COMBINATION OF MODAFINIL AND AN ANTAGONIST OR INVERSE AGONIST OF THE H3 RECEPTOR

ASSOCIATION DE MODAFINIL ET D'UN ANTAGONISTE OU AGONISTE INVERSE DU RECEPTEUR H3

English Abstract

The invention relates to the combination of modafinil and at least one antagonist or inverse agonist of the histamine H3 receptor, which is particularly useful for the treatment of narcolepsy-cataplexy and more generally for sleeping, vigilance or attention disorders.

French Abstract

L'invention concerne l'association de modafinil et d'au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, utile notamment pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie et plus généralement des troubles du sommeil, de la vigilance ou de l'attention.

Claims

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Revendications
1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement
acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou un agoniste inverse du
récepteur H3 de l'histamine, étant entendu que ledit antagoniste ou agoniste
inverse
n'est pas un composé de formule (V):
<IMG>
formule V dans laquelle
Dans les cycles contenant A et B :
1) A, B1 et B2 sont CH
2) A est CH, un de B1 et B2 est N, et l'autre de B1 et B2 est CH ; ou
3) A est absent, B1 est CH, et B2 est O;
L est C1-4 alkylène ou une liaison covalente;
Q est -(CH2)-O-, -(CH2)nC.ident.C- ( où les parties -O- et -C.ident.C- sont
attachées au
cycle), carbonyle, ou thiocarbonyle ;
m est 2, 3 ou 4
n est 1, 2, 3 ou 4
R1, facultativement mono ou di substitué avec R p, est indépendamment
sélectionné dans le groupe constitué par H, C1-7 alkyle, C2-7 alcynyle, C3-7
cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thienyle,
pyrrolyle, et
un aromatique hétérocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes
sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NC1-4alkyle ayant 0, 1, ou 2 doubles
liaisons ;
R2, facultativement mono ou di substitué avec R p, est indépendamment
sélectionné dans le groupe constitué par C1-7 alkyle, C2-7 alcynyle, C3-7
cycloalkyle,
phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, et
un
hétérocycle non aromatique à 5, 6, ou 7chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes
séléctionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NC1-4alkyle, ayant 0, 1, ou 2 doubles
liaisons ;
ou, alternativement

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R1 et R2 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former
un cycle, ledit cycle étant choisi dans le groupe constitué par :
3) un hétérocyclique non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0
ou
1 hétératome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et séléctionné parmi O, S, -N=,>NH, and >NC1-4 alkyle, ayant 0, 1, ou
2 doubles liaisons ayant 0, 1, ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle
ayant 0, 1 ou 2 substituants R q et
4) un hétérocycle non-aromatique à 4-7 chaînons benzo- ou pyrido-fusionné,
ledit cycle hétérocyclique ayant 0 ou 1 hétéroatome additionnel séparé de
l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -
N=, >NH et >NC1-4alkyle, ayant 0 ou 1 double liaison additionnelle, ayant 0,
1,
2 chaînons carbonés qui est un carbonyle et ayant 0, 1, ou 2 substituants R q
R p est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle,
C2-
6alkényle, C3-6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle,
pyrrimidinyle, pyrrolyle, halo, -OH, -OC1-6alkyle, -OC3-6cycloalkyle, -
Ophényle, -
Obenzyle, -SH, -SC1-6alkyle, SC3-6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -
NO2, -
N(R y)R z (dans lequel R y et R z sont indépendamment sélectionnés parmi H et
C1-4
alkyle; ou R y et R z peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement
pour
former un hétérocyle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O,
S, -N=, >NH, et >NC1-4alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -
C1-
4alkyle, -OH, -OC1-4alkyle, halo, ou -COOC1-4alkyle), -(C=O)N(R y)R z, -
(C=O)C1-
4alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOC alkyle, et -COOH ;
R q est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle,
halo, -OH, -OC1-6alkyle, CN, -NO2, -CF3, et -COOC1-4alkyle,
R3 optionnellement mono- ou di-substitué avec R s, est indépendamment
sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -C1-7alkyle, C2-7alcényle, -C2-
7alkynyle, -C3-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle,
furanyle,
thiényle, pyrrolyle, et hétérocycle monocyclique non aromatique à 5,6,ou 7
chaînons ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et
>NC1-4 alkyle, ayant 0, 1, ou 2 doubles liaisons ; et

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R4, optionnellement mono- ou di-substitué avec R s, est indépendamment
sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-7alkyle, C2-7alkényle, -C2-
7alkynyle, -
C3-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle,
thiényle,
pyrrolyle, et un hétérocycle monocyclique non aromatique à 5,6,ou 7 chaînons
ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NC1-4
alkyle, ayant 0, 1, ou 2 doubles liaisons ;
R s est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué de -C1-6alkyle, -
C2-
6alkényle, -C3-6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle,
pyrimidinyle, pyrrolyl, halo, -OH, -OC1-6alkyle, -OC3-6cycloalkyle, -Ophényle,
-
Obenzyle, -SH, -SC1-6alkyle, -SC3-6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -
NO2,
-N(R y)R z dans lequel R y et R z sont indépendamment sélectionné parmi H et
C1-4
alkyle; ou R y et R z peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement
pour
former un hétérocycle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O,
S, -N=, >NH, et >NC1-4 alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -
C1-4
alkyle, -OH, -OC1-4 alkyle, halo, ou -COOC1-4alkyle), -(C=O)N(R y)R z, -
(C=O)C1-4
alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOC1-4 alkyle, et -COOH ;
ou alternativement
R3 et R4 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former
un
cycle, ledit cycle est sélectionné parmi le groupe constitué par :
3) un hétérocycle non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou
1
hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et sélectionné parmi O, S, -N=,>NH, and >NC1-4 alkyle, ayant 0, 1, ou
2 doubles liaisons ayant 0, 1, ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle
ayant 0, 1 ou 2 substituants R t et
4) un hétérocycle non aromatique résultant de la fusion d'un benzo ou d'un
pyrido à un cycle aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou 1
hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et sélectionné parmi O, S, -N=, >NH et >NC1alkyle, ayant 0 ou 1
double liaison additionnelle, ayant 0, 1, 2 chaînon carbonés qui est un
carbonyle et ayant 0, 1, ou 2 substituants R t,

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R t est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle,
halo, -OH, -OC1-6alkyle, -CN, -NO2, -CF3, et -COOC1-4alkyle ;
et énantiomères, diastéréoisomères, hydrates, solvates et des sels
pharmaceutiquement acceptable, esters et amides de ceux-ci,
ledit antagoniste ou agoniste inverse n'étant pas non plus un composé de
formule (W):
<IMG>
formule W dans laquelle
un ou deux de X, Y et Z est N, et le reste de X, Y et Z sont CR5; L est -O- ou
-
CH2- et n est 1 ou 2; L est -C.ident.C- et n est 0 ou 1; m est 0, 1, ou 2;
R1 est -H, ou est -C1-6alkyle, -C3-6alcényle, -C3-6alcynyle, -C1-6alkyleC3-
7cycloalkyle, -COOC1-6alkyle, ou -COObenzyle, chacun optionnelllement mono-
, di-, tri- substitué avec R a;
R a est sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -OC1-6alkyle, phényle
optionnellement substitué par -OC1-4 alkyle ou halo, -CN, -NO2, -N(R b)R c
(dans
lequel R b et R c sont indépendamment -H ou -C1-6alkyle), -C(O)N(R b)R c, -
N(R b)C(O)R b, -N(R b)SO2C1-6alkyle, -C(O)C1-6alkyle, -S(O)0-2-C1-6alkyle,
SO2N(R b)R c, -SCF3, halo,-CF3, -OCF3, -COOH, et -COOC1-6alkyle ;
R2 et R3 sont indépendamment sélectionné parmi -H, ou parmi le groupe
constitué par :
A)-C1-6alkyle, -C3-6alkényle, -C3-6alkynyle, C3-7cycloalkylyle, -C1-6alkyleC3-
7cycloalkyle, benzyle ;
B)phényle ou pyridyle, optionnellement fusionné par deux carbones adjacents à
un hydrocarbure à 3 ou 4 chaînons pour former un cycle aromatique à 5 ou 6
chaînons qui a un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(C1-
4alkyle) et qui a au plus un atome de carbone optionnellement remplacé par -
N=;

28
C) un hétérocycle à 4-8 chaînons, ledit hétérocycle ayant un atome de carbone
qui est le point d'attachement, ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi
>O, >S(O)0-2, et >NH, et ayant 0 ou une double liaison ; et
D) monocycle aromatique hydrocarboné ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle,
ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de
carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(C1-4 alkyle), ayant au plus un atome
de carbone additionnel optionnellement remplacé par -N=, et optionnellement
fusionné avec un benzène ou une la pyridine ;
Où chaque A)-D) est optionnellement mono-, di-, ou tri- substitué avec une
élément sélectionné parmi le groupe constitué de -OH, -C1-4 alkylOH, -OC1-
6alkyl, -CN, -NO2, -N(R d)R e (dans lequel R d et R e sont indépendamment -H
ou
C1-6alkyle), -C(O)N(R d)R e, -N(R d)C(O)R d, -N(R d)SO2C1-6alkyle, -C(O)C1-
6alkyle,
S(O)0-2-C1-6alkyle, SO2N(R d)R e, -SCF3, halo, -CF3, -OCF35 -COOH, -COOC1-
6alkyle, -OC(O)N(R d)R e, et -OC(O)OR d ;
ou, alternativement,
R2 et R3 peuvent être reliés ensemble avec l'azote par lequel ils sont
attachés
pour former hétérocycle de 4 à 8 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou 1
hétéroatomes additionnels séparés de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et sélectionné parmi >O, >(O)0-2,>NH, et >NR f, ayant 0 ou 1 double
liaison, ayant 0, 1, ou 2 carbone séparés de l'azote d'attachement par au
moins
un carbone qui est un carbonyle, optionnellement fusionné avec un benzène ou
une pyridine, optionnellement ayant un carbone qui forme un pont, et ayant 0-5
substituants R ff carbonés,
R f est sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle optionnellement
mono-, di-, ou tri-substitué avec halo, -C3-6alkényle, -C3-6alkynyle, -C3-7
cycloalkyle, -C1-6alkyleC3-7cycloalkyle, -C2-6alkylOH, -C(O)N(R g)R h (dans
lequel
R g et R h sont indépendamment -H ou -C1-6alkyle), -C(O)R i (où R i est -C1-
6alkyle, -C3-8cycloalkyle, phényle, ou un aromatique hétéroclyclyle à 5 ou 6
chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec -C1-
3alkyle, -
OH, -OC1-6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)0-2-C1-6alkyle, et -COOC1-6alkyle ;
R ff est sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle optionnellement
mono, di, ou tri substitué avec halo, -C3-6alkényle, -C2-6alkynyle, -C3-
7cycloalkyle, -C1-6alkyleC3-7cycloalkyle, halo, -OH, -C1-6alkylOH, -OC1-
6alkyle, -
OC2-3alkyleO-, -CN, -NO2, -N(R g)R h (dans lequel R g et R h sont
indépendamment

29
-H ou -C1-6alkyle), -C(O)NR(g)R h, -N(R g)C(O)R g, -N(R g)SO2C1-6alkyle, -
C(O)R i
(où R i est -C1-6alkyle, -C3-8 cycloalkyle, phényle, ou un aromatique
hétéroclyclique à 5 ou 6 chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri
substitué avec -C1-3 alkyle, -OH, -OC1-6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)0-2-C1-
6alkyle,
-SO2N(R y)R z, -SCF3, -OCF3, -COOH, et -COOC1-6alkyle;
R4 est -OH, -OC1-6alkyle, -CF3, -C1-6alkyle, ou halo, deux substituants R4
peuvent être reliés ensemble pour former un méthylène ou un éthylène, ou un
des R4 est relié avec R2 pour former un méthylène, un éthylène ou un
propylène; dans lequel chaque méthylène, éthylène, ou propylène est
optionnellement substitué avec -OH, -OC1-6alkyle, -SC1-6alkyle, -CF3, -C1-
6alkyle, amine ou halo;
R5 est sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -C1-6alkyle, -OH, -OC1-
6alkyle, -SC1-6alkyle, et halo ;
Ar1 est un cycle aryle ou un hétéroaryle sélectionné parmi le groupe constitué
par:
f) phényle, optionnellement mono-, di-, tri-substitué avec R i ou di-substitué
avec
du fluor, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(C1-4alkyle)-, ou -(CH2)1-

2N(C1-4alkyle)(CH2)- ;
R i est sélectionné parmi le groupe constitué par :
1) -OH, -C1-6alkyle, -OC1-6alkyle optionnellement mono-, di-, ou tri-
substitué avec halo, -C2-6alkényle, -OC3-6alkényle, -C2-6alkynyle, -OC3-
6alkynyle, -C3-6cycloalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -CN, -NO2, -N(R k)R l(dans
lequel R k et R l sont indépendamment -H ou -C1-6alkyle, ou R m et R n
reliés ensemble avec leur azote d'attachement forment un hétérocycle
à 4-8 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi > O,
> S(O)0-2, > NH, et > NC1-6alkyle, ayant 0 ou 1 double liaison, ayant 0 ou
1 chaînons carbonyles), -SO2N(R m)R n, -SCF3, halo, -CF3, -COOH, -
COOC1-6alkyle et -COOC3-7 cycloalkyle ; et
2) a) un hétérocycle à 4-8 chaînons saturé ou partiellement saturé, ayant
un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi > O, > S(O)0-2, > NH, et
> NC1-6alkyle, ayant 0 ou 1 carbonyle; ledit cycle étant optionnellement
mono-, di-, ou tri-substitué avec R p ;
R p est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe
constitué par -OH, -C1-6alkyle, -OC1-6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(R q)R r

30
(dans lequel R q et R r sont indépendamment -H, -C1-6alkyle, ou -C2-
6alkényle), -C(O)N(R q)R r, -N(R q)C(O)R r, -N(R q)SO2C1-6alkyle, -C(O)C1-
6alkyle, -S(O)0-2-C1-6alkyle, -SO2N(R q)R r, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -
OCHF2, -COOH, et -COOC1-6alkyle ;
g) phényle ou pyridyle fusionné par deux carbones cycliques adjacents à un
hydrocarbure à 3 chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 5
chaînons, dont un atome de carbone de l'hydrocarbure est remplacé par >O,
>S, >NH, ou >N(C1-4alkyle), et dont un atome de carbone additionnel dans cet
hydrocarbure est optionnellement remplacé par -N=, les cycles fusionnés sont
optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec R t ;
R t est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué
par
-OH, -C1-6alkyle, -OC1-6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(R u)R v (dans lequel R
u et R v
sont indépendamment -H ou -C1-6alkyle), -C(O)N(R u)R v, -N(R u)C(O)R v, -
N(R u)SO2C1-6alkyle, -C(O)C1-6alkyle, S(O)0-2-C1-6alkyle, -SO2N(R u)R v, -
SCF3,
halo, -CF3, -OCF3, OCHF2, -COOH, et -COOC1-6alkyle ;
h) phényle fusionné par deux chaînons adjacents à un hydrocarbure à 4
chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 6 chaînons, dont 0, 1,
ou 2 atomes de carbone sont remplacés par -N=, les cycles fusionnés sont
optionnellement mono-, di-, ou tri-substitués avec R t ;
i) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 5 chaînons, ayant un atome de
carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de carbone remplacé
par >O, >S, >NH, ou >N(C1-4 alkyle), ayant au plus un atome de carbone
additionnel optionnellement remplacé par -N=, optionnellement mono- ou di-
substitué avec R t, et optionnellement fusionné avec un benzène ou une
pyridine par deux atomes de carbone adjacents, la partie fusionnée avec le
benzène ou la pyridine est optionnellement mono-, di- ou tri substituée avec R
t
; et
j) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 6 chaînons, ayant un atome de
carbone qui est le point d'attachement, ayant un ou deux atomes de carbone
remplacés par -N=, optionnellement mono- ou di- substitué avec R t, et
optionnellement fusionné à un benzène ou une pyridine par deux atomes de
carbone adjacents, où la partie fusionnée avec le benzène ou la pyridine est
optionnellement mono- ou di-substituée avec R t;

31
et les énantiomères, les diastéréoisomères, les hydrates, les solvates de
ceux-ci et les sels pharmaceutiquement acceptables, les esters et les amides
de ceux-ci.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste ou
agoniste
inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I):
<IMG>
dans laquelle :
--NR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un
ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ;
- la chaîne A" est une chaîne -(CH2)X avec x étant un nombre entier de 1 à
6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ;
- X" est un atome d'oxygène ;
- la chaîne B" est un groupe -(CH2)y- avec y étant un nombre entier de 1 à
4, de préférence y=2 ou y=3 ;
- Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'antagoniste ou
agoniste
inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) dans laquelle -NR1 R2
représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle
substitué
par un atome d'halogène, de préférence le chlore.
4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle l'antagoniste ou
agoniste
inverse est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, sous une forme appropriée
à
une administration par voie orale.

32
6. Composition selon la revendication 5, comprenant de 50 à 500mg de
modafinil, et
à 50 mg d'agoniste inverse du récepteur H3.
7. Utilisation de modafinil pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement
d'un trouble du sommeil, de la vigilance ou de l'attention, en association
avec au
moins un antagoniste ou un agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine,
qui
n'est pas un composé de formule V ou de formule W telle que définie à la
revendication 1.
8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le médicament est un
composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement
acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou agoniste inverse du
récepteur H3 de l'histamine.
9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le modafinil et
l'antagoniste ou
agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à être administrés séparément.
10. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9, dans laquelle
l'antagoniste ou
agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) :
<IMG>
dans laquelle :
--NR1R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un
ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ;
- la chaîne A" est une chaîne -(CH2)x avec x étant un nombre entier de 1 à
6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ;
- X" est un atome d'oxygène ;
- la chaîne B" est un groupe -(CH2)y- avec y étant un nombre entier de 1 à
4, de préférence y=2 ou y=3 ;
- Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles.

33
11.Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle l'antagoniste ou
agoniste
inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) dans laquelle -NR1R2
représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle
substitué
par un atome d'halogène, de préférence le chlore.
12.Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle l'antagoniste ou
agoniste
inverse est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.
13.Utilisation selon l'une des revendications 7 à 12, dans laquelle le
modafinil et
l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à une
administration
par voie orale.
14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le modafinil est
destiné à être
administré à un patient une dose de 50 à 500mg, et l'antagoniste ou agoniste
inverse
du récepteur H3 est destiné à être administré à un patient à une dose de 5 à
50 mg
d'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3.
15.Utilisation selon l'une des revendications 7 à 14, dans laquelle le trouble
du
sommeil ou de la vigilance est choisi parmi les hypersomnies, la narcolepsie,
les
apnées ou hypopnées du sommeil, la fatigue, les troubles liés à un travail
décalé, les
troubles du sommeil ou de la vigilance associées à la maladie de Parkinson, à
la
maladie d'Alzheimer ou à la sclérose en plaque, ou encore l'ADHD (attention
deficit
hyperactivity disorder).
16.Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle la narcolepsie est une
narcolepsie-cataplexie.
17. Utilisation selon la revendication 16, pour la prévention des crises
cataplectiques.
18. Kit comprenant, au sein d'un même emballage,
- une composition pharmaceutique A comprenant du modafinil dans un
milieu physiologiquement acceptable;

34
- une composition pharmaceutique B comprenant un antagoniste ou
agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, dans un milieu
physiologiquement acceptable, étant entendu que ledit antagoniste ou
ledite agoniste inverse n'est pas un composé de formule V ou de formule
W telle que définie dans la revendication 1.
19.Kit selon la revendication 18, dans lequel l'antagoniste ou agoniste
inverse du
récepteur H3 est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.

Description

CA 02659754 2009-02-02
WO 2008/009866 PCT/FR2007/051702
1
Association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur
H3
L'invention concerne une association entre du modafinil et un antagoniste ou
agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, notamment pour le traitement
de la
narcolepsie-cataplexie.
La narcolepsie-cataplexie, ou maladie de Gelineau, est une affection rare mais
grave
caractérisée par un état de somnolence diurne extrêmement gênant pour la
conduite
d'une vie socioprofessionnelle normale, accompagné de crises plus ou moins
fréquentes de cataplexie (une perte brusque du tonus moteur survenant à la
suite
d'émotions aussi diverses que le rire ou la peur) et de survenue erratique
d'épisodes
de sommeil paradoxal (au cours de l'éveil et du sommeil) peut-être liée à des
hallucinations hypnagogues. De plus les sujets narcoleptiques souffrent à des
degrés
divers de déficits cognitifs et d'une tendance à l'obesité (revues de
Dauvilliers et al,
Clin Neurophysiol, 2003, 114, 2000 ; Baumann et Bassetti, Sleep Med Rev, 2005,
9,
253).
La maladie trouve son origine dans un déficit d'une classe de neurones
cérébraux
libérant deux peptides, les orexines, encore appelées hypocrétines, provenant
de
l'hypothalamus antérieur et projetant sur les principaux groupes de neurones
aminergiques contrôlant les états de veille et de sommeil . C'est ainsi que le
taux des
orexines dans le liquide céphalo-rachidien de ces malades est généralement
très
bas. D'ailleurs une souris chez qui le gène des orexines a été invalidé
présente un
grand nombre des symptômes des sujets atteints de narcolepsie, confirmant le
rôle
de ces peptides et réalisant, dès lors, un excellent modèle animal de la
maladie
(Chemelli et al, Cell, 1999, 98, 437).
Les sujets narcoleptiques bénéficient déjà de plusieurs types de traitements
qui
améliorent leur symptômes, sans toutefois les soulager totalement et, en outre
ces
traitements présentent des effets indésirables importants qui en limitent
l'utilité.
C'est ainsi que les amphétamines ou analogues comme le méthylphenidate, en
libérant des catécholamines, améliorent la somnolence diurne mais provoquent
un
état de surexcitation, des troubles cardiovasculaires et présentent des
risques de
pharmaco-dépendance.
Le modafinil, un médicament au mécanisme d'action mal défini, améliore aussi
la
somnolence diurne sans présenter au même degré les effets indésirables des

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amphétamines. Toutefois il parait présenter une efficacité limitée et son
administration s'accompagne de céphalées et de nausées, particulièrement aux
doses les plus fortes.
De plus les amphétamines et/ou le modafinil ne paraissent pas améliorer un
certain
nombre des manifestations, parmi les plus gênantes de la maladie, notamment
les
crises de cataplexie, le déficit cognitif ou la prise de poids corporel. A cet
égard on a
proposé l'emploi de médicaments dans la cataplexie, notamment les
antidépresseurs
et l'oxybate. L'efficacité des premiers n'est pas démontrée (Cochrane Database
Syst
Rev, 2005,20, 3) et le second est un agent donnant lieu à des utilisations
illicites
justifiant un emploi réglementé.
Il a par ailleurs été montré que des antagonistes du récepteur H3 de
l'histamine
induisent une activation des neurones histaminergiques cérébraux et la
libération
d'histamine, un neurotransmetteur ayant un rôle primordial dans le maintien de
la
vigilance (Schwartz et al, Physiol Rev 1991,71, 1).
Résumé de l'invention
D'une manière inattendue, les inventeurs ont mis évidence que les antagonistes
ou
les agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine présentaient un
potentiel
anticataplectique. Celui-ci est fortement potentialisé par le modafinil qui,
pourtant, ne
présente, par lui-même, même à forte dose, aucune activité anticataplectique.
Sur la base de ces observations, obtenues par la mise en oeuvre du modèle
fiable de
la souris à gène des orexines invalidé, les inventeurs proposent un traitement
complet de l'ensemble de la symptomatologie narcoleptique, en associant un
antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3, et du modafinil.
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans
un
milieu physiologiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste
ou
agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine.
L'invention a également pour objet l'utilisation de modafinil pour la
préparation d'un
médicament destiné au traitement d'un trouble du sommeil, de la vigilance ou
de
l'attention, en association avec au moins un antagoniste ou agoniste inverse
du
récepteur H3 de l'histamine. Cette association est particulièrement utile pour
le
traitement de la narcolepsie-cataplexie, et pour la prévention des crises
cataplectiques.

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Selon un mode de réalisation particulier, le modafinil et l'antagoniste ou
agoniste
inverse du récepteur H3 peuvent être combinés au sein de la même composition
pharmaceutique.
Ils peuvent être également destinés à être administrés séparément. Dans cette
perspective, l'invention fournit par ailleurs un kit comprenant, au sein d'un
même
emballage,
- une composition pharmaceutique A comprenant du modafinil dans un
milieu physiologiquement acceptable;
- une composition pharmaceutique B comprenant un antagoniste ou
agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, dans un milieu
physiologiquement acceptable.
Description détaillée de l'invention
Modafinil
La présente invention utilise du modafinil. Celui-ci peut être sous forme
racémique,
ou sous forme de l'un ou l'autre de ses isomères optiques.
Le brevet US 4,177,290 décrit le modafinil, encore dénommé 2-
benzhydrylsulfinylethanamide, sous forme racémique.
Dans la présente invention, l'énantiomère lévogyre est néanmoins préféré,
comme
décrit dans le brevet US 4,927,855.
Les hydrates ou solvates du modafinil sont également compris dans l'invention.
Antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3
L'invention utilise des antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 de
l'histamine. Le terme agoniste inverse désigne la propriété de ligands du
récepteur H3 à s'opposer à l'activité constitutive du récepteur. De manière
générale
l'effet d'un agoniste inverse est opposé à celui d'un agoniste et ces deux
effets sont
bloqués par un antagoniste.
Comme antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine, on
peut
utiliser notamment un dérivé de l'imidazole. Cependant de préférence on
utilise les
composés antagonistes ou agonistes inverses décrits dans la demande
W000/06254.

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Ainsi, dans une forme de réalisation préférée, l'antagoniste ou agoniste
inverse du
récepteur H3 de l'histamine est un composé de formule (I)
R'
N (chaine A") X,,-(chaine B")-Y"
~
R2 (I)
dans laquelle
- R' et R2 sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment,
. un alkyle ou un cycloalkyle,
ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés,
- un cycle azoté saturé
/1_~
N (CRaRb)m
avec m de 2 à 8 ou
un cycle azoté insaturé non-aromatique
CHRa)p- CRb
N
CHRd - IRCr
( )q avec p et q indépendamment de 0 à 3 et r de 0 à 4, sous la condition que
p et
q ne soient pas simultanément 0 et que 2< p+q+r <8 ,
Ra-d étant indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
cycloalkyle ou carboalkoxy ou
- un groupe morpholino ou
- un groupe piperazino N-substitué
\
N /_ N -R
R étant un groupe alkyle, cycloalkyle, carboalkoxy, aryle, arylalkyle,
alcanoyle
ou un groupe aroyle.

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i) la chaîne A" est choisie parmi les chaînes hydrocarbonées saturées ou
insaturées, linéaires ou ramifiées, contenant 1 à 6 atomes de carbone, la
chaîne hydrocarbonée saturée pouvant éventuellement être interrompue
par un hétéroatome qui peut être un atome de soufre,
ii) X" est choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre -NH-, -NHCO-, -
N(alkyle)CO-, -NHCONH, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -0-CO-, -CO-O-, -
OCONH-, -OCON(alkyle)-, -OCON(alcène), -OCONH-CO-, -CONH-, -
CON(alkyle)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -N(alkyle saturé ou insaturé), -S-
C(=NY")-N-Y"- avec Y" identique ou différent et -NR-C(=NR"-,)-NR'-, où
R et R'- désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R"-,
désigne un atome d'hydrogène ou un autre groupe électronégatif qui peut
être choisi parmi un groupe cyano ou COYI", Yi"désignant un groupe
alkoxy ;
iii) La chaîne B" est choisie parmi un groupe aryle, arylalkyle, arylalcanoyle
;
une chaîne alkyle linéaire -(CH2)n-, n étant de 1 à 5, ou une chaîne alkyle
ramifiée contenant 2 à 8 atomes de carbone, la chaîne alkyle étant
éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de
soufre ; et un groupe -(CH2)n--0- Ou -(CH2)n--S- dans lequel n- est égal à
1 ou2;et
iv) Y" est choisi dans un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 8
atomes de carbone ; un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ;
un groupe bicycloalkyle ; un groupe cycloalkényle ; un groupe aryle
éventuellement substitué par un groupe phényle ; un radical
hétérocyclique à 5- ou 6 éléments contenant un ou deux hétéroatomes
choisis parmi l'azote et le soufre, le radical hétérocyclique étant
éventuellement substitué ; et un radical bicyclique résultant de la fusion
d'un noyau benzénique à un hétérocycle tel que défini ci-dessus
Ou
i') la chaîne A" est choisie dans un groupe alkyle linéaire, ramifié saturé
ou insaturé -(CH2)n-- dans lequel n" est un entier de 1 à 8 ; un groupe
alcène linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ; et un

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groupe alcyne linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de
carbone ;
ii') le groupe X" est choisi parmi -OCONH-, OCON(alkyle)-, -
OCON(alcène)-, -OCO-, -OCOSNH-, -CH2-, -0-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -
CS-, une amine ou un alkyle saturé ou insaturé ;
iii') la chaîne B" est choisie parmi les alkyles comprenant de 1 à 8 atomes
de carbone ; et -(CH2)n-(hétéroatome)- où l'hétéroatome est, de
préférence, un atome d'oxygène ou de soufre ; n" étant un entier de 1 à
; et
iv') le groupe Y" représente un groupe phényle non substitué ou mono ou
polysubstitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène, OCF3, CHO, CF3, SO2N(alkyle)2 tel
que SO2N(CH3)2, NO2, S(aryle), SCH2(phényle), un alcène linéaire ou
ramifié, un alcyne linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un
radical trialkyle silyle, -O(alkyle)-, -O(aryle), -CH2CN, une cétone, un
aldhéyde, une sulfone, un acétal, un alcool, un alkyle, -CH=CH-CHO, -
C(alkyle)=N-OH, -C(alkyle)=N-O(alkyle) et d'autres dérivés cétoniques, -
CH=NOH, -CH=NO(alkyle) et d'autres dérivés aldéhydes, -C(alkyle)=NH-
CONH2, et 0-phényle ou le groupe -OCH2(phényle), -
C(cycloalkyle)=NOH, -C(cycloalkyl )=N-O(alkyle) ; un hétérocycle
éventuellement substitué, un cycloalkyle ; un groupe bicyclique et de
préférence un groupe norbomyle ; un noyau phényle fusionné à un
hétérocycle comprenant un hétéroatome d'azote ou à un carbocycle ou à
un hétérocycle présentant une fonction cétonique ; un alkyle linéaire ou
ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ; un alcyne linéaire ou
ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment 1 à 5
atomes de carbone ; un alkyle linéaire ou ramifié mono ou polysubstitué
par des groupes phényles qui sont non substitués ou mono ou
polysubstitués ; une phénylalkyle cétone dans laquelle le groupe alkyle est
linéaire ou ramifié ou cyclique ; une benzophénone substituée ou non
substituée ; un phényle alcool substitué ou non substitué, linéaire, ramifié
ou cyclique ; un alcène linéaire ou ramifié ; un groupe pipéridyle ; un
groupe phényle cycloalkyle ; un groupe polycyclique, notamment un

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groupe fluorényle, un groupe naphtyle ou polyhydronaphtyle ou un groupe
indanyle ; un groupe phénol ; une cétone ou un dérivé cétonique ; un
groupe diphényle, un groupe phénoxyphényle ; un groupe
benzyloxyphényle. De façon particulièrement préférée le groupe Y" est
halogène.
Sauf indication contraire expresse, le terme alkyle désigne un groupe
comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de
carbone,
et les termes alcène ou alcyne désignent des groupes comprenant de 2 à
8
atomes de carbome, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone.
Le composé peut être également présent sous forme de ses sels
pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou sels hydratés ou structures
cristallines polymorphiques ou leurs isomères optiques, racémates,
diastéréoisomères ou énantiomères, ayant la fonction d'un ligand antagoniste
ou
agoniste inverse sur les récepteurs de l'histamine H3.
Des composés préférés sont les composés de formule (I), dans laquelle
--NR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un
ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ;
- la chaîne A" est une chaîne -(CH2)X avec x étant un nombre entier de 1 à
6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ;
- X" est un atome d'oxygène ;
- la chaîne B" est un groupe -(CH2)y- avec y étant un nombre entier de 1 à
4, de préférence y=2 ou y=3 ;
- Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles.
De préférence, NR'R2 représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est
un
groupe phényle substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore.
Un composé particulièrement préféré est le :
3-(4-chlorophényl)propyl-3-pipéridinopropyl éther, également dénommé 1-{3-[3-
(4-
chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.

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D'autres agonistes inverses du récepteur H3 sont décrits dans les documents
suivants EP 197 840, EP 494 010, W093/14070, W096/29315, W092/15567,
W093/20061, W093/20062, W095/11894, US 5,486,526, W093/12107,
W093/12108, W095/14007, W095/06037, W097/29092, EP 680960, W096/38141,
W096/38142, W096/40126, Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881,
Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6(7), 883-838 (1996), Wolin et
al.,
Bioorg. & Med. Chem. Lett ; 8, 2157 (1998), ainsi que WO 03/11856; W003/24928
;
W003/24929;WO 02/79168; W002/24695; W002/12224 W002/32893; WO
02/12190; US 2002183309; W002/76925; W002/13821; US2002111340;
W002/06223; W O01 /81317; W O01 /74810; W O01 /74813; W O01 /68652; WO
01/68651; WO01/74815; WO01/74814; WO01/66534; US 6166060; US 6100279; US
6034251; EP978512; W000/06254; WO 00/42023; WO 00/53596; WO 00/23438
;WO 00/06552; W000/64884; W000/63208 ;US5932596; W099/05114; US
6008240; W099/24421; W099/42458; WO 99/05141; US 5990317; W099/05115;
US 5869479; US 5837718; US 5639775; US 5463074;WO 93/12093 ;US 5217986;
W02006046131, W02006035308, W02006024955, W02006019833,
W02006018260, W02006011043, W02006011042, US2006019998,
US2006014733, W02006004937, W02006000914, W02005123723,
W02005123716, U52005282811, W02005117865, US2005245543,
W02005113536, W02005113551, W02005111036, W02005105744,
W02005096734, W02005097751, W02005097740, W02005097778,
W02005089761, W02005082893, EP1571145, W02005080361, W02005077953,
W02005077905, EP1556046, EP1554243, W02005058837, W02005040144,
W0200503781 0, W02005028438, W02005014571, W02005014579, US6855560,
W02005009976, W02005009471, W02005007644 , W02005000315,
W02005000217, U52004260100, US2004248899, W02004101559,
W02004101546, US20040224952, US2004220225, W02004089373,
W02004089410, W02004087938, EP1474132, US2004198743, EP1463817,
W02004076388, EP1451225, W02004069338, US2004156845, W02004066960,
EP1444340, US2004152704, US2004147577, US2004138234, W02004056369,
US2004127718, W02004054973, EP1428820, US2004110748, US2004110746,
W02004043458, US2004097483, W02004037788, W02004037257,
W02004035556, W02004026837, W02004024707, US2004048843,
W02004018432, W02003011856, US2004029943, US2004019039,

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WO 2008/009866 PCT/FR2007/051702
9
US2004019099, US2004006120, US6673829, W002072570, US2004002604,
W02004000831, US2003236259, W003104235, W003103669, W003088967,
US2003191112, US2003186963, W003070722, W003066604, W00306441 1,
US2003135056, US2003113309, W003044059, W003042359, W003040106,
W003039245, W003031432, US2003069295, EP1277477, W003004480,
W003004637, WO0174773, US2002198237, US6489337, US2002151565,
W002072093, US2002132755, US6448282, US2002103235, US6417218,
US2002086859, US2002082278, US2002082272, W00244141, W00240461,
US2002058659, US2002042400, W00224659, W00224658, W00224657,
US2002035103, W00215905, W02002016340, W02002012214, US2001049385,
US2001049367, WO0168816, WO0168703, WO0168665, WO0146414,
WO0130346, US6136559, W00020011, US5990147, W09924406, W09924405,
W09806394, US5708171, US5633382, W09640126, W09638142, W09638141,
W09629315, W09314070, US5486526, W09511894, W09506037, EP0618905,
W09320062, W09320061, W09301812, W09215567.
Comme composés individuels, on peut notamment citer
3-phénylpropyl 3-pipéridinopropyl éther ;
1-[5-(4-acétamidophénoxy)-pentyl]-pyrrolidine ;
1-(3-[4-oxobutyl)phénoxyl]propyl)pipéridine ;
1-(3-[4-(1-hydroxypropyl)phénoxy]propyl)-3-méthylpipéridine
1-3-[4-(1-hydroxypropyl)phénoxy]propyl)-4-méthylpipéridine ;
1-[3-(4-cyanophénoxy)-propyl]-pipéridine ;
N-[3-(4-cyanophénoxy)-propyl]-hexaméthylèneimine ;
1-[3-(4-acétylphénoxy-propyl]-3-méthyl-pipéridine ;
1-(3-[4-(1-éthoxypropyl)phénoxy]propyl)-2-méthylpipéridine oxime ;
1-[3-(4-bromophénoxy)propyl]pipéridine ;
1-[3-(4-isopropylphénoxy)propyl]pipéridine ;
1-[3-(4-sec-butylphénoxy)propyl]pipéridine ;
1-[3-(4-propylphénoxy)propyl]pipéridine ;
1-[3-(4-éthylphénoxy)propyl]pipéridine .
Ces composés sont décrits dans la demande W000/06254.
On peut également citer les composés suivants :
1-{3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;

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trans-l-{3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)allyloxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[3-(4-méthylphenyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[3-(2-naphtyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;
trans-l-{3-[3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)allyloxy]propyl}pyrrolidine ;
1-{3-[3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;
1-{3-[3-(4-fluoro-3-méthylphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;
1-{3-[3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;
trans-l-{3-[3-(benzofuran-5-yl)allyloxy]propyl}pyrrolidine ;
1-{3-[3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)aIIyI]oxy}propyl)pipéridine ;
trans-l-{3-[3-(benzodioxol-5-yl)allyloxy]propyl}pyrrolidine ;
trans-l-{3-[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
trans-1-{3-[4-(N,N-tetraméthylenecarbamoyl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
1-[3-(4-benzoylphenyl)propoxy]pipéridine ;
1-[3-(4-cyanométhylphenyl)propoxy]pipéridine ;
trans-l-{3-[4-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine
;
(RS)-1-{3-[4-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
1-{3-[4-(1-hydroxy-1-propylbutyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[4-(1-hydroxycyclopentyl)phenoxy]propyl}pipéridine
1-{3-[4-(1-hydroxy-1-allylbut-3-enyl) phenoxy]propyl}pipéridine ;
trans-l-{3-(4-isopropenylphenoxy)propyl]-3,5-diméthylpipéridine ;
trans-1 -{3-(4-styrylphenoxy)propyl]pipéridine;
(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine;
1-{3-[4-(benzyloxy)phenoxy]propyl}pipéridine;
trans-3,5-diméthyl-l-[3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]pipéridine ;
6-[4-(3-pipéridinopropoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridine ;
trans-6-{4-[3-(3,5-diméthylpipéridino)propoxy]phenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-
pyridine ;
trans-l-{3-[4-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
1-{3-[4-(cis-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[4-(trans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[4-(cis-4-tetraméthylenaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;

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1-{3-[4-(trans-4-tetraméthylenaminocyclohex-1-yl)phenoxy]-propyl}pipéridine ;
trans-1-{3-[4-(cis-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
trans-1-{3-[4-(trans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
1-{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}pyrrolidine ;
trans-l-{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
1-{3-[(4'-méthylbiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[(4'-methoxybiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
(RS)-1-{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
trans-3,5-diméthyl-l-{3-[(4'-méthylbiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[(2'-méthylbiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[4-(3-thienyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{[3-{4-(4-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
trans-3,5-diméthyl-l-{3-[4-(4-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[4-(3-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
trans-3,5-diméthyl-l-{3-[4-(pyrrol-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
trans-3,5-diméthyl-l-{3-[4-(pyrazol-3-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
di-1,1'-{(biphenyl-4,4'-diyl)bis[oxy(propan-1,3-diyl)]}pipéridine ;
4-(3-{[4'-(3-pipéridinopropoxy)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)morpholine ;
1-(3-{[4'-(3-pipéridinopropoxy)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pyrrolidine ;
di-1,1'-{(biphenyl-4,4'-diyl)bis[oxy(propan-1,3-diyl)]}pyrrolidine ;
di-1,1'-{méthylenebis[(phenyl-l,4-diyl)oxy(propan-1,3-diyl)]}pipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
(3S)-1-{3-[4-(trans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3-
méthylpipéridine;
(3S)-3-méthyl-l-{3-[4-(4-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-(3-{[4'-(pipéridinométhyl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
(3S)-1-{3-[4-(trans-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3-
méthylpipéridine ;
1-{3-[4-(trans-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;

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1-{3-[4-(cis-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine,
dihydrochloride ;
1-{3-[4-(trans-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine,
dihydrochloride ;
(3S)-3-méthyl-1-{3-[4-(cis-4-morpholinocyclohex-1-
yl)phenoxy]propyl}pipéridine,
dihydrochloride ;
(3S)-3-méthyl-1-{3-[4-(trans-4-morpholinocyclohex-1-
yl)phenoxy]propyl}pipéridine,
dihydrochloride ;
1-(3-{[4'-(pipéridinométhyl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
1-{3-[4-(4-pipéridinobut-1-yn-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
(E)-1-(3-{[4'-(3-pipéridinoprop-1-en-1-yl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine
;
(Z)-1-(3-{[4'-(3-pipéridinoprop-1-en-1-yl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine
;
1-méthyl-4-[4'-(3-pipéridinopropoxy)biphenyl]piperazine ;
1-{3-[4-(cis-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)méthylphenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[4-(trans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)méthylphenoxy]propyl}pipéridine ;
4-(3-{[4'-(3-pipéridinopropyl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-aminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5-
diméthylpipéridine ;
(3S)-4-{4-[3-(3-méthylpipéridin-1-yl)propoxy]phenyl}pyridine 1-oxide ;
(3S)-4-{4-[3-(3-méthylpipéridin-1-yl)propoxy]phenyl}pyridine 1-oxide ;
4-[4-(3-pipéridinopropoxy)phenyl]pyridine 1-oxide ;
2-méthyl-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridine 1-oxide
;
2-hydroxy-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridine ;
1-méthyl-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridinium ;
2-(3-pipéridinopropoxy)-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-
yl]propoxy}phenyl)pyridine ;
2-méthyl-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridine ;
1-{3-[4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
(3S)-1-{3-[trans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
(3S)-1-{3-[4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
1-{3-[trans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}pyrrolidine ;
(3S)-1-{3-[4-(4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine
;
1-{3-[trans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[trans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}-2-méthylpyrrolidine ;
1-méthyl-4-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxy]pipéridine ;
1-méthyl-4-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxyméthyl]pipéridine ;
1-méthyl-4-{2-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxy]éthyl}pipéridine ;
1-éthyl-3-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxy]pipéridine.

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De preference, ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas un composé
décrit
dans la demande de brevet US2005/0222151 de Johnson&Johnson ni un composé
décrit dans la demande de brevet W02006/138714 de Janssen.
Plus précisément de préférence ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas
un
composé de formule (V):
R4
R N R
formule V dans laquelle
dans les cycles contenant A et B
1) A, B' et B2 sont CH
2) A est CH, un de B' et B2 est N, et l'autre de B' et B2 est CH ; ou
3) A est absent, B1 est CH, et B2 est O;
L est CI_4 alkylène ou une liaison covalente;
Q est -(CH2)-O-, -(CH2)nC=C- ( où les parties -O- et -C=C- sont attachées au
cycle), carbonyle, ou thiocarbonyle ;
m est 2, 3 ou 4
n est 1, 2, 3 ou 4
R' facultativement mono ou di substitué avec RP, est indépendamment
sélectionné dans le groupe constitué par H, CI_7 alkyle, C2_7 alcynyle, C3_7
cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thienyle,
pyrrolyle, et
un aromatique hétérocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes
sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NCI_4alkyle ayant 0, 1, ou 2 doubles
liaisons
R2, facultativement mono ou di substitué avec RP, est indépendamment
sélectionné dans le groupe constitué par CI_7 alkyle, C2_7 alcynyle, C3_7
cycloalkyle,
phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, et
un
hétérocycle non aromatique à 5, 6, ou 7chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes
séléctionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NCI_4alkyle, ayant 0, 1, ou 2 doubles
liaisons ;
ou, alternativement

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R' et R2 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former
un cycle, ledit cycle étant choisi dans le groupe constitué par :
1) un hétérocyclique non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0
ou
1 hétératome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et séléctionné parmi O, S, -N=,>NH, and >NCI_4 alkyle, ayant 0, 1, ou
2 doubles liaisons ayant 0, 1, ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle
ayant 0, 1 ou 2 substituants R9 et
2) un hétérocycle non-aromatique à 4-7 chaînons benzo- ou pyrido-fusionné,
ledit cycle hétérocyclique ayant 0 ou 1 hétéroatome additionnel séparé de
l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -
N=, >NH et >NCI_4alkyle, ayant 0 ou 1 double liaison additionnelle, ayant 0,
1,
2 chaînons carbonés qui est un carbonyle et ayant 0, 1, ou 2 substituants R9
RP est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -CI_6alkyle,
C2_
6alkényle, C3_6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle,
pyrrimidinyle, pyrrolyle, halo, -OH, -OCI_6alkyle, -OCs_6cycloalkyle, -
Ophényle, -
Obenzyle, -SH, -SCI_6alkyle, SC3_6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -
NO2, -
N(Ry)RZ (dans lequel Ry et RZ sont indépendamment sélectionnés parmi H et CI_4
alkyle; ou Ry et RZ peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement
pour
former un hétérocyle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O,
S, -N=, >NH, et >NCI_4alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -
CI_
4alkyle, -OH, -OCI_4alkyle, halo, ou -COOCI_4alkyle), -(C=O)N(Ry)RZ, -(C=O)Cl_
4alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOC alkyle, et -COOH ;
R9 est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -CI_6alkyle,
halo, -OH, -OCI_6alkyle, CN, -NO2, -CF3, et -COOCI_4alkyle,
R3 optionnellement mono- ou di-substitué avec Rs, est indépendamment
sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -CI_7alkyle, C2_7alcényle, -C2_
7alkynyle, -Cs_7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle,
furanyle,
thiényle, pyrrolyle, et hétérocycle monocyclique non aromatique à 5,6,ou 7
chaînons ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et
>NCI_4 alkyle, ayant 0, 1, ou 2 doubles liaisons ; et

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R4, optionnellement mono- ou di-substitué avec Rs, est indépendamment
sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-7alkyle, C2-7alkényle, -C2-
7alkynyle, -
Cs-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle,
thiényle,
pyrrolyle, et un hétérocycle monocyclique non aromatique à 5,6,ou 7 chaînons
ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NC1-4
alkyle, ayant 0, 1, ou 2 doubles liaisons ;
Rs est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué de -C1-salkyle, -
C2-
6alkényle, -Cs-scycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle,
pyrimidinyle, pyrrolyl, halo, -OH, -OC1-salkyle, -OCs-scycloalkyle, -Ophényle,
-
Obenzyle, -SH, -SC1-salkyle, -SCs-scycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -
N02,
-N(Ry)RZ dans lequel Ry et RZ sont indépendamment sélectionné parmi H et C1-4
alkyle; ou Ry et RZ peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement
pour
former un hétérocycle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O,
S, -N=, >NH, et >NC1-4 alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -
C1-4
alkyle, -OH, -OC1-4 alkyle, halo, ou -COOC1-4alkyle), -(C=O)N(Ry)RZ, -(C=O)C1-
4
alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOC1-4 alkyle, et -COOH ;
ou alternativement
R3 et R4 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former
un
cycle, ledit cycle est sélectionné parmi le groupe constitué par :
1) un hétérocycle non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou
1
hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et sélectionné parmi O, S, -N=,>NH, and >NC1-4 alkyle, ayant 0, 1, ou
2 doubles liaisons ayant 0, 1, ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle
ayant 0, 1 ou 2 substituants Rt et
2) un hétérocycle non aromatique résultant de la fusion d'un benzo ou d'un
pyrido à un cycle aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou 1
hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et sélectionné parmi O, S, -N=, >NH et >NClalkyle, ayant 0 ou 1
double liaison additionnelle, ayant 0, 1, 2 chaînon carbonés qui est un
carbonyle et ayant 0, 1, ou 2 substituants Rt,

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Rt est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -CI_6alkyle,
halo, -OH, -OCI_6alkyle, -CN, -NO2, -CF3, et -COOCI_4alkyle ;
et énantiomères, diastéréoisomères, hydrates, solvates et des sels
pharmaceutiquement acceptable, esters et amides de ceux-ci,
et ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas non plus un composé de
formule (W)
formule W dans laquelle
un ou deux de X, Y et Z est N, et le reste de X, Y et Z sont CR5; L est -O- ou
-
CH2- et n est 1 ou 2; L est -C=C- et n est 0 ou 1; m est 0, 1, ou 2;
R1 est -H, ou est -CI_6alkyle, -Cs_6alcényle, -Cs_6alcynyle, -CI_6alkyleCs_
7cycloalkyle, -COOCI_6alkyle, ou -COObenzyle, chacun optionnelllement mono-
, di-, tri- substitué avec Ra;
Ra est sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -OCI_6alkyle, phényle
optionnellement substitué par -OCI_4 alkyle ou halo, -CN, -NO2, -N(Rb)Rc (dans
lequel Rb et Rc sont indépendamment -H ou -CI_6alkyle), -C(O)N(Rb)Rc, -
N(Rb)C(O)Rb, -N(Rb)SO2CI_6alkyle, -C(O)CI_6alkyle, -S(O)0_2-CI_6alkyle,
SO2N(Rb)Rc, -SCF3, halo,-CF3, -OCF3, -COOH, et -COOCI_6alkyle ;
R2 et R3 sont indépendamment sélectionné parmi -H, ou parmi le groupe
constitué par :
A)-CI_6alkyle, -Cs_6alkényle, -Cs_6alkynyle, C3_7cycloalkylyle, -CI_6alkyleCs_
7cycloalkyle, benzyle ;
B)phényle ou pyridyle, optionnellement fusionné par deux carbones adjacents à
un hydrocarbure à 3 ou 4 chaînons pour former un cycle aromatique à 5 ou 6
chaînons qui a un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(C1-
4alkyle) et qui a au plus un atome de carbone optionnellement remplacé par -
N=;

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C) un hétérocycle à 4-8 chaînons, ledit hétérocycle ayant un atome de carbone
qui est le point d'attachement, ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi
>O, >S(O)0_2, et >NH, et ayant 0 ou une double liaison ; et
D) monocycle aromatique hydrocarboné ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle,
ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de
carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(CI_4 alkyle), ayant au plus un atome
de carbone additionnel optionnellement remplacé par -N=, et optionnellement
fusionné avec un benzène ou une la pyridine ;
Où chaque A)-D) est optionnellement mono-, di-, ou tri- substitué avec une
élément sélectionné parmi le groupe constitué de -OH, -CI_4 alkylOH, -OCI_
6alkyl, -CN, -NO2, -N(Rd)Re (dans lequel Rd et Re sont indépendamment -H ou
CI_6alkyle), -C(O)N(Rd)Re, -N(Rd)C(O)Rd, -N(Rd)SO2CI_6alkyle, -C(O)CI_6alkyle,
S(O)0_2-CI_6alkyle, SO2N(Rd)Re, -SCF3, halo, -CF3, -OCF35 -COOH, -COOCi_
6alkyle, -OC(O)N(Rd)Re, et -OC(O)ORd ;
ou, alternativement,
R2 et R3 peuvent être reliés ensemble avec l'azote par lequel ils sont
attachés
pour former hétérocycle de 4 à 8 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou 1
hétéroatomes additionnels séparés de l'azote d'attachement par au moins un
carbone et sélectionné parmi >O, >(O)0_2,>NH, et >NRf, ayant 0 ou 1 double
liaison, ayant 0, 1, ou 2 carbone séparés de l'azote d'attachement par au
moins
un carbone qui est un carbonyle, optionnellement fusionné avec un benzène ou
une pyridine, optionnellement ayant un carbone qui forme un pont, et ayant 0-5
substituants Rff carbonés,
Rf est sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle optionnellement
mono-, di-, ou tri-substitué avec halo, -Cs_6alkényle, -Cs_6alkynyle, -Cs_7
cycloalkyle, -CI_6alkyleCs_7cycloalkyle, -C2_6alkylOH, -C(O)N(Rg)Rh (dans
lequel
Rg et Rh sont indépendamment -H ou -CI_6alkyle), -C(O)R' (où R' est -Ci_
6alkyle, -Cs_$cycloalkyle, phényle, ou un aromatique hétéroclyclyle à 5 ou 6
chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec -
CI_3alkyle, -
OH, -OCI_6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)0_2-CI_6alkyle, et -COOCI_6alkyle ;
Rff est sélectionné parmi le groupe constitué par -CI_6alkyle optionnellement
mono, di, ou tri substitué avec halo, -Cs_6alkényle, -C2_6alkynyle, -Cs_
7cycloalkyle, -CI_6alkyleCs_7cycloalkyle, halo, -OH, -CI_6alkylOH, -
OCI_6alkyle, -
OC2_3alkyleO-, -CN, -NO2, -N(Rg)Rh (dans lequel Rg et Rh sont indépendamment

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-H ou -CI_6alkyle), -C(O)NR(9)R', -N(R9)C(O)R9, -N(R9)S02CI_6alkyie, -C(O)R'
(où R' est -CI_6alkyle, -Cs_$ cycloalkyle, phényle, ou un aromatique
hétéroclyclique à 5 ou 6 chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri
substitué avec -CI_3 alkyle, -OH, -OCI_6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)0_2-
CI_6alkyle,
-SO2N(Ry)R7, -SCF3, -OCF3, -COOH, et -COOCI_6alkyle ;
R4 est -OH, -OCI_6alkyle, -CF3, -CI_6alkyle, ou halo, deux substituants R4
peuvent être reliés ensemble pour former un méthylène ou un éthylène, ou un
des R4 est relié avec R2 pour former un méthylène, un éthylène ou un
propylène; dans lequel chaque méthylène, éthylène, ou propylène est
optionnellement substitué avec -OH, -OCI_6alkyle, -SCI_6alkyle, -CF3, -CI_
6alkyle, amine ou halo ;
R5 est sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -CI_6alkyle, -OH, -OCI_
6alkyle, -SCI_6alkyle, et halo ;
Ar' est un cycle aryle ou un hétéroaryle sélectionné parmi le groupe constitué
par:
a) phényle, optionnellement mono-, di-, tri-substitué avec R' ou di-substitué
avec
du fluor, -(CH2)2_3NH-, -(CH2)1_2NH(CH2)-, -(CH2)2_3N(CI_4alkyle)-, ou -
(CH2)1_
2N(CI_4alkyle)(CH2)- ;
R' est sélectionné parmi le groupe constitué par :
1) -OH, -CI_6alkyle, -OCI_6alkyle optionnellement mono-, di-, ou tri-
substitué avec halo, -C2_6alkényle, -OCs_6alkényle, -C2_6alkynyle, -OCs_
6alkynyle, -Cs_6cycloalkyle, -OCs_6cycloalkyle, -CN, -NO2, -N(Rk)R'(dans
lequel Rk et R' sont indépendamment -H ou -CI_6alkyle, ou Rm et Rn
reliés ensemble avec leur azote d'attachement forment un hétérocycle
à 4-8 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi >O,
>S(O)0_2, >NH, et >NCI_6alkyle, ayant 0 ou 1 double liaison, ayant 0 ou
1 chaînons carbonyles), -SO2N(Rm)Rn, -SCF3, halo, -CF3, -COOH, -
COOCI_6alkyle et -COOCs_7 cycloalkyle ; et
2) a) un hétérocycle à 4-8 chaînons saturé ou partiellement saturé, ayant
un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(O)0_2, >NH, et
>NCI_6alkyle, ayant 0 ou 1 carbonyle; ledit cycle étant optionnellement
mono-, di-, ou tri-substitué avec RP ;
RP est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe
constitué par -OH, -CI_6alkyle, -OCI_6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(R9)Rr

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(dans lequel R9 et R' sont indépendamment -H, -CI_6alkyle, ou -C2_
6alkényle), -C(O)N(R9)R', -N(R9)C(O)Rr, -N(R9)SO2CI_6alkyle, -C(O)Cl_
6alkyle, -S(O)0_2-CI_6alkyle, -S02N(R9)Rr, -SCF3, halo, -CF3, -OCF35 -
OCHF2, -COOH, et -COOCI_6alkyle ;
b) phényle ou pyridyle fusionné par deux carbones cycliques adjacents à un
hydrocarbure à 3 chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 5
chaînons, dont un atome de carbone de l'hydrocarbure est remplacé par >O,
>S, >NH, ou >N(CI_4alkyle), et dont un atome de carbone additionnel dans cet
hydrocarbure est optionnellement remplacé par -N=, les cycles fusionnés sont
optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec Rt ;
Rt est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par
-OH, -CI_6alkyle, -OCI_6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(Ru)R" (dans lequel Ru
et R"
sont indépendamment -H ou -CI_6alkyle), -C(O)N(Ru)R", -N(Ru)C(O)R", -
N(Ru)S02CI_6alkyle, -C(O)CI_6alkyle, S(O)0-2-CI_6alkyle, -S02N(Ru)R", -SCF3,
halo, -CF3, -OCF3, OCHF2, -COOH, et -COOCI_6alkyle ;
c) phényle fusionné par deux chaînons adjacents à un hydrocarbure à 4
chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 6 chaînons, dont 0, 1,
ou 2 atomes de carbone sont remplacés par -N=, les cycles fusionnés sont
optionnellement mono-, di-, ou tri-substitués avec Rt ;
d) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 5 chaînons, ayant un atome de
carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de carbone remplacé
par >O, >S, >NH, ou >N(CI_4 alkyle), ayant au plus un atome de carbone
additionnel optionnellement remplacé par -N=, optionnellement mono- ou di-
substitué avec Rt, et optionnellement fusionné avec un benzène ou une
pyridine par deux atomes de carbone adjacents, la partie fusionnée avec le
benzène ou la pyridine est optionnellement mono-, di- ou tri substituée avec
Rt
; et
e) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 6 chaînons, ayant un atome de
carbone qui est le point d'attachement, ayant un ou deux atomes de carbone
remplacés par -N=, optionnellement mono- ou di- substitué avec Rt, et
optionnellement fusionné à un benzène ou une pyridine par deux atomes de
carbone adjacents, où la partie fusionnée avec le benzène ou la pyridine est
optionnellement mono- ou di-substituée avec Rt 5

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et les énantiomères, les diastéréoisomères, les hydrates, les solvates de
ceux-ci et les sels pharmaceutiquement acceptables, les esters et les amides
de ceux-ci.
Compositions pharmaceutiques
Conformément à l'invention, le modafinil est destiné à être administré en
complément
d'un traitement par un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de
l'histamine afin de potentialiser les effets thérapeutiques dudit traitement
sur la
narcolepsie-cataplexie, en particulier afin de potentialiser l'effet anti-
cataplectique de
l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3.
Le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 peuvent être
présents au sein d'une même composition pharmaceutique.
Alternativement, le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du
récepteur H3
sont destinés à être administrés séparément, à savoir soit concomitamment,
soit
indépendamment, par exemple, avec un décalage dans le temps.
Le médicament selon l'invention peut être administré par toute voie
d'administration
appropriée, par exemple par voie orale, rectale, ou par voie parentérale, par
exemple
par injection intraveineuse, intracutanée ou intradermique. De préférence, une
administration orale est prévue.
En conséquence le médicament peut se composer sous forme de comprimés, de
gélules, de poudre ou de toute forme pour préparation orale solide ou sous
toute
forme de préparation buvable. La composition pharmaceutique comprend
généralement un milieu physiologiquement acceptable, par exemple pour la
préparation de comprimés ou de gélules ou pour une préparation buvable telle
que
les véhicules utilisés de façon tout à fait classique.
Quelle que soit la voie d'administration et la forme des composition
pharmaceutiques, de préférence le modafinil et l'antagoniste ou agoniste
inverse du
récepteur H3 sont administrés en des quantités synergiques vis à vis de
l'effet anti-
cataplectique.
Dans l'art antérieur, le modafinil est administré habituellement à des doses
orales de
200 à 800 mg. L'invention propose d'associer des doses de 5 à 50mg, de
préférence
de 10 à 40 mg d'un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 tel que le
1-{3-
[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine, et des doses de 50 à 500mg, de

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préférence 100 à 300 mg, de préférence encore 100 à 150 mg seulement de
modafinil, permettant de réduire les effets indésirables de ce dernier.
Un objet de l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant de
50
à 500mg de modafinil, et 5 à 50 mg d'antagoniste ou agoniste inverse du
récepteur
H3.
L'association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du
récepteur H3
de l'histamine est utile pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie, et
plus
généralement, est utile pour le traitement des maladies pour lesquelles
l'administration de modafinil est préconisée. Sont inclus dans les maladies
visées,
les troubles du sommeil ou de la vigilance tels que les hypersomnies, la
narcolepsie
(dont la narcolepsie-cataplexie), les apnées ou hypopnées du sommeil, la
fatigue, les
troubles liés à un travail décalé. Sont également visés les troubles du
sommeil ou de
la vigilance associées à des pathologies de type maladie de Parkinson (Ondo et
al J
Neurol Neurosurg Psych 2005,76 1636; Happe J Clin Psychol, 2001,57,1559),
maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaque, etc. Les troubles de l'attention,
tels que
I'ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) sont également compris
(Biederman
et al Pediatrics, 2005,116,777). Enfin le modafinil a été proposé pour le
traitement
des dépressions des incontinences urinaires et des ischémies, pathologies pour
lesquelles une association avec un antagoniste ou agoniste inverse du
récepteur H3
peut également être utile, en particulier dans le traitement des troubles du
sommeil
ou de la vigilance liés à un état dépressif.
Il est enfin décrit une méthode de traitement de ces troubles, en particulier
de la
narcolepsie-cataplexie, chez un patient nécessitant un tel traitement, ladite
méthode
comprenant l'administration audit patient d'une quantité thérapeutiquement
efficace
de modafinil et d'au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3.
Selon l'invention, le terme traitement signifie traitement curatif ou
prophylactique
de la narcolepsie-cataplexie, et inclut l'amélioration des symptômes de la
maladie, en
particulier la prévention, ou la diminution du nombre, de crises de
cataplexie.
De préférence, le patient est un humain, mais il peut éventuellement aussi
s'agir d'un
mammifère non-humain.

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Exemples :
Exemple 1: Modèle de narcolepsie/cataplexie
On a réalisé des enregistrements en continu d'électroencéphalogrammes (EEG) et
électromyogrammes (EMG) chez des groupes de 6 souris dont le gène des orexines
a été invalidé (Chemilli et al, Cell,1999,98, 437).
Les souris ont reçu par injections intrapéritonéales, soit du modafinil à la
dose de
64mg/kg, soit le composé 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine, un
puissant agoniste inverse du récepteur H3, à la dose de 20 mg/kg, soit leur
association, soit enfin un véhicule (un soluté de NaCI à 0.9%).
A l'analyse des données EEG et EMG on a pu constater que :
1/ par rapport aux souris non mutées,les souris recevant le seul véhicule
présentent
une diminution de l'éveil, une augmentation des épisodes de sommeil paradoxal
et
des transitions directes de la veille au sommeil paradoxal, une anomalie
considérée
comme l'équivalent chez cette souris des crises de narcolepsie/cataplexie chez
l'homme (Willie et al, Neurosci ,2005 , 130, 583 );
2/ le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine et le modafinil
augmentent
l'éveil de manière marquée chez les souris mutées;
3/ alors que le modafinil est sans effet sur les transitions éveil-sommeil
paradoxal (en
accord avec la publication de Willie et al 2005, supra, et son absence d'effet
anticataplectique chez le malade narcoleptique), ce paramètre est
significativement
amélioré par le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine;
4/ enfin l'association des deux produits amène une quasi disparition de
l'ensemble
de la symptomatologie de ces animaux, y compris des transitions cataplexiques
et de
la modification des rythmes EEG rapides associés aux processus cognitifs et
qui
sont perturbés chez ces animaux.
Cette remarquable synergie, non prévisible dans la mesure où le mécanisme
d'action
du modafinil est essentiellement inconnu, ne procède pas d'une interaction
métabolique entre les deux composés car ceux-ci ont été administrés à dose
maximale. L'association des deux composés permet de réaliser un traitement
complet de la symptomatologie narcoleptique-cataplectique, et de diminuer les
doses
habituelles de modafinil.

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Exemple 2 : Modèle de maladie de Parkinson
Les inventeurs ont également testé l'association de 1-{3-[3-(4-
chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine et modafinil sur l'éveil de chats
rendus
"parkinsoniens" par traitement préalable par MPTP, une neurotoxine détruisant
sélectivement les neurones dopaminergiques du mésencéphale. Chez cet animal,
présentant une somnolence rappelant celle d'in grand nombre de patients, il a
été
constaté que le modafinil seul n'améliorait que modestement le trouble de
l'éveil
(comme chez les patients Parkinsoniens) mais que l'association avec le 1-{3-[3-
(4-
chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine conduisait à une quasi normalisation.