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Nouvelles compositions dépigmentantes sous forme d'une composition
anhydre sans vaseline et sans élastomère comprenant un dérivé phénolique
solubilisé et un rétinoïde.
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante
cosmétique ou pharmaceutique sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de
vaseline et sans élastomère notamment pour une application topique, comprenant
à titre
d'actifs pharmaceutiques un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de
l'hyperpigmentation
cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols
restent,
depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation
thérapeutique de
ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des
ouvriers de
l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme
antioxydants.
Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou
associés
à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D
International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils
apparaissent
ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de
l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits
commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel l'hydroquinone sont les
actifs
pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de
diverses
demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone
est en
association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition
dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif
pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme
agent
éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit
Iklen ).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone , le rucinol ou leurs sels ou
ses
dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment
une
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dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en
présence
d'eau.
L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol
présente
donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur.
On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des
dérivés
phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association
avec d'autres
principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande
sensibilité à
l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un
brunissement
rapide des formulations et parfois même une demixtion de la formulation.
De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que
l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la
phase de
réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques,
phénomène
qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette
dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant,
ces
antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes
d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation
de la
formule lié à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que
l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres agents actifs dans la
composition,
est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut
engendrer des
hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une
utilisation
prolongée d'hydroquinone à haute concentration [ N-acetyl4S cysteaminylphénol
as a
new type of depigmenting agent Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127
(10): 1528-
1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut
conduire à
une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend
de la
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concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les
concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et
serait
pratiquement nulle à la concentration de 2% [ Les agents chimiques
dépigmentants
JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,113 :733-736].
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation
de ces
effets.
Par conséquent, il convient de formuler les actifs pharmaceutiques dérivés
phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme
solubilisée dans
une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et/ou supprimer ou
limiter
l'utilisation d'antioxydants.
Pour un confort d'utilisation et à plus forte raison dans le cas d'une
combinaison
avec un rétinoïde dispersé, il est important qu'une composition anhydre sans
vaseline et
sans elastomère ait cependant une viscosité suffisamment élévée.
Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, ou telles
que
décrites dans la demande US2006/0120979 et permettant la formulation de
principes
actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique,
sont
généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de
vaseline ou, dans des formulations plus récentes d'une part importante
d'élastomère.
L'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons
suivantes :
après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont
ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes ;
- par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base
de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En
effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion
supérieur à 40 C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il
est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les
compositions à des températures supérieures à 40 C. Cependant, un tel
procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En
effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par
rapport à son coeur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui
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a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite
homogénéisation ;
- enfin, la formulation des dérivés phénoliques, notamment l'hydroquinone
ou du rucinol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la
chaleur.
L'utilisation d'élastomère en quantité relativement importante permet de
donner
une certaine viscosité à des formulations anhydres (brevet US2006/0120979)
sans les inconvénients de la vaseline. Toutefois , dans la présente invention,
son
utilisation n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : la forte
proportion
d'élastomère présente dans ces formulations empêche en effet, l'incorporation
de
quantités suffisantes de composés huileux et cireux ayant pour avantage de
conférer à la préparation les propriétés émollientes recherchées.
L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition
pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère, destinée à une
application
topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la
vaseline,
qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs
et dans
laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition
selon
l'invention présente notamment ces avantages grâce à son procédé de
préparation.
L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation
particulièrement
avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des
actifs est
réalisée à température ambiante. La viscosité recherchée de la composition
selon
l'invention est obtenue à l'aide notamment du choix des corps gras utilisés .
L'absence
d'élastomère permet d'obtenir la particularité souhaitée de la formulation, à
savoir, une
certaine fluidité de la composition en fin de fabrication permettant une
incorporation
aisée à température ambiante et une parfaite homogénéisation des actifs puis
une
viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition
pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère destinée à une
application
topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération
optimisée des
actifs tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous
forme de composition anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère,
notamment pour une application topique, comprenant, à titre d'actifs
pharmaceutiques,
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un dérivé phénolique de type polyphénols solubilisé et un rétinoïde. La
composition
anhydre selon la présente invention présente en outre à la fois une excellente
stabilité
et innocuité.
Par élastomère selon l'invention, on entend élastomère polyorganosiloxane.
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Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une
quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de
la
composition.
Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient pas d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et
physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif
n'est
constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par
stabilité
physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute
de
viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C.
L'objet de la présente invention est ainsi une composition pharmaceutique
anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a. au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique,
b. au moins un second actif pharmaceutique de type rétinoide,
c. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges,
d. au moins un solvant du dérivé phénolique,
la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère
polyorganosiloxane.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les
différentes
formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation
particulière de
la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une
application
par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les
muqueuses.
Lles compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les
formes
galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre
d'exemple non limitatif des compositions telles que décrites aux pharmacopées
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américaines (USP32-NF27 - Chap <1151>- Pharmaceutical Dosage Forms) ou
européennes (Edition 6.3 - Chapitre Préparations semi-solides pour application
cutanée
ou telles que définies dans les arbres de décision de la Food and Drug
Administration américaine (FDA) (CDER Data Standards Manual Definitions for
topical
dosage Forms). Les compositions selon l'invention peuvent donc se présenter
sous
forme liquide, semi-solide, pateuse ou solide et, plus particulièrement, sous
forme
d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion
éventuellement
biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons
imbibés,
de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de
compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-
liquide du
type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de
suspensions ou
émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, émulsions
multiples
ou inverses, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou
de
vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou
nanoparticules ou
de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
La composition anhydre selon l'invention est de préférence un onguent. Par
onguent selon l'invention, on entend une composition notamment telle que
définie dans
les pharmacopées Américaine ou Européennes mentionnées plus haut. La FDA
définit
ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que
véhicule,
moins de 20% d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de
cires, ou de polyol. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont
importantes
de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la
Food
and Drug Administration américaine (FDA)). La Pharmacopée Américaine définit
un
onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4
classes suivantes : base hydrocarbone ou base absorbante ou base lavable à
l'eau ou
base soluble dans l'eau. Dans la présente invention, l'onguent tel que défini
à la
pharmacopée américaine, est de type base hydrocarbone. La Pharmacopée
Européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans lequel
peuvent
être dispersés des liquides ou des solides.
De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition
épaisse à
température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au
poids
total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De
tels
composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en
mélange,
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lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles
végétales et/ou
des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par
des composés
lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des
esters
d'acides gras.
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de
caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un
mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et en vitesse imposée de 0 à 100s-1. Les
valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s-', 20s-1,
100s-'
(y). Par seuil d'écoulement (io exprimé en Pascal) on entend la force
nécessaire
(contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de
type
Van der Waals et provoquer l'écoulement.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend
une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline ni d'élastomère
selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en
particulier son
oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation
d'antioxydants de
type sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone en milieu
aqueux
n'est donc plus nécessaire. Par conséquent, dans un mode préféré selon
l'invention, la
composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité
d'antioxydants
strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la
composition, de
préférence inférieure à 0.2%. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention
sont
préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés,
comme le DL
alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses
dérivés,
comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom
de
Nipanox BHT par Clariant.
Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend
- au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique
solubilisé,
- au moins un premier actif pharmaceutique de type rétinoïde,
- du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges,
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- éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile
supplémentaire,
- au moins un solvant du dérivé phénolique,
- éventuellement , au moins un solvant ou dispersant du rétinoide,
- et éventuellement au moins un corps gras ou huile.
De préférence, comme mentionné ci-dessus, la composition anhydre selon
l'invention
ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1% en poids
de
vaseline par rapport au poids total de la composition.
Par actif pharmaceutique dérivé phénolique , on peut citer à titre non
limitatif les
polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le
monoethyl
éther d'hydroquinone, le monobenzylether d'hydroquinone et le rucinol ou
lucinol et ses
sels,.
Par sels de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base
pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude,
la
potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine,
la N-
méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses
telles que
la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, on utilise l'hydroquinone ou le rucinol.
Avantageusement, la quantité d'actif pharmaceutique de type dérivés
phénoliques
est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de
préférence
de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
Selon l'invention, la composition comprend à titre de second actif
pharmaceutique,
un rétinoide.
Par rétinoïde, on entend tout composé se liant aux récepteurs (récepteurs aux
acides rétinoique (RARs) et/ou des récepteurs rétinoiques X (RXRs)) ainsi que
leurs
précurseurs et dérivés.
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent
notamment l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-
rétinoïque ou
isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, le tazarotène,
le rétinaldéhyde,
l'etrétinate et les composés protégés dans les demandes de brevet EP 0 199
636, US
4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292
348,
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EP0325540, EP0359621, EP0409728, EP0409740, EP0552282, EP0584
191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP
0
679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928,
EP
0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823
903,
EP0832057, EP0832081, EP0816352, EP0826657, EP0874626, EP0934
295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP
0
905 118, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872,
W02006/066978, et notamment l'acide 6-(3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2-
naphtoïque (adapalène) et son ester méthylique, les composés protégés dans la
demande de brevet W02006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-
ethoxy)-
4"-pyrrolidin-l-yl-[1,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique, les composés de la
demande de
brevet W02007066041 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses
énantiomères, les
composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4-isopropylamino-
butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-
carboxylique, les composés de la demande de brevet W02005056510 dont l'acide 4-
{3-
hyd roxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
naphthalen-2-yl]-
prop-1-ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet W02005037772 dont
l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-
hydroxy-
benzoïque.
En particulier, on préférera l'adapalène ainsi que ses sels, et l'acide 3"-
tert-butyl-
4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]terphenyl-4-
carboxylique.
Par sels de l'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base
pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la
soude,
la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine,
l'arginine, la
N-méthyl-glucamine, et les sels formés avec des amines grasses telles que la
dioctylamine et la stéarylamine.
Par précurseurs de rétinoïdes, on entend leurs précurseurs biologiques
immédiats
ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques.
Par dérivés des rétinoïdes, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques
que
leurs dérivés chimiques.
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent rétinoide comprise
entre 0,0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition, de
préférence
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comprise entre 0,001 et 0,5%, encore plus préférentiellement comprise entre
0,01 et 0,3
% en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses
dérivés
5 ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment
mais
non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la
tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon
préféré, le
mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de
glycéryle. Un tel
mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par
10 Gattefossé. Dans la suite de la description de l'invention, par béhénate de
glycéryle, on
entend le béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de
glycéryle est un épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon
l'invention,
le béhénate de glycéryle prend en masse dans le temps et permet de préparer
une
composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un
certain
temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et le
procédé sont
effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la composition en fin
de
fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des différents
constituants, mais une
viscosité finale recherchée environ 24 heures suivant la fabrication. Pour
obtenir ce
résultat, la composition comprend de 1 à 40%, de préférence, entre 5 et 30% ,
et encore
plus préférentiellement de 10 à 25% en poids par rapport au poids total de la
composition de béhénate de glycéryle.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un
gélifiant
lipophile, ou encore appelé épaississant lipophile, supplémentaire. Un tel
gélifiant, ou
épaississant lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique
à la
composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des
températures de
conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 40 C. En
effet, ces
composés sont utilisés dans la présente invention comme ajusteurs de
viscosité : en
particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité
de la
composition à 40 C. Cela confère donc une meilleure stabilité aux compositions
obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention,
on entend
des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les
cires, les
alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras.
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Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible,
ayant un
point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et
notamment
jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba,
les cires
microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil
blanche par
Barlocher, ou encore la cire de candellila.
Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool
cétylique,
l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stéarylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation
catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses,
linéaires ou
ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de
jojoba
hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba
partiellement
hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert
Whale
sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée,
l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR
par
Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de
préférence,
on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline vendue
notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras
vendus
sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco
vendus
sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de
diéthylène
glycol ou de propylène glycol vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou
de
Monostéol par Gattefossé.
Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate
de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles
supplémentaires
comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition,
de
préférence comprise entre 5 et 35%. De préférence, la composition comprend de
10 à
25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0 à 30 % en poids d'épaississant
lipophile
supplémentaire, de préférence de 1 à 10%.
Par composition sans élastomère selon l'invention, on entend une composition
anhydre comprenant au plus 1% en poids d'élastomère par rapport au poids total
de la
composition. De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon
l'invention ne
contient pas d'élastomère.
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WO 2009/156675 PCT/FR2009/051036
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On entend par élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout
polymère
de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques.
En effet,
la viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à
l'aide
notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés.
L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire
plus
de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés
émollientes
recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du
glycéryle
béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de
fabrication et
une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
La composition comprend également au moins un solvant de l'actif
pharmaceutique dérivé phénolique. Comme solvant du dérivé phénolique, on
entend
notamment les solvants de type alcoolique ou glycolique.
Par solvant de type alcoolique selon l'invention, on peut citer par exemple
les
alcools aliphatiques, linéraires ou ramifiés, tel l'éthanol anhydre ou non
anhydre,
l'isopropanol, le butanol. La composition selon l'invention contient
préférentiellement de
l'éthanol.
Par solvant de type glycolique selon l'invention, on peut citer par exemple le
propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène
glycol. Les
solvants du dérivé phénolique de type alcoolique ou glycolique préférés selon
l'invention, sont notamment l'éthanol et le propylène glycol.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le solvant de l'actif
pharmaceutique
dérivé phénolique est l'éthanol.
De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 80% en
poids,
de préférence entre 5 et 50% et plus particulièrement entre 10 et 30% en
poids, par
rapport au poids total de la composition.
La composition comprend également au moins un solvant ou dispersant du
rétinoide. Le solvant ou dispersant du rétinoide peut-être de type huileux,
alcoolique ou
glycolique. Les solvants alcooliques ou glycolique peuvent être du type de
ceux décrits
ci-dessus. Les solvants ou dispersants huileux peuvent être de tout type connu
de
l'homme de l'art, notamment des huiles minérales, végétales, des esters ou
triglycérides.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le rétinoide préféré est
l'adapalène
et est donc présent sous forme dispersée. Le dispersant préféré de l'adapalène
selon
l'invention est préférentiellement de type huileux, et plus particulièrement
des
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triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom
de
Miglyol 812 N par IMCD ou de type glycolique, tel notamment le propylène
glycol.
De préférence, la quantité totale de solvant ou dispersant du rétinoide est
comprise entre 1 et 80% en poids, et préférentiellement entre 1 et 60% en
poids, par
rapport au poids total de la composition.
En plus du solvant alcoolique ou glycolique, et afin de préparer une
composition ayant
les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour
leurs qualités
émollientes ou hydratantes, l'homme de l'art peut ajouter un ou plusieurs
corps gras ou
huile choisis parmi la liste suivante :
- des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou
l'huile de
sésame vendue par CPF,
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST-
Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7
9120 silicon fluid par Dow corning,
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso,
- le perhydrosqualène,
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous
le nom
de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic Capric
Triglycerides
vendu sous le nom de LABRASOL par la société Gattefossé,
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par
Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par
Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par
Cognis,
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G
par
Cognis,
- des éthers et dérivés, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom
d'Arlamol E
par Croda,
- et leurs mélanges.
Lorsqu'au moins un corps gras ou huile est présent dans la composition, leur
quantité est comprise entre 0,05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80%
en
poids.
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Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre au
moins un tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques,
utilisés
par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de
certains
constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters
de glycéryle et
éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de
glycéryle et
de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange
de
stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par
Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par
Cognis ;
les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le
nom de
Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil
par
Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ;
l'huile de
ricin et dérivés comme par exemple l'huile de ricin polyoxyethylénée de BASF
vendu
sous le nom commercial de crémophor EL ou encore le mélange de stéarate de
glycérol
et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé.
La quantité de tensioactifs est comprise entre 1 et 20% en poids, de
préférence entre 1
et 10% en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants
utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag,
l'amidon de
maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda
ou la
silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids,
de
préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs entre 0
et 20%, de
préférence entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la
composition, additifs
que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés
- des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide,
- des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer
vendu par
la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2
ou
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encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple
l'Enoxolone
vendu par la société Cognis, ou l'acide hyaluronique,
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres
et
dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol,
5 - des lécitines, du cholestérol,
- des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par
Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou
encore le
phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant,
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la
triethanolamine,
10 l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine,
- autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés
spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par
rapport au
15 poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un actif pharmaceutique de type dérivé
phénolique,
- 0,0001 à 1% d'au moins un actif pharmaceutique de type
rétinoide,
- 1 à 40% de béhénate de glycéryle,
- 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique,
- 0 à 30% d'épaississants lipophiles supplémentaires,
- 0.05 à 98% d'un corps gras ou huile supplémentaire,
- 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids
par
rapport au poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, de type
polyphénol,,
- 0,0001 à 1% d'un rétinoide, de préférence l'adapalène,
- 5 à 30% de béhénate de glycéryle,
- 5 à 50% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique,
- 1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires,
- 1 à 80% d'huile(s),
- 0 à 20% de tensioactifs,
- 0 à 30% d'un liant(s),
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- 0 à 10% d'additifs
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en
poids par
rapport au poids total :
- 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol,
- 0,01 à 0.3% d'adapalène,
- 10 à 25% de béhénate de glycéryle,
- 10 à 30% d'éthanol,
- 1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires,
- 1 à 80% d'huiles,
- 0 à 10% de tensioactifs,
- 0 à 20% de liant(s),
- 0 à 10% d'additifs.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi
obtenue
comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un
médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres
hyperpigmentaires
tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le
vitiligo, les taches
de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion,
une
brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les
hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine
métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions
hyperpigmentaires.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition dans le
domaine
cosmétique.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le
domaine
cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du
soleil, pour
prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou
chronologique de la
peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non
thérapeutique
d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface,
caractérisé
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par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition
comprenant
de l'adapalène et au moins un agent dépigmentant.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation
des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le
maintien
des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques
essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention
étant
l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que
l'étape
finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante.
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30
C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase
contenant
au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par
phase
non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent
du
principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est
préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate,
de
préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment.
Avantageusement le procédé de fabrication de la composition selon l'invention
est
réalisé selon l'exemple 1, caractérisé en ce que les phases contenant les
actifs
pharmaceutiques sont mélangées à température ambiante.
Le procédé confère ainsi au produit les avantages suivants
- Une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée
au sein d'une phase fluide.
- L'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une
bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication.
- Un conditionnement aisé dû à la faible viscosité en fin de fabrication, la
viscosité
finale de la composition de type onguent n'étant pas atteinte immédiatement en
fin de fabrication.
- Le mélange des phases actives et non actives à température ambiante évite la
volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation des actifs, potentiellement
sensibles à la chaleur, notamment les dérivés phénoliques tels l'hydroquinone
ou
le rucinol.
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Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les
compositions
selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des
constituants
sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : procédé de préparation des compositions
a) Préparation de la phase grasse ou phase non active (phase A):
Dans le bécher de fabrication, introduire tous les constituants : facteurs de
consistance et huiles. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion
homogène des ingrédients. Arrêter le chauffage.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à
température
ambiante sous agitation.
b) Phase active :
Solubiliser l'actif pharmaceutique dérivé phénolique, dans le solvant adéquat,
ajouter
un (des) antioxydant(s) si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de
l'actif. (phase
C)
Solubiliser le rétinoïde dans le solvant adéquat. (phase B)
Si présence d'un rétinoïde dispersé dans la composition, par exemple
l'adapalène,
peser à ce stade, l'adapalène dans un liquide huileux, et disperser sous fort
cisaillement (phase B).
c) Réalisation de la composition finale :
Incorporer, sous agitation, la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire
à
température ambiante, pour les solubilisations en phase éthanolique ou
glycolique.
Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.
Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation.
Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas
encore sa
viscosité définitive.
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Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une
observation
macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C
et à
40 C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois et 6 mois de stockage.
L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des
produits et
l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas
recristallisation de l'actif
solubilisé.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe
en
HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la
valeur
obtenue à TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 : Composition 2
Phases Nom INCI % formulaire
A Glyceryl behenate 16.00
A Huile de ricin hydrogénée 2.00
A Caprylic CapricTriglycerides 45.75
A PEG-8 caprylic capric 3.00
glycerides
A PPG-15 stearyl ether 5.00
B Adapalène 0.1
B Caprylic capricTriglycerides 4.00
C Ethanol 100 20.00
C dL alpha tocopherol 0.05
C Ascorbyl palmitate 0.1
C Hydroquinone 4.00
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone - adapalène en
dispersion
(observé en fluorescence), cristaux < 2.5 à 5 pm.
Stabilité physique
Temps T+1 M T+ 2M T+ 3M
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Conditions de
stabilité
Conforme aux Conforme aux Conforme aux
TA spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux
+4 C spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux
40 C spécifications spécifications spécifications
5
Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de
stabilité
TA 98.2 101.6 102.85 106.9
40 C NA 100.9 105.29 104.9
uz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de
stabilité
TA 99.6 101.4 101.30 103
40 C NA 100.9 105.62 101.9
Exemple 3 : Composition 3
Phases Nom INCI % formulaire
A Glyceryl behenate 16.00
A Hydrogenated castor oil 2.00
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A Caprylic capric triglycéride 53.75
B Adapalène 0.1
B Caprylic capric triglycéride 4
C Ethanol 100 20.00
C DL alpha tocopherol 0.05
C Ascorbyl palmitate 0.1
C Hydroquinone 4.00
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion
d'adapalene
de <2.5pm à 5pm .
Stabilité physique
Temps T+1 M T+2M T+3M T+6M
Conditions de
stabilité1L
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux
TA spécifications spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux
+4 C spécifications spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme aux Conforme aux Conforme aux
40 C spécifications spécifications spécifications spécifications
Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
*HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M +2M T+3M T+6M
Conditions de
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stabilité
TA 99.3 101.9 112.3 99.5 103.2
40 C NA 100.3 9.3 99.7 01.7
Oz>ADAPALENE
Temps T T+1 M T+2M T+3M T+6M
0
Conditions
de
stabilité
TA 100.6 100.7 123.6 100 97.6
40 C NA 99.9 99.8 99.9 97.5
Exemple 4: Composition 4
Phases Nom INCI % formulaire
A Glyceryl behenate 16.00
A Hydrogenated castor oil 2.00
A Caprylic capric triglycérides 38.75
B PPG 15 stearyl ether 15.00
C Adapalène 0.1
C Caprylic capric triglycérides 4
D Ethanol 100 20.00
D DL alpha tocopherol 0.05
D Ascorbyl palmitate 0.1
D Hydroquinone 4.00
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets
jaunes
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion
d'adapalene
de <2.5pm à 5pm .
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Stabilité physique
Temps T+1 M T+2M T+3M
Conditions de
stabilité1'
Conforme aux Conforme au Conforme aux
TA spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme au Conforme aux
+4 C spécifications spécifications spécifications
Conforme aux Conforme au Conforme aux
40 C spécifications spécifications spécifications
Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
*HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Condition
s de
stabilité
TA 98.8 99.7 100.7 103.2
40 C NA 99.7 101.9 103.1
Oz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Condition
s de
stabilité
TA 101.1 102.3 101.7 101.2
40 C NA 101.2 101 102.2
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Exemple 5 : Composition 5
Phases Nom INCI % formulaire
A Glyceryl behenate 16.00
Hydrogenated castor oil 2.00
Caprylic capric triglycérides 44.75
PPG 15 stearyl ether 5.00
PEG 8-Caprylic capric 3.00
triglycérides
B Rucinol 5.00
Ethanol 100 20.00
DL alpha tocopherol 0.05
Ascorbyl palmitate 0.10
C Adapalène 0.10
Caprylic capric triglycérides 4.00
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux de rucinol, dispersion d'adapalène
de
<2.5pm à 5pm.
Profil Haake (4s'/20s1/100s1): 118/110/112
Stabilité physique
T+lmois T+2mois
Aspect TA Conforme Conforme
macroscopique aux aux
spécifications spécification
s
40 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
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s
4 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
Aspect TA Conforme Conforme
microscopique aux aux
spécifications spécification
s
40 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
4 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
Rhéologie Haake 253/446/297 314/518/374
(451/2051/l00s 1)
Stabilité chimique (% titre par rapport au titre théorique):
Uz>RUCINOL
Temps TO T+1 M T+2M
Condition
s de
stabilité
TA 102.1 101.2 100.8
40 C NA 105.2 105.4
4 C NA 104.4 99.4
5
Uz>ADAPALENE
Temps TO T+1 M T+2M
Condition
CA 02723435 2010-11-03
WO 2009/156675 PCT/FR2009/051036
26
s de
stabilité
TA 109.7 107 105.0
40 C NA 109 110.0
4 C NA 105 109.0
