O O
- O et O
~ ~
Br
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à
partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du
mélange
de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et de 2-
((5-
bromo-4'bromométhyl-biphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
jaunâtre (mélange des 2 composés).
Rendement global : 48%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
I R: vCO : 1732 cm-' ; 1645 cm-'
RMN 'H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz)
1,20-1,42 (m, 11H) ; 1,42-1,60 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,31 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
3,3-
3,5 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 5,32 (s, 1 H) ; 6,90 (d, 1 H, J=8,2 Hz)
; 7,08 (t,
1H, J=7,3Hz) ; 7,17-7,45 (m, 9H) ; 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 'H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-
1,42 (m, 11H) ; 1,80-1,95 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,79 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,3-
3,5 (m,
2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 5,32 (s, 1 H) ; 6,79 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,17-
7,45 (m,
9H) ; 7,82 (d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.23. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(2-
méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
01I1f/o
-~
o
o
N~ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-isobutyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.8) et du
2-
((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient
d'élution
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 47%.
RMN 'H (CDCI3) : 0,96 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,71 (s, 6H) ; 1,90-
2,20
(m, 10H) ; 2,50 (m, 1 H) ; 4,89 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,21 (s, 1
H) ; 7,25
(d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,42 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,60 (d, 2H,
J=8,2Hz).
HPLC : pureté : 98%.
Exemple 12.24. 2-benzyl-l-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
~~ /o
01f
~
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Q-Y o
N
N
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-benzyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.9) et du 2-
((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaune.
Rendement : 7%
RMN 'H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,65 (s, 6H) ; 1,90-2,19 (m, 8H) ; 3,72 (s,
2H) ;
4,49 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,21 (m, 2H) ;
7,28-
7,40 (m, 2H) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.25. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-cyclopropyl-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0111f / o
o
N o
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.10)
et du
2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle
(exemple
6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile.
Rendement : 30%
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (m, 2H) ; 0,88 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,52 (m, 1H) ;
1,61
(s, 6H) ; 1,78 (m, 2H) ; 1,88-2,05 (m, 6H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1H,
J=8,2Hz,
J=2Hz) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,19 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,22-7,33 (m, 3H) ; 7,53 (d,
2H,
J=8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
1Exemple 12.26. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(thiophèn-2-
yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o1IYo
-~
o
o
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Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-(thiophèn-2-yl)-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
3.11)
et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle
(exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile.
Rendement : 20%
RMN 'H (CDCI3) : 1,50 (s, 9H) ; 1,68 (s, 6H) ; 1,89-2,20 (m, 8H) ; 3,75 (s,
2H)
4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 6,99 (d, 1 H, J=4Hz) ; 7,08 (s, 1 H) ;
7,12-7,19
(m, 3H) ; 7,22 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,31-7,40 (m, 2H) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.27. 2-butyl-l-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
\1/~ o
o
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N
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[4-
[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.3). Le
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ : >.; =. _
'...,: produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient
d'élution
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3 puis 9/1). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile blanche.
Rendement : 30%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,40-1,55 (m,
6H) ;
1,57 (s, 6H) ; 1,50-2,10 (m, 6H) ; 2,31 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,88 (s, 2H) ; 4,24
(q, 2H,
J=7Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,75 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,94-7,12 (m, 6H).
Exemple 12.28. 2-butyl-1-[(4'-((4-méthyloxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0 0~
o 0
N,\
~I N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-
(4'-
bromométhyl-biphényl-4-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 puis avec un gradient cyclohexane/acétate
d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 45%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,24 (s, 6H) ; 1,27 (m, 2H) ; 1,36
(sext,
2H, J=7,6Hz) ; 1,59 (quint, 2H, J=8,4Hz) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,90-2,10 (m, 8H) ;
2,34
(t, 2H, J=8Hz) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,96 (d,
2H,
J=9,2Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,52 (d, 2H,
J=8,4Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ : .. . ._
Exemple 12.29. 2-butyl-1-[(3'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
i
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N\ N O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-
(4'-
bromométhyl-biphényl-3-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaune.
Rendement : 40%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,12 (s, 6H) ; 1,20-1,40 (m, 2H) ;
1,45-
1,68 (m, 8H) ; 1,75-2,05 (m, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,90
(t, 2H,
J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,20-7,30 (m, 2H)
;
7,50 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemple 12.30. 2-butyl-l-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
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Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[4-
(4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ '. .. <.. ._
~ `~=
cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
visqueuse blanche.
Rendement : 11 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,48 (s, 9H)
;
1,55 (s, 6H) ; 1,50-1,65 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,87-2,08 (m, 6H) ; 2,32 (t,
2H,
J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,85-7,00 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.31. 2-butyl-l-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[4-(4-
bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
visqueuse incolore.
Rendement : 18%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,40-1,50
(m,
2H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,50-1,90 (m, 10H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ;
4,62 (s,
2H) ; 6,80-6,98 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
~ `~=
._ :...: Exemple 12.32. 2-butyl-l-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
0 0
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[3-
[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8 .1). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 puis 7/3 et 6/4). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile.
Rendement : 20%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25 (sext, 2H,
J=7Hz) ; 1,45-1,70 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,72-2,10 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H,
J=8Hz) ;
3,90 (s, 2H) ; 4,17 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 2H) ; 6,79
(d, 1H,
J=8Hz) ; 7,02-7,20 (m, 5H).
Exemple 12.33. 2-butyl-l-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
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N
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:...
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[3-[4-
bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8 .1). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 6/4 puis 9/1). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile.
Rendement : 16%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,28 (sext, 2H,
J=7Hz) ; 1,48-1,60 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,60-2,05 (m, 10H) ; 2,30 (t, 2H,
J=8Hz)
; 3,89 (s, 2H) ; 4,18 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 2H) ; 6,79
(d, 1H,
J=8Hz) ; 7,00-7,20 (m, 5H).
Exemple 12.34. 2-butyl-1-[(4'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0 0~
o 0
N~ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 5-
(4'-
bromométhyl-biphényl-4-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous
forme d'une huile jaune.
Rendement : 16%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,22 (s, 6H) ; 1,27 (t, 2H, J=7,2 Hz)
1,35 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,45-1,63 (m, 4H) ; 1,65-1,88 (m, 10H) ; 2,36 (t,
2H,
J=8Hz) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,97 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,94 (d, 2H,
J=9,2Hz) ;
7,18 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.35. 2-butyl-l-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
o
N o o o
N~/
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[3-(4-
bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 19%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,30-1,85 (m, 14H) ; 1,40 (s, 9H)
1,55
(s, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,51 (s, 1 H) ; 6,60 (d, 2H,
J=8Hz) ;
6,95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,17 (t, 1H, J=8Hz).
Exemple 12.36. 2-butyl-l-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
o o I~ o
N N~/
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[3-
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
(4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 51 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,32 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,42 (s, 9H)
;
1,50-1,68 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,70-2,08 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ;
4,65 (s,
2H) ; 6,52 (d, 1H, J=2Hz) ; 6,61 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,98 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,13
(d, 2H,
J=8Hz) ; 7,15 (t, 1 H, J=8Hz).
Exemple 12.37. 2-butyl-l-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N O
~ O O~,,,
N
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[2-
[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.2). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 34%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,11-1,38 (m, 2H)
;
1,40-1,52 (m, 2H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,70-2,10 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ;
3,96 (s,
2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,60 (dd, 1 H, J=9,2Hz, J=2Hz) ;
6,88 (t,
1 H, J=8Hz) ; 7,00-7,30 (m, 6H).
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.38. 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
i I
O ~
~
N N I / OO
IO~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 5-
(4'-
bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 ouis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous
forme d'une huile.
Rendement : 12%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,28
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,14 (s, 6H) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,2Hz)
;
1,45- 1,90 (m, 16H) ; 2,36 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,93 (t, 2H, J=6Hz)
; 4,71
(s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ;
7,29 (d,
2H, J=8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.39. 2-butyl-l-[(2'-((7-méthoxycarbonyl-7,7-diméthylheptan-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)-méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
c(O(Q
~
N\ N I/ O
O-
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 8-
(4'-
bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-octanoate de méthyle (exemple 6.9).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ :...: cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile
jaunâtre.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,26
RMN ' H(CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,17-1,43 (m, 8H) ; 1,50
(m,
2H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,71 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H) ; 1,90-2,10 (m, 6H) ; 2,35
(t, 2H,
J=8Hz) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1H,
J=8Hz) ;
7,01 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,51 (d,
2H,
J=8Hz).
Exemple 12.40. 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
&0,, o N\
N O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-
(4'-
bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 ouis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous
forme d'une huile.
Rendement : 41 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,26
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,14 (s, 6H) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,2Hz)
;
1,52- 1,73 (m, 8H) ; 1,90-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,63 (s, 3H) ;
3,93 (t,
2H, J=6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,18
(d, 2H,
J=8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.41. 2-butyl-l-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N Q O
1 O O~~
N
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[2-[4-
bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.2). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 16%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,45
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,21 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,21-1,40 (m, 2H)
;
1,40-1,60 (m, 4H) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,61-1,88 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ;
3,95 (s,
2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,61 (d, 1 H, J=9Hz) ; 6,89 (t, 1
H, J=8Hz) ;
6,99-7,22 (m, 6H).
Exemple 12.42. 2-butyl-l-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
o s O
N N~/
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[3-
(4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
9.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 35%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,40 (s, 9H) ;
1,50-
1,80 (m, 2H) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,85-2,10 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,64
(s, 2H) ;
6,73 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,84 (t, 1 H, J=2Hz) ; 6,92 (d, 1 H, J=8Hz) ;
7,10 (d,
2H, J=8Hz) ; 7,19 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.43. 2-butyl-l-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o ~
~o
N o s o
N~/
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[3-(4-
bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaune.
Rendement : 21 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,10-1,45 (m, 2H) ; 1,39 (s, 9H) ;
1,52 (s,
6H) ; 1,55-1,90 (m, 12H) ; 2,31 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,73 (dd, 1H,
J=8Hz,
J=2Hz) ; 6,82 (d, 1 H, J=2Hz) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz) ;
7,19 (t,
1 H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.44. 2-butyl-l-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
s ~
N N I/
O~/yO
O-~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[4-(4-
bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
jaune.
Rendement : 12%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,38 (m, 2H) ; 1,42 (s, 9H) ;
1,60 (s,
6H) ; 1,50-1,85 (m, 12H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H,
J=8Hz) ;
7,00 (d, 2H, J=2Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.45. 2-butyl-1-[(3'-((2-méthoxycarbonyl-2,2-diméthyléthyl-1-
yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
0
o o~
N~ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 3-
(4'-
bromométhyl-biphényl-3-yloxy)-2,2-diméthyl-propanoate de méthyle (exemple
6.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous
forme d'une huile jaune.
Rendement : 34%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,18 (s, 6H) ; 1,32 (sext, 2H, J=7Hz)
;
1,48-1,70 (m, 2H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,57 (s, 3H) ;
3,95 (s,
2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,14 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,21-7,35 (m, 4H) ;
7,44 (d,
2H, J=8,4Hz).
Exemple 12.46. 2-butyl-l-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N N Oll-r O
01
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-
[4-[4-
bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.3). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,30-1,59 (m,
6H) ;
1,57 (s, 6H) ; 1,60-1,90 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,88 (s, 2H) ; 4,22
(q, 2H,
J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,75 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,90-7,15 (m, 6H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.47. 2-butyl-l-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
s
N N I/ I/ O
O-~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
[4-
(4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 21%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,18-1,35 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ;
1,60 (s,
6H) ; 1,50-1,85 (m, 10H) ; 2,28 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H,
J=8Hz) ;
7,00 (d, 2H, J=2Hz) ; 7,09 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,31 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.48. 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O gr
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)benzène. Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
Rendement : 70%
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,60
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,35 (m, 2H) ; 1,54 (m, 4H) ; 1,74
(m,
8H) ; 2,31 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 7,04 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,47 (d,
2H,
J=8,5Hz).
Exemple 12.49. 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0 Br
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4,4-diéthyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.12) et du 1-bromo-4-
(bromométhyl)benzène. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de
silice
(éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile jaune.
Rendement : 40,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,5
RMN 'H (CDCI3) : 0,65 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,84 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1,31 (m, 2H)
1,59 (m, 2H) ; 1,76 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,32 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,57 (s, 2H) ;
7,06
(d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,42 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.50. 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-méthylphényl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0 Br
N\~ N
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._ . ..:~ _
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)-2-méthylbenzène. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 81,4%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,5
RMN'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,33 (m, 2H) ; 1,44-1,79 (m, 12H) ;
2,3
(t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,37 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 7,01 (m, 1 H)
; 7,47
(d, 1 H, J=8,2Hz).
Exemple 12.51. 2-butyl-1-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
Br
0
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-3-(bromométhyl)benzène. Le produit est purifié par chromatographie sur
gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 100/0 à
70/30). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 75 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,13
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,56 (m, 2H) ; 1,80-
2,02
(m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,09 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,21
(t, 1H,
J=7,7Hz) ; 7,30 (s, 1 H) ; 7,42 (d, 1 H, J=7,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
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Exemple 12.52. 2-butyl-1-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O gr
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)benzène. Le produit est purifié par chromatographie sur
gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est
obtenu
sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 45,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,31 (m, 2H) ; 1,55 (m, 2H) ; 1,80 (m,
2H)
; 1,96 (m, 6H) ; 2,27 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,61 (s, 2H) ; 7,02 (d, 2H, J=8,5Hz)
; 7,45
(d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 12.53. 2-butyl-1 -[(4-bromo-2-méthoxyphényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N O gr
/
/O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 4-
bromo-l-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène (exemple 10.5). Le produit est purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
Rendement : 69 %
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,38
RMN 'H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,33-1,39 (m, 2H) ; 1,52-1,64 (m, 2H)
1,80-2,00 (m, 8H) ; 2,29-2,35 (m, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,86 (d,
1H,
J=7,5Hz) ; 7,03 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,07 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz).
Exemple 12.54. 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-éthylphényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N o Br
rN
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 4-
bromo-l-(bromométhyl)-3-éthylbenzène (exemple 10.6). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle
80/20).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 70 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,35
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,21 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,29-1,41 (m,
2H)
1,52-1,64 (m, 2H) ; 1,81-2,06 (m, 8H) ; 2,27-2,33 (m, 2H) ; 2,75 (q, 2H,
J=7,5Hz)
4,63 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,03 (d, 1 H, J=2,5Hz) ;
7,50 (d,
1 H, J=7,5Hz).
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.55. 2-butyl-1 -[(4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-
yl)phényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
O
'
o
~ o B N
9-Y
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-
(4-
(bromométhyl)phényl)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane. Le produit est
obtenu sous forme d'une huile brune et est utilisé sans purification dans la
suite
réactionnelle.
RMN 'H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32-1,41 (m, 14H) ; 1,49-1,55 (m,
2H) ;
1,77-1,96 (m, 8H) ; 2,39-2,45 (m, 2H) ; 4,68 (s, 2H) ; 7,13 (d, 2H, J=8,1Hz) ;
7,76
(d, 2H, J=8,lHz).
Exemple 12.56. 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-méthoxyphényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q icc:r
1
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène (exemple 10.8). Le produit est purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant : éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile
incolore.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
1Rendement : 70 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,41
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,31-1,39 (m, 2H) ; 1,56-1,62 (m, 2H)
1,84-2,05 (m, 8H) ; 2,27-2,33 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,46 (d,
1H,
J=2,5Hz) ; 6,72 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,46 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 12.57. 2-butyl-1 -[(4-bromo-2-méthylphényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0 Br
NrN
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)-3-méthylbenzène (exemple 10.9). Le produit est purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate
d'éthyle
80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une solide blanc.
Rendement : 69 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,37
RMN'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,23-1,38 (m, 2H) ; 1,49-1,1,61 (m,
2H) ;
1,82-2,02 (m, 8H) ; 2,20-2,26 (m, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,73 (d,
1H,
J=7,5Hz) ; 7,29 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,34 (s, 1 H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..; :.
.;:~~.. Exemple 12.58. 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-propylphényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0 Br
N
N ~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)-2-propylbenzène (exemple 10.7). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle
80/20).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 70 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,40
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 0,93 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,29-1,34 (m,
2H)
; 1,51-1,1,56 (m, 4H) ; 1,58-1,63 (m, 2H) ; 1,76-1,79 (m, 6H) ; 2,26-2,30 (m,
2H) ;
2,67 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,84 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 6,99
(d, 1 H,
J=2,5Hz) ; 7,47 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 12.59. 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0 Br
N\ N F F
F
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)-2-trifluorométhylbenzène (exemple 10.10). Le produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..;
Rendement : 81 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,46
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,24-1,39 (m, 2H) ; 1,50-1,62 (m, 2H)
1,78-1,95 (m, 8H) ; 2,24-2,30 (m, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,17 (d, 1H, J=7,5Hz) ;
7,45
(s, 1 H) ; 7,67 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 12.60. 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-nitrophényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q o Br
N
OZ
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1-
bromo-4-(bromométhyl)-2-nitrobenzène (exemple 10.11). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle
70/30).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 87 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,33
RMN 'H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,32-1,43 (m, 2H) ; 1,57-1,67 (m, 2H)
1,81-2,05 (m, 8H) ; 2,29-2,35 (m, 2H) ; 4,70 (s, 2H) ; 7,26 (d, 1H, J=7,5Hz) ;
7,67
(s, 1 H) ; 7,74 (d, 1 H, J=7,5Hz).
CA 02658625 2009-01-22
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..;..
Exemple 12.61. 2-butyl-1 -[[2-[(4-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
h\/N
N
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12D) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-
bromométhyl-2-[(4-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole
(exemple 6.11). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 64 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,25
RMN'H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,43 (m, 2H) ; 1,71 (m, 4H) ; 1,94 (m,
6H)
; 2,46 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 2,64 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,97
(d, 2H,
J=8,8Hz) ; 8,09 (d, 2H, J=8,8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 12.62. 2-butyl-1 -[[2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
C~.
N~(\N
/ S
N~N
N
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12D) à partir
de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-
bromométhyl-2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazole
(exemple 6.12). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 64,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,2
RMN'H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,69 (m, 4H) ; 1,90 (m,
6H)
; 2,40 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,58 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,92
(dd, 1 H,
J=1,8Hz, J=7,2Hz) ; 7,31 (t, 1 H) ; 7,65 (m, 1 H) ; 7,71 (d, 1 H, J=7,6Hz).
EXEMPLE 13. Procédure générale de préparation du phénol
Méthode 13A : à partir du dérivé bromé et de l'acide hydroxyphénylboronique
choisis.
Préparation des acides boronigues non commerciaux à partir des bromobenzènes
correspondants commerciaux ou préparés selon les méthodes décrites
précédemment (Exemple 10)
Le bromobenzène (leq) est dissous dans le tétrahydrofurane et mis sous
atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est refroidi à-78 C, et le n-
butyllithium
(1,leq) est ajouté goutte à goutte. Le milieu est agité à-78 C pendant 1h. Le
CA 02658625 2009-01-22
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..;
borate de triisopropyle est ajouté à-78 C et le mélange réactionnel est agité
à
température ambiante pendant 16 heures. Le borate est hydrolysé par ajout
d'eau
au milieu réactionnel puis le tétrahydrofurane est évaporé partiellement à
température ambiante sous vide. Après l'ajout d'eau, le milieu est acidifié
jusqu'à
pH=2 à 0 C à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1M et extrait à
l'acétate
d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
magnésium
et évaporée à sec sous vide à température ambiante. Le résidu est repris dans
l'éther de pétrole et le mélange est refroidi une nuit à-18 C. Le précipité
formé est
filtré et utilisé sans autre purification dans la suite réactionnelle.
Réaction de Suzuki
L'acide boronique (leq, acide boronique commercial ou préparé selon la méthode
décrite précédemment), puis le dérivé bromé (1 à 1,5eq), le palladium tétrakis
(0,03eq) et enfin la solution à 1M dans l'eau de carbonate de potassium (leq à
3eq) sont introduits successivement dans le 1,4-dioxane. Le milieu réactionnel
est
agité à reflux pendant 1 nuit. Le 1,4-dioxane est évaporé sous vide. Le résidu
est
repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de chlorure
de
sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée
à
sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 13B : à partir du dérivé bromé choisi et de l'acide phénylboronique
dont
la fontion hydroxyle est alkylée. La réaction de Suzuki est suivie d'une
déprotection de l'hydroxyle alkylé.
Réaction de Suzuki
L'acide boronique (leq, acide boronique commercial ou préparé selon la méthode
13A décrite précédemment), puis le dérivé bromé (leq), le palladium tétrakis
(0,03eq) et enfin la solution à 1 M dans l'eau de carbonate de potassium (1
eq) sont
introduits successivement dans le 1,4-dioxane. Le milieu réactionnel est agité
à
reflux pendant 1 nuit. Le 1,4-dioxane est évaporé sous vide. Le résidu est
repris
dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de chlorure de
sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec.
Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Réaction de déméthylation
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
,
Le dérivé méthoxylé précédemment obtenu (leq) est mis en solution dans le
chloroforme. Le milieu est refroidi à 0 C et le tribromure de bore (2 à 9eq)
est
ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ramené très progressivement
à
température ambiante puis maintenu sous agitation à température ambiante
pendant 8 heures. Le milieu est versé sur de la glace et extrait au
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée
et
portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 13.1. 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.48) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 41,4%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1712 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (m, 2H) ; 1,67 (m, 12H) ; 2,38
(t,
2, J=7,9Hz) ; 4,74 (s, 2H, J=1,7, 7,9Hz) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,05 (m,
1 H) ;
7,1 (m, 1H) ; 7,19 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,2Hz) ; 7,5 (m, 2H,
J=8,2Hz).
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 13.2. 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.2.1 2-butyl-1 -[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
F
O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.48) et de l'acide 6-fluoro-3-méthoxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 66,6%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,3
I R: vCO 1721 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,35 (m, 2H) ; 1,67 (m, 12H) ; 2,37
(t,
2H, J=7,9Hz) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 1 H) ;
7,08 (t,
1 H, J=9,1 Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=7,9Hz).
13.2.2 2-butyl-1 -[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..;
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-
yl)méthyl]-
4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2.1). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol
100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 84,7%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3
I R: vCO 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (m, 2H) ; 1,67 (m, 12H) ; 2,39
(t,
2H, J=7,6Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,8 (m, 1 H) ; 6,86 (m, 1 H) ; 7,02 (t, 1H,
J=8,8Hz) ;
7,19 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,73 (s, 1 H).
Exemple 13.3. 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
7 N\ N
OH
1
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.49) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 45,9 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,22
I R: vCO 1720 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,76 (m, 9H) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,9 (q, 4H,
J=7,3Hz) ; 2,45 (t, 2H, J=7, 9Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1H, J=1,7,
J=7,9Hz) ;
7,05 (m, 1 H) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,31 (m, 3H) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz)
; 7,65
(s, 1 H).
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..;~.
Exemple 13.4. 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-
diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.4.1 2-butyl-1 -[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-
diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N N
F O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.49) et de l'acide 6-fluoro-3-méthoxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 50 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45
I R: vCO 1721 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,74 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,37 (m, 2H)
1,65 (m, 2H) ; 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,42 (t, 2H, J=7,2Hz) ; 3,82 (s, 3H) ;
4,72
(s, 2H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 6,91 (m, 1 H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 7,29 (d, 2H,
J=8,5Hz)
7,52 (d, 2H, J=7,3Hz).
13.4.2 2-butyl-1 -[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-
diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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=`~~~
O
N N
F ~ OH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la -butyl-l-[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-
yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.4.1). Le produit est
purifié par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 41,9 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,2
I R: vCO 1738 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,74 ( m, 9H) ; 1,27 (m, 2H) ; 1,55 (m, 2H) ; 1,89 (q, 4H,
J=7,6Hz) ; 2,45 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,83 (m, 2H) ; 7,02 (t, 1 H,
J=9,3Hz) ; 7,27 (m, 2H) ; 7,47 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 8,1 (s, 1 H).
Exemple 13.5. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromo-3-méthylphényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.50) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
... ;.
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'un
solide jaune.
Rendement : 75 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29 (m, 2H) ; 1,69 (m, 12H) ; 2,23
(s,
3H) ; 2,42 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,83 (m, 3H) ; 7,02 (m, 2H) ;
7,16 (d,
1 H, J=7,9Hz) ; 7,28 (m, 1 H).
Exemple 13.6. 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.51) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 76 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,36
I R: vCO 1722 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,85-
2,07
(m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,84 (ddd, 1H, J=8Hz,
J=2,4Hz,
J=0,8Hz) ; 7,03 (d, 1H, J=1,4Hz) ; 7,04 (m, 1H) ; 7,09 (d, 1H, J=7,8Hz) ; 7,23
(d,
1 H, J=8,OHz) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,36 (t, 1 H, J=7,8Hz) ; 7,45 (dt, 1 H,
J=7,6Hz,
J=1,7Hz) ; 8,11 (s, 1H).
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Exemple 13.7. 2-butyl-l-[(2'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~N
N
H H O
~ \ b
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.51) et de l'acide 2-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,43
I R: vCO 1724 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,25 (m, 2H, J=7,5Hz) ; 1,55 (m, 2H,
J=7,5Hz) ; 1,80-2,04 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94 (m,
2H) ;
7,10-7,25 (m, 3H) ; 7,35-7,45 (m, 3H) ; 7,63 (s, 1H).
Exemple 13.8. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.8.1 2-butyl-1 -[(3'-méthoxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
0
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
... ..
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 3-méthoxy-6-propylphénylboronique (préparé selon
la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-4-
propylanisole exemple 10.2.2). Le produit est purifié par chromatographie sur
gel
de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2 à 6/4). Le
produit
est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 60 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
I R: vC0 1719 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28-1,47 (m,
4H)
; 1,52-1,64 (m, 2H) ; 1,81-2,04 (m, 8H) ; 2,31-2,38 (m, 2H) ; 2,41-2,48 (m,
2H) ;
3,79 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,71 (d, 1 H, J=2,8Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,4Hz,
J=2,8Hz) ; 7,16-7,20 (m, 3H) ; 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz).
13.8.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~~ 0
N N
OH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(3'-méthoxy-6'-propylbiphényl-4-
yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8.1). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol
100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre beige.
Rendement : 96 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20) : 0,55
I R: vCO 1726 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
... :.
RMN'H (CDCI3) : 0,71-0,80 (m, 6H) ; 1,16-1,54 (m, 6H) ; 1,82-2,03 (m, 8H) ;
2,33-
2,44 (m, 4H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,65 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 6,79 (dd, 1 H, J=8,3Hz,
J=2,6Hz) ; 7,11-7,26 (m, 5H).
Exemple 13.9. 2-butyl-l-[(4'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
C~~N
Nb--G- H
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.51) et de l'acide 4-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,5
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ;1,23-1,34 (m, 2H) ;1,51-1,63 (m, 2H)
;1,82-2,06 (m, 8H) ;2,32-2,38 (m, 2H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,61 (s, 1H) ; 6,9 (d,
2H,
J=8,6Hz) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,4Hz) ;7,34-7,47 (m, 4H).
Exemple 13.10. 2-butyl-l-[(2'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.10.1 2-butyl-1 -[(2'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..., ._
O
N\
F
O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 2-fluoro-3-méthoxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 40/60). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 67 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,5
I R: vCO 1721 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,26-1,41 (m, 2H) ; 1,52-1,64 (m,
2H);
1,81-2,05 (m, 8H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,92-
7,00 (m,
2H) ; 7,10 (dd, 1H, J=8,OHz, J=1,2Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,52 (dd, 2H,
J=8,2Hz, J=1,5Hz).
13.10.2 2-butyl-1 -[(2'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N N
F
OH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(2'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-
yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.10.1). Le produit est
purifié
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
. ; =, , ~ _
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol
98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,6
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,4Hz) ; 1,19-1,28 (m, 2H) ; 1,47-1,56 (m, 2H)
1,86-2,06 (m, 8H) ; 2,33-2,40 (m, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,82-6,88 (m, 1H) ;
6,92-7,05
(m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48 (d, 2H, J=8,OHz).
Exemple 13.11. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
OH
O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 3-hydroxy-4-méthoxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole
/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
jaune pâle.
Rendement : 69 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,4
I R: vCO 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,26-1,37 (m, 2H) ; 1,51-1,63 (m, 2H)
1,81-2,02 (m, 8H) ; 2,30-2,36 (m, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 5,97
(sI, 1H)
6,91 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,06 (dd, 1 H, J=8,3Hz J=2,2Hz) ; 7,16-7,20 (m, 3H) ;
7,50
(d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
...,
Exemple 13.12. 2-butyl-1 -[(6'-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.12.1 2-butyl-1 -[(6'-éthyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N\ N
7
O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 6-éthyl-3-méthoxyphénylboronique (préparé selon
la
méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-4-éthylanisole
exemple 10.1.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(gradient d'éluant éther de pétrole /acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le
produit est
obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 95 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,35
I R: vCO 1718 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,29-1,38 (m,
2H)
; 1,54-1,62 (m, 2H) ; 1,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34-2,37 (m, 2H) ; 2,47-2,52 (m,
2H) ;
3,78 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=2,8Hz) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,7Hz
J=2,8Hz)
7,18-7,21 (m, 2H) ; 7,29 (d, 3H, J=8,1Hz).
13.12.2 2-butyl-1 -[(6'-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
N N
OH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(6'-éthyl-3'-méthoxybiphényl-4-
yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.12.1). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol
100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre beige.
Rendement : 91 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,65
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,03 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,27-1,42 (m,
2H)
; 1,57-1,69 (m, 2H) ; 1,98-2,12 (m, 8H) ; 2,41-2,50 (m, 4H) ; 4,83 (s, 2H) ;
6,66 (d,
1H, J=2,7Hz) ; 6,83 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=2,7Hz) ; 7,14-7,18 (m, 3H) ; 7,29 (d,
2H,
J=8,1 Hz).
Exemple 13.13. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-isobutylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.13.1 2-butyl-1 -[(4'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
...;~=_
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 4-isobutyl-3-méthoxyphénylboronique (préparé
selon
la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-6-
isobutylanisole exemple 10.3.3). Le produit est purifié par chromatographie
sur gel
de silice (gradient d'éluant éther de pétrole /acétate d'éthyle 80/20 à
70/30). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole /acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vC0 1718 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,83-0,93 (m, 9H) ; 1,26-1,40 (m, 2H) ; 1,52-1,64 (m, 2H) ;
1,81-
2,04 (m, 9H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 2,51 (d, 2H, J=7,1Hz) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,71
(s,
2H) ; 7,02-7,15 (m, 3H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,1Hz).
13.13.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~N
NOH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(4'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.13.1). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 92 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,7
I R: vCO 1728 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
...;::_
RMN 'H (CDCI3) : 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,94 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 1,18-1,28 (m,
2H)
1,48-1,66 (m, 2H) ; 1,88-2,09 (m, 9H) ; 2,34-2,38 (m, 2H) ; 2,53 (d, 2H,
J=7,1Hz)
4,72 (s, 2H) ; 7,03 (m, 2H) ; 7,11-7,16 (m, 3H) ; 7,46 (d, 2H, J=8,3Hz) ; 8,91
(s,
1 H).
Exemple 13.14. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-3-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N~'~l(\N O
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-1 -[(4-bromo-2-méthoxyphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 12.53) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 76 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,22
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,22-1,37 (m, 2H) ; 1,51-1,63 (m, 2H)
1,88-2,11 (m, 8H) ; 2,40-2,46 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,88
(dd, 1H,
J=7,5Hz, J=1,3Hz) ; 7,04-7,10 (m, 5H) ; 7,27-7,34 (m, 1H) ; 8,86 (s, 1H).
Exemple 13.15. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
13.15.1 2-butyl-1 -[(6'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~NN
O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 6-isobutyl-3-méthoxyphénylboronique (préparé
selon
la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-4-
isobutylanisole exemple 10.3.2). Le produit est purifié par chromatographie
sur gel
de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 70/30).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,6
I R: vCO 1724 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,70 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28-1,38 (m,
2H)
; 1,54-1,62 (m, 3H) ; 1,83-2,07 (m, 8H) ; 2,32-2,39 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ;
4,74 (s,
2H) ; 6,71 (d, 1 H, J=2,7Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,7Hz) ; 7,14 (d, 1
H,
J=8,4Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8,OHz) ; 7,26 (d, 2H, J=8,OHz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
2
13.15.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N\ C~~N
~ ~
/ \ OH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(6'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.15.1). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une
poudre jaune.
Rendement : 100 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,7
I R: vCO 1730 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,69-0,78 (m, 9H) ; 1,18-1,32 (m, 2H) ; 1,45-1,62 (m, 3H) ;
1,87-
2,09 (m, 8H) ; 2,35-2,42 (m, 4H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,70 (d, 1 H, J=2,6Hz) ;
6,82 (dd,
1 H, J=8,3Hz, J=2,6Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=8,3Hz) ; 7,16 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,24
(d,
2H, J=8,2Hz) ; 9,01 (s, 1 H).
Exemple 13.16. 2-butyl-1 -[(2-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,..
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromo-3-éthylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.54) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 64 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,48
I R: vCO 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,20-1,35 (m,
2H)
; 1,49-1,58 (m, 2H) ; 1,86-2,08 (m, 8H) ; 2,38-2,45 (m, 2H) ; 2,58 (q, 2H) ;
4,73 (s,
2H) ; 6,77-6,80 (m, 2H) ; 2,87 (d, 1H, J=7,5Hz) ; 7,01 (d, 1H, J=7,5Hz) ; 7,07
(s,
1 H) ; 7,15 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,27-7,30 (m, 1 H) ; 8,55 (s, 1 H).
Exemple 13.17. 2-butyl-1 -[(6'-cyano-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~~ O
N N
N~
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-
yl)phényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.55) et le 2-bromo-4-
hydroxybenzonitrile (exemple 10.4). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le
produit est
obtenu sous forme d'une huile brune.
Rendement : 30 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,3
RMN 'H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,22-1,28 (m, 2H) ; 1,51-1,59 (m, 2H)
1,80-1,99 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,92 (dd, 1H, J=8,6Hz,
J=2,3Hz) ; 6,95 (d, 1 H, J=2,3Hz) ; 7,24 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,51 (d, 2H,
J=8,1 Hz)
7,56 (d, 1 H, J=8,6Hz) ; 9,86 (s, 1 H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.2:.
Exemple 13.18. 2-butyl-1 -[(2-méthoxy-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
/ \ O
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-méthoxyphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 12.56) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
beige.
Rendement : 78 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,25
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,72 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,06-1,21 (m, 2H) ; 1,28-1,40 (m, 2H)
1,81-2,07 (m, 10H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,77-6,87
(m, 4H) ;
7,18-7,29 (m, 2H) ; 8,48 (s, 1H).
Exemple 13.19. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-3-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~~ O
N N
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromo-2-méthylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.~:
5(4H)-one (exemple 12.57) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
I R: vCO 1718 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,50-1,62 (m, 2H)
1,95-2,14 (m, 8H) ; 2,32-2,38 (m, 5H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,85-6,93 (m, 2H) ;
7,09 (s,
1 H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,27-7,35 (m, 2H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 8,64 (s, 1 H).
Exemple 13.20. 2-butyl-1 -[[2-[(4-hydroxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
C~.
N~(\N
/ S
N~N
N
OH
Obtenu selon la réaction de déméthylation décrite précedemment (Méthode 13B)
à partir de la 2-butyl-l-[[2-[(4-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-
5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.61). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol 90/10 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une
poudre blanche.
Rendement : 70,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,1
I R: vCO 1727 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,70 (m, 6H) ; 1,95 (m,
4H)
; 2,48 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 2,63 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz)
; 8,02 (d,
2H, J=8,8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 13.21. 2-butyl-1 -[[2-[(3-hydroxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
C~.
N~(\N
/ S
N~N
N
OH
Obtenu selon la réaction de déméthylation décrite précedemment (Méthode 13B)
à partir de la 2-butyl-l-[[2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-
5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.62). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 63,9 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,1
I R: vCO 1727 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 0,93 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,44 (m, 2H) ; 1,83 (m, 10H) ; 2,50
(t, 2H,
J=7,6Hz) ; 2,65 (s, 3H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,92 (m, 1 H) ; 7,33 (t, 1 H,
J=7,9Hz) ; 7,66
(m, 1 H) ; 7,71 (d, 1 H, J=7,6Hz).
Exemple 13.22. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N\ N
7 ~ ~
/_ \ OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromo-3-propylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.58) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 68 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,48
I R: vCO 1722 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,74-0,81 (m, 6H, J=7,5Hz) ; 1,23-1,32 (m, 2H) ; 1,40-1,60
(m,
4H) ; 1,89-2,10 (m, 8H) ; 2,39-2,45 (m, 2H) ; 2,55 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,73 (s,
2H)
6,75-6,89 (m, 3H) ; 6,99 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,06 (sI, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H,
J=7,5Hz)
7,24 (t, 1 H, J=7,5Hz) ; 9,12 (s, 1 H).
Exemple 13.23. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-nitrobiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N N
OH
NO2
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-
yl)phényl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.55) et le 3-bromo-4-
nitrophénol. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant
éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile jaune.
Rendement : 33 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
I R: vCO 1724 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25-1,4 (m, 2H) ; 1,51-1,65 (m, 2H)
1,81-2,03 (m, 8H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 4,74 (s, 2H) ; 7,18 (dd, 1H, J=8,8Hz,
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.7
J=1,9Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,3Hz) ; 7,32 (d, 1H, J=1,9Hz) ; 7,59 (d, 2H,
J=8,3Hz)
8,14 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 10,66 (s, 1 H).
Exemple 13.24. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-trifluorométhylbiphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
F F
F
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1
H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 12.59) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
jaune.
Rendement : 75 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,54
I R: vCO 1735 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,21-1,36 (m, 2H) ; 1,47-1,59 (m, 2H)
1,88-2,05 (m, 8H) ; 2,38-2,44 (m, 2H) ; 4,79 (s, 2H) ; 6,82 (s, 2H) ; 6,91 (d,
1H,
J=7,5Hz) ; 7,24-7,39 (m, 3H) ; 7,49 (s, 1 H) ; 8,65 (s, 1 H).
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Exemple 13.25. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-nitrométhylbiphényl-4-yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
NO2
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromo-3-nitrophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.60) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 84 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,23
I R: vCO 1741 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,30-1,42 (m, 2H) ; 1,55-1,68 (m, 2H)
1,88-2,07 (m, 8H) ; 2,44-2,50 (m, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 6,79 (s, 1H) ; 1,84-
1,94 (s,
2H) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,47 (s, 2H) ; 7,57 (s, 1 H) ; 9,16 (s, 1 H).
Exemple 13.26. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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13.26.1 2-butyl-1 -[(3'-méthoxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
O
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13B) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 3-méthoxy-4-propylphénylboronique (préparé selon
la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-6-
propylanisole exemple 10.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur
gel
de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1723 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,97 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29-1,41 (m,
2H)
; 1,52-1,71 (m, 4H) ; 1,80-2,03 (m, 8H) ; 2,30-2,37 (m, 2H) ; 2,58-2,64 (m,
2H) ;
3,88 (s, 3H) ; 4,71 (s, 2H) ; 7,01 (d, 1H, J=1,4Hz) ; 7,08 (dd, 1H, J=7,7Hz,
J=1,6Hz) ; 7,17-7,23 (m, 3H) ; 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz).
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..,:.
13.26.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~N
NOH
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précedemment
(Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-l-[(3'-méthoxy-4'-propylbiphényl-4-
yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.26.1). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
dichlorométhane/méthanol
100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 93 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,65
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,74 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,19-1,28 (m,
2H)
; 1,48-1,56 (m, 2H) ; 1,62-1,70 (m, 2H) ; 1,88-2,03 (m, 8H) ; 2,33-2,37 (m,
2H) ;
2,61-2,64 (m, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,15-7,17 (m, 3H) ;
7,46 (d,
2H, J=8,2Hz).
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Exemple 13.27. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxyméthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
(~~NN
OH
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précedemment (Méthode 13A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-lH-imidazol-5(4H)-
one
(exemple 12.52) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle
70/30).
Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 82 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,25
I R: vCO 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,21-1,36 (m, 2H) ; 1,51-1,62 (m, 2H)
1,90-12,13 (m, 8H) ; 2,37-2,34 (m, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,87 (d, 1H, J=8,3Hz)
; 7,08-
7,11 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,27-7,33 (m, 1H) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz) ;
8,95
(s, 1 H).
EXEMPLE 14. Procédure générale d'O-alkylation du phénol
Méthode 14A : Le phénol (leq) est dissous dans l'acétonitrile avant d'ajouter
le
carbonate de potassium (3 à 6eq) puis le dérivé bromé (2 à 4eq) goutte à
goutte.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. L'acétonitrile
est
évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'eau et extrait avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée
et
portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 14B : Le phénol (leq) est dissous dans l'acétonitrile avant d'ajouter
le
carbonate de potassium (3eq) puis le dérivé bromé (2eq) goutte à goutte. Le
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...,\..
mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le carbonate de
potassium est filtré et l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le résidu est
purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Méthode 14C : Le phénol (leq) est dissous dans l'acétonitrile avant d'ajouter
le
carbonate de potassium (3eq) puis le dérivé bromé (2eq) goutte à goutte. Le
mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu
réactionnel
est filtré puis le carbonate de potassium (3eq) puis le dérivé bromé (2eq)
sont à
nouveau ajoutés. Le mélange réactionnel est à nouveau chauffé à reflux pendant
12 heures. Le carbonate de potassium est filtré et l'acétonitrile est évaporé
sous
vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 14.1. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N
N
o --/
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-lH-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.1) et du bromoacétate d'éthyle. Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 61,5 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,25
I R: vCO 1721 et 1759 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,34 (m, 5H) ; 1,63 (m, 12H) ; 2,35
(t, 2H,
J= 8,2Hz) ; 4,29 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,89 (dd, 1
H,
CA 02658625 2009-01-22
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..:.:.
J=1,8Hz, J=8,2Hz) ; 7,13 (dd, 1H, J=1,8Hz) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,36 (t, 1H, J=
7,9Hz) ;
7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.2. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Q 0
N
N
/ \ \ ,O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.1) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 83,8 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
I R: vCO 1723 et 1752 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,26 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,35 (m,
2H)
1,66 (m, 15H) ; 2,35 (t, 2H, J= 8,2Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ;
4,81 (q,
1 H, J=7Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,19 (m, 3H) ;
7,33 (t,
1 H, J= 7,9Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
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. ; ~ <=,: ._
Exemple 14.3. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Q 0
N
N
O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.1) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 84,3 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
I R: vCO 1724 et 1752 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,12 (t, 3H, J=76Hz) ; 1,26 (t, 3H,
J=7Hz)
; 1,37 (m, 2H) ; 1,69 (m, 14H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,37 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,24
(q, 2H,
J=7Hz) ; 4,62 (q, 1 H, J=7Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz)
; 7,12
(m, 1 H) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.4. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)-
méthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
N\
O
O
O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
...~
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.1) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 87,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,6
I R: vCO 1725 et 1751 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,11 (m, 6H) ; 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz)
1,35 (m, 2H) ; 1,71 (m, 12H) ; 2,33 (m, 3H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (d,
1H,
J=5,9Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1,7Hz) ; 7,13 (m, 1H) ;
7,21 (m,
3H) ; 7,34 (t, 1, J=8,9Hz) ; 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.5. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Q 0
N
N
F i ~
O
~ O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoacétate d'éthyle. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 83,8 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) :0,5
I R: vCO 1721 et 1758 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
RMN ' H(CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,35 (m, 5H) ; 1,61 (m, 12H) ; 2,36
(t, 2H,
J=7,6Hz) ; 4,27 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,83 (m, 1 H) ;
6,95 (m,
1 H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 7,22 (d, 2H, J= 8,2Hz) ; 7,49 (d, 2H, J= 7Hz).
Exemple 14.6. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-6'-
fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
N\
F ~ ~
~ O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 61,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,45
I R: vCO 1724 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (m, 2H) ;
1,64
(m, 15Hz) ; 2,36 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,72 (m, 3H) ; 6,81
(m,
1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H, J=9,7Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,49
(d, 2H,
J=6,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.7. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-6'-
fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
Q 0
N
N
F ~ \
O O
~ O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 33,5%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1724 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,09 (t, 3H, J= 7,6Hz) ; 1,25 (t, 3H,
J=
7,3Hz) ; 1,36 (m, 2H) ; 1,63 (m, 12H) ; 1,99 (m, 2H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
4,23
(q, 2H, J=7Hz) ; 4,53 (t, 1 H, J=6,2Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,94
(m, 1 H) ;
7,05 (t, 1 H, J=9,1 Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,2Hz9) ; 7,49 (d, 2H, J=7Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.~.,. ~,
Exemple 14.8. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)-
méthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
F ~ \ O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 75%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,11 (m, 6H, J=6,4Hz) ; 1,25 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 1,36 (m, 2H, J=7,6Hz) ; 1,56 (m, 12H) ; 2,31 (m, 3H) ; 4,23 (q, 2H,
J=7Hz) ; 4,34 (d, 1 H, J=5,6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H)
; 7,05 (t,
1 H, J=9,7Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.9. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
N\
F ~ ~
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 89,2%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,34 (m, 2H) ;
1,63
(m, 18H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,82
(m, 1 H) ;
6,98 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=7,3Hz).
Exemple 14.10. 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1-[(3'-((1-(cyano)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
/ \ 0 N
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.. . ;.
5(4H)-one (exemple 13.1) et du 2-bromoacétonitrile. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 90,9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45
I R: vCO 1716 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,33 (m, 2H) ; 1,65 (m, 12H, J=
8,2Hz) ;
2,38 (m, 2H) ; 4,74 (s, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,99 (dd, 1J, J=7.9Hz, J=2Hz) ;
7,18 (m,
1 H) ; 7,26 (m, 4H) ; 7,44 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,56 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.11. 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-((1-(cyano)méthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
F ~ ô N
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoacétonitrile. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle
7/3). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 90,1%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45
I R: vCO 1760 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,35 (m, 2H) ; 1,63 (m, 12H) ; 2,36
(t,
2H, J= 8,2Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,02 (m, 1 H) ;
7,14 (t,
1 H, J= 9,4Hz) ; 7,23 (d, 2H, J= 7,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J= 7,3Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.12. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)-
méthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-
5(4H)one
O
N N
%:~ O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-
5(4H)one
(exemple 13.3) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45
I R: vCO 1726 et 1751 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J= 7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,09 (t,
6H, J=
8,5Hz) ; 1,24 (t, 3H, J= 7Hz) ; 1,36 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,83 (q, 4H, J=
7,3Hz) ;
2,29 (m, 1 H) ; 2,4 (t, 2H, J= 7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J= 7Hz) ; 4,41 (d, 1 H,
J= 5,6Hz) ;
4,7 (s, 2H) ; 6,84 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1,8Hz) ; 7,17 (m, 2H) ; 7,29 (m, 3H) ;
7,53
(d, 2H, J= 8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.. .< ..
Exemple 14.13. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-lH-imidazol-
5(4H)one
(exemple 13.3) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71,9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1726 et 1753 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J= 7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,11 (t,
3H, J=
7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J= 7Hz) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,81 (q, 4H, J=
7,3Hz) ;
1,99 (m, 2H) ; 2,4 (t, 2H, J= 7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J= 7Hz) ; 4,62 (t, 1H, J=
6,4Hz) ;
4,7 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1,8Hz) ; 7,12 (m, 1H) ; 7,18 (m, 1H) ;
7,31
(m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.14. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
,
O
O,!Y
O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.. . :.
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-
5(4H)one
(exemple 13.3) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 70,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H,
J=
7Hz2) ; 1,36 (m, 2H) ; 1,63 (m, 8H) ; 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,41 (t, 2H,
J=7, 9Hz)
; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1,8Hz) ; 7,09
(m,
1 H) ; 7,26 (m, 4H) ; 7,52 (d, 2H, J= 8,2Hz6).
Exemple 14.15. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
,
O-/ \_{\/ ,O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-
5(4H)one
(exemple 13.3) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle
9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 79,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
I R: vCO 1725 et 1755 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H,
J=
7Hz) ; 1,36 (m, 2H) ; 1,16 (d, 5H) ; 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,41 (t, 2H,
J=7,9Hz) ;
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.
4,24 (q, 2H, J= 7,02) ; 4,71 (s, 2H) ; 4,8 (q, 1 H, J= 7Hz) ; 6,83 (dd, 1 H,
J=7.9Hz,
J=1,8Hz) ; 7,1 (m, 1H) ; 7,17 (m, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,52 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.16. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-spirocyclobutyl-
méthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
Q 0
N
N
/ \ O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.1) et du 2-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 40%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,18 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,35 (m, 2H) ;
1,71
(m, 12H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,5 (m, 4H) ; 2,78 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ;
4,74 (s,
2H) ; 6,65 (dd, 1 H, J=8.2Hz, J=2Hz) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,18 (m, 3H) ; 7,3 (m,
1 H)
7,51 (d, 2H, J=8,2Hz9).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.17. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)-
méthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-
imidazol-5(4H)one
O
N N
%F:~ O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14C) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-
imidazol-
5(4H)one (exemple 13.4) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 84,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,3
I R: vCO 1726 et 1750 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,75 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,9 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,1 (t, 6H,
J=6,4Hz)
; 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,38 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,85 (q, 4H, J= 7,3Hz)
; 2,29
(m, 1 H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,35 (d, 1 H,
J=5,3Hz) ;
4,73 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H, J=9,4Hz) ; 7,29
(d, 2H,
J=7,6Hz) ; 7,51 (d, 2H, J= 7Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.. .
Exemple 14.18. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-
5(4H)one
O
N N
F O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-
imidazol-
5(4H)one (exemple 13.4) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 42,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,25
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H,
J=7Hz) ; 1,34 (m, 2H) ; 1,62 (m, 8H) ; 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,41 (t, 2H,
J=8,2Hz)
; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,28 (d,
2H, J=
8,2Hz) ; 7,48 (d, 2H, J= 7,3Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.19. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-2-
méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)one
O
N N
,
,O
O.j \_\{/
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)one (exemple 13.5) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 77,9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,36 (m, 2H)
1,65 (m, 15H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,44 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,69 (s,
2H)
4,77 (q, 1 H, J=6,7Hz) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,88 (m, 2H) ; 7,01 (m, 2H) ; 7,17
(d, 1 H, J=
7,9Hz) ; 7,31 (t, 1 H, J=7,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
...;~=_
Exemple 14.20. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-2-
méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)one
O
N\
/ \ O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-
1 H-
imidazol-5(4H)one (exemple 13.5) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 77,9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,36 (m, 2H)
1,65 (m, 15H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,44 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,69 (s,
2H)
4,77 (q, 1 H, J=6,7Hz) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,88 (m, 2H) ; 7,01 (m, 2H) ; 7,17
(d, 1 H,
J=7,9Hz) ; 7,31 (t, 1 H, J=7,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
; :::
Exemple 14.21. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-
imidazol-5(4H)one
O
N N
,
O~~
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-2-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.5) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile incolore.
Rendement : 72,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,55
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3h, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3h, J=7Hz) ; 1,36 (m, 2H) ;
1,65
(m, 18H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,42 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,69 (s, 2H) ;
6,79 (m,
1 H) ; 6,83 (m, 1 H) ; 6,91 (m, 1 H) ; 7 (m, 2H) ; 7,15 (d, 1 H, J=7,6Hz) ;
7,27 (m, 1 H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.22. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)-
méthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N\
O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-2-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.5) et du 2-bromo-3-méthylpropanoate d'éthyle.
Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 65,1 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) :0,65
I R: vCO 1726 et 1752 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,09 (t, 6H, J=7Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=
7Hz)
; 1,36 (m, 2H) ; 1,65 (m, 12H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,29 (m, 1H) ; 2,4 (t, 2H, J=
7,3Hz) ;
4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,38 (d, 1 H, J=5,6Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,86 (m, 3H) ;
7,0 (m,
2H) ; 7,16 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,3 (m, 1 H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.23. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)-
oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
N
1 O
N
~ ~
~ ~
O
~ O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.6) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle
60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 36 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,49
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,29 (m, 2H)
1,57 (m, 2H) ; 1,63 (s, 6H) ; 1,80-2,04 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,25
(q, 2H,
J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,81 (ddd, 1 H, J=8Hz? J=2,4Hz, J=0,8Hz) ; 7,08 (d, 1
H,
J=2Hz) ; 7,13 (dt, 1H, J=7,7Hz) ; 7,16 (dt, 1H, J=7,8Hz, J=lHz) ; 7,28 (d, 1H,
J=7,9Hz) ; 7,33 (d, 1 H, J=1,8Hz) ; 7,38 (t, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,47 (dt, 1 H,
J=7,8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
<..._ <.. Exemple 14.24. 2-butyl-l-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)-
oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
N
1 0
N
~ ~
O
/ ~
O O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(2'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.7) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate
d'éthyle
60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 46 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,29 (m, 2H)
1,41 (s, 6H) ; 1,57 (m, 2H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,22
(q, 2H,
J=7,1Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=0,8Hz) ; 7,01-7,12 (m, 2H)
;
7,19 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,5Hz) ; 7,26-7,30 (m, 1H) ; 7,33-7,39 (m, 2H) ; 7,47
(d,
1 H, J=7,8Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
...._ .:
Exemple 14.25. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
0 YO
O O---,,'
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 78 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,5
I R: vCO 1633 et 1724 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H,
J=7,lHz) ;1,31-1,49 (m, 4H) ;1,54-1,67 (m, 2H) ; 1,61 (s, 6H) ;1,84-2,08 (m,
8H) ;
2,34-2,40 (m, 2H) ;2,43-2,49 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,1Hz) ; 4,76 (s, 2H) ;
6,71
(d, 1 H, J=2,6 Hz) ; 6,8 (dd, 1 H, J=8,3Hz, J=2,6Hz) ;7,13-7,33 (m, 5H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
. ; ~><=,: ._
Exemple 14.26. 2-butyl-l-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)-
oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
N
1 O
N
O O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(4'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.9) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 85 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,3
I R: vCO 1631 et 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,18-1,38 (m, 5H); 1,51-1,63 (m, 8H)
1,80-2,05 (m, 8H) ; 2,33 (m, 2H) ; 4,25 (q, 2H, J=7,1Hz) ; 4,73 (s, 2H); 6,91
(d, 2H,
J=8,7Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,32-7,47 (m, 5H).
Exemple 14.27. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
2'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
F
O ~O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
,
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(2'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.10) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
5 pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 83 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,3
I R: vCO 1632 et 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,29-1,38 (m,
2H);
1,54-1,61 (m, 2H) ; 1,61 (s, 6H) ; 1,82-2,04 (m, 8H) ; 2,32-2,36 (m, 2H) ;
4,26 (q,
2H, J=7,1 Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94-6,98 (m, 1 H) ; 7,03-7,07 (m, 2H) ; 7,23
(d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 14.28. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
4'-méthoxy-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N\ N
7 1
O~~
O
O-
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-4'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-
1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.11) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 51 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,37
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
I R: vCO 1627 et 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,28-1,36 (m,
2H)
; 1,52-1,60 (m, 2H) ; 1,58 (s, 6H) ; 1,79-2,02 (m, 8H) ; 2,29-2,33 (m, 2H) ;
3,82 (s,
3H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,91 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,14
(d, 1 H,
J=2,2Hz) ; 7,16-7,21 (m, 3H) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.29. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-éthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
C~~N
Ny
O YO
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.12) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 95 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,2
I R: vCO 1633 et 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,24 (t, 3H,
J=7,lHz) ; 1,26-1,40 (m, 2H) ; 1,51-1,63 (m, 8H) ; 1,81-2,03 (m, 8H) ; 2,31-
2,37
(m, 2H) ; 2,48 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,89
(d, 1 H,
J=2,6Hz) ; 6,98 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,6Hz) ; 7,12-7,17 (m, 3H) ; 7,23 (d, 2H,
J=8,4Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Exemple 14.30. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
4'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
qN O
(\N
,~O
~ 0/
O---/,
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-4'-isobutylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.13) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 50 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,3
I R: vCO 1632 et 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,92 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 1,17 (t, 3H,
J=7,1Hz) ; 1,28-1,31 (m, 2H) ; 1,53-1,60 (m, 3H) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,80-2,05
(m, 8H)
; 2,30-2,34 (m, 2H) ; 2,51 (d, 2H, J=7,1Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7,1Hz) ; 4,70 (s,
2H) ;
6,85 (dd, 1H, J=1,5Hz) ; 7,08 (d, 1H, J=7,7Hz J=1,5Hz) ; 7,14 (d, 1H, J=7,7Hz)
7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,46 (d, 2H, J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..;-~.
Exemple 14.31. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
3-méthoxy-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
N N O-
O
O,!Y
O--\
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-3-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.14) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 45 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,57
I R: vCO 1630 et 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,31-1,40 (m,
2H)
; 1,54-1,61 (m, 2H) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,82-2,10 (m, 8H) ; 2,34-2,41 (m, 2H );
3,93 (s,
3H) ; 4,28 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ;
7,02-
7,12 (m, 4H) ; 7,22 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,34 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 14.32. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-6'-
propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
CPN
N O
O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile incolore.
Rendement : 84 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2
I R: vCO 1726 et 1632 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H,
J=7Hz) ; 1,35 (m, 4H) ; 1,62 (m, 5H) ; 1,87 (m, 2H) ; 2,01 (m, 6H) ; 2,40 (m,
4H) ;
4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (m, 3H) ; 6,71 (d, 1H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1H,
J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,24 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.33. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
o
C~~ .
N l(\N
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromoacétate d'éthyle. Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile incolore.
Rendement : 46 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
I R: vCO 1724, 1759 et 1632 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29 (t, 3H,
J=7,2Hz) ; 1,39 (m, 6H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,98 (m, 6H) ; 2,45 (m, 4H) ; 4,27
(q, 2H,
J=7,2Hz) ; 4,61 (s, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,73 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 6,86 (dd, 1
H,
J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,18 (m, 3H) ; 7,26 (m, 2H).
Exemple 14.34. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-6'-
propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
O
0
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile incolore.
Rendement : 90 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2
I R: vCO 1726, 1753 et 1633 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,08 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,36 (m, 4H) ; 1,63 (m, 2H) ; 1,89-2,05 (m,
10H)
; 2,44 (m, 4H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,54 (t, 1 H, J=6,1 Hz) ; 4,76 (s, 2H)
; 6,72 (d,
1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,24 (m,
2H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
<_. ~. .
Exemple 14.35. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)-
méthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(\N
qN O
O
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromo-3-méthylbutanoate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme
d'une huile incolore.
Rendement : 73 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2
I R: vCO 1727 et 1632 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,06 (m, 6H)
1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,38 (m, 4H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,97 (m, 8H) ; 2,24 (m,
1H)
2,43 (m, 4H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,34 (d, 1 H, J=5,6Hz) ; 4,77 (s, 2H) ;
6,72 (d,
1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,26 (m,
2H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,.~..
<_. ~. <.. ._
Exemple 14.36. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
~O
O,~! O---,,'
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-6'-isobutylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.15) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile incolore.
Rendement : 91 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,35
I R: vCO 1633 et 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,69 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H,
J=7,1Hz) ; 1,30-1,42 (m, 2H) ; 1,54-1,66 (m, 3H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,83-2,06
(m, 8H)
; 2,31-2,40 (m, 4H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1H,
J=2,7Hz) ;
6,74-6,80 (m, 1 H) ; 7,09 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,16 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,23 (d,
2H,
J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,.~:.
._.~..: Exemple 14.37. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)-
2-éthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
,
0
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-éthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.16) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 43 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,63
I R: vCO 1626 et 1720 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,25 (t, 3H,
J=7,5Hz) ; 1,32-1,41 (m, 2H) ; 1,55-1,67 (m, 8H) ; 1,83-2,06 (m, 8H) ; 2,35-
2,41
(m, 2H) ; 2,53 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,79-
6,93
(m, 3H) ; 7,01 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,07 (sI, 1H) ; 7,14 (d, 1H,
J=7,5Hz)
7,34 (m, 1 H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
. ; ~.<=,: ._
Exemple 14.38. 2-butyl-6'-cyano-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N\ N
O
N
7
0
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(6'-cyano-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.17) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 12 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,5
I R: vCO 1632 et 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,22 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,51-1,67 (m,
2H)
; 1,67 (s, 8H) ; 1,82-2,04 (m, 8H) ; 2,32-2,38 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1Hz)
; 4,74
(s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,6Hz, J=2,5Hz) ; 6,90 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,26 (d,
2H,
J=8,1 Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,62 (d, 1 H, J=8,6Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
._.~..: Exemple 14.39. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)-
2-méthoxy-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
O
0 YO
O O---,,'
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-2-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.18) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 72 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,55
I R: vCO 1633 et 1725 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,15-1,20 (m, 2H) ; 1,26 (t, 3H,
J=7,5Hz)
; 1,33-1,40 (m, 2H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,77-2,01 (m, 10H) ; 3,76 (s, 3H) ; 4,24
(q, 2H,
J=7,5Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,55 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 6,81 (sI, 1 H) ; 6,83-6,93
(m, 3H) ;
7,17 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,29 (m, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 14.40. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
3-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
,
0
O
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-3-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.19) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 70 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,6
I R: vCO 1623 et 1729 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,23-1,34 (m, 5H) ; 1,52-1,60 (m, 2H)
1,63 (s, 6H) ; 1,48-2,02 (m, 8H) ; 2,26-2,30 (m, 2H) ; 2,37 (s, 3H) ; 4,24 (q,
2H,
J=7,5Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 6,92 (d, 1 H,
J=7,5Hz) ;
7,08 (m, 1 H) ; 7,19 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,26-7,30 (m, 1 H) ; 7,33-7,37 (m,
2H).
Exemple 14.41. 2-butyl-l-[[2-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
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N~N
~O
O O~~
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-1 -[[2-(4-hydroxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-
5-
yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.20) et du 2-
bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 à 70/30). Le
produit
est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 91,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,3
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
I R: vCO 1634 et 1731 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1,25 (m, 5H) ; 1,43 (m, 2H) ; 1,67 (m,
8H)
; 1,95 (m, 6H) ; 2,58 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 2,64 (s, 3H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz)
; 4,94
(s, 2H) ; 6,90 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,99 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemple 14.42. 2-butyl-l-[[2-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-
b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
C~.
N~(\N
/ S
N~N
N
O~O
O--/
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14B) à partir
de la 2-butyl-1-[[2-(3-hydroxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-5-
yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.21) et du 2-
bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le
produit
est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 77,1 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,3
I R: vCO 1635 et 1731 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,93 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,42 (m, 2H) ;
1,72
(m, 10H) ; 1,92 (m, 6H) ; 2,44 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,06 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H,
J=7Hz) ;
4,73 (s, 2H) ; 6,89 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=2,3Hz) ; 7,30 (m, 1 H) ; 7,67 (m, 1
H) ; 7,76
(d, 1 H, J=7,6Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..;:~.
Exemple 14.43. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
2-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
N~ ~(\N
C .
O
O
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-2-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.22) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 72 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) :0,65
I R: vCO 1628 et 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,23 (t, 3H,
J=7,5Hz) ; 1,30-1,47 (m, 4H) ; 1,55-1,61 (m, 8H) ; 1,80-2,01 (m, 8H) ; 2,34-
2,38
(m, 2H) ; 2,51 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,77
(m, 1 H)
; 6,84 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 6,89 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 6,99 (dd, 1 H,
J=7,5Hz,
J=2,5Hz) ; 7,07 (s, 1 H) ; 7,12 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,25 (m, 1 H).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
<_.~.,. .
Exemple 14.44. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
4'-nitro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
O YO
y
OZ
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-4'-nitrobiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.23) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 52 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 50/50) : 0,5
I R: vCO 1632 et 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,21 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,28-1,40 (m,
2H)
; 1,52-1,64 (m, 2H) ; 1,67 (s, 6H) ; 1,79-2,03 (m, 8H) ; 2,29-2,35 (m, 2H) ;
4,23 (q,
2H, J=7,1Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,15 (d, 1H, J=1,6Hz) ; 7,23-7,26 (m, 3H) ; 4715-
7,19
(d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,84 (d, 1 H, J=8,4Hz).
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Exemple 14.45. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
2-trifluorométhylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
F F
F
YO
y
O O---,,'
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-trifluorométhylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.24) et du 2-
bromoisobutyrate
d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
éther
de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une
huile
incolore.
Rendement : 96 %
Rf (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,33
I R: vCO 1633 et 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,33-1,44 (m,
2H)
; 1,56-1,68 (m, 8H) ; 1,84-2,01 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 2,22 (q, 2H,
J=7,5Hz)
4,78 (s, 2H) ; 6,81 (s, 1 H) ; 6,92-6,94 (m, 2H) ; 7,24-7,36 (m, 3H) ; 7,51
(s, 1 H).
Exemple 14.46. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
2-nitro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
NO2
O
0
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Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-nitrobiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-
1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 13.25) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de
pétrole/acétate
d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 94 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,33
I R: vCO 1635 et 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,34-1,43 (m,
2H)
; 1,54-1,70 (m, 8H) ; 1,84-2,04 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 2,24 (q, 2H,
J=7,5Hz)
4,77 (s, 2H) ; 6,79 (s, 1 H) ; 6,88-6,93 (m, 2H) ; 7,29 (m, 1 H) ; 7,41 (s,
2H) ; 7,64
(s, 1 H).
Exemple 14.47. 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
4'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N N
O,~/Y O
O_~
Obtenu selon la procédure générale décrite précedemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxy-4'-propylhylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-
1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.26) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant
éther de
pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme
d'une
huile jaune.
Rendement : 75 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 50/50) : 0,5
I R: vCO 1633 et 1727 cm-'
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..-.>..
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,17 (t, 3H,
J=7,lHz) ; 1,23-1,38 (m, 2H) ; 1,53-1,68 (m, 10H) ; 1,79-2,02 (m, 8H) ; 2,28-
2,34
(m, 2H) ; 2,58-2,61 (m, 2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,85 (s,
1 H)
7,09 (d, 1 H, J=7,8Hz) ; 7,15-7,19 (m, 3H) ; 7,44 (d, 2H, J=8,1 Hz).
Exemple 14.48. 2-butyl-1-[(3'-((1-(1-benzyloxyméthyltétrazol-5-yl)-1-
éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
C ~ .
N~(\N
N, N
N-N
0
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.27) et du 1-(1-(benzyloxymethyl)-1 H-tétrazol-5-
yl)propyl
méthanesulfonate (exemple 11.3). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est
obtenu
sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 81 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,38
I R: vCO 1719 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,10 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,24-1,43 (m,
2H)
; 1,54-1,66 (m, 2H) ; 1,80-2,02 (m, 8H) ; 2,15-2,38 (m, 4H) ; 4,60 (s, 2H) ;
4,73 (s,
2H) ; 5,60 (t, 1 H, J=5Hz) ; 5,91 (s, 2H) ; 6,99 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,14-7,34
(m, 10H)
; 7,51-7,54 (m, 2H).
MS (ESI) : 607 (M+H)
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EXEMPLE 15. Composés de formule générale (I) selon l'invention
Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être obtenus
selon
différentes méthodes :
Méthode 15A : Saponification des esters éthyliques ou méthyliques
L'ester éthylique ou méthylique (leq) est dissous dans l'éthanol ou dans un
mélange équimolaire éthanol/THF avant d'ajouter une solution de soude 1 N(2 à
5eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante
pendant 12 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le milieu réactionnel est
acidifié puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est
purifié par
chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Méthode 15B : Hydrolyse acide des esters tert-butyliques.
L'ester tert-butylique (leq) est dissous dans le dichlorométhane avant
d'ajouter
l'acide trifluoroacétique (69 eq). Le mélange réactionnel est laissé sous
agitation à
température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est dilué au
dichlorométhane, lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. La
phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec
sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou
cristallisé.
Méthode 15C : Substitution des imidazolones.
Des composés peuvent être obtenus directement par substitution de
l'imidazolone
par le dérivé bromé choisi dans l'acétonitrile ou le N,N-diméthylformamide en
présence de carbonate de potassium selon l'une des méthodes décrites
précédemment (Méthode 10A et Méthode 10B).
Méthode 15D : Réduction du carbonyle.
Le dérivé carbonylé (leq) est dissous dans l'acide trifluoroacétique avant
d'ajouter
goutte à goutte le triéthylsilane (leq) sous azote. Le mélange réactionnel est
agité
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à 55 C pendant 8 heures. Le milieu est évaporé sous pression réduite et le
résidu
purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 15E : Synthèse du tétrazole.
Le nitrile (leq), le triméthylsilylazide (2eq) et l'oxide de
bis(tributylétain) (leq) sont
mis en solution dans le toluène dans un tube de schlenck. Le milieu
réactionnel
est placé sous azote puis chauffé à 110 C pendant 48 heures. Le milieu est
ensuite placé sous agitation à température ambiante pendant 12h puis acidifié
avec de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH=1. Le précipité est repris dans le
dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice.
Méthode 15F : Déprotection du tétrazole.
Le tétrazole protégé (leq) est dissous dans le dioxane avant d'ajouter l'acide
chlorhydrique 6N (45eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 55 C La phase
organique est extraite trois fois avec une solution 1 N de soude. La phase
organique est ensuite acidifiée jusqu'à pH = 2. La phase aqueuse est alors
extraite
avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel
de silice.
Composé 1. 2-butyl-l-f(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O1I~- OH
ixyàO
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Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.1). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
5 9/1) et par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide
trifluoroacétique). Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 8%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 169-171 C
IR: vCO: 1727 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,51
(quint,
2H, J=7,3Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,65-1,95 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72
(s,
2H) ; 6,81 (dd, 1H, J=1,8Hz, J=7,3Hz) ; 7,06 (t, 1H, J=2Hz) ; 7,22-7,26 (m,
3H)
7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,1 (s, 1 H),
MS (MALDI-TOF) : 463 (M+H)
Composé 2. 2-butyl-l-[(4'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
O
O OH
N~ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.2). Le
produit
est obtenu sous forme d'une poudre blanche qui est recristallisée dans
l'acétonitrile.
Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,15
F : 180 C
I R: vCO : 1735 cm-'
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RMN 'H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,4 Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,45-1,60 (m,
2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,65-1,75 (m, 2H) ; 1,75-1,95 (m, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ;
4,73 (s,
2H) ; 6,88 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,57 (d, 2H, J=8,1Hz) ;
7,61
(d, 2H, J=8,1Hz) , 13,11 (s, 1H).
MS (APCI): 463 (M+H)
Composé 3. 2-butyl-l42-(4-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
1~ 0
N N OH
\ I k,O
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[2-(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-
4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.3). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 12%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
F : 50-53 C
I R: vCO : 1773 cm-' ; 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,47
(quint,
2H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,88 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 1,95-2,20 (m, 8H) ; 2,92
(t, 2H,
J=5,8Hz) ; 3,77 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 6,88 (m, 4H).
MS (ESI) : 402 (M+H)
Composé 4. 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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. ,> _,.
O
7N9
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.4).
Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 9/1) puis par HPLC préparative (gradient d'élution
eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une
poudre blanche.
Rendement : 18%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
I R: vCO : 1773 cm-' ; 1730 cm-' ; 1626 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,30-1,43 (m, 2H) ; 1,39 (s, 6H) ;
1,60-
1,72 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,95-2,25 (m, 8H) ; 2,67 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,88
(s, 2H) ;
6,95 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 7,2 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,38 (dd, 1 H, J=8,8Hz,
J=2,6Hz) ;
7,45 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI) : 541-542-543 (M+H)
Composé 5. 2-butyl-l4[4-f (3-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
/ \
OH
H
OO_N
Q ~N-~
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
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diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 12.5). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu
sous
forme d'une poudre blanche.
Rendement : 8%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
I R: vCO : 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,31 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,50-1,68
(m,
8H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,12-7,40 (m,
6H)
7,75 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 6. 2-butyl-l4(2'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N-
N
O
OH
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.4). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
9/1) puis par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide
trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 74-80 C
I R: vCO : 1735 et 1627 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,41 (s,
6H)
1,55 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,85-2,10 (m, 8H) ; 2,37 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74
(s, 2H) ;
7,03 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,11 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,17-7,24 (m, 3H) ; 7,32 (d,
1 H,
J=7,3Hz) ; 7,5 (d, 2H, J=7,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 7. 2-butyl-l4[4-f (2-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthy11-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
/I ~ ~
oN ~/~ / \ o -
N OH
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (exemple 12.6). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu
sous
forme d'une poudre blanche.
Rendement : 43%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,25
F : 85-90 C
I R: vCO : 1727, 1662 et 1633 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,12 (s, 6H) ; 1,23 (sext, 2H,
7,6Hz) ;
1,44 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,65-1,83 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,76
(s, 2H) ;
6,84 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,03 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,26 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,36
(d, 1 H,
J=8,5Hz) ; 7,42 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 8. 2-butyl-l42-(3-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl1-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5 4H -one
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..:.
O
OH
N~ N O
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[2-(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.7). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le
produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 38%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO (ester) : 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-1,40 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,49-
1,66
(quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,90-2,15 (m, 6H) ; 2,16-2,30 (m, 4H) ;
2,96 (t,
2H, J=5,8Hz) ; 3,95 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 6,47 (s, 1 H) ; 6,87 (t, 2H, J=8,8Hz) ;
7,26 (t,
1 H, J=7,9Hz)
MS (ESI) : 401 (M+H)
Composé 9. 2-butyl-l4[4-f (4-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
HO
~O
O \
-O
Q O
N
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,.,
imidazol-5(4H)-one (exemple 12.8). Le produit est purifié par chromatographie
sur
gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu
sous
forme d'une poudre blanche.
Rendement : 43%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,25
F : 90-99 C
I R: vCO : 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,46 (quint,
2H,
J=7,3Hz) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,67-1,84 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,78 (s,
2H)
6,89 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,66 (m, 4H).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 10. 2-butyl-l42-(2-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o 01<-r o
N OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[2-(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-
4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.9). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le
produit est obtenu sous forme de poudre blanche.
Rendement : 56%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
F : 51-57 C
IR : vCO (ester) : 1732 cm-' ; vCO (lactone) : 1623 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,31 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,54 (m,
8H) ;
1,96 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 2,95 (t, 2H, J=5,9Hz) ; 3,95 (t, 2H,
J=5,9Hz) ;
4,77 (s, 2H) ; 7,13-7,37 (m, 2H) ; 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
<_... <_. ._
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 11. 2-butyl-l4[4-f (3-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyll-phényllméthy11-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
- OH
O O
O
N
N~,
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]-
phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.10). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre
blanche.
Rendement : 56%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,30
F : 68-75 C
I R: vCO : 1726 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,51-1,78
(m,
18H) ; 2,38 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,08-7,52 (m, 6H) ; 7,75 (d, 2H,
J=7,9Hz).
MS (ESI) : 505 (M+H)
Composé 12. 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,,:.
._..~<:
0
N\ N
Br
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.1).
Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 9/1) puis par HPLC préparative (gradient eau-
méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une
poudre
blanche.
Rendement : 7%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,50
F : 174-176 C
IR: vCO: 1737 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,54
(quint,
2H, J=7,3Hz) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,84-2,03 (m, 8H) ; 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74
(s,
2H) ; 6,82 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz) ; 6,88 (d, 1H, J=2,9Hz) ; 7,17 (d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,36 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,52 (d, 1 H, J=8,8Hz).
MS (ESI) : 541-543 (M+H)
Composé 13. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
4~N
N
~0 OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
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diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
12.11).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est purifié par HPLC préparative
(gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous
forme
d'une poudre blanche.
Rendement : 27%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3
F : 171-173 C
I R: vCO : 1730 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (s, 6H) ; 1,30 (sext, 2H,
J=7,3Hz) ; 1,49 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,3Hz) ;
4,71 (s,
2H) ; 6,81 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,8Hz) ; 7,07 (s, 1H) ; 7,22-7,25 (m, 3H) ;
7,35 (t,
1 H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 14. 2-butyl-l4[4-f (3-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4,4-
diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
OH
O ~ O~
~ O
N
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.12). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-
méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une
poudre
blanche.
Rendement : 67%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,35
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
,.._
.~
<_..~.:
F : 167-169 C
I R: vCO : 1746 et 1661 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,41 (s,
6H) ;
1,54-1,63 (m, 8H) ; 2,39 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,16 (d, 1H,
J=7,6Hz) ;
7,25-7,43 (m, 5H) ; 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 465 (M+H) ; 487 (M+Na) ; 503 (M+K)
Composé 15. 2-butyl-l4[4-f (3-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-phényl-
1 H-imidazol-5(4H)-one
O
o
N~
O
HO
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-
one (exemple 12.13). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de
silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un
solide brun.
Rendement : 25%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,35
F : 115-120 C
I R: vCO : 1736 et 1656 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,15-1,29 (m, 2H) ; 1,46 (quint, 2H,
J=7,3Hz) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (s, 1 H) ; 4,72 (s, 2H)
6,82 (m,
1 H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 7,19-7,30 (m, 5H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,52 (d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,78
(d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 513 (M+H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 16. 14(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl1-
2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11~_ OH
ixyàO
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-
2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.14). Le produit
est
lavé à l'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide poussé. Le produit est
obtenu
sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 47%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,35
F : 134-190 C
I R: vCO : 1763 et 1731 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,59-1,72 (m, 8H) ; 1,90-2,12 (m, 8H)
2,52 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,94 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,8Hz) ; 7,15
(s, 1H)
; 7,18 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,23 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,9Hz) ;
7,52 (d, 2H,
J=8,2Hz).
MS (ESI) : 449 (M+H) ; 471 (M+Na) ; 487 (M+K)
Composé 17. 14(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl1-
2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11~_ OH
O
0
N N
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
7,
<_... ._
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-
2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.15). Le produit
est
obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 99%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,35
I R: vCO : 1776 et 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,20-1,32 (m, 3H) ; 1,65 (s, 6H) ; 1,92-2,31 (m; 8H) ; 2,80
(m,
2H) ; 4,89 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,19-7,27 (m, 3H)
; 7,35
(t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,58 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 433 (M-H)
Composé 18. 14(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl1-
2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11Y OH
ixyàO
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-
2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.16). Le produit
est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 99%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 81-88 C
I R: vCO : 1776 et 1729 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 1,92-2,26 (m, 8H) ; 2,52 (s, 3H) ; 4,86 (s,
2H)
6,98 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,19 (s, 1 H) ; 7,20-7,26 (m, 3H) ; 7,39 (t, 1 H,
J=7,9Hz)
7,59 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 419 (M-H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,~.
._..~:: Composé 19. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-
yI)méthy11-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
G
~~ -
N N
,~-/~O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.17). Le produit est
purifié
par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le
produit
est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 197-199 C
I R : vCO : 1692cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,02-1,12 (sext, 2H, J=7,3Hz) ;
1,31-
1,42 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,15-2,28 (m, 2H) ; 3,17-3,33 (m,
2H) ;
6,79 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz) ; 7,04 (t, 1H, J=1,8Hz) ; 7,17-7,25 (m, 3H) ;
7,27-
7,41 (m, 4H) ; 7,42-7,50 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,60-7,67 (d, 2H, J=7,3Hz) ; 10,62
(s,
1 H) ; 13,12 (s, 1 H).
MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 20. 2-butyl-l4[4-f (4-((1-carboxy-l,1-
diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-phényl-
1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
<_... ,: 0~_~N ~ N O
HO
O
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-
carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.18). Le
produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide
trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 46%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
F : 215-217 C
I R: vCO : 1725 et 1650 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,02-1,15 (m, 2H) ; 1,30-1,41
(quint,
2H, J=7,3Hz) ; 1,60 (s, 6H) ; 2,18-2,30 (m, 2H) ; 3,21-3,48 (m, 2H) ; 6,89 (d,
2H,
J=8,8Hz) ; 7,26-7,42 (m, 5H) ; 7,54-7,59 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,60-7,69 (m, 4H)
;
10,07 (s, 1 H) ; 13,29 (s, 1 H).
MS (ESI) : 513 (M+H)
Composé 21. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11Y OH
O O
N N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.19). Le
produit
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide
trifluoroacétique).
Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 46%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 160-162 C
I R: vCO : 1725 et 1629 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,30-
1,42
(m, 2H) ; 1,52 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,59-1,78 (m, 8H) ; 2,35
(t, 2H,
J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=1,5Hz) ; 7,06 (t, 1 H,
J=2Hz)
7,19-7,28 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,11 (s,
1 H).
MS (ESI) : 477 (M+H)
Composé 22. 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11Y OH
O
0
N% N r
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.19).
Le
produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide
trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 5%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
F : 170-172 C
I R: vCO : 1736 et 1629 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,32-
1,41
(m, 2H) ; 1,49 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,52 (s, 6H) ; 1,59-1,78 (m, 8H) ; 2,37
(t, 2H,
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..: ._
J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,75-6,81 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (d,
1 H,
J=8,2Hz) ; 7,60 (d, 2H, J=9Hz) ; 13,19 (s, 1H).
MS (ESI) : 555-557 (M+H) ; 577-579 (M+Na)
Composé 23. 2-butyl-l-f(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4-yI)méthyl1-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
~
O
N O
\ N
Ce composé est obtenu selon la procédure générale décrite précédemment
(Méthode 15C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 3.4) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile (exemple
6.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme de poudre
blanche.
Rendement : 19%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34
F : 128-130 C
I R: vCO : 1714 et 1638 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,30-1,40 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,53-
1,65
(quint, 2H, J=8,5Hz) ; 1,80-2,10 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s,
2H) ; 4,83
(s, 2H) ; 6,94-7,01 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ; 7,17 (s, 1 H) ; 7,24 (d, 1
H,
J=8,2Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,38-7,46 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,54 (d, 2H,
J=8,2Hz).
MS (ESI) : 416 (M+H)
Composé 24. 1-f(5'-bromo-2'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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N
N HO
/ \ O
O
Br
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.20).
Le
produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-
acide
trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse
jaunâtre.
Rendement : 14%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,30
I R: vCO : 1777 et 1627 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,41 (s,
6H) ; 1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,55-1,72 (m, 8H) ; 2,66 (m, 4H) ; 4,87 (s,
2H) ;
6,79 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,43-7,48 (m, 2H) ; 7,53 (d,
2H,
J=8,2Hz).
MS (APCI) : 557-558 (M+H)
Composé 25. 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N7
OH
0k~0
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
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..: :.
yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.21). Le
produit
est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide
trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 64%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,25
F : 75-77 C
I R: vCO : 1729 et 1627 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,21-1,35 (sext, 2H, J=7,3Hz) ;
1,42-
1,55 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,59-1,76 (m, 8H) ; 2,50 (m, 4H) ; 4,77 (s, 2H)
; 6,88
(d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,56 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,61 (d,
2H,
J=8,5Hz).
MS (APCI) : 477 (M+H)
Composé 26. 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
0~_~N
N ~ HO
/ \ O
Br
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.22). Le produit
est
purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide
trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 7%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 199-201 C
I R: vCO : 1786 et 1666 cm-'
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. ""._
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,02-1,18 (sext, 2H, J=7,9Hz) ;
1,38
(m, 2H) ; 1,40 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,20-3,50 (m, 3H) ; 6,80 (d,
1H,
J=8,8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,30-7,50 (m, 7H) ; 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 579-580-581 (M+H)
Composé 27. 14(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl1-
2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11~_ OH
O
0
N~ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-
2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.23).
Le
produit est cristallisé dans un mélange dichlorométhane/éther diéthylique. Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 61 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,32
F : 213-216 C
I R: vCO : 1731 et 1630 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,95 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,69 (s, 6H) ; 1,90-2,20 (m, 10H) ;
2,50
(m, 1 H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,19 (s, 1 H) ; 7,20 (d,
2H, J=8,2Hz)
; 7,27 (m, 1 H) ; 7,36 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 461 (M-H)
Composé 28. 2-benzyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
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O1,Y OH
/ O
0 ~ I
N N
I \
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-benzyl-l-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.24). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 9/1 à 0/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 38%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 149-153 C
I R: vCO : 1736 et 1627 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,68 (s, 6H) ; 1,90-2,15 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,49 (s,
2H)
6,92 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,8Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,11-7,22 (m, 4H)
;7,24-
7,38 (m, 4H) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 495 (M-H)
Composé 29. 14(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl1-
2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O11Y OH
ixyàO
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-
2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.25). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
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cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une
poudre blanche.
Rendement : 12%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 175-177 C
I R: vCO : 1734 et 1600 cm-'
RMN 'H (DMSO-d6) : 0,80 (d, 4H, J=7,1Hz) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,61 (m, 1H) ; 1,72-
1,90 (m, 8H) ; 4,84 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,8Hz) ; 7,09 (s, 1H) ;
7,22-
7,31 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 445 (M-H)
Composé 30. 14(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl1-
2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-
one
O
11YOH
ixyàO
S
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-
2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
12.26). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1). Le produit est obtenu sous forme
d'une
poudre blanche.
Rendement : 15%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,31
F : 102-110 C
I R: vCO : 1738 et 1625 cm-'
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RMN 'H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 1,90-2,19 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,59 (s,
2H)
6,91-7,02 (m, 2H) ; 7,07 (s, 1H) ; 7,09-7,20 (m, 3H) ; 7,21-7,40 (m, 3H) ;
7,49 (d,
2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 501 (M-H)
Composé 31. 2-butyl-l-f[4-f(4-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
HO
~O
O
Q ON-_
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)-
méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
12.27).
Rendement : 29%
Ce produit peut également être obtenu selon la procédure générale
précédemment décrite (Méthode 15D) à partir de la 2-butyl-l-[[4-[(4-((1-
carboxy-
1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one (EXEMPLE 15 - Composé 9). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 20%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,50
F : 147-149 C
I R: vCO : 1733 cm-'
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RMN 'H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,51
(quint,
2H, J=7,6Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 1,84-2,01 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,89
(s,
2H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,84 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,00-7,06 (m, 4H) ; 7,13 (d, 2H,
J=8,2Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 32. 2-butyl-l-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yI)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O OH
O O
N, N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(4'-((4-méthyloxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.28). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5 puis cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme
d'une poudre jaune.
Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1729 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,25 (s, 6H) ; 1,20-1,40 (m, 2H) ;
1,49
(quint, 2H, J=8,4Hz) ; 1,68-1,90 (m, 6H) ; 1,91-2,10 (m, 4H) ; 2,18 (t, 2H,
8Hz)
2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,98 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H,
J=9,2Hz) ;
7,21 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 7,42-7,55 (m, 4H).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 33. 2-butyl-l-[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O OH
O
N N O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.29). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 6/4 puis 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche.
Rendement : 20%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1736 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=8Hz) ; 1,15 (s, 6H) ; 1,26 (sext, 2H, J=7,6Hz)
1,55-1,75 (m, 6H) ; 1,88 (m, 2H) ; 1,92-2,10 (m, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=8Hz) ;
3,95 (t,
2H, J=6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,05 (t, 1 H, J=2Hz) ; 7,11
(d, 2H,
J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 34. 2-butyl-l-f[4-f(4-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyll-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
o ~ O
N N I/ \~O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.30). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous
forme
d'une poudre jaune.
Rendement : 96%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,31 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,55 (m, 2H)
;
1,60 (s, 6H) ; 1,80-2,08 (m, 8H) ; 2,40 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,85-
7,00 (m,
6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 477 (M-H)
Composé 35. 2-butyl-l4[44(4-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyl1-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
O
N I
N
O1<1r O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.31). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous
forme
d'une poudre jaune.
Rendement : 70%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,40 (m, 4H) ; 1,42-1,55 (m, 4H)
;
1,59 (s, 6H) ; 1,69-1,85 (m, 6H) ; 2,39 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,63 (s, 2H) ; 6,85-
6,95 (m,
6H) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 491 (M-H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 36. 2-butyl-l4[44(3-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthy11-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
OH
O 0
N
I \ I \
N
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.32). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'élution dichlorméthane/méthanol 100/0 à 97/3). Le produit
est
obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 40%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR: vCO: 1737 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,52 (quint,
2H,
J=7Hz) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,78-2,08 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,90 (s, 2H)
; 4,67
(s, 2H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 6,72 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,80 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,05
(d, 2H,
J=8Hz) ; 7,12 (m, 3H).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 37. 2-butyl-l-f[4-f(3-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
OH
N O p
I \ I \
N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.33). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'élution dichlorméthane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit
est
obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 64%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1741 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,29 (m, 2H) ; 1,40-1,68 (m, 8H) ;
1,55
(s, 6H) ; 1,69-1,85 (m, 4H) ; 2,37 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,65 (s,
2H) ; 6,70
(s, 1 H) ; 6,73 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,81 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8Hz) ;
7,11 (m,
3H).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 38. 2-butyl-l-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O OH
O O
N\ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(4'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.34). Le
produit
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.; :.
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide amorphe.
Rendement : 62%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,25 (s, 6H) ; 1,20-1,40 (m, 2H) ;
1,42-
11,65 (m, 4H) ; 1,66-1,90 (m, 8H) ; 1,90-2,10 (m, 2H) ; 2,18 (t, 2H, J=8Hz) ;
2,38
(t, 2H, 8Hz) ; 3,98 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H, J=9,2Hz) ;
7,18 (d,
1 H, J=8Hz) ; 7,48 (t, 4H, J=8,8Hz).
MS (ESI) : 517 (M-H)
Composé 39. 2-butyl-14[44(3-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyl1-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
OH
~ N
O O iTr
N~/
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.35). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile incolore très visqueuse.
Rendement : 74%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1772 et 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,38 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,45-1,69
(m,
2H) ; 1,59 (s, 6H) ; 1,70-1,95 (m, 10H) ; 2,87 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,85 (s, 2H) ;
6,52 (s,
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:,;
1
:: 0
1 H) ; 6,69 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,73 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (d, 2H, J=8Hz) ;
7,12 (d, 2H,
J=8Hz) ; 7,23 (t, 1 H, J=8Hz).
MS (ESI) : 491 (M-H)
Composé 40. 2-butyl-14[44(3-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyl1-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
OH
O O O
N N~/
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.36). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous
forme
d'une huile incolore très visqueuse.
Rendement : 50%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1770 et 1735 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,55-1,65
(m,
2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,90-2,15 (m, 8H) ; 2,58 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,73 (s, 2H) ;
6,53 (s,
1H) ; 6,65 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,97 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz)
;
7,19 (t, 1H, J=8Hz).
MS (ESI) : 477 (M-H)
Composé 41. 2-butyl-14[44(2-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyl1-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
,5
N O
~ HO O
N
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.37). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous
forme
d'un solide blanc.
Rendement : 26%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1736 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,50 (s, 6H) ;
1,45-
1,60 (m, 2H) ; 1,80-2,08 (m, 8H) ; 2,38 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,67
(s, 2H) ;
6,77 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,90 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,03 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (t, 2H,
J=8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 42. 2-butyl-l-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
&0,,~ O NN O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.38). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
99,5/0,5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rendement : 63%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1734 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,20-1,45 (m, 8H) ; 1,49-
1,90 (m, 10H) 2,38 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,91 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94
(d, 1H,
J=8Hz) ; 7,02 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (t, 2H, J=8Hz) ;
7,49 (d,
2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 517 (M-H)
Composé 43. 2-butyl-l-f(2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1-yI)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O N~ N
&0,,
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(2'-((7-méthoxycarbonyl-7,7-diméthylheptan-1-yl)oxy)biphényl-
4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.39). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
99/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 6%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1730 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,11-1,40 (m, 8H) ; 1,41-
1,72
(m, 6H) ; 1,85-2,10 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,92 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,79
(s, 2H)
; 6,94 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,13 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,27 (t,
2H,
J=8Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 545 (M-H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 44. 2-butyl-l-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
&0,, O N \ N
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.40). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
99,5/0,5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche.
Rendement : 54%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1736 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,35 (sext, 2H, J=7,2Hz)
;
1,52- 1,70 (m, 8H) ; 1,78-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,91 (t, 2H,
J=6Hz) ;
4,74 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H,
J=8Hz) ; 7,29
(t, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 45. 2-butyl-l4[44(2-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N O
1 HO
N O
O
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.;~.
.:0
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.41). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous
forme
d'un solide jaune.
Rendement : 18%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1742 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,31-1,45 (m, 2H) ; 1,50-1,70 (m, 4H) ;
1,52 (s, 6H) ; 1,71-2,00 (m, 8H) ; 2,05 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,74
(s, 2H) ;
6,72 (d, 1 H, J=9Hz) ; 6,92 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (t,
2H,
J=8Hz) ; 7,19 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 46. 2-butyl-l-f[4-f(3-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthyll-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
OH
i.iji-
Obtenu NNselon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à
partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.42). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous
forme
d'un solide amorphe jaune.
Rendement : 26%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1738 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,45 (m, 2H) ; 1,45-1,70 (m, 2H)
;
1,55 (s, 6H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,39 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,62
(d, 1H,
J=2Hz) ; 6,75 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,95 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02-7,20 (m,
3H) ;
7,35 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 493 (M-H)
Composé 47. 2-butyl-l4[44(3-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthyl1-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
OH
iiïi-
Obtenu NNselon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à
partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.43). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1). Le produit est obtenu sous
forme
d'un solide beige.
Rendement : 80%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1738 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,45 (m, 4H) ; 1,53 (s, 6H) ;
1,55-
2,00 (m, 10H) ; 2,86 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,82 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=2Hz) ;
6,82 (dd,
1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,32 (d, 2H,
J=8Hz).
MS (ESI) : 507 (M-H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. . ;.
Composé 48. 2-butyl-l4[44(4-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthy11-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
s
N~, N O
O~
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.44). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 99/1). Le produit
est
obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 16%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO 1730 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,10-1,40 (m, 4H) ; 1,41-1,85 (m,
10H) ;
1,62 (s, 6H) ; 2,39 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6, 90 (d, 2H, J=8Hz) ;
6,99 (d, 2H,
J=8Hz) ; 7,11 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,31(d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 507 (M-H)
Composé 49. 2-butyl-l-f(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-l-yl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
JOfJOH
N~ N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((2-méthoxycarbonyl-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.45). Le
produit
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
99/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 40%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
I R: vCO : 1730 cm-'
RMN ' H(CDCI3 + 2 gouttes CD3OD) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,19 (s, 6H) ; 1,20-
1,47
(m, 4H) ; 1,48-1,65 (m, 2H) ; 1,80-2,12 (m, 6H) ; 2,44 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,97
(s, 2H) ;
4,77 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,02 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,50
(d,
2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 50. 2-butyl-l4[44(4-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyl1-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N N O\~O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.46). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit
est
obtenu sous forme d'une poudre jaunâtre.
Rendement : 10%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,50
I R: vCO : 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,52
(quint,
2H, J=7,6Hz) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,55-1,86 (m, 10H) ; 2,38 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
3,91 (s,
2H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,86 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,03-7,11 (m, 4H) ; 7,13 (d, 2H,
J=8,2Hz).
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.. ..
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 51. 2-butyl-l4[44(4-(1-carboxy-l,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthy11-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
s
N N I/ I/ O
O~
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir
de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxybarbonyl-1,1-
diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.47). Le produit est purifié par chromatographie sur gel
de
silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit
est
obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 70%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,32
I R: vCO 1732 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,29 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,52 (quint,
2H,
J=7Hz) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,82-2,08 (m, 8H) ; 2,45 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,66 (s, 2H)
; 6,88
(dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,01 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,13 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ;
7;32
(d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 493 (M-H)
Composé 52. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl1-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .; :.
O
N N
O/_~
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.1). Le produit est obtenu
sous
forme d'un solide blanc.
Rendement : 94,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 82-85 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz9) ; 1,28 (m, 2H) ; 1,56 (m, 12H) ; 2,43
(t,
2H, J=7,9Hz) ; 4,71 (m, 4H) ; 6,95 (dd, 1, J=8,2Hz, J=1,8Hz) ; 7,09 (m, 1H) ;
7,18
(m, 3H) ; 7,37 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
MS (ESI) : 447 (M-H)
Composé 53. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
,
O.j \_\{/ ,O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.2). Le produit est obtenu
sous
forme d'un solide blanc.
Rendement : 87 %
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 85 C
I R: vCO 1729 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,74 (t, 3H, J=7,23Hz) ; 1,21 (m 2H) ; 1,57 (m, 15H) ; 2,43
(t,
2H, J=7,9Hz) ; 4,69 (q, 2H) ; 4,82 (q, 1 H, J=6,7Hz) ; 6,94 (dd, 1 H) ; 7,09
(m, 1 H) ;
7,15 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1H, J=8,2Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI) : 461 (M-H)
Composé 54. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-éthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.3). Le produit est obtenu
sous
forme d'un solide blanc.
Rendement : 64 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 170 C
I R: vCO 1728 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,72 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,15 (m, 5H) ; 1,55 (m, 12H) ; 2,07
(m,
2H) ; 2,39 (m, 2H) ; 4,67 (m, 3H) ; 6,96 (dd, 1H, J=8,2Hz) ; 7,1 (m, 1H) ;
7,15 (m,
3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 55. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
. ; =, , ~ _
O
N\
O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-
diméthylméthyl)méthyl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.4). Le
produit
est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 89,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 105 C
I R: vCO 1733, 1772 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,13 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,29 (m, 2H)
1,52 (m, 3H) ; 1,84 (m, 9H) ; 2,34 (m, 1H) ; 2,75 (m, 2H) ; 4,47 (d, 1H,
J=5,3Hz) ;
4,79 (s, 2H) ; 6,91 (dd, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,15 (m, 4H) ; 7,34 (t, 1 H,
J=7,3Hz9) ; 7,54
(d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 56. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
F
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-
yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.5). Le produit est obtenu
sous
forme d'un solide blanc.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rendement : 68,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 102-105 C
I R: vCO 1729 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,39 (m, 14H) ; 2,73 (m, 2H) ; 4,67
(s,
2H) ; 4,82 (s, 2H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,09 (t, 1H, J=9,4Hz) ; 7,21 (d, 2H,
J=8,2Hz)
7,52 (d, 2H, J=7,3Hz).
MS (ESI) : 467 (M+H)
Composé 57. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-méthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\ N
F O
O- \
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.6). Le produit
est
obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 60,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,25
F : 96 C
I R: vCO 1733 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,78 (t, 3, J=7,32) ;1,27-1,79 (m, 18) ; 2,53 (m, 2) ; 4,77
(m,
2) ; 6,92 (m, 2) ; 7,08 (t, 1, J=9,63) ; 7,18 (d, 2, J=8,19) ; 7,5 (d, 2,
J=7,29).
MS (ESI) : 481 (M+H)
Composé 58. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-éthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
N\
F ~ \ O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.7). Le produit
est
obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 75,6 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 93 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,13 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (m, 2H) ;
1,65
(m, 12H) ; 2,05 (t, 2H, J=7Hz) ; 2,57 (m, 2H) ; 4,58 (t, 1 H, J=5,9Hz) ; 4,76
(s, 2H) ;
6,92 (m, 2H) ; 7,07 (t, 1 H, J=9,7Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,5 (d, 2H,
J=7,3Hz9).
MS (ESI) : 495 (M+H)
Composé 59. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-
fluoro-biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5 4H -one
O
N\
F O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-
fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.8).
Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rendement : 80,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 95 C
I R: vCO 1732 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,14 (m, 6H) ; 1,24 (m, 2H) ; 1,6 (m,
12H)
; 2,32 (m, 1 H) ; 2,49 (m, 2H) ; 4,37 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 4,73 (m, 2H) ; 6,92
(m, 2H) ;
7,07 (t, 1 H, J=9,1 Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7,3Hz).
MS (ESI) : 509 (M+H)
Composé 60. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\ N
F 0
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.9). Le
produit
est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 45,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,25
F : 72 C
I R: vCO 1730 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,44 (m, 20H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,6Hz)
4,72 (s, 2H) ; 6,87 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,22 (m, 3H) ; 7,49 (d, 2H,
J=7,6Hz)
13,13 (s, 1H).
MS (ESI) : 495 (M+H)
Composé 61. 2-butyl-4-spirocyclohexyl-l4(3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl1-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
0
_~-
N N
N, N
O ii
HN-N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15E) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-cyanométhyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-
1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.10). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol
95/5 à 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 36,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 76 C
I R: vCO 1721 cm-'
RMN ' H(CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,87 (m, 2H) ; 1,51 (m, 12H) ; 2,38
(t, 2H,
J=8,2Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,49 (s, 2H) ; 6,94 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,9Hz) ;
7,11 (m,
1 H) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,44 (d, 2H, J=7, 9Hz).
MS (ESI) : 471 (M+H)
Composé 62. 2-butyl-l-[(6'-fluoro-3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Q 0
N N
F ~ ~ /~NN
O \ n
HN-N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15E) à partir
de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-((1-cyanométhyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4-
spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.11). Le produit est purifié
par
chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol
95/5 à 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune.
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rendement : 63,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 96 C
I R: vCO 1720 cm-'
RMN'H (CDCI3) : 0,8 (m, 3H) ; 1,48 (m, 14H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s,
2H)
; 5,42 (s, 2H) ; 7,06 (m, 1 H) ; 7,23 (m, 4H) ; 7,76 (d, 2H, J=7,6Hz).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 63. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
biphényl-4-yI)méthyl1-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
7 N\ N
%:~ O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.12). Le produit est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 78,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3
F : 65 C
I R: vCO 1736 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J=7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,03 (d, 6H,
J=6,7Hz) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,66 (m, 4H) ; 2,21 (m, 1H) ; 2,42
(t, 2H,
J=7,3Hz) ; 4,59 (d, 1 H, J=4,4Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=7.2Hz,
J=1,8Hz) ;
7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (d, 1 H, J=7, 9Hz) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz)
; 13,07
(s, 1 H).
MS (ESI) : 479 (M+H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:,.,
Composé 64. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-éthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-
yl)méthyl]-
4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.13). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 38,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3
F:184 C
I R: vCO 1739 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,03 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,64 (m, 4H) ; 1,88 (m, 2H) ; 2,42
(t, 2H,
J=7,3Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 4,75 (t, 1 H, J=5,6Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=7,6Hz,
J=1,7Hz) ;
7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,65 (d, 2H, J=8,2Hz)
; 13,08
(s, 1 H).
MS (ESI) : 465 (M+H)
Composé 65. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.:,..
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-biphényl-4-
yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.14). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5).
Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 86,8 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F : 144 C
IR:vCO1715cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J= 7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29 (m, 2H) ;
1,53
(m, 8H) ; 1,64 (m, 4H) ; 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1H,
J=
7,6Hz) ; 7,07 (m, 1 H) ; 7,31 (m, 4H) ; 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,11 (s, 1
H).
MS (ESI) : 465 (M+H)
Composé 66. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-
yI)méthyl1-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N N
/ \ \ ,O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-biphényl-4-
yl)méthyl]-
4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.15). Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 56,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F : 186 C
I R: vCO 1723 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,64 (t, 6H, J= 7,3Hz) ; 0,81 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,31 (m, 2H)
1,53 (m, 5H) ; 1,67 (m, 4H) ; 2,45 (m, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 4,96 (q, 1H, J=
6,7Hz) ;
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
6,85 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,7Hz) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (d, 1H, J= 7,9Hz) ;
7,32 (m,
3H) ; 7,64 (d, 2H, J= 7,9Hz) ; 13,02 (s, 1 H).
MS (ESI) : 451 (M+H)
Composé 67. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-spirocyclobutylméthyl)oxy)biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N N
,
19-Y O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-spirocyclobutylméthyl)oxy)biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.16). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 45,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 184 C
I R: vCO 1728 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,38 (m, 14H) ; 1,93 (m, 2H) ; 2,35
(m,
4H) ; 2,69 (m, 2H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,61 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,7Hz) ; 6,9 (m,
1H) 7,2 (m, 3H) ; 7,33 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,58 (d, 2H, J= 8,2Hz).
MS (ESI) : 487 (M-H)
Composé 68. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-
fluoro-biphényl-4-yl)méthyl1-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.:, .
O
7 N\ N
%F:~ O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-
fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.17). Le
produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 49,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 65 C
I R: vCO 1734 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,64 (t, 6H, J=7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,01 (d, 6H, J=
6,7Hz) ; 1,29 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,65 (m, 4H) ; 2,21 (m, 1H) ; 2,43 (t,
2H,
J=7,6Hz) ; 4,54 (d, 1 H, J=4,7Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,89 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 1
H) ; 7,21
(m, 1 H) ; 7,31 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 7Hz).
MS (ESI) : 495 (M-H)
Composé 69. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl1-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N\ N
F ~ ~
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.18). Le produit est
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 63,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 62 C
I R: vCO 1736 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J= 7,6Hz) ; 0,81 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,3 (m, 2H)
1,52 (m, 8H) ; 1,65 (m, 4H) ; 2,43 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,87 (m,
1H)
6,94 (m, 1 H) ; 7,22 (t, 1 H, J= 9,4Hz) ; 7,3 (d, 2H, J= 8,5Hz) ; 7,5 (d, 2H,
J= 7,3Hz).
MS (ESI) : 481 (M-H)
Composé 70. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-méthylméthyl)oxy)-3-méthyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
0
N N
,
,O
\_\{/
O.j
oH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-
4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.19). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 43,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 81 C
I R: vCO 1730 cm-'
RMN ' H(DMSO) : 0,8 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,49 (m, 17H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,36
(t, 2H,
J= 7,6Hz) ; 4,67 (s, 2H) ; 4,83 (q, 1 H, J= 6,7Hz) ; 6,75 (m, 1 H) ; 6,85 (m,
2H) ; 6,97
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
(m, 1 H) ; 7,05 (s, 1 H) ; 7,16 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ;
13,03 (s,
1 H).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 71. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-éthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
O
N\ N
/ \ O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.20). Le produit
est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 73,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 77 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J=7Hz) ; 0,99 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,41 (m, 14H) ;
1,88
(m, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,67 (m, 3H) ; 6,76 (m, 1H)
; 6,86
(m, 2H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 7,16 (d, 1 H, J= 7,6Hz) ; 7,32 (t, 1
H, J=
7,9Hz) ; 13,01 (s, 1 H).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 72. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.-.'
O
N N
,
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthyl-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.21). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 63,6 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 140 C
IR: vCO 1737 cm-'
RMN'H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,29 (m, 6H) ; 1,51 (m, 8H) ; 1,63 (m,
6H)
; 2,18 (s, 3H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,71 (m, 1 H) ; 6,82
(m, 1 H) ;
6,9 (m, 1 H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,32
(t, 1 H, J=
7,9Hz) ; 13,06 (s, 1 H).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 73. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-3-
méthyl-biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5 4H one
0
N~ N
O
O
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-3-
méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple
14.22). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 84,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 92 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,01 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,27 (m, 6H)
1,49 (m, 2H) ; 1,67 (m, 6H) ; 2,19 (m, 4H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,62) ; 4,48 (d,
1H, J=
5Hz) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,76 (m, 1 H) ; 6,86 (m, 2H) ; 6,97 (m, 1 H, J= 7,6Hz) ;
7,05 (s,
1 H) ; 7,16 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J= 7, 9Hz) ; 12,99 (s, 1 H).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 74. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
O
N
O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.23). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 25 %
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 70 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN'H (DMSO) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (m, 3H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,54 (s,
6H)
; 1,75 (m, 1H) ; 1,86 (s, 6H) ; 2,43 (m, 2H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1H,
J=2Hz
J=7,9Hz) ; 7,05 (d, 1 H, J=2Hz) ; 7,14 (m, 1 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,37 (t, 1
H, J=7,9Hz)
; 7,45 (m, 2H) ; 7,51 (m, 1 H).
MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 75. 2-butyl-l4(2'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
0
N
~ ~
O
/ ~ 0 OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.24). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 25 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 167 C
I R: vCO 1742 cm-'
RMN'H (DMSO) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (m, 3H) ; 1,37 (s, 6H) ; 1,47 (m,
2H)
; 1,69 (m, 1H) ; 1,84 (s, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,82 (d, 1H,
J=8,5Hz) ;
7,05 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,27 (m, 3H) ; 7,40 (d, 2H, J=4,7Hz).
MS (ESI) : 463 (M+H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.:~:. Composé 76. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N C~~N
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.25). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
92/8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 89 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F < 60 C
I R: vCO 1721 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,80 (m, 6H) ; 1,27 (m, 2H) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,52 (m, 2H) ;
1,59
(s, 6H) ; 1,88 (m, 8H) ; 2,41 (m, 4H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1 H, J=2,6Hz)
; 6,87
(dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,6Hz) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 505 (M+H)
Composé 77. 2-butyl-l-[(4'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
N
O
N
O OH
0
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:: 3 '. ._
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.26). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
92/8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 84 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F : 170 C
I R: vCO 1727 cm-'
RMN'H (DMSO) : 0,74 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20 (m, 2H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,64 (s,
6H)
; 1,94 (m, 8H) ; 2,37 (m, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H, J=8,6Hz) ; 7,07
(d, 1H,
J=7,4Hz) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,37 (m, 4H) ; 10,26 (s, 1 H).
MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 78. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-2'-fluoro-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~-
NN
F
~ ~
O,~!~O
~ OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2'-fluoro-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.27). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
92/8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 77 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 162 C
I R: vCO 1732 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.:...
RMN 'H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J=6,3Hz) ; 1,27 (m, 2H) ; 1,43-1,52 (m, 8H) ;
1,67
(m, 2H) ; 1,83 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,97 (m, 1H) ;
7,08-
7,19 (m, 2H) ; 7,24 (d, 2H, J=7,1Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=7,1Hz) ; 13,16 (s, 1H).
MS (ESI) : 481 (M+H)
Composé 79. 2-butyl-14(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
N\
OH
O-
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.28).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 92/8). Le produit est obtenu sous forme d'huile
visqueuse.
Rendement : 78,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,6
I R: vCO 1729 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 1,22-1,37 (m, 2H) ; 1,50-1,60 (m, 2H) ; 1,61 (s, 6H) ; 1,83-
2,03
(m, 8H) ; 2,35-2,41 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,99 (d, 1 H,
J=8,4Hz)
7,19 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,25-7,30 (m, 2H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,1 Hz).
MS (ESI) : 493 (M+H)
Composé 80. 2-butyl-14(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
.:~.: ~ N
O
N
Y, ~O
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl-
biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.29). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 82 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F : 143 C
I R: vCO 1626 et 1724 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,00 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,23-1,32 (m,
2H)
1,43-1,57 (m, 8H) ; 1,84-2,01 (m, 8H) ; 2,36-2,40 (m, 2H) ; 2,44 (q, 2H,
J=7,1Hz)
4,71 (s, 2H) ; 6,74 (d, 1H) ; 6,84 (dd, 1H) ; 7,06 (d, 1H, J=7,5Hz) ; 7,13 (d,
2H,
J=7,7Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=7,4Hz).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 81. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-isobutyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
C~~N
N1 ~
O~~
~ OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.:, ..
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-isobutyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.30).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 79 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,45
F : 78 C
I R: vCO 1624 et 1736 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,71 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 0,92 (d, 6H, J=6,5Hz) ; 1,28-1,31 (m,
2H)
; 1,53-1,60 (m, 3H) ; 1,65 (s, 6H) ; 1,84-2,00 (m, 8H) ; 2,35-2,41 (m, 2H) ;
2,51 (d,
2H, J=6,9Hz) ; 4,67 (s, 2H) ; 7,00-7,14 (m, 5H) ; 7,46 (d, 2H, J=7,8Hz).
MS (ESI) : 519 (M+H)
Composé 82. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
q o
N
O~
O ,~~ O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.31).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 75 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F:154 C
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
..,.~ .
I R: vCO 1727 cm-'
RMN 'H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-1,30 (m, 2H) ; 1,45-1,55 (m, 2H)
1,60 (s, 6H) ; 1,82-1,98 (m, 8H) ; 1,36-1,40 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,73 (s,
2H)
6,90 (d, 1H, J=6,2Hz) ; 6,99-7,10 (m, 3H) ; 7,16-7,20 (m, 2H) ; 7,28 (s, 1 H)
; 8,82
(s, 1 H).
MS (ESI) : 493 (M+H)
Composé 83. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-méthylméthyl)oxy)-6'-propyl-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
qN O
(\N
\ O./ \-{\/ ,O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-
4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.32). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 23,8 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 76 C
I R: vCO 1730 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,69 (t, 3H, J=7Hz) ; 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,17-1,50 (m,
9H) ;
1,68 (m, 2H) ; 1,84 (m, 6H) ; 2,35 (m, 4H) ; 4,75 (m, 3H) ; 6,56 (d, 1H,
J=2,7Hz) ;
6,78 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,7Hz) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 84. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
O
~ N
N
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-méthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-
yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.33). Le produit est
purifié
par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10).
Le
produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 42,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 76 C
I R: vCO 1729 cm-'
RMN'H (DMSO) : 0,69 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,18-1,50 (m,
6H)
; 1,67 (m, 2H) ; 1,84 (m, 6H) ; 2,36 (m, 4H) ; 4,54 (s, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ;
6,60 (d,
1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,26 (d, 2H,
J=8,2Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 85. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-éthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-
4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N C~~N
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-
4-
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:,
; ._
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.34). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 52,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 74 C
I R: vCO 1738 et 1775 cm-'
RMN ' H(DMSO) : 0,70 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,98 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 1,27 (m, 4H) ; 1,46 (m, 2H) ; 1,87 (m, 10H) ; 2,41 (t, 2H, J=7,9Hz)
;
2,54 (m, 2H) ; 4,60 (t, 1 H, J=5,3Hz) ; 4,84 (s, 2H) ; 6,60 (d, 1 H, J=2,6Hz)
; 6,81
(dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,6Hz) ; 7,18 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,28 (m, 4H).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 86. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-
propyl-biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5 4H -one
0
N C~~N
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-(1,1-diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-
propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple
14.35). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 69,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 81 C
I R: vCO 1736 et 1775 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:.:,.
RMN 'H (DMSO) : 0,70 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,99 (d, 6H,
J=6,8Hz) ; 1,33 (m, 4H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,87 (m, 8H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,40
(t, 2H,
J=8,2Hz) ; 2,51 (m, 2H) ; 4,41 (d, 1 H, J=5,3Hz) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,60 (d, 1
H,
J=2,6Hz) ; 6,80 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,6Hz) ; 7,19 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,28
(m, 4H) ;
12,93 (s, 1 H).
MS (ESI) : 519 (M+H)
Composé 87. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N~ ~(\N
C .
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.36).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 90 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F < 50 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,68 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,35 (m,
2H) ; 1,48-1,60 (m, 3H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,85-2,03 (m, 8H) ; 2,36-2,44 (m, 4H)
; 4,74
(s, 2H) ; 6,76 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 6,84 (dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,5Hz) ; 7,07 (d,
1 H,
J=8,4Hz) ; 7,13 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 12,30 (s, 1 H).
MS (ESI) : 519 (M+H)
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 88. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-3-éthyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N,
C~~N
O~~
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-éthyl-
biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.37). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 83 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,45
F : 160 C
I R: vCO 1732 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,80 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,01 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,23-1,32 (m,
2H)
; 1,44-1,55 (m, 8H) ; 1,67-1,86 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 2,52 (q, 2H,
J=7,5Hz)
; 4,71 (s, 2H) ; 6,71 (s, 1 H) ; 6,84-6,87 (m, 2H) ; 7,01 (d, 1 H, J=7,5Hz) ;
7,10-7,15
(m, 2H) ; 7,29 (m, 1 H) ; 13,34 (s, 1 H).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 89. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-cyano-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
C~~ O
N N
N
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. ;.
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-cyano-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.38). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 83 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,15
F < 50 C
I R: vCO 1735 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,17-1,32 (m, 2H) ; 1,47-1,57 (m, 2H)
1,73 (s, 6H) ; 1,87-2,04 (m, 8H) ; 2,39-2,46 (m, 2H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,93 (d,
1H,
J=2,4Hz) ; 7,00 (dd, 1 H, J=8,6Hz, J=2,4Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,51 (d,
2H,
J=8,2Hz) ; 7,66 (d, 1 H, J=8,6Hz).
MS (ESI) : 488 (M+H)
Composé 90. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N N
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.39).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 85 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,42
F : 157 C
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .,
I R: vCO 1728 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,10-1,19 (m, 2H) ; 1,28-1,37 (m, 2H)
1,53 (s, 6H) ; 1,62-1,82 (m, 8H) ; 1,99-2,05 (m, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,59 (s,
2H)
6,49 (s, 1 H) ; 6,78 (s, 1 H) ; 6,86-6,96 (m, 3H) ; 7,21 (d, 1 H, J=7,5Hz) ;
7,33 (m,
1 H); 13,18 (s, 1 H).
MS (ESI) : 493 (M+H)
Composé 91. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl-
biphényl-4-yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
C~~
N\ N
7 1
O~~
oH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.40). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 83 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,54
F : 160 C
I R: vCO 1732 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,78 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,19-1,33 (m, 2H) ; 1,43-1,55 (m, 8H)
;
1,72-1,88 (m, 8H) ; 2,28-2,36 (m, 5H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 7,09 (s,
1H)
7,23-7,48 (m, 4H) ; 13,21 (s, 1 H).
MS (ESI) : 477 (M+H)
Composé 92. 2-butyl-l4[24(4-(1-carboxy-l,1-diméthylméthyloxy)phényl1-6-
méthyl-thiazolo[3,2-b1[1,2,41triazol-5-yllméthyl1-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. ..
O
~N
N
h\/N
N
O
1<~O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[[2-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl]-6-
méthyl-
thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
(exemple 14.41). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un
solide blanc.
Rendement : 49,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 110 C
I R: vCO 1728 cm-'
RMN'H (DMSO) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,38 (m, 2H) ; 1,52-1,67 (m, 10H) ;
1,83
(m, 6H) ; 2,52 (m, 2H) ; 2,58 (s, 3H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H, J=9Hz) ;
7,95 (d,
2H, J=9Hz) ; 13,13 (s, 1H).
Composé 93. 2-butyl-l4[24(3-(1-carboxy-l,1-diméthylméthyloxy)phényl1-6-
méthyl-thiazolo[3,2-b1[1,2,41triazol-5-yllméthyl1-4-
spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .< :.
O
N N
/ S
N~N
N
%` ,O
Oy~\/OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[[2-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl]-6-
méthyl-
thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
(exemple 14.42). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un
solide blanc.
Rendement : 61,7 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F : 145 C
I R: vCO 1725 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,56 (m, 10H) ; 1,81
(m,
6H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,58 (s, 3H) ; 4,92 (s, 2H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,33 (m, 1
H) ; 7,55
(m, 1 H) ; 7,63 (d, 1 H, J=7,6Hz).
Composé 94. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-3-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
o
N~ ~(\N
C .
O
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-propyl-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.43). Le
produit
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est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 71 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,5
F : 59 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,76-0,86 (m, 6H) ; 1,22-1,63 (m, 12H) ; 1,92-2,04 (m, 8H)
2,42-2,56 (m, 4H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,87-7,04 (m, 4H) ; 7,04 (s, 1 H) ; 7,14
(d, 1 H,
J=7,5Hz) ; 7,27 (m, 1 H) ; 8,68 (s, 1 H).
MS (ESI) : 503 (M+H)
Composé 95. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
qO
N N
O ,~~ O
OH
NO2
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro-
biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.44). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune.
Rendement : 77 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F < 50 C
I R: vCO 1734 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,74 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,15-1,29 (m, 2H) ; 1,45-1,57 (m, 2H)
1,71 (s, 6H) ; 1,84-1,99 (m, 8H) ; 2,40-2,46 (m, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 7,19-
7,22 (m,
3H) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,85 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 10,11
(s, 1 H).
MS (ESI) : 508 (M+H)
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WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
Composé 96. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-3-
trifluorométhyl-biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-
imidazol-5(4H)-one
o
(~~NN
F F
F
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-
trifluorométhyl-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.45).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 80 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,54
F : 90 C
I R: vCO 1735 cm-'
RMN ' H(DMSO) : 0,77 (t, 3H, J=8Hz) ; 1,21-1,30 (m, 2H) ; 1,42-1,49 (m, 8H)
1,66-1,84 (m, 8H) ; 2,36-2,39 (m, 2H) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,87-
6,89 (m,
2H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,37-7,45 (m, 2H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 13,15 (s, 1 H).
MS (ESI) : 531 (M+H)
Composé 97. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-3-nitro-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N N
NO2
O
O
OH
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-3-nitro-
biphényl-4-
yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.46). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune.
Rendement : 82 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,54
F:101 C
I R: vCO 1731 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,82 (t, 3H, J=6,8Hz) ; 1,26-1,33 (m, 2H) ; 1,52 (m, 8H) ;
1,69-
1,86 (m, 8H) ; 2,39-2,44 (m, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,88-7,98 (m,
2H) ;
7,35 (m, 1 H) ; 7,52-7,58 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1 H) ; 13,25 (s, 1 H).
MS (ESI) : 508 (M+H)
Composé 98. 2-butyl-l4(3'-((1-carboxy-l,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-propyl-
biphényl-4-yl)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
O
C~~
N\ N
O YO
OH
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir
de la 2-butyl-l-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-propyl-
biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.47). Le
produit
est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 78 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,8
F : 74 C
I R: vCO 1731 cm-'
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
:. .
RMN 'H (DMSO) : 0,72 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,11-1,26 (m,
2H)
; 1,42-1,54 (m, 2H) ; 1,54-1,70 (m, 2H) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,84-2,98 (m, 8H) ;
2,36-
2,42 (m, 2H) ; 2,60-2,65 (m, 2H) ; 4,68 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1 H) ; 7,07-7,20
(m, 4H)
7,43 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 505 (M+H)
Composé 99. 2-butyl-l4(3'-((1-(tétrazol-5-yl)-1-éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-
yI)méthyl1-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
0
N N
,
N,
N
O Il
HN-N
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15F) à partir
de la 2-butyl-1-[(3'-((1-(1-benzyloxyméthyltétrazol-5-yl)-1-éthylméthyl)oxy)-
biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.48).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide
blanc.
Rendement : 93 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 76 C
I R: vCO 1633 cm-'
RMN 'H (DMSO) : 0,74 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,08 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,18-1,27 (m, 2H)
1,42-1,51 (m, 2H) ; 1,90-2,04 (m, 8H) ; 2,10-2,25 (m, 2H) ; 2,30-2,36 (m, 2H)
4,70 (s, 2H) ; 5,69 (t, 1 H, J=7Hz) ; 6,85 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,09 (m, 5H) ;
7,43 (d,
2H, J=7,8Hz) ; 10,40 (s, 1 H).
MS (ESI) : 485 (M-H)
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EXEMPLE 16. Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs
des composés selon l'invention
Les propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention sont
évaluées in vitro.
Principe
L'activation des PPARs a été évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes
de rein
de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères
constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Ga14 de
la
levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés
ont
été testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 pM sur les chimères Gal4-
PPARa, y, ou 8.
Protocole
Culture des cellules
Les cellules COS-7 proviennent de I'ATCC et ont été cultivées dans du milieu
DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 100 U/ml de
pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK).
Les
cellules ont été incubées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de
C02.
Description des plasmides utilisés en transfection
Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-
hPPAR8 et pGal4-0 ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999).
Les
constructions pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-hPPAR8 ont été obtenues
par clonage dans le vecteur pGal4-0 de fragments d'ADN amplifiés par PCR
correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPAR(x, PPARy et
PPAR8 humains.
Transfection
Les cellules COS-7 en suspension ont été transfectées avec 150 ng d'ADN par
puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de
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10% de sérum de veau foetal. Les cellules ont ensuite été ensemencées dans des
plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à
37 C. L'activation avec les composés à tester a été effectuée pendant 24h à 37
C
dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules ont été
lysées et
l'activité luciférase a été déterminée à l'aide du kit Steady-LiteTM HTS
(Perkin
Elmer) ou du kit Steady Glow Luciferase (Promega) selon les recommandations
du fournisseur.
Résultats
Exemple 16.1. Transactivation de pGal4-hPPAR (a/y/8) en fonction de la
dose
Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,01
et
100 pM sur les 3 isoformes de PPAR.
Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure la.
Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-
dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les
plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention.
La figure la montre le caractère dose dépendant de cette affinité spécifique.
Par
exemple, on peut mesurer, pour le composé 1, une EC50 de 3pM pour hPPARa
et de 8pM pour hPPARy et pour le composé 21 une EC50 de 0,6pM pour hPPARa
et de 1 pM pour hPPARy.
La figure lb indique les EC50 des composés selon l'invention pour hPPARa et
hPPARg. Plus l'EC50 est faible plus l'affinité du composé selon l'invention
pour le
récepteur est élevée. De façon surprenante, les composés selon l'invention se
lient et activent les PPARs avec une forte affinité. Certains composés (par
exemple le composé 1) activent les deux isoformes de PPAR alors que d'autres
n'activent qu'une des deux isoformes (par exemple le composé 25 qui n'active
que
hPPARa).
Conclusion
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Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent
les
récepteurs hPPARa, et/ou hPPARy de manière significative. Les niveaux de
transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables
selon
la structure du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié.
EXEMPLE 17. Evaluation in vitro de la liaison des composés selon
l'invention au récepteur AT1 de l'angiotensine II
Principe
Les résultats présentés reflètent la liaison ( binding ) spécifique des
composés
selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II, cible connue des
médicaments anti-hypertenseurs actuellement commercialisés. L'IC50 correspond
à la concentration de composé selon l'invention nécessaire pour obtenir 50%
d'inhibition de la liaison de la molécule de référence (saralasine). Plus
l'IC50 est
faible, plus l'affinité du composé selon l'invention pour le récepteur AT1 est
forte.
Protocole
Le test de liaison a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86))
suivant un protocole inspiré de Bergsma et al. (Bergsma DJ et al., 1992) : la
liaison a été réalisée sur des cellules CHO recombinantes humaines exprimant
le
récepteur AT1 humain. Le composé de référence était la [1251][SaRl,lle$]-ATII
à
0,05 nM. Le protocole a consisté en une incubation à 37 C pendant 60 minutes.
La détection a été réalisée par un comptage par scintillation.
Résultats
Exemple 17.1. Liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1
humain de l'angiotensine II en fonction de la dose
Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre
0,001
et 10 pM sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine 11.
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.:.:.>:-
"
Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-
dépendante de la liaison au récepteur AT1 de l'angiotensine II des composés
selon l'invention. La figure 2 relate les IC50 (concentration inhibitrice à
50%) des
composés selon l'invention pour le récepteur AT1 humain de l'angiotensine 11.
Plus
l'IC50 est faible, plus l'affinité du composé selon l'invention pour le
récepteur AT1
est forte.
Conclusion
Les résultats présentés montrent que les composés selon l'invention lient le
récepteur AT1 humain de l'angiotensine II de manière significative et dose-
dépendante. Les niveaux de liaison obtenus grâce aux composés selon
l'invention
sont variables selon la nature des groupements des composés (par exemple selon
la nature des groupes L1, L2, R1, R2, E, etc.).
EXEMPLE 18. Evaluation ex vivo de l'effet antagoniste des composés
selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II
Principe
Les résultats présentés reflètent l'activité des composés selon l'invention
sur le
récepteur AT1 de l'angiotensine II. Cette activité peut être soit agoniste,
soit
antagoniste et est évaluée ex vivo sur organe isolé. L'activité agoniste
correspond
à une contraction des tissus. Une activité antagoniste correspond à une
dilatation
des tissus.
Protocole
Le test ex vivo a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86))
suivant
un protocole inspiré de Pendleton et al. (Pendleton RG et al., 1989).
Des anneaux d'aorte thoracique de lapin avec endothélium intact ont été mis en
suspension dans des bains d'organe remplis de solution saline physiologique
oxygénée (95 % d'02 et 5 % de C02) et pré-chauffée (37 C) de composition
suivante (en mM) : NaCI 118,0, KCI 4,7, MgSO4 1,2, CaCI2 2,5, KH2PO4 1,2,
NaHCOs 25,0 et glucose 11,0 (pH 7,4).
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La benextramine (1 pM), le propranolol (1 pM), la pyrilamine (1 pM),
l'atropine (1
pM), la methysergide (1 pM) et le captopril (0,1 pM) ont également été
utilisés
dans toutes les expériences pour respectivement bloquer les récepteurs a-
adrénergique, R-adrénergique, histaminique H1 muscarinique et les récepteurs 5-
HT2 ainsi que pour empêcher la dégradation des peptides. Les tissus ont été
reliés aux capteurs de force pour les enregistrements isométriques de tension.
Ils
ont été étirés à une tension de repos de 4 g puis stabilisés pendant 60
minutes.
Pendant la stabilisation, ils ont été lavés à plusieurs reprises et la tension
a été
réajustée. Les expériences ont été réalisées en utilisant les systèmes semi-
automatisés d'organe isolé possédant huit bains d'organe, avec acquisition de
données par multicanal.
Activité agoniste
Les tissus ont été exposés à une concentration submaximale de l'agoniste de
référence (angiotensine II à 0,003 pM) pour vérifier la réponse et obtenir une
réponse contractile de contrôle.
Après plusieurs lavages et la récupération de la tension basale, les tissus
ont été
exposés à des concentrations croissantes des composés selon l'invention ou du
même agoniste. Les différentes concentrations ont été ajoutées de manière
cumulative et chacune a été laissée en contact avec les tissus jusqu'à ce
qu'une
réponse stable soit obtenue et pour un maximum de 30 minutes. Si une réponse
type agoniste (contraction) a été obtenue, l'antagoniste de référence
(Saralasine à
0,01 pM) a été testée par rapport à la concentration la plus élevée des
composés
selon l'invention pour confirmer l'implication des récepteurs AT1 dans la
réponse.
Activité antagoniste
Les tissus ont été exposés à une concentration submaximale de l'agoniste de
référence (angiotensine II à 0,003 pM) pour vérifier la réponse et obtenir une
réponse contractile de contrôle.
Après stabilisation de la contraction induite par l'angiotensine II, des
concentrations croissantes de composés selon l'invention ou de l'antagoniste
de
référence (Saralasine) ont été ajoutées de manière cumulative. Chaque
CA 02658625 2009-01-22
WO 2008/012470 PCT/FR2007/051716
concentration a été laissée en contact avec les tissus jusqu'à ce qu'une
réponse
stable soit observée et pour un maximum de 30 minutes.
Une inhibition par les composés selon l'invention de la contraction induite
par
l'angiotensine II indique une activité d'antagoniste aux récepteurs AT1.
Résultats
Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, montrent les effets des
composés 1, 21, 53 et 80 selon l'invention testés comme agonistes et
antagonistes du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II sur l'aorte
thoracique
de lapin. Le paramètre mesuré est le changement maximal de la tension induite
par chaque concentration de composé. Les résultats sont exprimés en
pourcentage de la réponse contrôle à l'angiotensine II. Sur tissu non traité,
les
composés 1, 21, 53 et 80 ne montrent aucune contraction. Sur tissu
préalablement exposé à l'angiotensine II, les composés 1,21, 53 et 80 selon
l'invention montrent une inhibition de la réponse contractile de l'agoniste de
référence.
Les résultats présentés montrent ainsi que les composés selon l'invention ne
présentent pas d'activité agoniste sur le récepteur AT1 humain de
l'angiotensine 11
(figure 3a) et que les composés selon l'invention sont des antagonistes du
récepteur AT1 humain de l'angiotensine II d'une manière dose dépendante
(figure
3b).
Conclusion
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une activité
antagoniste du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II des composés selon
l'invention.
EXEMPLE 19. Evaluation in vivo, chez la souris ApoE2/E2, des propriétés
hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-
cholestérol des composés selon l'invention
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.: .><=,. ._
Principe
Les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention ont été évaluées
in vivo par dosage des lipides plasmatiques et par analyse de l'expression
génique de gènes cibles des PPAR dans le foie après traitement par les
composés selon l'invention de la souris E2/E2 dyslipidémique.
Le modèle murin utilisé est la souris de type ApoE2/E2, souris transgénique
pour
l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan PM et al., 1998). Chez
l'homme, cette apolipoprotéine, constituant des lipoprotéines de faible et
très
faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La
forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui
affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux
LDL. La
clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. Il se produit alors une
accumulation
des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipidémie mixte dite de type
III
(cholestérol et triglycérides élevés).
PPARa régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides
(apolipoprotéines telles que Apo AI, Apo AII et Apo CIII, transporteurs
membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-
II,
enzymes de la R-oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs
de
PPARa se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution
des taux circulants de triglycérides. La mesure des lipides plasmatiques après
traitement par les composés selon l'invention est donc un indicateur du
caractère
agoniste des PPAR et donc hypolipémiant des composés selon l'invention.
Les propriétés agonistes de PPARa préalablement mesurées in vitro doivent se
traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles
directement
sous le contrôle du récepteur PPARa : les gènes qui ont été étudiés dans ces
expériences sont ceux codant pour l'ACO (Acyl Co-enzymeA Oxydase, une
enzyme clé dans le mécanisme de la R-oxydation des acides gras), l'Apo CIII
(apolipoprotéine impliquée dans le métabolisme lipidique) et PDK-4 (Pyruvate
Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique).
En parallèle, le traitement des animaux par un agoniste de PPARy doit se
traduire
dans le tissu adipeux blanc par une surexpression de gènes cibles directement
sous le contrôle du récepteur PPAR : le gène qui a été étudié dans cette
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expérience est celui codant pour PEPCK (PhosphoEnolPyruvate CarboxyKinase,
enzyme de la néoglucogénèse).
La mesure de l'activité transcriptionnelle des gènes cibles des PPARs après
traitement par les composés selon l'invention est donc aussi un indicateur du
caractère hypolipémiant des composés selon l'invention.
Protocole
Traitement des animaux
Des souris transgéniques Apo E2/E2 ont été maintenues sous un cycle
lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C.
Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et
rassemblées
par groupes de 5 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de
leur
poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première
fois avant l'expérience soit uniforme. Les composés testés ont été suspendus
dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-
gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les
animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de
l'expérience
les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement
sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées
et
euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes
pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C.
Des échantillons de foie et de tissu adipeux épididymal ont été prélevés et
congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à-80 C pour les
analyses ultérieures.
Mesure des lipides plasmatigues
Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et
triglycérides) ont
été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les
recommandations du fournisseur.
Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéigues
plasmatiques.
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Les différentes fractions lipidiques (VLDL, LDL, HDL) du plasma ont été
séparées
par une chromatographie Gel - Filtration. Les concentrations de cholestérol
ont
ensuite été mesurées dans chaque fraction par dosages enzymatiques
(bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
Analyse d'expression génigue par RT-PCR guantitative
Tissu hépatique
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit
NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du
fabriquant.
1 pg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit
(Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par
une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total de 20 pI contenant du
tampon
1X (Sigma), 1,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6
(Amersham), 30 U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pI de MMLV-RT (Sigma).
Tissu adipeux
L'ARN total de tissu adipeux a été extrait à partir de fragments de tissus par
une
méthode d'extraction au thiocyanate de guanidine. Brièvement les tissus ont
été
homogénéisés dans 5mL de tampon de lyse (Thiocyanate de Guanidine 4M,
EDTA pH8 10 mM, Tris HCI pH 7,5 50 mM et b-mercaptoéthanol 1,4%) à l'aide
d'un polytron. Pour la séparation de phases, 500 pL d'Acétate de Sodium 2M
pH4,
5 mL de Phénol et 2 mL de mélange Chloroforme/Alcool Isoamylique (49:1) ont
été ajoutés. Après centrifugation, la phase aqueuse a été récupérée et les ARN
ont été mis à précipiter en présence d'isopropanol. Après une seconde
précipitation, les ARN ont été lavés à l'éthanol 70 puis séchés avant d'être
resuspendus dans un volume d'eau exempte d'ARNase. Une etape de purification
/ traitement DNase I des ARN est ensuite réalisée en utilisant le kit
Nucleospin 96
(Macherey-Nagel) selon les recommandations du fournisseur.
1 pg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit
(Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par
une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total de 20 pI contenant du
tampon
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1X (Sigma), 1,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6
(Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pI de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ
Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette,
France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon
les
recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pI de réactions de
reverse transcription diluées, avec une température d'hybridation de 55 C. Des
paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées :
= PDK4 : amorce sens : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID NO:
1) et amorce antisens 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID NO : 2)
= ACO : amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID NO: 3) et
amorce antisens 5'- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID NO : 4)
= ApoClll : amorce sens : 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEQ ID NO:
5) et amorce antisens 5'- GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3' (SEQ ID NO : 6)
= PEPCK: amorce sens : 5'- AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID NO:
11) et amorce antisens 5'- GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3' (SEQ ID NO:
12).
Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu adipeux), la quantité de
fluorescence
émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire
présent
au début de la réaction et amplifiée au cours de la PCR. Pour chaque cible
étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool
constitué
de quelques pl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux
d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les
courbes
d'efficacité obtenues avec les points de gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés par
rapport au niveau d'expression du gène de référence
- 36B4 dans le tissu hépatique (dont les amorces spécifiques sont : amorce
sens : 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO: 15) et
amorce antisens : 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID
NO : 16)).
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.: ._ .:
- 18S dans le tissu adipeux (dont les amorces spécifiques sont : amorce
sens : 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID NO: 17) et amorce
antisens : 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO: 18)).
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif
(induit par le
composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe
contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est
élevé,
plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat
final
est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe
expérimental.
Résultats
Mesure des lipides plasmatigues
Les résultats présentés sur les figures 4a et 4b, 5a et 5c montrent que les
taux de
cholestérol total et de triglycérides ont été nettement diminués de manière
dose
dépendante, suite à 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 25,
50,
100 et 200 mpk ou le composé 21 administré à 10, 30 ou 100 mpk.
La figure 5b montre que le traitement pendant 7 jours des animaux avec le
composé 21 entraînait une modification de la répartition du cholestérol dans
les
fractions lipoprotéiques avec une diminution significative des fractions de
VLDL et
LDL et une augmentation significative de la fraction HDL cholesterol.
Analyse de l'expression génigue par RT-PCR guantitative
Les résultats présentés sur les figures 4c, 4d, 5d et 5e montrent que les
composés
selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression
hépatique du gène codant pour la PDK-4 et une augmentation significative de
l'expression hépatiquedu gène codant pour l'ACO. Les résultats présentés sur
la
figure 4e montrent que les composés selon l'invention induisent une baisse
significative de l'expression hépatique de l'Apo CIII. Les résultats présentés
sur la
figure 4f montrent que les composés selon l'invention induisent une
augmentation
significative et dose-dépendante de l'expression dans le tissu adipeux du gène
codant pour PEPCK.
Conclusion
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. `-=,~~., _
<:._,. .
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des
propriétés hypolipémiantes en baissant les taux de cholestérol et de
triglycérides
plasmatiques. Les composés selon l'invention ont aussi la propriété
d'augmenter
la fraction bénéfique de HDL-cholestérol. De plus, les inventeurs ont mis en
évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de
l'expression
de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme
des lipides et des glucides. Ces résultats, obtenus in vivo, témoignent du
potentiel
thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures
telles que les dyslipidémies.
EXEMPLE 20. Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés des
propriétés antidiabétique et hypolipémiantes des composés
selon l'invention.
Principe
Les propriétés sur l'insulino-resistance et les propriétés hypolipémiantes des
composés selon l'invention sont évaluées in vivo par dosage des lipides
plasmatiques, par mesure des taux plasmatiques de glucose et d'insuline et par
analyse de l'expression génique de gènes cibles des PPAR après traitement par
voie orale, par les composés selon l'invention, de la souris db/db.
Protocole
Traitement des animaux
Des souris db/db femelles ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité
de
12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation
d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 8
animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids
corporel et
de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant
l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la
carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-
gastrique,
à raison d'une fois par jour pendant 28 jours à la dose choisie. Les animaux
ont eu
un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). La prise de
nourriture et
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:.;..:.
..~`.. la prise de poids sont enregistrées tout au long de l'expérience. A
l'issue de
l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un
prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris
ont
été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000
tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C.
Des échantillons de tissu hépatique et de tissu adipeux épididymal ont été
prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à-
80 C pour les analyses ultérieures.
Mesure des lipides plasmatigues
Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et
triglycérides) sont
mesurées par dosages enzymatiques (BioMérieux-Lyon-France) selon les
recommandations du fournisseur.
Mesure de la glycémie et de l'insulinémie plasmatigue
Le glucose plasmatique murin est dosé selon une méthode enzymo-colorimétrique
utilisant le kit Glucose RTU (Biomérieux). Le glucose est transformé en acide
gluconique par action de la glucose oxydase et cette réaction libère du
péroxyde
d'hydrogène. Le péroxyde d'hydrogène est dosé selon la réaction de Trinder
qui,
par action d'une peroxydase en présence de phénol et de amino-4-antipyrine,
produit de l'eau et un produit coloré, la quinonéimine. L'intensité de la
coloration
due à la quinonéimine est proportionnelle à la quantité de glucose présente
dans
l'échantillon.
Le dosage de l'insuline murine est effectué par la méthode Elisa (en utilisant
le kit
INSKR020 du fournisseur Crystal chem). Un anticorps anti-insuline de souris
est
coaté sur une microplaque. Le sérum à doser pour l'insuline est ensuite déposé
sur cette plaque. Un anticorps anti-insuline de cobaye va reconnaitre le
complexe
insuline/anticorps monoclonal anti-insuline de souris et s'y fixer. Enfin un
anticorps
anti-cobaye marqué à la péroxydase est ajouté se fixant à l'anticorps anti-
insuline
de cobaye. La réaction colorimétrique est réalisée par addition du substrat de
l'enzyme OPD (Ortho Phényl Diamine). L'intensité de la coloration est
proportionnelle à la quantité d'insuline présente dans l'échantillon.
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:,;...,
::.
Analyse d'expression génigue par RT-PCR guantitative
Tissu hépatique
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit
NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du
fabricant.
Tissu adipeux épididymal
L'ARN total de tissu adipeux a été extrait à partir de fragments de tissus par
une
méthode d'extraction au thiocyanate de guanidine. Brièvement les tissus ont
été
homogénéisés dans 5mL de tampon de lyse (Thiocyanate de Guanidine 4M,
EDTA pH8 10 mM, Tris HCI pH 7,5 50 mM et b-mercaptoethanol 1,4%) à l'aide
d'un polytron. Pour la séparation de phases, 500 pL d'Acétate de Sodium 2M
pH4,
5 mL de Phénol et 2 mL de mélange Chloroforme/Alcool Isoamylique (49:1) ont
été ajoutés. Après centrifugation, la phase aqueuse a été récupérée et les ARN
ont été mis à précipiter en présence d'isopropanol. Après une seconde
précipitation, les ARN ont été lavés à l'éthanol 70 puis séchés avant d'être
resuspendus dans un volume d'eau exempte d'ARNase. Une etape de purification
/ traitement DNase I des ARN est ensuite réalisée en utilisant le kit
Nucleospin 96
(Macherey-Nagel) selon les recommandations du fournisseur.
1 pg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) a ensuite été reverse
transcrit
en ADN complémentaire par une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total
de 20 pI contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs
(Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et
1 pl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ
Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette,
France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon
les
recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pI de réaction de
reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55 C. Des
paires d'amorces spécifiques des étudiés ont été utilisées.
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:. ;....
.. ~`._. = PDK4 : amorce sens : 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ
ID NO: 1) et amorce antisens 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'
(SEQ ID NO : 2))
= CPT1 b: amorce sens: 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3' (SEQ
ID NO : 7) et amorce antisens 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3'
(SEQ ID NO : 8)
= ApoClIl: amorce sens: 5'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEQ ID
NO : 5) et amorce antisens 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3'
(SEQ ID NO : 6)
= FGb: amorce sens: 5'-AAGAAGATGGTGGTGGCTGGTG-3' (SEQ
ID NO : 9) et amorce antisens 5'-GGGACTATTGCTGTGGGAAG-3'
(SEQ ID NO: 10)
= PEPCK: amorce sens: 5'-AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID
NO : 11) et amorce antisens 5'-GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3'
(SEQ ID NO : 12)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la
quantité
d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de
la
PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions
successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes
réactions
de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible
sont
ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les
points de
gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans
le
tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4
(dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'-
CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO: 15) et amorce antisens :
5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID NO: 16)) et, dans le tissu
adipeux par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les
amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-
3' (SEQ ID NO: 17) et l'amorce antisens : 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3'
(SEQ ID NO : 18)). Le facteur d'induction, a ensuite été calculé pour chaque
échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère
activateur
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:. ;..:.
..~`.: d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne
des
valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats
Mesure des lipides plasmatigues
Les figures 6a, 6b, 7a et 7b comparent les taux plasmatiques de triglycérides
et
d'acides gras libres après 28 jours de traitement avec le composé 1 administré
à
10, 30 ou 100mpk et le composé 21 administré à 100 mpk aux taux obtenus avec
les animaux contrôle. De manière inattendue les taux de triglycérides et
d'acides
gras libres ont été significativement diminués (et de façons dose-dépendante)
par
le traitement avec les composés selon l'invention.
Mesure de la glycémie et de l'insulinémie
Les figures 6c, 6d, 7c et 7d comparent les taux plasmatiques de glucose et
d'insuline après 28 jours de traitement avec le composé 1 administré à 10, 30
ou
100mpk et le composé 21 administré à 100 mpk aux taux obtenus avec les
animaux contrôle. De manière inattendue, la glycémie et l'insulinémie sont
significativement diminuées (et de façons dose-dépendante) par le traitement
des
animaux avec les composés selon l'invention.
Analyse de l'expression génigue par RT-PCR guantitative
Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention
sont,
in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPARs. Les
résultats
présentés sur les figures 6e à 6h et 7e à 7i montrent que les composés 1 et 21
administrés à 50 mpk pendant 28 jours à des souris db/db, induisent dans le
foie
une augmentation significative de l'expression des gènes codant pour PDK4
(figures 6e et 7e) et CPT1 b(figures 6f et 7f) ainsi qu'une diminution
significative
de l'expression des gènes codant pour ApoClll (figures 6g et 7g) et FBb
(figures
6h et 7h). Les données expérimentales montrent aussi que les composés selon
l'invention induisaient une augmentation significative de l'expression du gène
codant pour la PEPCK dans le tissu adipeux.
L'ensemble de ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le
métabolisme des lipides, des glucides et la réponse anti-inflammatoire et le
fait
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.. ~.<=, ._
que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce
l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre
des
pathologies métaboliques.
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les
composés selon l'invention induisent in vivo une amélioration de la
sensibilité à
l'insuline en parallèle d'un effet hypolipémiant (diminution des taux
plasmatiques
de triglycérides et acides gras libres). De plus, les données expérimentales
présentées montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression
de
gènes régulés par l'activation des PPARs qui codent pour des enzymes fortement
impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et la réponse anti-
inflammatoire.
EXEMPLE 21. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de
l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat
(administration intraveineuse)
Les propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon
l'invention
ont été évaluées in vivo par une administration en intraveineuse sur des rats
normotendus de type Wistar.
Principe
Ce protocole expérimental est destiné à mettre en évidence les effets anti-
hypertenseurs des composés selon l'invention chez le rat Wistar sur lequel une
hypertension est induite soit par une administration intraveineuse continue
d'angiotensine II (exemple 21.1.) soit par administrations intraveineuses
répétées
d'angiotensine II (exemple 21.2.). Les animaux ont été traités avec les
composés
selon l'invention par voie intraveineuse à des doses croissantes. Pour valider
l'étude, des animaux contrôles ont reçu dans les mêmes conditions soit le
véhicule
seul, soit une référence.
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:.;.,,; _.
..~.
Exemple 21.1. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de
l'angiotensine Il des composés selon l'invention chez le
rat (administration intraveineuse) : traitement des
animaux sous perfusion d'angiotensine Il
Protocole
Des rats Wistar (sexe mâle - 200-250 g - âgés de 5-6 semaines - CERJ) ont été
instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50 mg/kg). Un
cathéter en veine jugulaire droite a permis la perfusion d'angiotensine II. Un
cathéter en veine jugulaire gauche a permis l'administration des composés
selon
l'invention. La perfusion d'angiotensine II à 100 ng/kg/min a été réalisée à
l'aide
d'une seringue auto-poussée à 5 ml/heure (véhicule NaCI 0,15M). Les composés
selon l'invention ont été véhiculés grâce à une solution de Na2CO3/NaHCO3 (50
mM pH 9,6). Les mesures de pression artérielle ont été réalisées à l'aide d'un
capteur posé via un cathéter en artère carotidienne.
Résultats
La mesure de la pression artérielle de l'animal a été effectuée pendant
quelques
minutes dans les conditions basales, puis la perfusion d'angiotensine II a été
placée. La pression artérielle moyenne (P), exprimée en mm de Hg, s'est élévée
et a atteint une valeur plateau. Lorsqu'elle s'est stabilisée, des injections
successives de composés selon l'invention ont été réalisées. Les paramètres
ont
été suivis en temps réel et une injection a été effectuée lorsque les effets
de
l'injection précédente ont atteint leur maximum.
Sous perfusion d'angiotensine II, les composés selon l'invention à des doses
croissantes ont montré un effet antagoniste de l'angiotensine II de manière
significative et dose dépendante comme le montrent les résultats obtenus avec
le
composé 1 (figure 8a) et le composé 21 (figure 8b).
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Exemple 21.2. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de
l'angiotensine Il des composés selon l'invention chez le
rat (administration intraveineuse) : traitement des
animaux sous administrations répétées d'angiotensine Il
Protocole
Des rats Wistar (sexe mâle - 200-250 g - âgés de 5-6 semaines - CERJ) ont été
instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50 mg/kg). Un
cathéter en veine jugulaire droite a permis l'administration d'angiotensine
II. Un
cathéter en veine jugulaire gauche a permis l'administration des composés
selon
l'invention. Les bolus d'angiotensine II ont été réalisés à des temps définis
par
l'expérimentateur à l'aide d'une seringue manuelle.
Résultats
La mesure de la pression artérielle de l'animal a été effectuée pendant
quelques
minutes dans les conditions basales, puis 3 administrations intra-veineuses
successives d'angiotensine II (50, 100 et 200 ng/kg) ont été effectuées. A
chaque
bolus d'angiotensine II la pression artérielle moyenne (P), exprimée en mm de
Hg,
s'est élévée de façon très transitoire. Les composés selon l'invention ont
ensuite
été injectés par voie intra-veineuse (20 mpk) et le cycle de 3 bolus
d'angiotensine
II a été répété. Les propriétés antihypertensives des composés selon
l'invention
ont été évaluées en comparant l'amplitude de la réponse à l'angiotensine II
avant
et après administration des composés selon l'invention.
Sous administrations répétées d'angiotensine II, les composés selon
l'invention à
dose unique ont montré un effet antagoniste de l'angiotensine II comme le
montre
le composé 1 sur la figure 8c.
EXEMPLE 22. Evaluation in vivo des propriétés cardio-protectrices des
composés selon l'invention
Principe
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:. ;.. _,.
..~., ._
Les deux exemples précédents (exemple 20 et exemple 21) ont montré que les
composés selon l'invention ont au moins deux propriétés pharmacologiques in
vivo : antagoniste de l'angiotensine II et agoniste de PPAR. L'objet de cette
étude
est de mesurer l'effet thérapeutique des molécules selon l'invention sur une
pathologie majeure : l'hypertension artérielle associée ou non à une
dyslipidémie.
Protocole
Traitement des animaux
Des rats SHR (Spontaneous Hypertensive Rats) (sexe mâle - 300-320g - âgés de
16 semaines - Charles River France) ont été maintenus sous un cycle
lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Les
composés selon l'invention testés ont été suspendus dans la
carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-
gastrique,
à raison d'une fois par jour pendant 14 jours à la dose choisie. Les animaux
ont eu
un accès libre à l'eau et à la nourriture.
Mesure de pression artérielle
A l'issue de l'expérience, après 5 heures de jeûne, les animaux ont été
instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50mg/kg). Un
cathéter hépariné a été placé dans l'artère carotide, et a permis la mesure de
pression, un second cathéter a été placé à la veine jugulaire pour
l'administration
d'angiotensine II. La mesure de la pression artérielle dans les conditions
basales a
été enregistrée durant 15 minutes. A ce stade la valeur moyenne de la pression
artérielle des animaux contrôle a été comparée à celle des animaux ayant reçu
les
composés selon l'invention. Après 15 minutes, 3 administrations intra-
veineuses
successives d'angiotensine II (50 ng/kg) ont été réalisées pour évaluer la
réponse
à l'angiotensine II des animaux traités avec les composés selon l'invention.
A l'issue des mesures de pression artérielle, un prélèvement sanguin a été
effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les animaux ont été euthanasiés. Le
plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20
minutes,
les échantillons ont été conservés à + 4 C.
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Des échantillons de foie et tissu adipeux épididymal ont été prélevés, pesés
et
congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à-80 C pour les
analyses ultérieures.
Mesure des paramètres lipidigues
Les concentrations plasmatiques de cholestérol total, triglycérides, acides
gras
libres et glucose ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-
France et Wako-Japon) selon les recommandations du fournisseur.
Les insulinémies ont été déterminées par une méthode ELISA (Crystal Chem Inc-
USA) selon les recommandations du fournisseur.
Analyse d'expression génigue par RT-PCR guantitative
Les analyses d'expression génique par RT-PCR quantitative ont été réalisées
selon la procédure décrite précédemment (exemple 20).
Résultats
Mesure des paramètres lipidigues
La figure 9 montre le taux de triglycérides après 14 jours de traitement avec
le
composé 1 à 150 mpk. De manière inattendue, le taux de triglycérides
plasmatiques a été diminué par le traitement.
Mesure de pression artérielle
Avant administrations intra-veineuses répétées d'angiotensine Il
Après traitement chronique, les composés selon l'invention montrent un effet
antihypertenseur comme le montre le composé 1 à 150 mpk sur la figure 10a.
Après administrations intra-veineuses répétées d'angiotensine Il
Après traitement chronique et administrations répétées d'angiotensine II, les
composés selon l'invention montrent un effet antagoniste de l'angiotensine II
significatif comme le montre le composé 1 à 150 mpk sur la figure 10b et le
composé 21 à 100 mpk sur la figure 10c: la diminution de l'hypertension
induite
par l'angiotensine II reflète l'effet antagoniste des composés selon
l'invention.
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Analyse de l'expression génigue par RT-PCR guantitative
Les résultats présentés sur les figures 11a et 11b montrent que les composés
selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression
hépatique des gènes codant respectivement pour I'ACO et la PDK-4.
Conclusion
La baisse du taux de triglycérides plasmatiques a permis de mettre en évidence
les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention. En outre, les
inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des
propriétés antihypertensives.
Ces résultats, obtenus in vivo sur un modèle de rats hypertendus, témoignent
du
potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de
pathologies
majeures telles que l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies.
EXEMPLE 23. Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des
composés selon l'invention dans les monocytes
Principe
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués
par
la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1) par des
monocytes THP1 traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention
et
simultanément stimulés avec du PMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate, provoque
une réponse inflammatoire des cellules et leur différentiation en
macrophages).
Plus la quantité de MCP1 sécrétée est diminuée, plus le composé selon
l'invention
inhibe la réaction inflammatoire.
Protocole
Culture et traitement des cellules THP-1.
La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du
milieu RPM11640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine
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(Gibco ; 25030-24) 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10%
sérum de veau foetal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088).
Les cellules ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la
densité de 870000 cellules/puits puis sont incubées à 37 C et 5% de C02
pendant
24h dans du milieu de culture contenant 0,2% de sérum de veau foetal en
présence de 5 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) et lpM du
composé 8 selon l'invention. Le composé selon l'invention est dissout dans du
diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). L'effet des composés selon
l'invention
est comparé à l'effet du DMSO seul.
Extraction des ARN, transcription inverse et PCR guantitative.
Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit
NucleoSpin
96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.
1 pg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) a ensuite été
reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'l heure à 37 C dans
un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de
DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur
de RNase (Sigma) et 1 pl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ
Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette,
France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon
les
recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pI de réactions de
reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 55 C. Des
paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées :
= MCP1 : amorce sens : 5'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3' (SEQ
ID NO : 13)
amorce antisens : 5'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-3'
(SEQ ID NO: 14)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la
quantité
d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de
la
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PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions
successives d'un pool constitué de quelques pl de différentes réactions de
reverse
transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi
déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de
gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, par
rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces
spécifiques sont : amorce sens : 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3'
(SEQ ID NO :15) et amorce antisens : 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -
3' (SEQ ID NO : 16)).
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif
(induit par le
composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe
contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a
un
caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté
comme
moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats
Les inventeurs ont mis en évidence, sur des monocytes in vitro, que les
composés
selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés
sur la
figure 12 montrent que les composés selon l'invention induisent à lOpM une
diminution significative de l'expression de MCP1 par les monocytes.
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les
composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans des
monocytes
stimulés au PMA.
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EXEMPLE 24. Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des
composés selon l'invention dans les cellules endothéliales.
Principe
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués
par
la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte Chemotactic Protein-1), IL-8
(Interleukine 8), VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) et ICAM
(Intercellular
Adhesion Molecule-1) sur des Cellules Endothéliales de Veine Ombilicale
Humaine (HUVEC) traitées pendant 24 heures avec les composés selon
l'invention et puis stimulées durant 24 heures par le LPS (Lipopolysaccharide,
provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité de marqueur
sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction
inflammatoire.
Protocole
Culture et traitement des cellules HUVEC.
Les Cellules Endothéliales de Veine Ombilicale Humaine (HUVEC, provenance
ATCC) sont cultivées dans du milieu EBM (Endothelial Basal Media, CAMBREX ;
CC-3121) additionné de EGM SingleQuots (CAMBREX ; CC-4133 ne pas ajouter
la gentamycine et le Bovine Brain extract [BBE]) et de complément HE (Héparine
0,1g/L final, [SIGMA ; H3149] , hECGS [human Endothelial Cells Growth Factors,
Becton Dickinson ; 356006] 0,03g/L final).
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (BD Biosciences
Biocoat 356408) à la densité de 50 000 cellules/puits puis incubées à 37 C et
5%
de C02 pendant 24h dans du milieu de culture sans complément HE et contenant
10 ou 50pM du composé selon l'invention. Le composé selon l'invention est
dissout dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). L'effet des composés
selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.
Mesure de la sécrétion des margueurs d'inflammation
Le milieu de traitement est récupéré et la concentration des marqueurs est
mesurée en utilisant les trousses suivantes :
-Elisa Human MCP-1 ELISA Set (BD OptElA ; 555179) selon les
recommandations du fabricant.
-Elisa Human IL-8 ELISA Set (BD OptElA ; 555244) selon les
recommandations du fabriquant.
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..-->:.
-Elisa Human VCAM-1 (R&D Biosciences ; DY809) selon les
recommandations du fabriquant.
-Elisa Human ICAM-1 (R&D Biosciences ; DY720) selon les
recommandations du fabriquant.
Le marqueur est fixé sur une plaque et reconnu par un anticorps spécifique
anti-
marqueur. L'anticorps est, à son tour, spécifiquement reconnu par un deuxième
type d'anticorps couplé à une enzyme peroxydase. La coloration résultant de
l'activité enzymatique est proportionnelle à la quantité de marqueur fixée et
peut
être mesurée par spectrophotométrie. Une gamme est réalisée à partir d'un
point
de concentration connue et permet de calculer la concentration en marqueur de
chaque échantillon. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs
d'induction de chaque groupe expérimental. Le facteur d'induction, c'est-à-
dire le
rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal
du
groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le
composé
a un caractère inhibiteur de la sécrétion du marqueur dosé.
Résultats
Les inventeurs ont mis en évidence, in vitro, sur des HUVEC que les composés
selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés
sur les
figures 13a, 13b, 13c, 13d montrent que les composés selon l'invention
induisent
à 10 et 50 pM une diminution significative de la sécrétion par les cellules
endothéliales de marqueurs d'inflammation (MCP1, IL8, VCAM, ICAM).
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les
composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans des cellules
endothéliales (HUVEC) stimulées au LPS.
Conclusion générale
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention, ont des
propriétés hypolipémiantes (en baissant les taux de cholestérol et de
triglycérides
plasmatiques) ainsi que des propriétés antidiabétiques (en baissant les taux
de
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glucose et d'insuline plasmatiques). Il a aussi été montré in vivo que les
composés
selon l'invention ont la propriété de diminuer la pression artérielle.
Les inventeurs ont également mis en évidence que les composés selon
l'invention
présentaient des propriétés anti-inflammatoires.
De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention
sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes
fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et la
réponse
anti-inflammatoire.
L'ensemble de ces résultats, obtenus in vivo et in vitro témoignent du
potentiel
thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures
telles que les dyslipidémies, le diabète de type 2 et l'obésité.
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