Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
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WO 2008/065316 PCT/FR2007/052432
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition sous forme
d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour une
application topique, comprenant un dérivé de vitamine D éventuellement associé
à un agent actif de la famille des anti-inflammatoires stéroidiens.
La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie
dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de
cellules
cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le
traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de
lésions épaisses, squameuses et sèches.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment
une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en
présence d'eau.
En particulier, la vitamine D ou certains des dérivés de la vitamine D sont
instables dans un environnement acide (ils présentent une stabilité maximale à
des valeurs de pH aux environs de 8).
De plus, il est intéressant d'utiliser plusieurs classes de principes actifs,
notamment pour le traitement de pathologies dermatologiques. Cela permet
également d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur
toxicité
(Cunliffe W. J., J.Dermato. Treat. 2000, 11 (suppl.2) S13-S14). Là encore, un
problème de stabilité chimique à long terme est fréquemment rencontré lors de
la
formulation de deux actifs dans un même véhicule. Cela est notamment le cas de
l'association d'un dérivé de vitamine D avec un corticoide. En effet, certains
corticostéroïdes sont instables dans un environnement basique (ils présentent
une stabilité maximale à un pH d'environ 4 à 6). Cette association est
pourtant
intéressante dans le traitement du psoriasis.
Par conséquent, dans le cas d'une combinaison, il convient de formuler
l'association de la vitamine D ou d'un dérivé de la vitamine D à un agent
actif de
la famille des anti-inflammatoires stéroidiens dans des compositions de type
anhydre.
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Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché,
permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur
assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de
type onguent, constituées principalement de vaseline. Toutefois, l'utilisation
de la
vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes :
- après application, certaines compositions comprenant de la vaseline
sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus
brillantes. Le résidu gras laissé sur la peau empêche le patient atteint
de psoriasis de pouvoir remettre ses vêtements après traitement sans
risquer d'y laisser des marques grasses, ce qui n'incite pas forcément
le patient à suivre son traitement. La non observance du traitement
prescrit est l'une des causes principales d'échec ; l'article Patients
with psoriasis and their compliance with medication, Richardset ai, J.
Am. Acad DermatoL, Oct 1999, p. 581-583 indique que près de 40%
des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne
suivent pas leur traitement. Les caractéristiques du véhicule utilisé
dans les compositions pharmaceutiques sont directement liées à
l'adhésion du patient à son traitement ;
- par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à
base de vaseline nécessite des composés et des conditions
particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante,
et a un point de fusion supérieur à 40 C. Afin de pouvoir la mélanger
avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état
liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures
supérieures à 40 C. Cela est notamment le cas dans la demande
W02006/005842. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la
formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement
plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son cceur
provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui a pour effet
de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite
homogénéisation ;
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- enfin, la formulation de dérivés de vitamine D, notamment du
calcitriol, et des corticoides, notament le clobetasol, est délicate en
raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur.
L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition
pharmaceutique anhydre sans vaseline, destinée à une application topique, qui
a
une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui
est
facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans
laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition
selon
l'invention présente notamment ces avantages grace à son procédé de
préparation. L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation
particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape
d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition
pharmaceutique anhydre sans vaseline destinée à une application topique
présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des
actifs
tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable
sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline, notamment pour
une application topique, comprenant au moins un dérivé de vitamine D. La
composition selon l'invention peut contenir éventuellement au moins un agent
anti-inflammatoire stéroïdien.
Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une
quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de
la
composition.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et
physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de
l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4
et
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40 C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne
présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures
comprises entre 4 et 40 C.
Par onguent selon l'invention, on entend une composition épaisse à
température ambiante, communément appelé onguent, mais aussi
pommade ou crème épaisse qui comprend entre 80 et 95% en poids par
rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de
la
vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides
seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des
esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non
volatiles,
pouvant être gélifiés par des composés lipophiles solides à température
ambiante
tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras .
Par épaisse, on entend, une composition présentant une viscosité finale
strictement supérieure à 30 000 cps à 25 C, ladite viscosité étant mesurée à
l'aide d'un Brookfield RVDVII Mobile 18 à la vitesse de 5 tr/min en 30 s. De
préférence, la viscosité se situe autour de 90 000 cps, mesurée à 25 C à
l'aide
d'un Brookfield RVDVII+ Mobile 4 à la vitesse de 30 tr/min en 30 s.
Bien entendu, l'homme de l'art adaptera les paramètres de mesure de la
viscosité
en fonction de la composition selon l'invention.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on
entend une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline selon
l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé de vitamine D en milieu
aqueux.
Par ailleurs, lors de l'application sur la peau, il permet également de
freiner
l'évaporation de l'eau, et augmente donc l'imperméabilité de la couche cornée
; le
film hydrophobe formé favorise ainsi l'hydratation cutanée et le passage des
actifs.
Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend
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- au moins un dérivé de vitamine D
- du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges ;
- éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile
supplémentaire ;
5 - au moins un solvant des principes actifs, ledit solvant ayant un point
d'ébullition supérieur à 40 C.
- au moins un corps gras.
De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne
contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids de
vaseline par rapport au poids total de la composition.
Par dérivés de vitamine D , on entend des composés qui présentent des
propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des
propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE),
telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la
vitamine D ou de ses dérivés. Ces composés ne sont généralement pas des
métabolites naturels de la vitamine D. Il s'agit en particulier de composés
synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D avec des modifications
sur
les chaînes latérales et/ou comprenant également des modifications dans le
squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon
l'invention comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple
biaromatiques.
A titre illustratif des dérivés de la vitamine D, on peut citer en particulier
le
calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol,
le
sécalcitol, le maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol,
le
falécalcitriole, le 1 a,24S-dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-
20(R)-[((3-
(2-hyd roxy-2-propyl)-phényl)-méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-preg na-
5(Z),7(E),10(19)-triène, le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-
propyl-
biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de la vitamine
D est le calcitriol.
Comme dérivés de la vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore
citer les dérivés décrits dans les documents WO 02/34235, WO 00/64450,
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EP1124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 et WO
00/26167. Les composés décrits dans WO 00/26167 concernent des analogues
structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la
prolifération
et sur la différenciation cellulaire sans présenter de caractère
hypercalcémiant.
Avantageusement, la quantité de dérivé de vitamine D est de 0,00001 à
5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de
0,0001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,0001 à 0.1% en poids.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition
comprend à titre de second actif pharmaceutique, un agent anti-inflammatoire
stéroïdien. De préférence, l'agent est choisi dans le groupe constitué par la
bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le
diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le
fluocinolon, le
fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le
mométhasone, le
triamcinolon, leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et
leurs
mélanges.
A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis
dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-
dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21-N-benzoyl-2-méthyl-0-alaninate,
l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent anti-
inflammatoire stéroïdien est le 17-propionate de clobétasol (appelé propionate
de
clobétasol dans la présente demande).
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent anti-
inflammatoire stéroïdien comprise entre 0.0001 et 10% en poids par rapport au
poids total de la composition, de préférence comprise entre 0.001 et 5%,
encore
plus préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,1 % en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses
dérivés ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend
notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate
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de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend
notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de
tribéhénine et de béhénate de glycéryle Un tel mélange est notamment
commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé. Dans la suite
de la description de l'invention, par béhénate de glycéryle, on entend le
béhénate
de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de glycéryle est un
épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon l'invention, le
béhénate de glycéryl prend en masse dans le temps et permet de préparer un
composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un
certain temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et
le
procédé sont effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la
composition en fin de fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des
différents constituants, mais une viscosité finale recherchée environ 24
heures
suivant la fabrication. Pour obtenir ce résultat, la composition comprend de 1
à
40%, de préférence, entre 5 et 30% , et encore plus préférentiellement de 10 à
25% en poids par rapport au poids total de la composition de béhénate de
glycéryle.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un
gélifiant
ou épaississant lipophile supplémentaire. Un tel gélifiant ou épaississant
lipophile
supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en
particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de
conditions
accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 C. En effet, ces
composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de
viscosité : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils
assurent la
stabilité de la composition à 40 C. Cela confère donc une meilleure qualité
aux
compositions obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention,
on
entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis
parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides
gras.
Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible,
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ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200
C et
notamment jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de
carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous
le nom
de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila.
Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool
cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stearylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation
catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses,
linéaires
ou ramifiées, en Cs-Cs2. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de
jojoba
hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba
partiellement
hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert
Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol
hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom
de Cutina HR par Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline
hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue
notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras,
vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de
coco, vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le
monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol, vendus
respectivement
sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de
béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants
lipophiles
supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de
la
composition, de préférence comprise entre 5 et 30%. De préférence, la
composition comprend de 10 à 25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0.5
à 30 % en poids d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire.
De façon préférée, la composition selon l'invention ne contient pas
d'élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane
chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. En effet,
la
viscosité recherché de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide
notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés.
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L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire
plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés
émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir
l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la
composition
en fin de fabrication et une viscocité finale atteinte environ 24 heures après
la
fabrication
La composition comprend également au moins un solvant de l'actif ayant un
point d'ébullition supérieur à 40 C.
Comme solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 40 C, on entend
notamment les solvants de type alcooliques ou glycolique ou les solvants de
type
huileux. De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et
50%
en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids, plus préférentiellement entre
5
et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les solvants de type alcoolique ou glycolique utilisables selon
l'invention, on
entend notamment l'éthanol, le diéthylène glycol monoéthyl éther commercialisé
sous le nom de Transcutol par Gattefossé, ou encore l'isopropanol, le
propylène
glycol, l'alcool laurique commercialisé sous le nom de Nacol par SPCI, ou la N-
méthyl-pyrrolidone commercialisée sous le nom de Pharmasolve par ISP.
Selon un des modes préféres selon l'invention, le solvant est l'éthanol.
Selon un autre mode préféré selon l'invention le solvant est une huile. Une
telle huile est de préférence choisie parmi :
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous
le
nom de Migyol 812 N par SPCI,
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par
Gattefosse, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par
Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis,
- et leurs mélanges.
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De préférence l'huile solvante utilisable selon l'invention est l'huile
minérale , les
capric caprilic triglycerides et l'isononanoate de cétéaryle.
En plus de l'huile solvante ou du solvant alcoolique ou glycolique, l'homme de
l'art
5 peut ajouter un autres corps gras choisi parmi la liste suivante :
-des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou
l'huile
de sésame vendue par CPF
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de mirasil
CM5 par rhodia ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid
10 par Dow corning.
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso
- le perhydrosqualéne
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous
le
nom de Migyol 812 N par SPCI,
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par
Gattefosse, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par
Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par Cognis,
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol
G par Cognis,
- et leurs mélanges.
En effet, outre leur propriété solvante de l'actif pour certains, ces corps
gras
peuvent en particulier être choisis de manière variée par l'homme du métier
afin
de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en
consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes, ou hydratantes.
De préférence, les huiles sont choisies parmi les triglycérides
caprylique/caprique,
l'isononanoate de cétéaryle, l'huile minérale vendue sous le nom de Primol 352
par Esso, la cyclomethicone vendue sous le nom de Mirasil CM5, la dimethicone
vendue sous le nom de Q7 9120 silicone fluid par Dow Corning,
En effet, l'huile minérale est un excellent hydratant. Ses propriétés
occlusives
permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger
l'eau
sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive
inerte.
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Cet hydrocarbure accélère la recouvrance des propriétés normales de la
barrière
cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite
atopique ou le psoriasis. Les triglycérides à chaîne moyenne, tels que les
triglycérides caprylique/caprique, sont choisis pour leur toucher beaucoup
moins
gras que certaines huiles végétales. De plus, ils apportent de par leur
composition
chimique proche des acides gras de la peau un environnement idéal pour la
pénétration des actifs. Enfin, l'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a
la
particularité de présenter un toucher sec et doux au niveau de la peau.
Lorsqu'au moins une huile est présente en plus de l'huile solvante, leur
quantité est comprise entre 0.05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80%
en poids.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un
tensio-actif, et/ou au moins un liant.
Les tensio-actifs utilisés sont de préférence des tensio-actifs non ioniques,
utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation
de
certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la
composition.
Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer les
esters de
glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de
stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165
par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu
sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le
nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire
autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire
d'abeille PEG-8 vendue sous le nom de Apifil par Gattefossé ; le polysorbate
80
vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; ou encore le mélange de stéarate
de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par
Gattefossé. De préférence, on utilisera le Polysorbate 80.
La quantité de tensio-actifs est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de
préférence
entre 1 et 10% en poids.
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La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les
liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brentag,
l'amidon de mâis vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol
vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids,
de
préférence entre 1 et 20% en poids.
Afin d'améliorer la pénétration du ou des actifs, des promoteurs d'absorption
peuvent être utilisés dans la composition selon l'invention. A titre d'exemple
de
promoteurs d'absorption selon l'invention, on entend notamment le PPG-15
stearyl ether vendu par Uniquema sous le nom d'Arlamol E, ou encore le lactate
de myristyle vendu par la société Croda sous le nom de Crodamol, ML.
Dans un mode préférée selon l'invention l'incorporation d'une base permet de
neutraliser en particulier toutes les traces acides présentes dans certaines
huiles
ou excipients lipophiles, traces acides qui peuvent déstabiliser les principes
actifs
dérivés de la vitamine D utilisables dans la présente invention. Les bases
utilisables dans la composition sont notamment la triethanolamine,
l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine, et
préférentiellement la triethanolamine.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que
l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés
- des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha
Tocopherol acetate de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl
Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT
par Clariant,
- des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide
- des agents apaisants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société
Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou
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encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple
l'Enoxolone
vendu par la société Cognis .
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres
et
dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol
- des lécitines, du cholestérol
- des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par
Clariant, le Propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou
encore
le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant,
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la
triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la
diisopropanolamine,
- autres additifs permettants de conférer à la dite prépartion des propriétés
spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par
rapport au poids total :
- 1 à 25% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%,
- 1 à 20% d'éthanol ou huile liquide solvante
- 0.5 à 10% d'épaississant, ou gélifiant lipophile
supplémentaire
- 1 à 98% d'émollient(s) liquide(s), solvant ou non de l'actif,
- 0.0001 à 1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de
préférence le calcitriol,
- 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids
par rapport au poids total :
- 1 à 20% de béhénate de glycéryle, de préférence au moins 10%,
- 1 à 15% d'éthanol ou d'une huile liquide solvante
- 1 à 5% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire
- 10 à 90% d'émollient(s) liquide(s),
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- 0 à 20%, de liant(s),
- 0.0001 à 0.1% d'au moins un dérivé de vitamine D, de
préférence le calcitriol,
- 0 à 10% d'additifs en particulier d'une base organique
comme la triéthanolamine,
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en
poids par rapport au poids total :
- 10 à 20% de béhénate de glycéryle, au moins 10%,
- 1 à 15% d'éthanol ou d'huile liquide solvante
- 1 à 80% d'émollient(s) liquide(s),
- 0 à 10%, de liant(s),
- 0.0001 à 0.001% d'au moins un dérivé de vitamine D, de
préférence le calcitriol,
- 0.001 à 0.05% d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien,
de préférence le clobétasol,
- 0 à 5% d'additifs, en particulier d'une base organique
comme la triéthanolamine,
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi
obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un
médicament destiné au traitement :
- des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation
portant
sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires,
comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques,
conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné
solaire,
médicamenteuse ou professionnelle,
- des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des
kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états
leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal),
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- des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique
inflammatoire avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment
le
psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie
cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire, la dermatite atopique ou
5 l'hypertrophie gingivale,
- des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine
virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes
l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le
lymphome T,
10 - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment
des
épithélioma baso et spinocellulaires,
- des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes,
- des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux,
- des maladies immunes bulleuses,
15 - des maladies du collagène notamment la sclérodermie,
- des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
- de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du
vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations
et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement
chronologique ou actinique notamment la xérose,
- des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la
séborrhée simple ou la dermite séborrhéique,
- des troubles de la cicatrisation ou des vergetures
- des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie,
le
diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X,
- des affections inflammatoires telles que l'arthrite,
- des états cancéreux ou précancéreux,
- de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la
chimiothérapie ou aux rayonnements,
- des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type
I, la
sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système
immunitaire, ou
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- des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou
l'hypertension.
L'onguent anhydre selon l'invention, bien que ne contenant pas de vaseline,
convient particulièrement pour le traitement du psoriasis. En effet, le
psoriasis est
caractérisé par une sécheresse cutanée accompagnée d'épaississements de la
couche cornée. Grâce à l'onguent selon l'invention, cette sécheresse est
diminuée par l'apport d'une émollience.
La composition selon l'invention convient également particulièrement pour le
traitement de la dermatite atopique et notamment chez l'enfant lorsqu'est
utilisé
préférentiellement un solvant de type huileux, et tout autre composé apportant
une émollience.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de
préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet
notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une
des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions
selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température
ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à
température ambiante
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et
C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase
contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon
l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout
autre
ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention
la
phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au
moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel
que décrit précédemment.
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Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend les étapes
suivantes :
a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate est mélangé
avec les autres constituants de la phase non active. Ce mélange nécessite
un chauffage afin de rendre fluide les différents constituants de la phase.
Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase
peuvent être introduits sous agitation vers 40 C. Dès le mélange réalisé, il
est refroidi afin d'atteindre une température ambiante. Une des
caractéristiques de cette phase est le maintien des composés à l'état fluide
malgré le refroidissement à température ambiante.
b) préparation de la phase active : l'(es) actif(s) est(sont) mélangé(s) avec
son(leurs) solvant(s) (respectifs) ayant un point d'ébullition supérieur à
40 C, ces constituants étant potentiellement sensible(s) à la chaleur et/ou
inflammable(s) . ;
c) Les phases actives et non actives sont ensuite mélangées à température
ambiante afin d'obtenir une composition homogène.
d) On laisse reposer la composition obtenue pendant le temps nécessaire
pour obtenir une composition ayant une viscosité telle que définie dans la
présente demande. De préférence, on laisse reposer la composition
pendant au moins 16, de préférence 24h. Notamment, la composition a, au
bout d'au moins 24h, la viscosité définitive d'un onguent.
Lorsque la composition comprend également un agent anti-inflammatoire
stéroïdien, le procédé comprend soit l'introduction directe de cet anti-
inflammatoire dans la solution obtenue à l'étape b), soit une étape de mélange
d'au moins un anti-inflammatoire stéroïdien avec un solvant, jusqu'à obtention
d'une solution, puis l'introduction de cette solution dans le mélange de
l'étape
c).
De façon préférée, le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes :
a) préparation de la phase non active : le glycéryle béhénate et les composés
distincts des solvants et des actifs, de préférence les composés huileux ,
et/ou les les cires et autres additifs potentiels sont mélangés sous agitation
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lente à la température requise pour être fondus, de préférence à une
température d'au moins de 60 C. L'homme du métier adaptera la
température de chauffage à la nature des constituants à mélanger.
Certains composés volatiles entrant dans la composition de cette phase
peuvent être introduits sous agitation vers 40 C. Le mélange obtenu
comprenant les composés distincts des solvants et des actifs, est refroidi
par un des moyens que l'homme du métier a à sa disposition, de
préférence laissé à refroidir sous agitation modérée à température
ambiante, ou pour atteindre une température ambiante.
b) préparation de la phase active : le dérivé de vitamine D est mélangé avec
son solvant alcoolique, à savoir de préférence l'éthanol, ou huileux, à savoir
de préférence une huile minérale, un triglycéride ou un ester.
c) La phase active est ensuite incorporée à la phase non active sous agitation
modérée à température ambiante.
d) La viscosité finale de la composition est mesurée après au moins 24h.
Par agitation lente selon l'invention on entend une agitation réalisée au
moyen
d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 100 et 300
tours/minute.
Par agitation modérée selon l'invention on entend une agitation réalisée au
moyen d'un agitateur de type Rayneri, à la vitesse comprise entre 301 et 600
tours/minute.
Le procédé confère au produit les avantages suivant :
- une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est
mélangée au sein d'une phase fluide, ,
- l'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une
bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication,
- un conditionnement aisé du à la faible viscosité en fin de fabrication, la
viscosité finale de la composition de type onguent n'étant atteinte qu'après
24h environ.
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- Le mélange effectué à température ambiante évite la volatilisation du(es)
solvant(s) et la dégradation de l'actif sensible à la chaleur et notamment le
dérivé de vitamine D, tel le calcitriol
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les
compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les
quantités
des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la
composition.
Exemple 1: Solubilités et Stabilités des actifs
a) Solubilité du clobetasol propionate
Solvant Solubilité Méthode
Ethanol 96 50.40 m/ HPLC
Transcutol 120.70 m / HPLC
Pro lene I col 9.10 m/ HPLC
b) Stabilité du calcitriol dans l'éthanol
Solution de Calcitriol 30ppm dans qsp 100% d'éthanol absolu en présence de
0. 02 % de BHT
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Conditions Tlsemaine T2semaines T3semaines T4semaines
de stabilité
-18 C 100.9% 100.5% 99.5% 99.5%
+4 C 97.7% 98.6% 98.1% 97.7%
+30 C / 93.4% / 93.0%
Exemple 2 : procédé de préparation des compositions
a) Préparation de la phase grasse ou phase non active :
Dans le bécher de fabrication introduire tous les constituants huiles et
facteurs
de consistances. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion
homogène des ingrédients.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à
température
ambiante sous agitation modérée.
Incorporer vers 40 C les composés volatiles quand présent dans la
composition.
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b) Phase active :
5 Préparer une solution mère du dérivé de vitamine D, dans le solvant adéquat,
ajouter un antioxydant si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de
l'actif.
Si présence d'un second actif dans la composition, par exemple un corticoide,
peser à ce stade, le corticoïde et son solvant, agiter jusqu'à solubilisation
de
10 l'actif.
Incorporer la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire en dessous de
C sous agitation Rayneri.
15 Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.
Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation Rayneri.
Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas
20 encore sa viscosité définitive.
Exemple 3 :
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 10.00
A Huile de ricin h dro énée 3.00
A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 41.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
Contrôles de viscosité du véhicule
Methode :
Brookfield RVDVII+
Mobile 4
Vitesse : 30rpm
Temps : 30s
Température : 25 C
= Viscosité en fin de fabrication : 15 737 cps
= Viscosité à TA à T24H : 95 991 cps
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
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Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-
propionate.
Stabilités :
Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une
observation macroscopique et microscopique de la formulation à température
ambiante, à 4 C et à 40 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois et 6 mois.
A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir
l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de
vérifier
qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
A 4 C, l'observation microscopique vérifie la non-recristallisation des actifs
solubilisés.
A 40 C, l'observation macroscopique vérifie l'intégrité du produit fini.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe
en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la
valeur théorique.
Stabilité physigue
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois T 6 mois
Conditions de stabilitéJ,
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux
TA spécifications spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux
+4 c spécifications spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux
40 C spécifications spécifications spécifications spécifications
Stabilité chimique:
~>CALCITRIOL
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéJ,
TA 91.7% 95.4% 92.2%
40 C 96.6% 98.2% 97.5%
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~>CLOBETASOL 17-PROPIONATE
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéJ,
TA 96.3% 97.2% 95.1%
40 C 93% 97.6% 97.8%
Exemple 4:
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 5.00
A Huile de ricin h dro énée 5.00
A Cetearyl isononanoate gsp 100
A Huile minérale 45.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-
propionate.
Stabilité physique
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéJ,
Conforme aux Conforme aux Conforme aux
TA spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux
+4 c spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux
40 C spécifications spécifications spécifications
Stabilité chimique:
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~>CALCITRIOL
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéJ,
TA 117% 113.4% En cours
40 C 116.4% 114.3% En cours
~>CLOBETASOL 17-PROPIONATE
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéJ,
TA 110.8% 109% En cours
40 C 112.3% 109.4% En cours
Exemple 5 :
Phases Nom INCI % formulaire
A GI cer I behenate 10.00
A PVP Eicosene copolymère 3.00
additif de consistance
A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 41.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-
propionate.
Exemple 6 :
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Phases Nom INCI % formulaire
A GI cer I behenate 10.00
A Stéarate de magnésium 2.00
A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 40.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-
propionate.
Exemple 7 :
Phases Nom INCI % formulaire
A GI cer I behenate 10.00
A Huile de ricin h dro énée 3.00
A Ca ric/ca r li ue tri I cérides gsp.
A Huile minérale 30.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Lipogel épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Calcitriol et de clobetasol 17-
propionate.
Stabilité h si ue :
Temps~ T 1 mois T 2 mois T 3 mois
Conditions de stabilitéJ,
Conforme aux
TA spécifications En cours En cours
Conforme aux
+4 c spécifications En cours En cours
Conforme aux
40 C spécifications En cours En cours
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Exemple 8 :
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 10.00
A Glyceryl stearate and PEG-100 5.00
stearate
A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 37.00
A Eau 5.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
5
Exemple 9 :
Phases Nom INCI % formulaire
A GI cer I behenate 10.00
A Glyceryl stearate and PEG-100 5.00
stearate
A Cetearyl isononanoate gsp.
A Huile minérale 37.00
Propylène glycol 5.00
B Ethanol 100 9.50
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Clobetasol 17- ro ionate 0.05
Exemple 10
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Cetearyl isononanoate 10.00
A Mineral oil 41.00
A Capric ca rilic tri I cerides gsp.
A triéthanolamine 1.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B calcitriol 0.0003
Exemple 11
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Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Mineral oil 25
A triéthanolamine 1.00
A Capric ca rilic Tri I cerides gsp.
A PPG-15 stear I ether 2.5
A M rist I lactate 5
B C clo entasiloxane 12
B Ethanol 100 10.00
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
Exemple 12 :
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Mineral oil 25
A triéthanolamine 1.00
A c clo entasiloxane 22
A Capric ca rilic Tri I cerides gsp.
A PPG-15 stear I ether 2.5
A M rist I lactate 5
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Capric ca rilic Tri I cerides 10
Exemple 13
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Mineral oil 25
A triéthanolamine 1.00
A c clo entasiloxane 22
A Capric ca rilic Tri I cerides gsp.
A PPG-15 stear I ether 2.5
A M rist I lactate 5
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Capric ca rilic Tri I cerides 3.5
Exemple 14 :
CA 02670601 2009-05-25
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Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Diméthicone 2
A Mineral oil 10
A triéthanolamine 0.1
A c clo entasiloxane 22
A Capric caprilic Tri I cerides Qs .100
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Cétéaryl isononanoate 13.5
Exemple 15
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Cétéaryl isononanoate 12
A triéthanolamine 0.1
A c clo entasiloxane 22
A Capric caprilic Tri I cerides Qs .100
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Mineral oil 3.5
Exemple 16 :
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Mineral oil 25
A triéthanolamine 0.1
A c clo entasiloxane 12
A Capric ca rilic Tri I cerides Qs .100
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0003
B Ethanol 10
Exemple 17 :
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Mineral oil 25
A triéthanolamine 1.00
A c clo entasiloxane 22
A Capric ca rilic Tri I cerides Qs .100
CA 02670601 2009-05-25
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A PPG-15 stearyl ether 2.5
A M rist I lactate 5
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.0015
B Capric caprilic Tri I cerides 13.5
Exemple 18
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Mineral oil 25
A triéthanolamine 0.1
A c clo entasiloxane 12
A Capric ca rilic Tri I cerides Qs .100
B BHT 0.04
B Calcitriol 0.001
B Ethanol 10
Exemple 19
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Cetear I isononanoate 10.00
A Mineral oil 41.00
A Capric ca rilic tri I cerides Qs .100
A triéthanolamine 1.00
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B calcitriol 0.0015
Exemple 20
Phases Nom INCI %formulaire
A GI cer I behenate 15.00
A H dro enated castor oil 2.00
A Cetear I isononanoate 10.00
A Mineral oil 41.00
A Capric ca rilic tri I cerides Qs .100
A triéthanolamine 1.00
A Pol sorbate 80 0.2
A Pro lene glycol 2
B Ethanol 100 6.00
B BHT 0.04
B calcitriol 0.0015
