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Utilisation du népafenac ou ses dérivés pour le traitement de désordres
dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une
composante immuno-allergique inflammatoire
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de
formule (I) ou
ses dérivés, de préférence le népafenac, pour la fabrication d'une composition
pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un
désordre
de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique
inflammatoire,
notamment la rosacée, l'acné, le psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive
liée à
une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du
visage et se
caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur,
l'érythème facial,
les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves,
particulièrement
chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le
plus souvent
par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé
rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est
beaucoup plus
commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les
femmes, bien
que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est
chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de
rémission.
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être
impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des
facteurs
psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux
(exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress),
alimentaires (alcool,
épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements
topiques,
par exemple le metronidazole, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, ou
l'acide
rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent
bien à une
antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements
présentent des
effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes
d'irritation ou
d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de
très nombreuses
thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un
traitement
efficace et sans risque pour le patient.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche
en glandes
sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle
est la plus
fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un
rôle
déterminant dans la constitution de l'acné
1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse); et
5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des
follicules
pilosébacés. On peut citer notamment l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la
nuque,
l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée,
l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus
courante.
Elle comprend quatre stades :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand
nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle
est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de
microkystes,
mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le
visage
et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos,
au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de
cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et
douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par
des
actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le
peroxyde de
benzoyle (notamment le produit Eclarang commercialisé par la société Pierre
Fabre),
par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnylg
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commercialisé par la société Galderma) ou encore l'isotrétinoïne (produit
Roaccutanee
commercialisé par les Laboratoires Roche).
Cependant, de nombreux effets secondaires sont induits par ces traitements
(notamment
sécheresse de la peau et des muqueuses, douleur et gonflement des lèvres,
desquamation de la peau, démangeaisons). Il existe donc un besoin d'un
traitement
efficace et sans risque pour le patient.
De la même façon, la dermite atopique, ou dermatite atopique ou encore eczéma
atopique, est une dermatose inflammatoire érythématovésiculeuse-
érythématosquameuse chronique évoluant par poussées, prurigineuse, qui touche
essentiellement le nourrisson. La phase aiguë est caractérisée
chronologiquement par :
- une phase érythémateuse,
- puis des vésicules avec un aspect émietté de la peau,
- un suintement et des croûtes, puis
- une desquamation.
Rapidement toutes ces phases se téléscopent dans le temps et la dermite
atopique
devient chronique avec une peau sèche, érythémato-squameuse, des fissures, une
lichenification des lésions.
Le principal critère de diagnostic, constant, est le prurit. Cependant, les
critères suivants
peuvent également être utilisés pour identifier la pathologie : antécédents
dermatologiques d'atteinte des plis, de la face antérieure des chevilles ou du
cou ;
antécédents de xérose (sécheresse de la peau) ; antécédents personnels
d'asthme ou
rhinite : dermatose des plis ou eczéma des joues, du front et de la face
externe des
membres chez l'enfant de moins de 4 ans ; début avant l'âge de 2 ans :
ichtyose et/ou
kératose pilaire et/ou hyperlinéarité palmaire, tendance aux infections
cutanées, eczéma
du mamelon, chéilite, conjonctivite récidivante, pli de Denny Morgan,
kératocône,
cataracte antérieure sous capsulaire, pigmentation péri orbitaire, pityriasis
alba (dartres),
irritation des plis antérieurs du cou, prurit à la transpiration, intolérance
à la laine et aux
solvants des lipides, dermographisme blanc ou ligne blanche d'apparition
retardée au
grattage, aggravation des lésions sous l'influence des facteurs de
l'environnement et de
l'émotion.
La dermite atopique est probablement aggravée par la pollution, mais aussi
paradoxalement la bonne hygiène avec utilisation de détergents qui altèrent la
barrière
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cutanée. Dans certains cas il peut exister une aggravation par des facteurs
alimentaires
(allergie à l'oeuf, à l'arachide ou aux proteines de lait de vache), des
facteurs aéroportés
(acariens, pollens, phanères d'animaux) ou des facteurs de contacts
(irritation par l'eau
calcaire ou allergies de contact aux parfums ou aux métaux).
Le traitement de cette dermatose est un traitement symptomatique qui vise à
contrôler
l'inflammation et le prurit pour soulager le patient. Les soins cutanés
doivent être
quotidiens, et nécessitent donc une bonne compliance des patients : toilette
avec un
produit non détergent, application d'un dermocoticoïde sur l'eczéma et d'un
émollient sur
le reste du corps. Ainsi, de même que pour la rosacée, on est encore à la
recherche d'un
traitement efficace et sans risque pour le patient.
Le psoriasis est une dermatose chronique caractérisée par des plaques
érythémato-
squameuses, infiltrées, bien limitées souvent prurigineuses (qui démangent).
Le prurit est
régulièrement présent chez des patients qui vivent dans des régions chaudes,
mais il
n'est retrouvé que chez 20 à 30% des patients en Europe du Nord. Les sites de
prédilection du psoriasis sont les coudes, les genoux, les fesses ou les zones
de frictions
ou de micro-traumatismes, ainsi que le cuir chevelu. La pathogénie du
psoriasis est
complexe. La lésion psoriasique se caractérise par une hyperprolifération
épidermique
avec une augmentation de kératinocytes et par des inflammations modérées du
derme et
de l'épiderme.
Le psoriasis pourrait être dû à une anomalie génétique, associée à des
processus
inflammatoires. Toutefois, les signaux impliqués dans les interactions dermo-
épidermiques, ne sont pas encore clairement compris.
Le but des traitements anti-psoriasiques est de diminuer la sévérité de la
dermatose afin
de restaurer le bien être physique et psychique du patient. Les traitements
locaux actuels
sont utilisés pour les formes modérées du psoriasis et les traitements
systémiques sont
réservés aux formes sévères. Toutefois, la plupart des traitements anti-
psoriasiques ont
une efficacité variable, des effets secondaires plus ou moins sévères et sont
parfois
désagréables à utiliser. Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et
sans risque
pour le patient.
De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que le composé de
formule (I) ci-dessous (népafenac) s'avère adapté au traitement des affections
dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une
composante
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immuno-allergique inflammatoire et plus particulièrement bien adapté pour le
traitement
de la rosacée, l'acné, le psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma)
O
NH2
O NH2
(I)
5
Le composé de formule (I) - ou 2-amino-3-benzoylphénylacétamide - appelé
népafenac,
est notamment décrit dans les brevets US 5,475,034 et US 4,313,949. Un tel
composé
possède des propriétés analgésiques et anti-pyrétiques, et peut être utilisé
dans le
traitement de pathologies ophtalmiques. Toutefois, comme cela est décrit dans
la
demande WO 02/13804, le népafenac peut également être utile dans le traitement
de
diverses rétinopathies et cancers.
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé
de formule (I)
ou ses dérivés
NH2
O NH2
(I)
pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement
d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant
avoir une
composante immuno-allergique inflammatoire, avantageusement la rosacée,
l'acné, le
psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
Par dérivés du composé de formule (I), on entend notamment les sels, les
acides et
hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Par sels, on entend notamment les sels formés avec un acide ou une base
pharmaceutiquement acceptable. Les sels du composé de formule (I) sont de
préférence
les formes ammonium (-NH3+) de ce composé.
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Par acides, on entend de préférence la forme acide carboxylique du composé de
formule
(I), ie dans laquelle le radical -NH2 de la fonction acétamide est remplacé
par un radical
-OH. Une telle forme correspond à l'amfenac (acide 2-amino-3-
benzoylphénylacétique).
Les sels d'acides sont également couverts par la présente invention ; de tels
sels sont
ceux formés entre les acides du composé de formule (i) et des cations
métalliques tels
que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc, le cuivre,
l'aluminium, de
préférence le sodium.
Par hydrates, on entend les composés obtenus par mélange avec l'eau.
Le composé de formule (I) et ses dérivés, et notamment le népafenac, peuvent
ainsi être
formulés dans des compositions pharmaceutiques. Lesdites compositions
comprennent,
dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule
(I) ou
ses dérivés, de préférence le népafenac.
Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec
la
peau, les muqueuses et/ou les phanères.
La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % de composé de
formule (I)
ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition. De
manière
préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % de
composé de
formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la
composition.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au
traitement de
la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De
préférence, la
composition est administrée par voie topique.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme
liquide,
pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes
de
comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de
poudres,
de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules
lipidiques ou
polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions
ou
suspensions pour perfusion ou pour injection.
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Par voie topique, on entend une composition spécifiquement adaptée pour une
application sur la peau et non sur la conjonctive de l'ceil. Ainsi, la
composition peut se
présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement
sous forme
d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés,
de
syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de
suspensions, de
lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également
se
présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de
vésicules
lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant
une
libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se
présenter sous
forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique
topique selon
l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion,
d'un gel, ou
d'une solution.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle
comprend
au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que
décrites
dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux
liquides non
miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes
(micelles).
Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-
actifs qui
modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et
donc
augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension
interfaciale.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent
une
partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile
ayant une
affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les
émulsionnants ioniques
ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à
l'interface et en
formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à
la polarité de
la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance
Hydrophile/Lipophile). Les
émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-
actifs dont
les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange
correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner.
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Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre
d'exemples le
glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société
UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters
d'acides
gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool
stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool
stéarylique
polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les
esters de
sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la
société ICI
ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de
sorbitan vendu
sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane
83 par la
société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras.
La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids
d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et
plus
particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la
composition.
La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi
a) une phase huileuse comprenant des corps gras ;
b) au moins un émulsionnant tensio-actif ;
c) au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses dérivés ;
d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s)
e) et de l'eau.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par
exemple, les
huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de
silicones, des
alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de
paraffine de
différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152
vendus par la
société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme,
l'huile de
soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de
poisson, l'huile de
vison.
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Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl
isononanoate
vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le
diisopropyl
adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF,
le
palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par
la
société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu
par la société
Huls / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu
sous le
nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous
le nom
de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous
le nom le
Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
Commes autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide
stéarique, les
alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et
l'alcool cétylique ou
leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de
candellilla, ainsi
que des gommes, en particuliers des gommes de silicone.
Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée
par l'homme
du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées,
par exemple
en consistance ou en texture.
De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend
une huille
synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère
le palmitate
d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société
Croda
ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM
par la
société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone.
La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une
teneur
comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition
et de
préférence comprise entre 6 et 20 % en poids.
A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou
ses
dérivés, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type
éthanol,
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isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80,
le
phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La composition de l'invention contient de 0.1 % à 20% et préférentiellement de
1% à 10%
5 d'un solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95%
et
préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la
composition.
L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de
l'eau purifiée.
La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel
; elle
comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en
poids par
rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables
dans la
composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques
(carbomers)
et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981, le
Carbopol ETD 2020,
le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TR1 vendus par la
société
NOVEON.
On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple
l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de
xanthane, les
silicates d'aluminium / magnesium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra
revendues
par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le
mélange
polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu
par la
société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS
copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la
famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National
Starch ou
leurs mélanges.
La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et,
de
préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant.
Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend,
outre le
composé de formule (I) ou ses dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et
éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels
que décrits ci-
dessus.
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La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des
additifs
inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que
- des agents conservateurs;
- des agents stabilisants
- des agents émollients ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels
composés à ajouter
à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées
intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas
altérées
par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids
par
rapport au poids total de la composition.
L'utilisation du composé de formule (I) ou ses dérivés comme médicament, et
plus
particulièrement pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique
selon
l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, du
psoriasis ou de la
dermite atopique (eczéma).
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère
limitatif, diverses
formulations de compositions comprenant du composé de formule (I) ou ses
dérivés.
EXEMPLE 1 : Composition 1
% en poids par rapport
Ingrédients au poids total de la
composition
Népafenac 1.00
EDTA 0.1
Polysorbate 80 8.0
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12
Propylene Glycol 20.00
Alcool benzylique 3
Eau Qsp 100
EXEMPLE 2 : Composition 2
% en poids par rapport
Ingrédients au poids total de la
composition
Amfenac 1.00
Glycérine 4.0
Steareth-2 1.0
Steareth-21 2.0
Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de
1.0
titane/silice
Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2
Parahydroxybenzoate de propyle 0.1
EDTA disodique 0.05
Acide Citrique monohydrate 0.05
Palmitate d'Isopropyle 4.0
Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0
Cire autoémulsionnable 1.0
Acide palmitostéarique 2.00
Dimethicone 200-350 cS 0.5
Propylene Glycol 4.0
Triacetate de glycérol 1.00
Phenoxyethanol 0.5
Hydroxyde de Sodium 10% Qs pH
Eau Qsp 100
EXEMPLE 3 : Test biologigue
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L'évaluation d'un composé de formule (I) est réalisée dans un modèle
d'inflammation
induite par l'application en topique d'une solution d'acide arachidonique sur
l'oreille de
souris. On évalue ensuite l'intensité de la réponse inflammatoire par la
mesure de
l'épaisseur de l'oreille à 1, 2 et 6h, ce qui reflète la réponse cedémateuse.
L'activité du
composé de formule (I) est caractérisée par le pourcentage d'inhibition de la
réponse
comparée aux animaux non-traités.
