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NOUVEALTX DERIVES INDOLIQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QLA LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques, leur procédé de
préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des
caractéristiques
pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs
mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle
capital de la
mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes
physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens.
Toutefois, elle
possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il
est donc très
intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de
la mélatonine,
métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou
antagoniste, dont on
petit attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-
même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J.
Neurosurg. 1985, 63
pp. 321-341) et du soinmeil (Psychopharmacolog , 1990, 100, pp. 222-226), les
ligands du
système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques
sur le
système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques
(Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp. 264-272),
analgésiques
(Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des
maladies de
Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain
Research, 1990,
528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains
cancers
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-
165), sur
l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical
Endocrinology, 1986,
24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of
Eating
Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques
de la
mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de
plusieurs sous-
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types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995,
16, p. 50
WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés
pour
différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les
fonctions
physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de
ligands sélectifs.
De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre
de ces
récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le
traitement des
pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été
mentionnées
précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très
forte
affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule
(I) :
R2 \ NHCORI
NO
N
H
dans laquelle :
- Rl représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle
(C3-C8)
linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (Cl-C6) linéaire ou
ramifié,
- R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle
comportant de 5 à 8 chaînons,
- et n représente 2, 3, 4, 5 ou 6,
étant entendu que l'hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons ainsi défini ne
contient pas
d'hétéroatome supplémentaire, et peut être éventuellement substitué par un à
trois
groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
allcoxy (C1-C6)
linéaire ou ramifié, OH, carboxy, amino (éventuellement substitué par un ou
deux
groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
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base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif les
acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique,
trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique,
maléïque,
citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif
l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la
tertbutylamine, etc...
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels n représente 2
ou 3 et plus
préférentiellement 2.
Rl représente avantageusement un groupement alkyle comme par exemple les
groupements
méthyle, éthyle et propyle.
Les groupements R2 et R3 préférés sont ceux formant avec l'azote qui les porte
un
groupement pipéridinyle.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le N-
(2-{5-[2-(1-
pipéridinyl)éthoxy]-1H-indol-3-yl}éthyl)acétamide, le N-(2-{5-[2-(1-
pipéridinyl)éthoxy]-
1H-indol-3-yl}éthyl)propanamide, le N-(2-{5-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]-1H-indol-
3-yl}
éthyl)butanamide, et le N-(2-{5-[3-(1-pipéridinyl)propoxy]-1H-indol-3-
yl}éthyl)
butanamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base
pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie
intégrante
de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de
formule (I)
caractérisé en ce que l'on utilise cornme produit de départ le composé de
formule (II) :
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NH2
MeO
I ~ (~n
N
H
sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle Rl
est tel que
défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour
conduire au
composé de formule (III) :
NHCORI
MeO
I ~ (~n
N
H
dans laquelle Rl est tel que défini précédemment,
que l'on soumet en milieu basique à l'action du chlorure de tosyle pour
conduire au
composé de formule (IV) :
NHCORI
Me0
N
SOa
Me
dans laquelle Rl est tel que défini précédemment,
que l'on place dans des conditions de déméthylation pour conduire au composé
de formule
(V) :
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NHCORI
HO
I \ (V)
N
S02
I
\
Me
dans laquelle Rl est tel que défini précédemment,
sur lequel on condense le coinposé de fonnule (VI) :
R jN' l ri Cl (VI)
R3
dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (VII) :
Ra NHCORI
N,,f O
R3 l~l n N
(V~
S02
Me
dans laquelle Rl, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à l'action du magnésium pour conduire au composé de formule
(I),
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on
transforme, si on
le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable
et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une
technique
classique de séparation.
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L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient
atoxiques,
doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et
possédaient
d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on
a relevé des
propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés
antidépressives,
anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la
microcirculation, qui
permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le
traitement du stress,
des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la
dépression
majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système
digestif, des
insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des
attaques de
panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de
l'insomnie, des
troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson,
de la
démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou
pathologique, de la
migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les
troubles de
la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que
dans le
traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les
dysfonctionnements
sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation,
d'inunmunomodulateurs
et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la
dépression majeure,
des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies
cardiovasculaires,
des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux
décalages horaires,
des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression
majeure, des
dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques
contenant
au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer,
plus
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particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale,
parentérale, nasale, per
ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment
les comprimés
simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets,
les gélules, les
glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les
gels dermiques, et
les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration, la
nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement
associés et
s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune
façon.
Bxemple 1 : 1lF-(2-{5-[2-(1-Fipëridinyl)éthoxy]-1..Fl-indol-3-
ylléthyl)aaétamide
Stade A : 5-Méthoxy-3-[2-nitroéthényl]-1H-indole
Sous argon, dissoudre 3,59 g de 5-méthoxy-lFl-indole-3-carbaldéhyde et 3,95 g
d'acétate
d'ammonium dans 150 mL de nitrométhane et chauffer à 80 C pendant 2 heures et
30
minutes. Laisser revenir à température ambiante et reprendre le milieu
réactionnel par
l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec une solution aqueuse saturée
de
carbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de
sodium. Sécher
la phase organique sur sulfate de sodium. Le produit du titre est obtenu après
filtration et
évaporation sous la forme d'un solide orange.
Point de fusion : 151-152 C
Stade B : 2-(5-Méthoxy-lH-indol-3-yl)éthylamine
Sous argon, ajouter goutte à goutte une solution de 4,48 g du composé obtenu
au Stade A
dans 100 mL de tétrahydrofurane à une solution de 7,80 g d'hydrure de lithium
et
d'aluminium dans 100 mL de tétrahydrofurane. Laisser agiter à température
ambiante
pendant 20 heures. Refroidir à 0 C et hydrolyser avec de l'eau. Filtrer le
milieu réactionnel
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sur célite et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur
sulfate de sodium,
filtrer et évaporer. Le composé obtenu est isolé sous la forme d'un solide
brun.
Point de fusion : 101-102 C
Stade C : N-[2-(5-Méthoxy-lH-indol-3-yl)éthyl]acétamide
Sous argon, dissoudre 3,13 g du composé obtenu au Stade B dans 100 mL de
tétrahydrofurane en présence de 2,30 mL de triéthylamine. Ajouter, goutte à
goutte, à 0 C
2,17 mL d'anhydride acétique et laisser agiter la réaction à température
ainbiante pendant
21 heures. Évaporer le solvant et reprendre le résidu par l'acétate d'éthyle.
Laver la phase
organique par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par une
solution
aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate
de sodium,
filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel
de silice en
éluant à l'acétate d'éthyle. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un
solide blanc.
Point de fusion : 110-111 C
Stade D : N-(2-{5-Méthoxy-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl}éthyl)
acétamide
Sous azote, dissoudre 0,81 g du composé obtenu dans le Stade C dans 10 mL de
diméthylfonnamide. Ajouter 0,21 g d'hydrure de sodium à 0 C par petites
portions et
laisser agiter la réaction à 0 C pendant 30 minutes. Ajouter 1 g de chlorure
de tosyle à 0 C
et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 24 heures.
Ajouter de l'eau et
extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution
aqueuse saturée de
carbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
Sécher la
phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le
composé par colonne
chromatograpliique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane
/ éthanol :
19/1. Après évaporation et recristallisation dans l'éther diisopropylique, le
produit du titre
3o est obtenu sous la fonne d'un solide blanc.
Point de fusion : 132-133 C
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Stade E : N-(2-{5-Hydroxy-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl}éthyl)
acétamide
Sous azote, dissoudre 0,40 g du composé obtenu au Stade D dans 10 mL de
dichlorométhane et ajouter goutte à goutte 3,1 mL d'une solution de tribromure
de bore
(1M) dans le dichlorométhane à 0 C. Laisser agiter la réaction à température
ambiante
pendant 4 heures. Diluer le milieu réactionnel avec du dichlorométhane. Laver
la phase
organique par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et
par une
solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur
sulfate de
sodium, filtrer et évaporer. Le produit du titre est isolé sous la forme d'un
solide blanc.
Point de fusion : 173-174 C
Stade F : N-(2-{1-[(4-Méthylphényl)sulfonyl]-5-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]-1H-
indol-3-yl}éthyl)acétamide
Dissoudre 0,36 g du composé obtenu au Stade E dans 10 mL de diméthylformamide
et
ajouter 0,40 g de bicarbonate de potassium et 0,20 g de chlorhydrate de 1-(2-
chloroéthyl)pipéridine et laisser agiter la réaction à 80 C pendant 48
heures. Ajouter de
l'eau au milieu réactionnel et extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase
organique par de
l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la
phase organique
sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le composé du titre est obtenu
sous la forme d'un
solide brun.
Point de fusion : 65-66 C
Stade G : N-(2-{5-[2-(1-Pipéridinyl)éthoxy]-1H-indol-3-yl}éthyl)acétamide
Dissoudre 0,66 g du composé obtenu dasis le Stade F dans 15 mL de méthanol et
ajouter
0,51 g de magnésium et laisser agiter la réaction à température ambiante
pendant 20
heures. Hydrolyser avec de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher la
phase organique
sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne
chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange
dichlorométhane/éthanol
19/1. Le produit du titre est isolé sous la forme d'une pâte blanche.
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SM, m/z = 331 (M+1)
Exemple 2: N-(2-{S-[2-(1-pîpérîdînyl)éth.oxy]-1H-îndol-3-ylléthyl)propanamîde
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride
acétique par
l'anhydride propanoïque.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune.
SM, m/z = 345 (M+1)
Exemule 3 : N-(2-{S-[2-(1-pîpérîdînyi)éthoxyl-1H-îndol-3-ylléthyi)bulanamîde
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride
acétique par
l'anhydride butanoïque.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune puis est
recristallisé.
Point de fusiota : 113-114 C
SM, m/z = 359 (M+1)
Exemple 4 : N-(2-{5-[3-(1-Pîpërîdînyl)propoxy]-1H-indol-3-yî}ëthyI)butanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride
acétique par
l'anhydride butanoïque, et e, remplaçant au Stade F le chlorhydrate de 1-(2-
chloroéthyl)pipéridine par le 1-(3-chloropropyl)pipéridine.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune.
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ETLILatE PH'ARllrfACOLOGIULTE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiLyuë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8
souris
(26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au
cours de la
première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le
traitement. La
DL 50, entrainant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la
faible toxicité
des composés de l'invention.
EXEMPLE E: Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test
de la nage
forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux
sont testés
individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test,
l'animal est
placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque
animal est
jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau,
immobile, ne
faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors
de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de
l'invention
diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur
activité
antidépressive.
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EXEMPLE G: Etude de Ixaison aux xéccuteurs MT~ et MT2 de la méla.tonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MTl ou MT2 sont réalisées en
utilisant la
2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité
retenue est
déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec
les différents
composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour
chaque composé.
Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés
testés (K;).
Les composés de l'invention présentent des K; inférieurs à 1 M. A titre
d'exemple, le
composé de l'Exemple 3 présente un Kl(MTl) de 11 nM et un K;(MTZ) de 19 nM.
EXEMPLE U: Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens
d'activitê
locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance
jour/nuit, de la plupart
des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a
permis
d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands
mélatoninergiques.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en
particulier, sur les
rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable
de l'activité
de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle
expérimental
particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité
permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à
un cycle
lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12).
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Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées
d'une roue
reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité
locomotrice et de
suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le
cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant
celui de l'horloge
endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration
quotidienne de la
molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes
d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet
transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez
les animaux en
libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de
composants
circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de
façon puissante
sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages ciairesCobseures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test
des cages
claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas.
L'une de ces
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boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant
une intensité
lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque
en
plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés
individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est
nettoyé
entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le
tunnel, face à la
boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre
de transitions
à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte
sombre.
Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés
de
l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage
éclairée ainsi que
le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés
de l'invention.
EXEMPLE F : Cam.asiflon pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-(2-{5-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-
yl} éthyl)
butanamide (Exemple 3)
...............................................................................
....................... 5 g
Amidon de blé
...............................................................................
............................ 20 g
Amidon de maïs
...............................................................................
.......................... 20 g
Lactose
...............................................................................
........................................ 30g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
................. 2 g
Silice
...............................................................................
............................................. 1 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
............... 2 g
