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WO 2009/092912 PCT/FR2008/001558
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Procédé de préparation de composés morphiniques.
La présente invention concerne un procédé de préparation de composés
morphiniques notamment la naloxone, à faible teneur en composés a-R insaturés.
Elle vise également les compositions ainsi obtenues.
La morphine et des composés analogues tels que la codéine, hydrocodone,
hydromorphone, naloxone, naltrexone, oxycodone et oxymorphone sont utilisés
comme principes actifs dans des analgésiques.
La naloxone base (n CAS 465-65-5) est un dérivé morphinique utilisé
comme principe actif pharmaceutique, notamment pour le traitement de
l'overdose : la naloxone est administrée pour déplacer la morphine des
récepteurs
afin d'arrêter son action.
Ce composé est accessible par synthèse totale, mais étant donné la com-
plexité de la molécule, la synthèse débute généralement d'extraits de plantes,
no-
tamment du pavot, soit à partir de la capsule, soit à partir de la résine
(l'opium).
Ces extraits comportent habituellement différents composés structurellement
pro-
ches qui donnent lieu, au cours de la synthèse, à la formation d'espèces qu'il
est
parfois difficile de séparer.
En particulier, on cherche à limiter dans les composés morphiniques la pré-
sence de composés a-13 insaturés cétoniques en raison de la toxicité supposée
de
certains d'entre eux. De préférence, les composés morphiniques présentent une
teneur en composés a-R insaturés en dessous de 100 ppm.
Le document WO 2006/084389 propose de réduire la teneur en composés
a-(3 insaturés par hydrogénation sélective. Dans ce cadre, le document WO
2006/084412 préconise de transformer au préalable le groupe hydroxyle R-
cétonique en groupe partant avec l'anhydride acétique puis de l'hydrogéner de
façon sélective. Par ailleurs, le document US 2006/0111383 propose d'acidifier
le
mélange à un pH inférieur à 6 et de le chauffer éventuellement au-delà de 55 C
avant l'hydrogénation.
Toutefois, l'hydrogénation implique le plus souvent l'utilisation de cataly-
seurs dont l'absence totale dans le produit final est ensuite très difficile à
assurer.
Le document W02007/062184 propose l'élimination des composés électro-
philes a-(3 insaturés de l'oxycodone par réaction avec un thiol.
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Le document W02007/103105 utilise également une réaction avec un thiol
pour éliminer les composés a-R insaturés.
L'utilisation d'un thiol s'accompagne d'odeurs importantes, et de toxicité
pour la plupart d'entre eux. De plus, il faut également s'assurer de l'absence
du
thiol dans le produit actif.
Le but de la présente invention est de proposer un procédé de préparation
de composés morphiniques de haute pureté, et comportant notamment une faible
teneur en composés a-13 insaturés.
Ce but est atteint par le procédé selon l'invention, lequel comprend une
étape de traitement du produit brut en milieu basique dans des conditions
suscep-
tibles de conduire à l'addition 1,4 sur la cétone conjuguée, aussi appelée
addition
de Michaël.
Aussi, selon un premier aspect, l'invention vise un procédé de préparation
de composés morphiniques à faible teneur en composés a-13 insaturés comportant
les étapes de :
(i) mise en contact du composé morphinique brut avec une base, à un
pH supérieur à 13, dans des conditions permettant la réaction
d'addition de Michaël sur le(s) composé(s) a-R insaturé(s) présent(s);
(ii) séparation du composé morphinique du mélange réactionnel ; et
(iii) le cas échéant, séparation du produit d'addition formé du composé
morphinique.
Selon un deuxième aspect, l'invention vise une composition comprenant au
moins 99 %, de préférence au moins 99,5 % en poids sec de composé morphini-
que ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un composé a-R-
insaturé en une teneur inférieure à 100 ppm et de préférence inférieure à 50
ppm.
Définitions
Dans l'exposé qui suit, on entend par l'expression composés morphiniques ,
des composés de structure proche de la morphine, et comportant notamment un
cycle phénolique. Ces composés peuvent différer de la morphine en particulier
par
la nature de leurs substituants ou par la nature des liaisons. Plus
précisément, il
s'agit de dérivés 3-hydroxymorphinone répondant à la formule (I) suivante :
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HO 3
O
N~R2
6 R1
O 8
7
(I)
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, cyclo(C3-
C6)alkyle ou (C2-C6)alcényle.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un groupe (C1-C6)alkyle: un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié
com-
portant entre 1 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les
grou-
pes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle,
pentyle, etc ;
- un groupe cyclo(C3-C6)alkyle : un groupe alkyle cyclique comportant entre 3
et 6
atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle,
cy-
clobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ;
- un groupe (C2-C6)alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly insaturé, li-
néaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléni-
ques et comportant entre 2 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut
citer le groupe vinyle.
Particulièrement visés sont l' hydromorphone, la naloxone, la naltrexone, la
noroxymorphone, l'oxymorphone et la nalbuphone.
On entend par l'expression composés a-5-insaturés , des composés compor-
tant une double liaison en position 7 et 8 du cycle morphinique conjuguée à
une
cétone en position 6. Plus précisément, il s'agit de dérivés 3-hydroxy-7,8-
didéhydromorphinone répondant à la formule (II) suivante :
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HO 3
O
N~/R2
6 R1
O 7 8
(II)
dans laquelle :
R1 et R2 ont les mêmes significations qu'indiquées précédemment.
On entend par l'expression produit d'addition de Michaël sur le composé a$-
insaturé , le composé saturé hydroxylé correspondant. Plus précisément, il
s'agit
de dérivés 3,8 dihydroxymorphinone répondant à la formule (III) suivante :
HO 3
O
N~/R2
6 g R1
0 7 OH
(III)
dans laquelle :
R1 et R2 ont les mêmes significations qu'indiquées précédemment.
On entend par l'expression composé morphinique brut , un mélange de com-
posés comprenant essentiellement un composé morphinique ou dérivé de 3-
hydroxymorphinone tel que défini ci-dessus et généralement un composé a,(3-
insaturé ou dérivé 3-hydroxy 7,8 didéhydromorphinone tel que défini ci-dessus
en
quantité plus faible.
Dans ce mélange, la teneur en composé a, 3-insaturé est généralement
inférieure
à 1 % et le plus souvent entre 0,1 % et 0,2% en poids.
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On entend par l'expression produit issu de la réaction d'aldolisation , le
dimère
issu de la réaction de l'énolate sur la cétone. Plus précisément, il s'agit de
dérivés
de bis hydroxy morphinol-morphinone répondant à la formule (IV) suivante :
HO
O
R2
R1
O
OH
O
OH
R1
R2
5 (IV)
dans laquelle :
R1 et R2 ont les mêmes significations qu'indiquées précédemment.
On entend par l'expression produit issu de la réaction de crotonisation ,
le di-
mère issu de la réaction de déshydratation de l'aldol. Plus précisément, il
s'agit
des dérivés de bis hydroxy morphinène-morphinone répondant à la formule (V)
suivante :
HO
O
R1 R2
O
O
OH
R1
R2 N
(V)
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dans laquelle :
R1 et R2 ont les mêmes significations qu'indiquées précédemment.
L'invention repose sur la constatation surprenante que l'on peut réduire la
teneur
des composés morphiniques en composés a-R-insaturés, notamment ceux com-
portant une double liaison en position 7 et 8 du cycle morphinique conjuguée à
une cétone en position 6, par addition de type Michaël de l'ion hydroxyde sur
la
double liaison.
Procédé
Aussi, selon un premier aspect, l'invention vise un procédé de préparation
de composés morphiniques à faible teneur en composés a-R insaturés comportant
les étapes de :
(i) mise en contact du composé morphinique brut avec une base dans
des conditions permettant la réaction d'addition de Michaël sur le(s)
composé(s) a-(3 insaturés présents ;
(ii) séparation du composé morphinique du mélange réactionnel ; et
(iii) le cas échéant, séparation du produit d'addition formé du composé
morphinique.
Avantageusement, le procédé comporte en outre l'étape subséquente de:
(iv) transformation du composé morphinique en sel pharmaceutiquement
acceptable, notamment en chlorhydrate, correspondant.
Les conditions permettant la réaction de Michaël de l'étape (i), en
particulier les
conditions de température et de temps peuvent varier selon le composé morphini-
que traité. Ces conditions peuvent être aisément déterminées par l'homme du mé-
tier en utilisant des techniques de routine. Sont données ci-après à titre
illustratif
les conditions de température et de temps relatives au traitement de la
naloxone.
De préférence, l'étape (i) du procédé décrit est réalisée :
- par introduction du composé morphinique brut dans la base ;
- à une température de 20 à 25 C ;
- avec un temps de contact de moins d'une heure ; et/ou
- dans un milieu présentant un pH supérieur à 13, avantageusement supé-
rieur à 14.
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De préférence, l'étape (ii) est réalisée par précipitation, laquelle est
avanta-
geusement obtenue par ajout d'un agent de neutralisation, notamment un acide.
L'étape (iii) est de préférence réalisée en même temps que l'étape (iv).
Selon un mode de réalisation préféré du procédé, le composé morphinique
est la naloxone. De préférence, le composé a-j3 insaturé est la 7,8-
didéhydronaloxone.
Le procédé selon l'invention permet, par un traitement simple et rapide, im-
pliquant des réactifs courants et non toxiques, d'obtenir un composé
morphinique
de pureté très élevée. Le procédé permet en particulier d'abaisser la présence
en
composés a-R insaturés en dessous des seuils réglementaires, et le plus
souvent
en dessous du seuil de détection.
Les composés d'addition formés sont hydrophiles et peuvent de ce fait être
éliminés aisément. Avantageusement, cette élimination a lieu pendant la
purifica-
tion habituelle, et notamment au cours de la transformation en sel pharmaceuti-
quement acceptable, par exemple lors de la chlorhydratation. La purification
peut
comprendre en particulier une étape de filtration, par exemple sur alumine.
Le procédé décrit peut donc être mis en oeuvre sans modifications majeu-
res des procédures en place et enregistrées.
Le procédé décrit permet de transformer les composés a-(3 insaturés indési-
rables par une réaction d'addition nucléophile appelée addition de type
Michaël.
Cette réaction est bien connue en tant que telle, et est décrite par exemple
dans
Advanced Organic Chemistry par Smith et March, 5th Edition, (Chapter 15,
p.976, 1022-1024).
L'addition a lieu sur la double liaison conjuguée à la fonction cétone. Le
produit d'addition formé est donc le composé saturé hydroxylé correspondant.
Ces
composés sont le plus souvent moins toxiques que les composés a-j3 insaturés.
Le schéma réactionnel 1 ci-dessous illustre la réaction à la base du procé-
dé pour l'exemple particulier de la naloxone. La naloxone peut contenir comme
impureté a-(3-insaturée en particulier la 7,8 didéhydronaloxone. Ce composé
est
transformé par traitement basique en 8-hydroxy naloxone.
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8
HO HO \
O O
LN Traitement Basique N
OH OH
O O OH
8 Hydroxy Naloxone
Schéma réactionnel 1 : Addition de type Michaël sur la 7,8 didéhydronaloxone
Du fait de la présence d'un groupe hydroxyle supplémentaire, le composé
formé par la réaction est plus hydrophile et peut le cas échéant être séparé
faci-
lement du composé morphinique.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés formés par la réac-
tion d'addition de type Michaël sont séparés lors des étapes d'isolement et de
pu-
rification subséquentes habituelles.
La réaction d'addition de type Michael se déroule en compétition avec des
réactions secondaires, notamment la réaction d'aldolisation et de
crotonisation.
Le schéma réactionnel 2 ci-dessous illustre la réaction d'aldolisation pour
l'exemple de la naloxone. Le produit dimère formé est relativement hydrophile.
Il
est de ce fait facilement séparable lors des étapes d'isolement et de
purification
subséquentes.
HO
N
HO r7 OH
ldolisation O
a
2 OH
6' O
H rétroaldolisation OH
âO
O HO
N
Naloxone "Aldol"
(6',7 Naloxol-Naloxone)
Schéma réactionnel 2 : Aldolisation de la naloxone
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O
HO HO tOil
N OH 5 OH
O crotonisation O
O
OH OH
HO I \ N "Croton isé"
"Aldol" 6',7' oléfine de 6',7 naloxol -naloxone)
(6',7 Naloxol-Naloxone)
Schéma réactionnel 3 : Crotonisation de la naloxone
La crotonisation de la naloxone conduit au composé déshydraté correspon-
dant. La réaction est illustrée sur le schéma réactionnel 3 ci-dessus pour
l'exemple
de la naloxone. Il a été établi par analyse RMN structurale que seul le
composé
avec l'insaturation endocyclique est formé.
La crotonisation est une réaction irréversible, contrairement à la réaction
d'aldolisation, qui est en équilibre avec la réaction inverse appelée
rétroaldolisa-
tion. Par ailleurs, le composé issu de la crotonisation du produit aldol est
peu hy-
drosoluble et de ce fait plus difficile à séparer du produit réactionnel.
De manière surprenante, il a été constaté qu'il était possible de limiter
l'impact des réactions secondaires en sélectionnant certains paramètres du pro-
cédé de manière appropriée.
En particulier, il s'est révélé qu'un moyen efficace pour limiter la réaction
de
crotonisation est de limiter la formation d'aldol, qui est le produit de
départ de la
crotonisation.
Or il a été constaté que la réaction d'aldolisation est défavorisée à basse
température, en milieu fortement basique, et à faible temps de contact.
Par conséquent, il est préférable de réaliser la réaction à basse tempéra-
ture. Cependant, il a été observé que l'addition de Michaël est ralentie
lorsque la
température est trop basse.
Une température réactionnelle de 10 à 40 C, en particulier de 20 à 25 C
constitue généralement un bon compromis. Il est particulièrement préféré de
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mettre en oeuvre la réaction à température ambiante, sans moyens de chauffage
ou de refroidissement.
L'étape particulière décrite est réalisée sur le composé morphinique brut,
accessible par l'un des procédés classiques connus, par exemple décrits dans
5 Chemistry of the Opium Alkaloids , par Lyndon F. Small et Robert E. Lutz,
Supplement n 108 to the Public Health Reports, US Government Printing Office,
1982.
Le composé morphinique brut obtenu par ces procédés présente généra-
lement une teneur en composés a-13 insaturés inférieure à 1%, le plus souvent
10 entre 0,1 % à 0,2% en poids.
Le procédé selon l'invention permet la réaction d'addition de type Michaël
sur les composés a-R insaturés présents dans le composé morphinique brut.
Le composé morphinique brut est généralement mis en solution dans un
solvant approprié, avantageusement en solution aqueuse. Il est préférable que
la
solution présente une concentration entre 5 et 25 % en poids de composé morphi-
nique brut.
La base utilisée est de préférence une base minérale forte, telles que les
hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux et en particulier
l'hydroxyde de
sodium ou de potassium.
La quantité de base est de préférence en excès par rapport au composé
morphinique engagé. Généralement, elle représente au moins 3, voire au moins 5
équivalents calculé par rapport au composé morphinique. De préférence, le mé-
lange réactionnel présente un pH supérieur à 13 ou même supérieur à 14. De pré-
férence, on utilisera donc une base en solution concentrée.
En effet, la réaction de rétro-aldolisation est favorisée en milieu fortement
basique, ce qui limite la quantité d'aldol disponible pour la crotonisation.
Selon un mode de réalisation préféré, la solution de composé morphinique
est introduite dans la base et non l'inverse. Cette variante, appelée coulée
inverse,
assure un milieu réactionnel fortement basique à tout moment.
Le procédé selon l'invention peut être réalisé de manière simple et sur un
équipement classique.
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On met le composé morphinique en contact avec un milieu basique, de pré-
férence sous agitation. Le milieu réactionnel est de préférence maintenu à une
température de 20 à 25 C.
Le temps de contact du mélange réactionnel est de préférence court afin de
défavoriser l'aldolisation. Cela ne pose pas de problème en termes de
conversion
car la réaction d'addition de Michaël est généralement complète en 10 à 40
minu-
tes, et le plus souvent en 20 à 30 minutes.
A l'issue de la réaction, généralement au bout de moins d'une heure, le mi-
lieu réactionnel est neutralisé. Afin de limiter la montée de la température
et donc
les réactions de crotonisation, il est préféré de neutraliser le mélange
réactionnel
par ajout progressif d'un agent de neutralisation.
L'agent de neutralisation sera le plus souvent un acide usuel, fort ou faible,
organique ou minéral. Particulièrement préférés sont l'acide hydrochiorique,
l'acide sulfurique ou l'acide acétique. On neutralise jusqu'à précipitation du
com-
posé morphinique. Généralement, le produit morphinique précipite à pH neutre à
modérément basique, par exemple compris entre pH 8 et 10.
Le produit solide est ensuite séparé du mélange réactionnel par les métho-
des classiques, par exemple par filtration.
La filtration sur un milieu polaire comme l'alumine est particulièrement inté-
ressante car elle permet une rétention par affinité des composés davantage hy-
droxylés, notamment les produits d'aldolisation.
Le plus souvent, le composé morphinique obtenu, sous forme de base sol-
vatée, est ensuite transformé en sel pharmaceutiquement acceptable, notamment
en chlorhydrate, mucate, bromhydrate, stéarate, pamoate, napsylate, 2-hydroxy
5(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)benzoate, ou encore 3,5- bis(1,1-diméthyléthyl)-2,6
di-
hydrobenzoate.
Cette étape peut être réalisée par réaction du composé morphinique obtenu
avec l'acide correspondant. Généralement, la base est peu hydrosoluble, et on
prépare donc une solution du composé morphinique dans un solvant approprié,
par exemple l'acétone. Après ajout de l'acide, on sépare le sel formé, par
exemple
par précipitation.
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Les sels des composés dimères issus des réactions d'aldolisation et de cro-
tonisation sont mieux solubles dans l'eau que le sel du composé morphinique.
Leur teneur peut donc être réduite lors de cette étape.
Le composé morphinique ou son sel ainsi obtenu peut si nécessaire être
purifié davantage selon les méthodes connues, par exemple par
recristallisation.
Par ailleurs, il est possible d'obtenir le composé morphinique anhydre par
élimination du solvant, notamment par séchage à l'étuve.
Selon un aspect avantageux de l'invention, les composés issus de la réac-
tion et des réactions secondaires sont donc séparés par les étapes de
purification
subséquentes, sans nécessité d'une étape spécialement prévue à cet effet.
Composition
Selon un second aspect, l'invention concerne une composition comprenant
au moins 99 % en poids sec de composé morphinique et une teneur en composé
a-(3-insaturé inférieure à 100 ppm. En particulier, l'invention vise une
composition
comprenant au moins 99 %, de préférence au moins 99,5 % en poids sec de
composé morphinique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un
composé a-(3-insaturé en une teneur inférieure à 100 ppm, de préférence infé-
rieure à 50 ppm et encore préféré inférieure à 25 ppm.
Les composés morphiniques ainsi que leurs sels forment facilement des
solvates, et notamment sous forme de mono-, di- ou trihydrates. Les teneurs de
ces composés sont donc généralement exprimées par rapport au composé sec,
sans tenir compte de la teneur en eau ou en solvants. Les teneurs indiquées
dans
ce qui suit, sauf indications contraires, s'entendent donc toujours par
rapport au
composé sec.
Particulièrement visées sont de telles compositions lorsque le composé
morphinique est la naloxone, son chlorhydrate ou encore le dihydrate du
chlorhy-
drate. Dans ces compositions, le composé a-(3 insaturé est de préférence la
7,8-
didéhydronaloxone.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition contient par ailleurs
en faible quantité des composés issus de la réaction d'aldolisation et de
crotonisa-
tion.
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Ainsi la présente invention a notamment pour objet une composition com-
prenant au moins 99% en poids sec, de préférence au moins 99,5 % en poids sec,
de composé morphinique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
un composé a-(3 insaturé en une teneur inférieure à 100 ppm et de préférence
in-
férieure à 50 ppm, et comprenant en outre au moins un composé issu des réac-
tions d'aldolisation et de crotonisation.
Ces composés issus des réactions d'aldolisation et de crotonisation ne pré-
sentent plus de risque potentiel de génotoxicité associé aux structures
cétoniques
a-(3 insaturées.
Les composés issus de la réaction d'aldolisation et de la réaction de croto-
nisation sont généralement présents en une teneur inférieure à 1000 ppm et en
particulier inférieure ou égale à 500 ppm dans les compositions selon
l'invention
Lorsque dans la composition selon l'invention le composé morphinique est
sous forme de sel, le composé issu de la réaction d'aldolisation est
généralement
15' présent en une teneur allant de 20 à 200 ppm et en particulier de 50 à 150
ppm.
Lorsque dans la composition selon l'invention le composé morphinique est
sous forme de sel, le composé issu de la réaction de crotonisation est
générale-
ment présent en une teneur allant de 150 à 500 ppm et en particulier de 200 à
350
ppm.
Pour ce qui est de la naloxone, il s'agit de la 6'-7-naloxol-naloxone et de la
6'-7' oléfine correspondante.
Particulièrement préférées sont les compositions selon l'invention compre-
nant un sel pharmaceutiquement acceptable de composé morphinique ; en parti-
culier un chlorhydrate de naloxone. Les composés morphiniques ou leurs sels
sont le plus souvent des solvates, et en particulier des hydrates.
Particulièrement
visée est une composition comprenant le dihydrate de chlorhydrate de naloxone.
En particulier la présente invention vise une composition comprenant du
dihydrate
de chlorhydrate de naloxone, de la 7-8 didéhydronaloxone, notamment en une
teneur inférieure à 90 ppm, de la 6'-7 naloxol naloxone notamment en une
teneur
allant de 50 à 150 ppm et de la 6'-7' oléfine de 6'-7 naloxol-naloxone
notamment
en une teneur allant de 200 à 350 ppm.
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Lorsque le composé morphinique est sous forme de solvate, la composition
contiendra en outre du solvant en une quantité correspondante. Pour le cas du
dihydrate de chlorhydrate de la naloxone, la composition peut en outre
contenir
jusqu'à 10% en poids d'eau par rapport au poids total de la composition.
L'invention sera expliquée plus en détail au moyen des exemples suivants,
et des figures, lesquelles montrent :
Fig. 1 : Résultat d'analyse par HPLC de naloxone base à faible teneur en
composés a-E3 insaturés obtenue à l'exemple ; et
Fig. 2 : Résultat d'analyse par HPLC de chlorhydrate de naloxone à faible
teneur en composés a-R insaturés obtenue à l'exemple.
EXEMPLES
EXEMPLE : Préparation de naloxone à faible teneur en composés a-5 insa-
turés
Dans un tricol de 250 ml équipé d'un thermomètre et d'un barreau aimanté
15,08g (0,046 mole) de naloxone base brute obtenue par N-allylation du chlorhy-
drate de noroxymorphone dans le diméthylformamide par le bromure d'allyle en
présence de NaHCO3 à 60 C suivie d'une précipitation dans l'eau sont
introduits,
suivi par 105 ml d'eau et 9 ml (0,06 mol, 2 eq) de soude concentrée (30%). Le
mi-
lieu est agité à température ambiante jusqu'à dissolution totale.
Le milieu est ensuite chargé dans une ampoule de coulée, puis ajouté
goutte à goutte dans un tricol contenant 36 ml (0,27 mol ; 8 eq) de soude
concen-
trée (30%). La température ambiante initiale de 21,6 C du milieu réactionnel
at-
teint en fin de coulée 21,5 C, le pH du milieu réactionnel étant alors de
14,4.
L'agitation est encore maintenue pendant 30 minutes à cette température.
On ajoute ensuite 39 ml (0,37 mol ; 8,2 eq) d'acide chlorhydrique concentré (à
37%) goutte à goutte afin de minimiser l'élévation de la température.
En fin d'ajout, le milieu réactionnel présente une température de 41,7 C et
un pH 9. Le milieu est refroidi à 10 C et le précipité est séparé par
filtration sur
verre fritté. Le produit solide séparé est séché à l'étuve ventilée à 60 C. La
na-
loxone base brute traitée est isolée avec une masse de 15,64 g sèche. Le
produit
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obtenu à l'issue de ces opérations est appelé naloxone base traitée dans
les
tableaux 1 à 4 ci-après.
Le produit obtenu est ensuite mis en solution dans l'acétone, filtré sur alu-
mine et recristallisé dans le toluène. Le produit obtenu à l'issue de ces
opérations
5 est appelé naloxone base pure dans les tableaux 1 à 4 ci-après.
La naloxone base obtenue est mise en solution dans l'acétone puis chlor-
hydratée par ajout d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate est
précipité
par refroidissement, filtré et séché. Le produit obtenu à l'issue de ces
opérations
est appelé naloxone HCI pure dans les tableaux 1 à 4 ci-après.
10 Le produit obtenu est analysé selon la méthode HPLC décrite par la phar-
macopée européenne après le traitement basique, et après chlorhydratation.
L'essai est répété deux fois selon le même protocole opératoire. Les résul-
tats des analyses sont rassemblés dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous.
On remarque que le procédé selon l'invention permet l'obtention, par le trai-
15 tement basique, de naloxone à faible teneur en 7,8-didéhydronaloxone. En
effet,
le traitement permet d'abaisser la teneur en 7,8-didéhydronaloxone de 0,8 % en
poids initialement à moins de 0,03 % en poids, donc en dessous du seuil de dé-
tection. Une méthode HPLC plus spécifique permet de constater que la teneur en
7,8-didéhydronaloxone, devant être inférieure à 100 ppm, présente une valeur
habituelle de 60 à 90 ppm.
La naloxone ainsi obtenue répond donc à ce stade aux exigences régle-
mentaires en ce qui concerne la teneur en 7,8-didéhydronaloxone.
On note par ailleurs après traitement de la naloxone l'apparition du produit
d'addition, la 8-hydroxy naloxone, ainsi que de petites quantités des produits
des
réactions concurrentes d'aldolisation et de crotonisation. Ces composés sont
tou-
tefois très largement éliminés au cours des étapes subséquentes de
purification et
de transformation en chlorhydrate.
Les résultats des analyses HPLC des tableaux 1 et 2, traités selon des mé-
thodes de quantification plus précises, conduisent aux valeurs présentées
respec-
tivement dans les tableaux 3 et 4 ci-dessous.
CA 02705251 2010-05-07
WO 2009/092912 PCT/FR2008/001558
16
Tableau 1 : Analyse HPLC essai 1
Didéhydro-naloxone 8- Aldol Croto-
hydroxy- (%)+ nisé
(%)+ (ppm)* naloxone (%)+
(%)+
Naloxone
base brute 0.08 473 - - -
Naloxone
Base traitée <_ 0,03 95 0,04 <_ 0,03 0,05
Naloxone
base pure _< 0,03 85 <_ 0,03 <_ 0,03 0,04
Naloxone
HCI pure _< 0,03 63 <_ 0,03 <_ 0,03 <_ 0,03
+ méthode HPLC de quantification de la 7,8 didéhydronaloxone selon la
pharmacopée européenne ; * méthode d'expertise HPLC dédiée à la quan-
tification précise de la 7,8 didéhydronaloxone. La différence entre les deux
valeurs est due notamment à une différence de coefficient de réponse dans
la pharmacopée européenne.
Tableau 2: Analyse HPLC essai 2
Didéhydro-naloxone 8-hydroxy Aldol Crotoni-
Naloxone (%) sé
(%)+ (PPm)* (%) (%)
Naloxone
base brute 0.07 400 - - -
Naloxone
Base traitée <_ 0,03 64 0,04 <_ 0,03 0,05
Naloxone
base pure <_ 0,03 83 <_ 0,03 <_ 0,03 0,04
Naloxone
HCI pure <_ 0,03 59 <_ 0,03 <_ 0,03 <_ 0,03
+ méthode HPLC de quantification de la 7,8 didéhydronaloxone selon la
pharmacopée européenne ; * méthode d'expertise HPLC dédiée à la quan-
tification précise de la 7,8 didéhydronaloxone. La différence entre les deux
valeurs est due notamment à une différence de coefficient de réponse dans
la pharmacopée européenne.
CA 02705251 2010-05-07
WO 2009/092912 PCT/FR2008/001558
17
Tableau 3 : Analyse HPLC avec méthode de quantification différente de
l'essai 1
Didéhydro-naloxone 8- Aldol Croto-
hydroxy- ppm nisé
(%)+ (ppm)* naloxone ppm
ppm
Naloxone
base brute 0.08 473 n.d- n.d. n.d.
Naloxone
Base traitée s 0,03 95 400 200 500
Naloxone
base pure <_ 0,03 85 300 100 400
Naloxone
HCI pure <_ 0,03 63 200 95 300
+ méthode HPLC de quantification de la 7,8 didéhydronaloxone selon la
pharmacopée européenne ; * méthode d'expertise HPLC dédiée à la quan-
tification précise de la 7,8 didéhydronaloxone. La différence entre les deux
valeurs est due notamment à une différence de coefficient de réponse dans
la pharmacopée européenne.
Tableau 4 : Analyse HPLC avec méthode de quantification différente de
l'essai 2
Didéhydro-naloxone 8-hydroxy Aldol Crotoni-
Naloxone ppm sé
(%) (ppm)* ppm ppm
Naloxone
base brute 0.07 400 n.d n.d. n.d.
Naloxone
Base traitée <_ 0,03 64 400 200 400
Naloxone
base pure <_ 0,03 83 210 91 400
Naloxone
HCI pure <_ 0,03 59 150 76 250
+ méthode HPLC de quantification de la 7,8 didéhydronaloxone selon la
pharmacopée européenne ; * méthode d'expertise HPLC dédiée à la quan-
tification précise de la 7,8 didéhydronaloxone. La différence entre les deux
valeurs est due notamment à une différence de coefficient de réponse dans
la pharmacopée européenne.
