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PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES POUR
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions
pour application topique et/ou parentérale comprenant,
dans un milieu physiologiquement acceptable, un rétinoïde
et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et un inhibiteur de la
dégradation de l'acide hyaluronique, des procédés de
fabrication de telles compositions, et leurs utilisations
en tant que composition pharmaceutiques, notamment de
médicament, ou cosmétiques. Lesdites compositions sont
destinées au traitement des affections dermatologiques,
en particulier, au traitement par comblement des rides,
ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des
modifications les plus visibles du processus de
sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de
nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus
physiologique. On distingue deux types différents de
vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement
intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des
zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et,
d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par
l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les
rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet
beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au
soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On
parle alors également de vieillissement actinique.
D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le
tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les
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maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes
endocrines contribuent également à ce vieillissement.
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la
couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique
et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte
que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la
formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement
réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe
aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de
biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les
fibres élastiques subissent d'abord des modifications,
pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on
observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique,
parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation
et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à
certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a
aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine
dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des
mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue.
Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour
ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du
vieillissement. On en distingue de plusieurs natures,
notamment les rides superficielles et profondes. Les
rides profondes seraient dues aux modifications dermo-
hypodermiques, tandis que les rides superficielles
pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et
éventuellement épidermiques. Les rides sont surtout dues
à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau
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élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité
superficielle de la peau vieillie et à un plissement de
sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le
derme réticulaire est responsable de la perte
d' élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa
forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la
topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées
inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes
progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances
naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été
décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en
tant que substances injectées directement dans la peau,
afin de remédier aux altérations cutanées résultant du
vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces
applications sont notamment l'injection locale de la
toxine botulique désactivée (Botox ) ou l'utilisation de
techniques laser. Ces différents types de traitement ne
sont pas exclusifs et leur combinaison a même été
recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine
humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont
celles qui sont à l'origine de la majorité des produits
disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel
ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus
simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide
composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-
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acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons
glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari
H et al. Differential effects of reactive oxygen species
on native synovial fluid and purified human umbilical
cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les
polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une
taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique
prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de
2500 kDa.
L'acide hyaluronique représente notamment un
constituant naturel du derme où il joue un rôle important
dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue
cependant en quantité et en qualité avec l'âge,
entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est
très hydrosoluble et forme des solutions à haute
viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés
particulières, l'acide hyaluronique fait partie des
produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est
très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa
demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est
très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la
peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa
concentration. Son excrétion urinaire est faible,
inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la
vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed
RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of
[3H]hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J
Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non
exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa
concentration est de 5 mg/ml.
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La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne
et aucune immunogénicité n'a été associée à cette
substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets
5 secondaires très faible.
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en
association, a ainsi été décrite pour plusieurs
applications médicales, telles que par exemple le
traitement de l'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite
rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par
exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou
l'association acide hyaluronique et collagène ont
déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le
cadre de traitement par comblement des rides, ridules,
déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont
utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal
dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine
(Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and
botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct;40(10):609-21).
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa
biodisponibilité trop faible après injection et sa
fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé
en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions
à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne
biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à
l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet,
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notamment, d'espacer les interventions et d'en réduire le
nombre.
Ces compositions utilisées en tant qu'implant
dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique
stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de
l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En
outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est
majoritairement d'origine non humaine telle que par
exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux
dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous
forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des
dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaînes
(cross-linked).
Cependant, ces modifications affectent les
caractéristiques physico-chimiques et les propriétés
biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité
potentielle ainsi que son devenir après administration.
Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique
peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le
reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmic plastic and
reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) :151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se
propose de résoudre l'invention est de réaliser des
compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique
une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses
caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés
biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles
compositions.
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La solution de l'invention à ce problème posé a pour
premier objet une composition pharmaceutique ou
cosmétique, notamment pour application topique et/ou
parentérale comprenant, à titre de seuls principes
actifs, dans un milieu physiologiquement acceptable :
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes,
leurs sels et leurs dérivés, et
- au moins un inhibiteur de la dégradation de
l'acide hyaluronique.
De préférence, la composition ne comprend pas
d'oligosaccharide.
La composition selon l'invention contient en effet comme
principes actifs uniquement le(s) rétinoïde(s) et l' (es)
inhibiteur(s) de la dégradation de l'acide hyaluronique ;
tout autre principe actif est exclu.
Elle a pour deuxième objet un procédé de fabrication
d'une telle composition pharmaceutique ou cosmétique,
comprenant une étape de mélange d'au moins un composé
choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés,
et d'au moins un inhibiteur de la dégradation de l'acide
hyaluronique avec un milieu physiologiquement acceptable.
De préférence, le procédé selon l'invention comprend
également une étape de préparation d'un milieu
physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont
mélangés.
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation
d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs
sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la
dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une une
composition selon l'invention, pour la fabrication d'un
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médicament destiné au traitement et/ou à la prévention
des affections dermatologiques.
Une composition pharmaceutique ou cosmétique selon
l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un
acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite
composition, ou bien qui est administré séparément. La
composition selon l'invention permet d'espacer les
applications d'acide hyaluronique et d'en réduire le
nombre et elle présente une efficacité importante dans le
comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques
et toutes cicatrices.
La Demanderesse a mis en évidence une diminution du
catabolisme de l'acide hyaluronique dans des
kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués
de l'acide hyaluronique, un inhibiteur de la dégradation
d'acide hyaluronique et un rétinoïde, en l'absence
d'oligosaccharide. Ainsi, de manière surprenante,
l'absence d'oligosaccharide dans une composition
comprenant un inhibiteur de la dégradation d'acide
hyaluronique et un rétinoïde confère à l'acide
hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité
et une meilleure biodisponibilité. Une telle composition
est plus efficace que les compositions de l'art
antérieur, et notamment des compositions comprenant des
oligosaccharides, dans le comblement des rides, ridules,
déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi
que dans l'hydratation de la peau.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la
description non limitative qui va suivre.
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La composition selon l'invention comprend, dans un
milieu physiologiquement acceptable, au moins un
rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés et un
inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique. En
particulier, elle ne comprend pas d'oligosaccharide.
La composition selon l'invention peut comprendre en
outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition
selon l'invention peut être administrée chez un sujet
auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière
indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être
compris dans une composition distincte, qui peut être
administrée de manière simultanée ou bien en un temps
différent de celui de l'administration de la composition
selon l'invention. La composition distincte comprenant de
l'acide hyaluronique peut être administrée de façon
topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Par milieu physiologiquement acceptable selon
l'invention, on entend un milieu compatible avec la peau
et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles,
cheveux) et/ou les muqueuses.
Dans les compositions selon l'invention, le
rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et
l'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique
et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents
en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%,
préférentiellement de 0,00001% à 1% en poids, par rapport
au poids total de la composition. Dans la présente
description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement,
il est entendu que, lorsque des intervalles de
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concentrations sont donnés, ils incluent les bornes
supérieures et inférieures dudit intervalle.
Les compositions selon l'invention peuvent
5 comprendre de l'acide hyaluronique.
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide
naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la
plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide
10 composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-
acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons
glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari
H et al. Differential effects of reactive oxygen species
on native synovial fluid and purified human umbilical
cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les
polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une
taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique
prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de
2500 kDa.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est
naturel.
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide
hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous
forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de
dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaines
(cross linked), de telles modifications affectant les
caractéristiques physico-chimiques et les propriétés
biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son
devenir après administration.
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Les compositions selon l'invention comprennent un
rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, pris seuls ou
en mélange.
Parmi les rétinoïdes susceptibles d'entrer dans les
compositions selon l'invention, on choisira
préférentiellement le rétinol, le rétinal, l'acide
rétinoïque (ou trétinoïne), l'adapalène ou leurs sels et
dérivés, pris seuls ou en mélange, plus
préférentiellement le rétinol.
Par sel de rétinoïde, on entend notamment un sel de
métal alcalin, ou un sel alcalino-terreux, ou un sel
d'amine organique. Par dérivé de rétinoïde, on entend
notamment les esters, tels que le rétinyl palmitate, le
rétinyl acétate, le rétinyl stéarate, le rétinyl oléate,
le rétinyl propionate ou encore le rétinyl linoléate.
De façon avantageuse, les rétinoïdes utilisés dans
les compositions selon l'invention sont des rétinoïdes
existant naturellement dans l'organisme humain.
Les compositions selon l'invention ne comprennent en
particulier pas d'oligosaccharide.
Par oligosaccharide, on entend des polymères formés
d'un nombre n (avec n inférieur ou égal à 100) de
monosaccharides par liaison glycosidique notamment tout
oligosaccharide limitant la pénétration de l'acide
hyaluronique dans les cellules de la peau, notamment les
kératinocytes et les fibroblastes. Parmi les
oligosaccharides, on peut citer les oligomères de l'acide
hyaluronique, comme les di- à dodécamères de l'acide
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hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le
dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques,
notamment les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique,
notamment le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids
moléculaire d'une unité disaccharidique d'acide
hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à
six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc
un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da.
Par oligomère on entend, selon l'IUPAC dans Pure Appl.
Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, une molécule
de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure
comprend une petite quantité de molécules ayant une masse
moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une
masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une
ou de quelques unités constituantes modifiera
significativement les propriétés de la molécule.
Les compositions selon l'invention comprennent en
outre un inhibiteur de la dégradation de l'acide
hyaluronique.
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide
hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer,
voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire
soit intracellulaire de l'acide hyaluronique,
préférentiellement un composé capable de diminuer, voire
de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide
hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable
d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans
la peau.
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Parmi les inhibiteurs de la dégradation de l'acide
hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles
d'entrer dans les compositions selon l'invention, on
choisira notamment le 1,2,3,4,6-Penta-0-galloylglucose,
l'apigénine, la beta-escin, la caltrin, le cis-
Hinokiresinol (CHR), l'echinacin, l'acide
eicosatrienoïque (C20:3), le fenoprofen, , le Gold sodium
thiomalate, le gossypol, l'héparine, l'Hesperidine
phosphate, l'Indométhacine, l'acide L-ascorbique,
l'acide L-ascorbique 6-hexadecanoate, la L-carnitine, la
L-aminocarnitine, la myocrisine (sodium aurothiomalate),
la N-tosyl-L-phenyl-alanine-chloromethyl ketone (TPCK) et
la cétone N-alpha-p-tosyl-L-lysine chlorométhyle (TLCK),
l'hespéridine phosphorylée, le poly(sodium 4-
styrenesulfonate) (T-PSS), le polyestradiol phosphate, le
Polyphloretine phosphate, le PS53 (un polymère
hydroquinone-acide sulfonique-formaldéhyde), le sodium
polystyrène sulfonate (N-PSS), le 2-hydroxyphényl
monolactobioside sulphaté, l'hydroquinone digalactoside
sulphaté, les oligosaccharides sulphatés verbascose,
plantéose et néomycine, le tétradecyl sodium sulfate
(TDSS), un acide gras insaturé C14:1 à C24:1 avec une
double liaison, l'inhibiteur urinaire de la trypsine
(UTI), l'urolithine B, la WSG, la glycyrrhizine ou
l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés et/ou analogues.
La glycyrrhizine, l'acide glycyrrhétinique, leurs dérivés
et/ou analogues sont préférés.
De façon avantageuse, les inhibiteurs de la
dégradation de l'acide hyaluronique utilisés dans les
compositions selon l'invention sont naturels.
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Dans les compositions selon l'invention,
l'inhibiteur est utilisé à des concentrations comprises
entre 10-9 M et 10_2 M, préférentiellement entre 10_6 M et
10-3 M.
Par dérivés de la glycyrrhizine ou de l'acide
glycyrrhétinique, on entend notamment les sels, les
dérivés substitués, les énantiomères et les racémates
desdits composés.
Comme sels desdits composés, on peut citer les sels
obtenus par addition desdits composés avec une base
inorganique, choisie notamment parmi les hydroxydes de
sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de
magnésium, d'ammonium ou de zinc, les carbonates de
métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les
carbonates et bicarbonates de sodium, de lithium, de
calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de
zinc, ou avec une base organique, choisie notamment parmi
la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la
diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-
diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)-
aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline,
la dicyclohexylamine, la morpholine, la proceïne, la
lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine ou
encore les sels de phosphonium tels que les sels d'alkyl-
phosphonium, les sels d'aryl-phosphonium, les sels
d'alkyl-arylphosphonium, les alkènyl-arylphosphonium ou
les sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de
tétra-n-butyl-ammonium. De tels sels sont notamment le
sel de potassium de l'acide glycyrrhétinique, le sel de
sodium de l'acide glycyrrhétinique, ou encore le sel
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monoammonium de l'acide glycyrrhétinique (ammonium
glycyrrhétinate).
Par analogue, on entend notamment les analogues
5 enzymatiques ou biomimétiques desdits composés, capables
de se fixer au site catalytique ou non des hyaluronidases
et d'inhiber ainsi leur activation. De tels analogues
peuvent être sélectionnés in vitro par des tests de
liaison ou d'inhibition des hyaluronidases selon les
10 techniques classiquement utilisées.
De façon avantageuse, les dérivés et/ou analogues
doivent être d'origine naturelle.
15 Les composés et leurs dérivés et/ou analogues
d'origine naturelle sont des composés à l'état pur ou en
solution à différentes concentrations, obtenus par
différents procédés d'extraction ou d'hydrolyse de
matériel biologique d'origine naturelle.
De façon connue, les compositions selon l'invention
peuvent contenir également les adjuvants habituels bien
connus de l'homme de l'art.
Les compositions selon l'invention peuvent être
formulées pour une application par voie topique et/ou
parentérale.
Par voie topique, les compositions peuvent se
présenter sous toutes les formes galéniques normalement
utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques,
on peut citer des compositions sous forme liquide,
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pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme
d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou
huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement
biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou
lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets,
de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de
shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions
de consistance liquide ou semi-liquide du type lait,
obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase
aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une microémulsion,
de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-
liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel
ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères
ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de
microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs
polymériques ou gélifiés permettant une libération
contrôlée.
Par voie parentérale, les compositions selon
l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée
ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de
compositions parentérales, on peut citer des compositions
sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou
pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à
titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon
limiter la portée de l'invention, de l'acide hyaluronique
peut être administré sous forme d'une solution aqueuse
injectable, une composition selon l'invention comprenant
le rétinol, et la glycyrrhizine étant administrée sous
forme d'une crème.
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Dans le cadre d'une administration combinée d'acide
hyaluronique et d'une composition selon l'invention, les
fréquences d'administration peuvent être identiques ou
différentes.
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention,
la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique
injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut
varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois,
alors que celles de la composition selon l'invention,
administrée topiquement, par exemple sous forme de crème,
peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3
jours.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé
de fabrication d'une composition comprend les étapes de
préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et
de mélange d'une quantité efficace de rétinol, et de
glycyrrhizine et/ou ses dérivés et/ou analogues.
L'invention se rapporte également à l'utilisation
d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs
sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la
dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une composition
telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une
composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au
traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention des
affections dermatologiques.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à
l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les
rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un
inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, ou
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d'une composition telle que décrite précédemment pour la
fabrication d'une composition cosmétique ou
pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration
et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par
vieillissement cutané, on entend les rides, les ridules,
les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Un tel
médicament est adapté au traitement de la peau ridée
et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à en
réduire les effets. Le traitement des rides, ridules,
déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait
notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention
peut être appliquée sur les zones du visage ou du front
marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation
d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs
sels et leurs dérivés, et d'au moins un inhibiteur de la
dégradation de l'acide hyaluronique, ou d'une composition
telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une
composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être
utilisé en chirurgie réparatrice.
La présente invention va maintenant être illustrée
au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Effet inhibiteur de la glycyrrhizine (GLZ)
sur l'activité hyaluronidase d'origine bovine
Détermination de la C150 de GLZ, avec ou sans pré-
incubation à 37 C :
CA 02686511 2009-11-05
WO 2008/139124 PCT/FR2008/050726
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La GLZ, à différentes concentrations, est pré-
incubée ou non 20 minutes à 37 C en présence de l'enzyme.
La réaction enzymatique est déclenchée par ajout de la
solution d'acide hyaluronique (temps TO). Après 20
minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non hydrolysé
est précipité par ajout de la solution acide d'albumine
bovine.
Afin de vérifier que l'étape de pré-incubation
n'influe pas sur la stabilité de la hyaluronidase, une
aliquote d'une solution de l'enzyme est placée à 37 C
pendant 20 minutes. Une autre aliquote est conservée dans
un bain de glace pendant 19 minutes, puis est incubée à
37 C pendant 1 minute. Une solution d'acide hyaluronique
est alors ajoutée dans chaque aliquote (TO). Après 15, 30
ou 45 minutes d'incubation, l'acide hyaluronique non
hydrolysé est précipité par ajout de la solution acide
d'albumine bovine.
Mesure de l'activité hyaluronidase d'origine
bovine
Après l'étape de précipitation, la turbidimétrie des
solutions est déterminée au spectrophotomètre à une
longueur d'onde de 600 nm. La densité optique (DO) de ces
solutions est retranchée de la DO d'une solution témoin
d'acide hyaluronique (de même concentration) non
hydrolysé par l'enzyme. Cette différence de DO, qui est
inversement proportionnelle à la concentration d'acide
hyaluronique, est utilisée pour mesurer l'activité de la
hyaluronidase.
CA 02686511 2009-11-05
WO 2008/139124 PCT/FR2008/050726
L'effet inhibiteur de la GLZ sur la hyaluronidase
bovine est illustré sur la figure 1 (représentation semi-
logarithmique).
5 Les résultats obtenus montrent que cet effet est
dose-dépendant et que la concentration en GLZ inhibant à
50% (C150) l'activité hyaluronidase est de 400 pM sans
pré-incubation avec l'enzyme.
10 Lorsque la GLZ est pré-incubée 20 minutes à 37 C en
présence de l'enzyme, la C150 est de 350 pM.
Exemple 2 : Composition n 1
15 Solution injectable n 1
Cette composition est préparée de manière classique pour
l'homme du métier:
20 Glycyrrhizine 0,02%
Rétinol 0,00001%
Eau qsp 100%
Exemple 3 : Composition n 2
Solution injectable n 2 d'acide hyaluronique couplée à
une crème selon l'invention
Solution injectable
Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème
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WO 2008/139124 PCT/FR2008/050726
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Glycyrrhizine 0,02%
Rétinol 0,00001%
Acide stéarique 3,00%
mélange de mono-
stéarate de glycéryle
et de stéarate de PEG (100 0E) 2,5%
Stéarate de PEG (20 0E) 1,0%
Cyclopentadiméthylsiloxane 10,00%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%
