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UTILISATION DE COMPOSITIONS A FAIBLE TENEUR EN POLYAMINES
DANS LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DES EFFETS
INDESIRABLES LIES A UN TRAITEMENT ANTI-CANCEREUX.
La présente invention concerne l'utilisation d'une composition à faible teneur
en
polyamines dans la prévention ou le traitement de pathologies consécutives
d'un
traitement anti-cancéreux.
La toxicité des traitements anti-cancéreux utilisés dans le cadre des cancers
des
voies oro-digestives entraine d'importantes perturbations au niveau du tractus
gastro-
intestinal des patients. Parmi les effets indésirables et les complications
des thérapies
anti-cancéreuses, les mucites (ou inflammations du mucus) constituent
certainement
l'un des effets secondaires les plus débilitants pouvant conduire soit à un
arrêt, soit à
une modification du traitement anti-cancéreux, ce qui peut avoir pour
conséquence
directe une augmentation de la morbidité ou de la mortalité des patients. La
mucite
buccale est une complication développée par 40% des patients recevant une
chimiothérapie conventionnelle, et par 75% des personnes exposées à la
chimiothérapie
à haute dose avant une greffe de moelle osseuse. Près de 80-90% des patients
traités par
radiothérapie pour un cancer de la tête et du cou développent une mucite
buccale. Les
complications et séquelles des irradiations (mucites et dermatites)
apparaissent dès le
15ème jour après le début de la radiothérapie et se perpétuent tout au long de
la durée
du traitement.
Bien que la fréquence et l'intensité des mucites varient en fonction de la
nature
et de la durée du traitement (chimiothérapie et/ou radiothérapie), de facteurs
génétiques
ou tissulaires, leur développement suit toujours une séquence comportant cinq
phases :
l'initiation, la genèse d'un signal, l'amplification du signal, l'ulcération
et la résolution
(Sonis et al., 2004, J Support Oncol, 2(1), 21-36; Bowen et al., 2008, Journal
of
Oncology, 2008, 1-7). L'initiation résulte de dommages directs de l'ADN et
autres
composants cellulaires de l'épithélium et de la sous-muqueuse causés par les
traitements
anti-cancéreux. Cette altération entraine une cascade d'activation de facteurs
de
transcription, notamment de NFKB qui régule l'expression de nombreux gènes
dont
ceux impliqués dans la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-
113, IL-6),
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de molécules d'adhésion et des voies de synthèse impliquées dans l'apoptose
des
cellules épithéliales. Ces cytokines activent à leur tour NFKB ainsi que
d'autres voies de
signalisation, créant ainsi une boucle d'amplification du signal conduisant à
l'ulcération, c'est-à-dire la destruction de l'épithélium et d'une partie de
la sous-
muqueuse. La surface ulcérée peut être colonisée par des bactéries produisant
des
toxines. Cette étape d'ulcération est à l'origine des symptômes des mucites :
douleur,
inflammation et perte de la fonction de protection de la muqueuse vis-à-vis du
milieu
extérieur. La résolution de la mucite consiste en la migration, la croissance
et la
différenciation de précurseurs de cellules épithéliales sur la zone ulcérée.
Cette phase de
résolution apparait généralement spontanément dans les jours qui suivent
l'arrêt du
traitement anti-cancéreux.
La sévérité des mucites est classée du grade 1 (asymptomatique ou érythème non
douloureux) au grade 5 (mort). Le grade 1 correspond à l'apparition d'érythème
de la
muqueuse. Le grade 2 correspond à l'apparition d'ulcérations ou de
pseudomembranes
isolées. Dès le grade 3, les d'ulcérations ou de pseudomembranes se rejoignent
et
peuvent conduire à de légers saignements. La nécrose des tissus est visible au
grade 4
entrainant des saignements conséquents. Les grades 3 et 4 doivent être
rapidement
traités dans la mesure où le patient souffrant d'ulcérations saignantes
accompagnées de
sévères douleurs ne peut généralement plus s'alimenter normalement. Une
alimentation
par voie entérale ou parentérale est nécessaire pour éviter tout risque de
dénutrition.
Dans le traitement des cancers affectant les voies oro-digestives, les tissus
affectés par les mucites sont ceux de la cavité buccale (langue, joues,
gencives, palais),
du pharynx, de l'oesophage, l'estomac et tout le tractus digestif jusqu'au
rectum (intestin
grêle, colon). Toutefois, les propriétés intrinsèques de ces tissus leur
confèrent une
capacité de réponse au traitement anti-cancéreux variable en termes de délais
d'apparition, de durée et d'intensité des mucites. En effet, les mucites
intestinales
apparaissent plus précocement que les mucites orales chez un patient traité
par le 5-
fluorouracile (5-FU). Ceci est probablement une conséquence de la structure
monocouche de l'épithélium intestinal alors que la muqueuse orale est
constituée d'un
épithélium stratifié. D'autres facteurs comme la composition des fluides
biologiques
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tapissant les différents épithéliums ou l'organisation tridimensionnelle de
ces derniers
peuvent également influencer l'apparition de la mucite.
Le traitement de la mucite résultant d'un traitement anti-cancéreux demeure
empirique et repose principalement sur des bains de bouche, l'utilisation
d'anti-
bactériens ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (paracétamol, acide
salicylique), ou
encore sur la cryothérapie (glace dans la cavité buccale) consécutive à la
prise d'un
bolus d'agent anti-cancéreux ou d'une séance d'irradiation (Keefe et al.,
2007,
American Cancer Society, 820-831). Devant l'efficacité relative de tels
traitements, il
existe un réel besoin de nouvelles drogues utilisables dans le traitement des
mucites
induites par un traitement anti-cancéreux.
Le Kepivance (palifermine) constitue à l'heure actuelle l'unique médicament
homologué par les autorités de santé (FDA, ANSM) indiqué dans la réduction de
l'incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite buccale uniquement
chez les
patients atteints d'hémopathie maligne. Kepivance est un facteur de
croissance humain
des kératinocytes (KGF) qui stimule la prolifération et la différenciation des
cellules
épithéliales. Son indication très restreinte limite le nombre de patients
pouvant
bénéficier de ce traitement.
Le document US 7,045,550 divulgue l'utilisation de compositions contenant des
polyamines naturelles (agmatine, spermine, spermidine, cadavérine, putrescine)
permettant de réduire certains effets secondaires développés sous traitement
anti-
cancéreux. L'application topique de ces compositions sur la peau des animaux
irradiés
montre que l'agmatine permet de réduire la dermatite alors que la spermine est
efficace
dans le traitement de l'alopécie.
Des études récentes portant sur la physiopathologie des mucites ont permis le
développement de nouveaux traitements ciblant en particulier l'une ou l'autre
des étapes
de développement de la mucite.
Le document WO 2011/064297 divulgue des compositions orales comprenant un
mélange de glycine, de proline éventuellement associé avec la lysine, la
leucine et un
polymère synthétique ou naturel susceptible de former un film. Ces
compositions,
lorsqu'elles sont appliquées localement à des patients ayant subi une radio ou
une
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chimiothérapie, améliorent l'aspect clinique des lésions et réduisent
également la
douleur inhérente aux mucites buccales.
Les voies de signalisation intracellulaire constituent également une cible
pharmacologique importante. Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs directs
(Resveratrol,
brevet US 6,841,578), ou indirects (inhibiteur de l'histone déacétylase,
document US
2006/0275370) de l'activation du facteur de transcription NFKB empêche la mise
en
place de la boucle d'amplification du signal induite par le TNF-a, préservant
ainsi les
cellules épithéliales de l'apoptose. Le brevet EP 1 704 860 divulgue des
compositions
pharmaceutiques contenant un dérivé de la benzamidine capable d'inhiber la
synthèse
des cytokines pro-inflammatoires IL-113, IL-6 et TNF-a ainsi que l'expression
d'enzymes impliquées dans l'inflammation (cyclooxygénase-2 et NO synthase
inductible) qui participent également à la boucle d'amplification du signal et
aux effets
délétères des traitements anti-cancéreux.
D'autres équipes se sont intéressées à l'étape d'ulcération, notamment à la
présence de bactéries. Le brevet US 7,727,974 divulgue des compositions et
leur
utilisation dans la prévention ou le traitement des mucites du tractus
digestif radio ou
chimio-induites. Ces compositions comprennent un antagoniste du récepteur toll-
like 4
(TLR4) impliqué dans la transduction du signal non seulement du
lipopolysaccharide
(LPS) provenant de la paroi des bactéries, mais également dans celle des
protéines de
choc thermique (HSP60, 70 et 90).
Une autre stratégie consiste à cibler spécifiquement la cellule épithéliale.
Le
brevet US 6,764,683 traite de l'utilisation de peptides dérivés du TGF-a,
impliqués
dans la prolifération et la migration des précurseurs des cellules
épithéliales de la
muqueuse tapissant le tractus gastro-intestinal. Le document WO 2006/122162
divulgue
des compositions comprenant des peptides dérivés de la protéine AMP-18,
protéine
synthétisée au niveau de l'estomac et impliquée dans l'homéostasie des
cellules
épithéliales qui le tapissent. Dans le document US 2008/0026058, les méthodes
de
traitement par voie orale ou locale des mucites qui sont décrites reposent sur
l'utilisation
de pigments ou de tanins naturels, notamment les anthocyanisodes ou les
flavonols, qui
jouent un rôle dans la cicatrisation de l'épithélium.
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Le document WO 2008/110585 montre que le traitement de la mucite radio-
induite par une composition comportant le 5[2-pyraziny1]-4-methy1-1,2,3-
thione, ou
l'un de ses dérivés, éventuellement associé à la N6-isopentényl adénosine, ou
à l'un de
5 ses dérivés, conduit à une protection complète des animaux irradiés vis-à
vis du
syndrome gastrointestinal dont les mucites font partie.
L'utilisation d'un agent anti-tumoral en association avec un polysaccharide
(document WO 2011/016111) ou un acide gras (document WO 2011/031210) permet
non seulement de réduire le grade des mucites mais également de réduire la
toxicité de
l'agent anti-tumoral.
Bien que certains agents aient été mentionnés comme pouvant être en mesure
d'accélérer la guérison et de modifier la progression des mucites, il n'existe
pas
actuellement de traitements d'efficacité établie permettant de prévenir ou de
traiter les
mucites de façon satisfaisante.
Les inventeurs de la présente invention ont montré qu'un régime appauvri en
polyamines venant en substitution d'un régime alimentaire normal, permettait
non
seulement de réduire le volume tumoral (EP 0 703 731 B1) mais également de
réduire la
perception de la douleur (EP 1 648 431 B1).
Le but de la présente invention est de proposer une méthode de prévention ou
de
traitement des mucites et/ou des dermatites induites par un traitement radio
et/ou
chimiothérapeutique.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle méthode de
prévention et
de traitement n'ayant pas ou très peu d'effets secondaires.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle méthode de
prévention et
de traitement, afin de limiter les pauses, les réductions de dose ou les
risques d'arrêt de
la radiothérapie exclusive ou utilisée en association avec la chimiothérapie,
et donc
d'accroître les chances de survie du patient.
La présente invention concerne une composition comprenant par gramme de
composition moins de 600, notamment moins de 400 picomoles de polyamines
biologiquement actives, pour son utilisation dans la prévention ou le
traitement chez un
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patient, notamment un être humain ou un animal, de pathologies de la peau ou
des
muqueuses induites par la radiothérapie.
La présente invention concerne une composition comprenant un mélange d'au
moins deux polyamines naturelles choisies parmi la spermine, la spermidine, la
putrescine ou la cadavérine et comprenant par gramme de composition moins de
600,
notamment moins de 400 picomoles de polyamines biologiquement actives, pour
son
utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un
être
humain ou un animal, des mucites induites par la radiothérapie, des problèmes
de
salivation (sécheresse buccale/pathologie des muqueuses et glandes salivaires)
et des
douleurs survenant lors de la déglutition pouvant apparaitre pour les grades
de mucites
induites par la radiothérapie les plus élevés, et des dermatites induites par
la
radiothérapie.
De manière surprenante, les auteurs ont mis en évidence qu'un régime appauvri
en polyamines permettait de prévenir, de retarder l'apparition des mucites ou
de traiter
les mucites consécutives d'un traitement anti-cancéreux.
L'utilisation d'une composition pauvre en polyamines permet ainsi une triple
action, à savoir une synergie avec le traitement anti-tumoral, le traitement
de la douleur
et la prévention et/ou le traitement des effets secondaires induits par la
radiothérapie.
Les compositions de la présente invention peuvent être utilisées comme
substitut
alimentaire (composition nutraceutique), ou comme complément alimentaire,
destinée à
un patient ou à un animal.
Par substitut alimentaire on désigne une composition consommée à la place
de toute autre forme d'alimentation. Un substitut alimentaire est destiné à
remplacer une
alimentation normale tout en assurant l'apport quotidien en nutriments. Ce
type de
régime alimentaire est qualifié de régime strict.
Il convient de noter que dans le cas d'un régime strict, toutes les polyamines
biologiquement actives absorbées quotidiennement proviennent de la composition
nutraceutique. Ceci permet de contrôler avantageusement les apports quotidiens
en
polyamines du patient ou de l'animal.
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Par complément alimentaire on désigne une composition consommée en plus
de l'alimentation normale. Un complément alimentaire s'ajoute au régime
alimentaire
normal. Le régime alimentaire normal peut être modifié pour tenir compte des
apports
du complément alimentaire afin de ne pas perturber l'équilibre alimentaire.
Par
modification du régime alimentaire normal on désigne une réduction des
quantités de
un, plusieurs ou tous les aliments, ou une modification de la nature des
aliments
absorbés.
Par polyamines , on désigne les composés organiques possédant deux ou
plusieurs fonctions amines et qui possèdent une activité biologique.
Par polyamines biologiquement actives , on désigne les polyamines qui ont un
effet
SUT :
- la stabilisation, la condensation et la conformation de l'ADN (Thomas &
Thomas (2001) "Polyamines in cell growth and cell death : molecular mechanism
and
therapeutic applications." CMLS, Cell Mol Life Sci 58 : 244-258),
- la transcription de l'ARN,
- la croissance et la prolifération cellulaire en intervenant directement
sur le cycle
cellulaire des cellules (Thomas & Thomas 2001),
- la régulation de la réponse immune (Soulet D & Rivest S (2003)
"Polyamines
play a critical role in the control of the innate immune response in the mouse
central
nervous system." The Journal of Cell Biology vol. 162 ; n 2 July 21: 257-268),
- la modulation du fonctionnement des récepteurs N-méthyl-D-aspartate
(NMDA)
et sont impliquées dans les processus de neurodégénérescence (Soulet & Rivest
2003).
Les polyamines biologiquement actives sont les polyamines (putrescine,
cadavérine, spermine et spermidine) présentes dans le mélange de la
composition
alimentaire sans être chélatées, protégées, ou masquées.
Les polyamines biologiquement actives peuvent être identifiées notamment par
au
moins une des méthodes suivantes :
1) En culture :
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Une polyamine biologiquement active ou l'un de ses dérivés doit pouvoir
participer au métabolisme cellulaire physiologique des polyamines, voire être
capable
d'interférer avec ce dernier ou encore de le dysréguler.
a. Une polyamine biologiquement active doit donc pouvoir s'associer voire
être reconnue par le ou les systèmes de transport visant à l'internaliser dans
une
cellule vivante. L'adjonction d'une polyamine biologiquement active
radiomarquée au milieu de culture permet de vérifier son internalisation.
b. Une polyamine biologiquement active doit pouvoir supprimer l'inhibition
de la prolifération cellulaire provoquée par l'inhibition de l'anabolisme
endogène
des polyamines (ex: par l'a-DFMO).
c. Une polyamine biologiquement active , y compris de synthèse, en
dysrégulant le métabolisme naturel des polyamines doit pouvoir moduler le
niveau de la prolifération cellulaire.
2) In vivo :
Chez l'animal porteur de tumeur greffée, l'apport exogène (tractus gastro-
intestinal) de polyamines actives doit supprimer les effets anticancéreux
bénéfiques
provoqués par la carence en polyamines actives induite par la diminution des
sources
endogènes et exogènes de polyamines actives , cet apport exogène étant couplé
ou non
à des médicaments anticancéreux.
Par prévention ou traitement , on désigne la capacité de la composition à
empêcher, retarder ou modérer la survenue des pathologies de la peau ou des
muqueuses induites par la radiothérapie et/ou à réduire l'intensité de ces
pathologies,
quand elles sont déjà présentes chez le patient, d'un grade élevé vers un
grade inférieur.
Par peau ou muqueuses , on désigne les tissus constitués d'un derme et d'un
épiderme ainsi que les tissus constitués d'un épithélium plus ou moins
stratifié.
Par pathologies de la peau , on désigne une inflammation cutanée due à une
exposition aux rayonnements ionisants. Cette réaction inflammatoire se
manifeste
notamment par un érythème, un phlyctène, des lésions cutanées, ou une
ulcération.
Par pathologies des muqueuses , on désigne une inflammation des muqueuses
associée à une sensation de brûlure ou de picotement. Cette inflammation est
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caractérisée par une atrophie de l'épithélium squameux, un dommage vasculaire,
un
infiltrat de cellules inflammatoires et une ulcération.
Les pathologies concernées par la présente invention sont en particulier les
mucites, des problèmes de salivation (sécheresse buccale / pathologie des
muqueuses et
glandes salivaires) et des douleurs survenant lors de la déglutition pouvant
apparaitre
pour les grades de mucites les plus élevés, et les dermatites.
Par radiothérapie , on désigne toute méthode de rayonnement conduisant à
l'irradiation du patient. Le rayonnement peut être obtenu par un accélérateur
linéaire de
particules de haute énergie ou par un ou plusieurs faisceaux d'électrons
focalisés et
dirigés localement sur la zone à traiter. La source radioactive peut également
être sous
forme liquide, injectable, et aller se fixer sur les cellules cibles ou sous
forme solide,
placée dans le corps du patient pour un temps donné.
La radiothérapie comporte trois principales techniques:
1 - la radiothérapie externe : c'est la plus connue et la plus utilisée, la
source de
rayonnement est localisée à l'extérieur du malade. On utilise de préférence
des
accélérateurs linéaires de particules de rayonnement X haute énergie et
faisceaux
d'électrons. Il existe trois techniques principales de radiothérapie externe :
la
radiothérapie conventionnelle, la radiothérapie conformationnelle et la
tomothérapie ou
radiothérapie hélicoïdale.
2 - la curiethérapie : la source radioactive est placée pendant une durée
limitée
(le plus souvent quelques heures) ou définitivement à l'intérieur du corps du
malade, à
savoir dans la tumeur ou dans une cavité à son contact. Il existe à ce jour
trois
techniques principales, elles-mêmes se subdivisant en sous-techniques suivant
le débit
de la dose de rayonnement (bas débit et haut débit) et le type de chargement
(manuel ou
différé). Il s'agit de la curiethérapie interstitielle, la curiethérapie
endocavitaire et la
curiethérapie endoluminale.
3 - la radiothérapie métabolique vectorielle : la source radioactive est
liquide,
injectable, non scellée, et va se fixer sur les cellules cibles.
La présente invention concerne également une composition comprenant par
gramme de composition moins de 600 notamment moins de 400 picomoles de
polyamines biologiquement actives pour son utilisation dans la prévention ou
le
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traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, de
pathologies de
la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie, la quantité totale de
polyamines
biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépassant pas 0,40
nanomoles
par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomoles par kcal de
composition
5
ingérée, notamment 0,25 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment
0,20
nanomoles par kcal de composition ingérée.
Un régime alimentaire normal fournissant un apport quotidien de 2000 kcal
(kilocalories), pour un adulte de 70 kg, peut contenir, en fonction des
aliments
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consommés, de 200 000 à 700 000 nmol de polyamines biologiquement actives par
jour,
soit de 100 à 350 nmol de polyamines biologiquement actives par kilocalories
par jour.
Une alimentation standard fournit un apport de 250 nmol de polyamines
biologiquement active par kilocalories par jour (Bardocz et al., 1995, Br J
Nutr,
73(6) :819-828).
L'intention de la présente invention n'est pas de supprimer totalement
l'apport
en polyamines biologiquement actives du régime alimentaire du patient mais
d'en
réduire l'apport, c'est-à-dire d'abaisser considérablement les concentrations
de
polyamines biologiquement actives exogènes et éventuellement d'inhiber la
synthèse
des polyamines biologiquement actives endogènes. Ainsi, les compositions
utilisées
selon la présente invention comprennent toujours des polyamines biologiquement
actives mais à des taux faibles comparativement à ceux provenant d'une
alimentation
standard.
Les compositions utilisées selon la présente invention comprennent un minimum
de 20 picomoles de polyamines biologiquement actives par gramme de
composition. En
d'autres termes, les compositions utilisées selon la présente invention
comprennent des
taux de polyamines biologiquement actives qui varient de 20 picomoles par
gramme de
composition à moins de 600 picomoles par gramme de composition.
Les polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions de
l'invention à un taux 100 fois inferieur, notamment 500 fois inferieur,
notamment 1000
fois inferieur à la quantité de polyamines biologiquement actives présentes
dans un
régime alimentaire normal. Cela signifie que les polyamines biologiquement
actives
sont présentes dans les compositions utilisées selon la présente invention à
raison de 1 à
3,5 nmol par kilocalories par jour, notamment de 0,2 à 0,7 nmol par
kilocalories par
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jour, notamment de 0,10 à 0,35 nmol par kilocalories par jour. En particulier,
les
polyamines biologiquement actives sont présentes dans les compositions
utilisées selon
la présente invention à raison de 0,1 à 0,4 nmol par kilocalories par jour,
notamment de
0,1 à 0,2 nmol par kilocalories par jour, notamment de 0,2 à 0,3 nmol par
kilocalories
par jour, notamment de 0,3 à 0,4 nmol par kilocalories par jour.
Pour pouvoir convertir des quantités exprimées en nanomoles de polyamines par
kilocalories en grammes de polyamines par kilocalories, il est nécessaire de
considérer
une masse moléculaire moyenne pour l'ensemble des polyamines biologiquement
actives. Cette masse moléculaire moyenne des polyamines biologiquement actives
est
une approximation nécessaire pour réaliser ce calcul, elle est estimée à
145,24 g/mol.
Cela signifie que les polyamines biologiquement actives sont présentes dans
les
compositions utilisées selon la présente invention à raison de 14,5 à 508,3 ng
par
kilocalories par jour. En particulier, les polyamines biologiquement actives
sont
présentes dans les compositions utilisées selon la présente invention à raison
de 14,5 à
58 ng par kilocalories par jour, notamment de 14,5 à 29 ng par kilocalories
par jour,
notamment de 29 à 43,5 ng par kilocalories par jour, notamment de 43,5 à 58 ng
par
kilocalories par jour.
Les pathologies concernées par la présente invention sont les pathologies de
la
peau ou des muqueuses appartenant au groupe suivant : les mucites, les
dermatites.
Par mucites , on désigne l'inflammation de la muqueuse de l'ensemble de
tractus gastro-intestinal s'étendant de la bouche au rectum. Lorsque la mucite
se localise
dans les voies aérodigestives supérieures (cavité buccale, fosse nasale,
pharynx), les
termes mucite ou stomatite désignent la même pathologie et sont
interchangeables.
Par dermatites , on désigne toute réaction inflammatoire cutanée due à une
exposition aux rayonnements ionisants. La peau présentant une dermatite est
plus
chaude que les zones de peau saines. La dermatite peut apparaitre sous forme
de
rougeur (erythème) pour les formes les moins graves ou sous forme de lésions
ulcéreuses pour les formes les plus graves.
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Selon un mode de réalisation particulier, les polyamines de la composition
utilisée selon la présente invention sont un mélange d'au moins deux
polyamines
naturelles choisies parmi la spermine, la spermidine, la putrescine ou la
cadavérine.
Cela signifie que les compositions utilisées selon la présente invention
comprennent de
la spermine et de la spermidine, ou de la spermine et de la putrescine, ou de
la spermine
et de la cadavérine, ou de la spermidine et de la putrescine, ou de la
spermidine et de la
cadavérine, ou de la putrescine et de la cadavérine, ou de la spermine et de
la
spermidine et de la cadavérine, ou de la spermine et de la spermidine et de la
putrescine,
ou de la spermidine et de la putrescine et de la cadavérine, ou de la spermine
et de la
spermidine et de la putrescine et de la cadavérine.
Selon un mode de réalisation plus particulier, la composition utilisée selon
la
présente invention contient par gramme de composition moins de 300, notamment
moins de 200 picomoles de putrescine, moins de 50, notamment moins de 20
picomoles
de spermine, moins de 150, notamment moins de 100 picomoles de spermidine,
moins
de 100, notamment moins de 80 picomoles de cadavérine.
Selon un autre mode de réalisation, la composition utilisée selon la présente
invention contient par gramme de composition moins de 400 picomoles de
polyamines.
En particulier, la composition utilisée selon la présente invention contient
par
gramme de composition moins de 200 picomoles de putrescine, moins de 20
picomoles
de spermine, moins de 100 picomoles de spermidine, moins de 80 picomoles de
cadavérine.
La composition peut être utilisée selon la présente invention chez un patient,
ledit
patient pouvant être un être humain ou un animal.
Le grade des mucites ou des dermatites peut nécessiter un conditionnement
particulier de la composition utilisée selon la présente invention. Dans le
cas des
dermatites, on pourra envisager une administration par voie topique (crème,
gel ou
onguent).
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Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la
présente
invention est conditionnée dans une forme de dose adaptée à l'administration
au patient,
notamment par voie systémique.
En cas de grade 3 ou 4 de mucites orales, la composition devra être
administrée
par voie systémique, notamment par voie entérale ou parentérale.
La dose de polyamines reçues par le patient pourra être adaptée en fonction du
traitement anti-cancéreux considéré, de la gravité des lésions occasionnées
par le susdit
traitement, de la durée du susdit traitement envisagé ainsi que de la
tolérance du patient
recevant le susdit traitement.
La composition peut être utilisée selon la présente invention chez un patient
pour
lequel le traitement s'effectue en administrant une dose unitaire variant de
10 itg à 20
itg de polyamines.
La radiothérapie ne constitue pas l'unique méthode de traitement du cancer. La
chirurgie et la chimiothérapie sont également couramment utilisées. La
stratégie
thérapeutique est effectuée par le praticien hospitalier qui peut choisir de
combiner
plusieurs de ces méthodes de traitement. Au cours des dernières décennies, la
chimiothérapie et la radiothérapie associées à la chirurgie ont effectivement
contribué à
une réduction significative de la mortalité par cancer. Toutefois, l'utilité
potentielle des
médicaments utilisés en chimiothérapie ainsi que de la radiothérapie dans le
traitement
du cancer n'a pas été pleinement exploitée en raison d'effets indésirables
associés à une
cytotoxicité non spécifique de ces agents ou traitements.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de la présente
invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient
de
pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée
soit à un
agent chimiothérapeutique, soit à de la chirurgie, soit à un agent
chimiothérapeutique et
à de la chirurgie.
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Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de la présente
invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient
de
pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée
à un
agent chimiothérapeutique.
Par agent chimiothérapeutique , on désigne les composés connus de l'homme
de l'art pour traiter le cancer. Une liste non exhaustive de ces composés est
donnée à
titre indicatif mais ne doit pas servir à restreindre le concept général de
l'invention. Ces
composés peuvent être choisis parmi les agents alkylants (busulfan,
carboplatine,
chlorambucil, oxaliplatine, cisplatine, cyclophosphamide, ifosfamide,
melphalan,
méchloréthamine, oxaliplatine, uramustine, témozolomide), les antimétabo lites
(azathioprine, capécitabine, cytarabine, floxuridine, fludarabine,
fluorouracile,
gemcitabine, méthotrexate, pémétrexed), les alcaloïdes végétaux (vinblastine,
vincristine, vinorelbine), les inhibiteurs de la topoisomérase (irinotécan,
topotécan,
étoposide), les antibiotiques antitumoraux (bléomycine, daunorubicine,
doxorubicine,
épirubicine, hydroxyurée, idarubicine, mitomycine C, mitoxantrone), les anti-
angiogénques (cétuximab) et les poisons du fuseau mitotique (docétaxel,
paclitaxel,
vinblastine, vincristine, vinorelbine).
La chimioradiothérapie concomitante ou en alternance est donc l'association de
la radiothérapie avec la chimiothérapie. Elle a fait et fait toujours l'objet
d'une recherche
clinique intensive dans le traitement des tumeurs localement évoluées (Reboul.
et al.,
Bulletin du Cancer, 1999, 86(1), 77-83). Cette approche a pour double objectif
d'agir
immédiatement sur la dissémination métastatique occulte et d'améliorer le
contrôle local
grâce aux interactions chimiothérapie-radiothérapie mises en évidence par de
nombreuses études expérimentales. Elle repose sur l'administration, pendant la
radiothérapie, d'une seule ou plusieurs drogues actives dans la tumeur
considérée et
douées de propriétés radio-sensibilisantes (cisplatine-5FU dans les tumeurs
ORL et de
l'oesophage, cisplatine-étoposide dans les tumeurs bronchiques, 5FU-acide fo
linique
dans les tumeurs rectales, 5FU-mitomycine dans les tumeurs du canal anal...).
La
radiothérapie est administrée selon des modalités variables, en étalement-
fractionnement classique ou bifractionnée accélérée ou non. Cette approche se
montre
généralement supérieure à la radiothérapie exclusive en terme de contrôle
local, de
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survie sans rechute et de survie globale, que ce soit en postopératoire, en
préopératoire
ou à titre exclusif dans les tumeurs inopérables. Dans les nombreuses tumeurs
où la
chimioradiothérapie concomitante a fait la preuve de sa supériorité par
rapport à la
radiothérapie exclusive ou à la chirurgie seule, certains protocoles améliorés
ont permis
5 de diminuer la toxicité, comme les techniques de radiothérapie
conformationnelle
permettant de mieux protéger les tissus sains.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions de la
présente
invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un patient
de
10 pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie
associée à de la
chirurgie.
Par chirurgie , on désigne les techniques classiques d'intervention sur les
tissus du patient par un praticien spécialisé. Le but de cette méthode est de
permettre
15 une exérèse complète de la tumeur en pratiquant une résection en tissu
sain tout en
visant à préserver la fonction de l'organe ou du tissu atteint. L'étape
chirurgicale est
pratiquée sur une tumeur physiquement accessible et intervient généralement
avant le
début de la radiothérapie.
Il existe par ailleurs une autre technique appelée radiochirurgie. C'est une
technique non invasive permettant de traiter des tumeurs bénignes ou des
cancers sans
avoir recours au geste chirurgical. Elle consiste à irradier une zone de
manière très
précise. La radiochirurgie diffère de la radiothérapie traditionnelle par le
fait que le but
n'est pas un effet différentiel (la radiothérapie traditionnelle utilise le
fractionnement de
la dose pour permettre la réparation des tissus sains) mais une nécrose
localisée du tissu
ciblé. La radiochirurgie ne fait pas partie du cadre de l'invention car elle
n'induit pas de
mucite.
Pour certains cancers résistants ou invasifs, la combinaison des trois
méthodes
de traitement peut s'avérer nécessaire.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, les compositions de la
présente invention sont utilisées pour la prévention ou le traitement chez un
patient de
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pathologies de la peau ou des muqueuses induites par la radiothérapie associée
à un
agent chimiothérapeutique et à de la chirurgie.
Lorsque les compositions utilisées selon l'invention constituent l'unique ou
la
principale source alimentaire des patients, ces compositions peuvent être
enrichies avec
des lipides, des protéines, des glucides, des vitamines, des minéraux et des
électrolytes
en quantité permettant au patient de ne pas souffrir de dénutrition ou de
carences.
La composition utilisée selon la présente invention contient, en pourcentage
de
poids sec par rapport au poids sec total: 10 % à 35 % de lipides, 8 % à 30 %
de
protéines, 35 % à 80 % de glucides, jusqu'à 10 % d'un mélange constitué de
vitamines,
de minéraux et d'électrolytes.
Par source alimentaire on désigne toutes formes de régime alimentaire,
c'est-
à-dire l'ensemble des aliments pouvant constituer l'alimentation d'un patient
ou animal,
un régime alimentaire composé de substituts de repas, ou toute autre source de
nourriture permettant de maintenir le patient ou l'animal en vie, en évitant
les aliments
contenant des polyamines.
Les polyamines de l'organisme sont issues de trois sources principales : la
prolifération cellulaire (physiologique et tumorale), l'alimentation et les
bactéries
intestinales. Afin de contrôler au maximum l'apport en polyamines dans
l'organisme, il
peut s'avérer nécessaire de limiter non seulement l'apport exogène par le
biais d'une
alimentation parfaitement contrôlée mais également de diminuer l'apport
intracellulaire
en polyamines notamment en inhibant la synthèse endogène d'origine cellulaire
des
polyamines ou en bloquant le transport des polyamines qui s'opère entre la
cellule et le
milieu extracellulaire.
La synthèse endogène des polyamines repose sur l'utilisation d'inhibiteurs
spécifiques. Par inhibiteur spécifique , on désigne une molécule capable de
bloquer,
totalement ou partiellement, directement ou indirectement, de manière
réversible ou
non, le site actif d'au moins l'une des enzymes intervenant dans la synthèse
des
polyamines (ornithine décarboxylase (ODC), de la spermidine-spermine Ni-
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acétyltransférase ou de la spermine oxydase). Le rôle de l'inhibiteur de la
biosynthèse
des polyamines est d'arrêter ou de réduire significativement la production
endogène de
polyamines dans l'organisme traité avec le produit selon la présente
invention. La mise
en oeuvre conjointe d'un inhibiteur de la synthèse des polyamines et d'un
apport
alimentaire pauvre en polyamines permet de réduire la quantité de polyamines
biodisponibles dans l'organisme.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne
l'utilisation
d'une composition, pour usage per os, pour la préparation d'un médicament,
lequel
médicament contient une quantité d'au moins un inhibiteur de la synthèse des
polyamines correspondant à une dose journalière, en fonction de la masse du
patient,
d'inhibiteur(s) de la biosynthèse des polyamines d'environ 5 à 20 mg / kg /
jour,
notamment 7 à 14 mg / kg /jour, et particulièrement environ 9 mg / kg /jour.
Ces doses
sont données pour un être humain dont la masse est évaluée à 70 kg.
Si le patient est un animal, la dose journalière d'inhibiteur(s) de la
synthèse des
polyamines correspond à environ 2 à 10 g / kg / jour, notamment 3 à 5 g / kg /
jour
(Quenemer et al., 1995, Ann Gastroenterol Hepatol (Paris), 31(3), 181-188;
discussion
188-189 / Leveque et al., 2000, Anticancer Res, 20(1A), 97-101).
La composition utilisée selon la présente invention est enrichie avec au moins
un
inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, notamment un
inhibiteur de
l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1 -acétyltransférase ou
de la
spermine oxydase, notamment à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au
poids sec
total de la composition.
Selon un mode de réalisation plus particulier, l'inhibiteur de la synthèse
intracellulaire des polyamines de la composition utilisée selon la présente
invention est
un inhibiteur de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1-
acétyltransférase ou de la spermine oxydase.
Parmi les inhibiteurs de l'ODC, l'alpha-difluorométhylornithine (a-DFMO)
constitue un composé utilisable, bien connu de l'homme du métier (Fabian et
al., 2002,
Clin Cancer Res, 8(10), 3105-3117 / Levin et al., 2003, Clin Cancer Res, 9(3),
981-990
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/ Meyskens et al., 2008, Cancer Prev Res, 1(1), 32-38). Cet exemple ne doit en
aucun
cas restreindre le choix d'un inhibiteur de la synthèse endogène des
polyamines à ce
seul composé.
D'autres composés susceptibles d'inhiber l'ornithine décarboxylase, la
spermidine-spermine Ni -acétyltransférase ou la spermine oxydase peuvent être
utilisés.
Les quantités d'inhibiteurs sont adaptées par l'homme du métier sur la base
des données
d'activité biologique de ces composés et de ses connaissances générales.
Selon un autre mode de réalisation, la composition utilisée selon la présente
invention est enrichie avec au moins un inhibiteur du transport des
polyamines, à raison
d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
Le transport des polyamines entre la cellule et le milieu extracellulaire
permet
également une régulation fine du contenu intracellulaire en polyamines.
(Igarashi et al.,
2010, Plant Physiology and Biochemistry, 48, 506-512).
Le développement d'inhibiteurs du transport des polyamines fait l'objet de
nombreuses recherches. Différentes classes de molécules ont été développées,
notamment des analogues de la spermine (Burns M.R., 2009, J Med Chem, 52, 1983-
1993) ou des dimères de polyamines (US 2005/0267220 Al), éventuellement liés à
un
noyau anthracène (WO 2010/148390). La mise en oeuvre conjointe d'un inhibiteur
du
transport des polyamines et d'un apport alimentaire pauvre en polyamines
permet de
réduire la quantité de polyamines biodisponibles dans l'organisme.
Dans le but de diminuer encore plus la synthèse endogène de polyamines, il
peut
être envisagé d'avoir recours à des antibiotiques afin de limiter les apports
en
polyamines par les bactéries de la flore intestinale.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la
présente
invention peut contenir au moins un antibiotique.
L'utilisation d'antibiotiques peut conduire à diminuer l'apport en certaines
vitamines notamment celles apportées par la flore intestinale du patient. Dans
ce cas, il
peut s'avérer nécessaire de compléter la composition en ces vitamines afin de
ne pas
provoquer de carences vitaminiques chez le patient en cas d'administration
prolongée
de la composition.
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Par carences , on désigne un manque en nutriments pouvant altérer la
condition physique ou mentale d'un patient ou d'un animal.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la
présente
invention peut être enrichie en vitamines.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition utilisée selon la
présente
invention contient au moins un antibiotique et/ou est enrichie en vitamines.
Préférentiellement, lorsqu'ils sont présents, les glucides de la composition
utilisée selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant les
polymères
de glucose, les maltodextrines, le saccharose, les amidons modifiés, le
glucose
monohydrate, le sirop de glucose déshydraté, le monostéarate de glycérol et
leurs
mélanges.
Préférentiellement, lorsqu'elles sont présentes, les protéines de la
composition
utilisée selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant les
protéines
solubles du lait, les protéines de soja, les peptides de sérum, le blanc
d'oeuf en poudre, le
caséinate de potassium, les peptides non phosphorylés, les peptides de
caséine, le
caséinate mixte, l'isolat de soja et leurs mélanges.
Préférentiellement, lorsqu'ils sont présents, les lipides de la composition
utilisée
selon la présente invention appartiennent au groupe comprenant l'huile de
beurre, l'huile
d'arachide, les triglycérides à chaine moyenne, l'huile de pépins de raisin,
l'huile de soja,
l'huile d'onagre et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsqu'ils sont présents les lipides
de la
composition utilisée selon la présente invention sont constitués par un
mélange d'au
moins une huile d'origine animale, d'au moins une huile d'origine végétale et
de stéarate
de glycérol.
Afin de contrôler l'apport en source exogène de polyamines, les compositions
utilisées selon la présente invention doivent pouvoir constituer tout ou
partie de
l'alimentation du patient placé sous un traitement anti-cancéreux. En ce sens
elles
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doivent apporter une ration énergétique susceptible de satisfaire aux besoins
nutritionnels du patient. Le patient peut être un être humain ou un animal.
Lorsque le patient est un être humain, les compositions utilisées selon la
présente
5 invention constituent la ration journalière alimentaire d'un être humain
et comprennent:
- de 75 g à 500 g de glucides,
- de 20 g à 185 g de lipides,
- de 20 g à 225 g de protéines,
- des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes
pour
10 répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain,
- et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des
polyamines à
raison de moins de 50 g et préférentiellement à raison de 0,3 à 10 g par jour.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
15 présente invention sont un sous-multiple d'une ration journalière
alimentaire d'un être
humain et comprennent :
- de 75/X g à 500/X g de glucides,
- de 20/X g à 185/X g de lipides,
- de 20/X g à 225/X g de protéines,
20 - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités
suffisantes pour
répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain,
- et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des
polyamines à
raison de moins de 50/X g et préférentiellement à raison de 0,3/X à 10/X g par
jour,
et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de
rations devant
être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels
journaliers.
Lorsque le patient est un animal, la ration journalière alimentaire est
adaptée en
fonction de la catégorie et de la masse de l'animal, qu'il s'agisse d'un
animal de
compagnie ou d'un animal d'élevage. La répartition en glucides, lipides et
protéines
ainsi que les besoins en vitamines, minéraux et électrolytes de la ration
journalière
alimentaire d'un animal sont bien connus de l'homme du métier. Concernant
l'inhibiteur de synthèse intracellulaire des polyamines, la dose est adaptée
en fonction
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de la masse de l'animal, éventuellement sur la base des données obtenues chez
l'homme.
Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent constituer la
ration journalière alimentaire ou un sous-multiple d'une ration journalière
alimentaire
d'un animal et doivent satisfaire les besoins nutritionnels journaliers d'un
animal.
A titre d'exemple, lorsque le patient est une souris, les compositions
utilisées
selon la présente invention constituent la ration journalière alimentaire
d'une souris et
comprennent:
- de 0,6 g à 1,8 g de glucides,
- de 0,04 g à 1,2 g de lipides,
- de 0,01 g à 0,6 g de protéines,
- des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes
pour
répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un animal,
- et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des
polyamines à
raison de moins de 300 mg et préférentiellement à raison de 40 à 200 mg par
jour.
Tout comme pour l'être humain, les compositions utilisées selon la présente
invention peuvent être un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire
d'une souris
et comprendre :
- de 0,6/X g à 1,8/X g de glucides,
- de 0,04/X g à 1,2/X g de lipides,
- de 0,01/X g à 0,6/X g de protéines,
- des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes
pour
répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un animal,
- et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des
polyamines à
raison de moins de 300/X mg et préférentiellement à raison de 40/X à 200/X mg
par jour,
et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de
rations devant
être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels
journaliers.
Les proportions des constituants des compositions de la présente invention
indiquées dans le cadre de l'alimentation d'une souris, sont données à titre
indicatif et
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peuvent servir de base à l'homme du métier qui peut les adapter, grâce à ses
connaissances générales, à d'autres animaux.
Selon le grade des mucites, le patient peut cormaitre des difficultés
d'absorption
des aliments notamment des difficultés à mâcher, à déglutir ou une
impossibilité de se
nourrir par la bouche compte tenu des douleurs engendrées par la mucite. Les
compositions utilisées selon la présente invention peuvent se présenter sous
forme semi-
liquide ou liquide, permettant ainsi une alimentation par voie orale mais
également
entérale ou parentérale.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention se présentent sous une forme sèche à dissoudre
extemporanément
dans un véhicule neutre.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention incluent un véhicule neutre les rendant prêtes à l'emploi.
La séquence d'administration des compositions utilisées selon la présente
invention pourra être adaptée selon que le patient atteint d'un cancer est
déjà sous
traitement ou qu'il est sur le point de recevoir un traitement anti-cancéreux.
Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être
administrées
au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique, ou
- avant et pendant le traitement radiothérapeutique, ou
- avant et après le traitement radiothérapeutique, ou
- avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique, ou
- pendant le traitement radiothérapeutique, ou
- pendant et après le traitement radiothérapeutique, ou
- après le traitement radiothérapeutique.
Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être
administrées
au patient avant et/ou pendant et/ou après le traitement radiothérapeutique.
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Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement
radiothérapeutique.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le
traitement
radiothérapeutique.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon
la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le
traitement
radiothérapeutique.
Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant,
pendant et après
le traitement radiothérapeutique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement
radiothérapeutique.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et
après le
traitement radiothérapeutique.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions
utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient
après le
traitement radiothérapeutique.
Afin d'accroitre les chances de rémissions du cancer chez un patient, les
compositions utilisées selon la présente invention peuvent être administrées
au patient
ayant subi une radiothérapie en association avec un second procédé de
traitement du
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cancer. Le second procédé de traitement du cancer est choisi parmi la
chimiothérapie
et/ou la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient ayant subi une
radiothérapie en
association avec un second procédé de traitement du cancer, notamment une
chimiothérapie et/ou de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou
- avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie,
ou
- avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie, ou
- avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie, ou
- pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie, ou
- pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie,
ou
- après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le
traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon
la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le
traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
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Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant,
pendant et après
le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
5 Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions
utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
10 selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant
et après le
traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions
utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient
après le
15 traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou
20 - avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la
chirurgie, ou
- avant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la
chirurgie, ou
- avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la
chirurgie, ou
- pendant le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie, ou
25 - pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à de la
chirurgie, ou
- après le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement
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Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le
traitement
radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon
la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le
traitement
radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant,
pendant et après
le traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement
radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et
après le
traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions
utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient
après le
traitement radiothérapeutique associé à de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient :
- avant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à
de la
chirurgie, ou
- avant et pendant le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie
et à de la chirurgie, ou
- avant et après le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie et
à de la chirurgie, ou
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- avant, pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie et à de la chirurgie, ou
- pendant le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et
à de la
chirurgie, ou
- pendant et après le traitement radiothérapeutique associé à une
chimiothérapie
et à de la chirurgie, ou
- après le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à
de la
chirurgie.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant le traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient avant et pendant le
traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon
la présente invention peuvent être administrées au patient avant et après le
traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon encore un mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient avant,
pendant et après
le traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la
chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention peuvent être administrées au patient pendant le traitement
radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la chirurgie.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, les compositions
utilisées
selon la présente invention peuvent être administrées au patient pendant et
après le
traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la
chirurgie.
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WO 2013/030512 PCT/FR2012/051959
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Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, les compositions
utilisées selon la présente invention peuvent être administrées au patient
après le
traitement radiothérapeutique associé à une chimiothérapie et à de la
chirurgie.
Le schéma d'administration des compositions utilisées selon la présente
invention pourra varier et être adapté en fonction de l'étendue des mucites
existantes ou
prévisibles chez le patient atteint d'un cancer sous traitement anticancéreux
ou en
attente de l'imminence d'un traitement anticancéreux. L'utilisation d'un
régime
alimentaire appauvri en polyamines peut comprendre plusieurs phases au cours
desquelles l'apport exogène en polyamines est:
- totalement fourni par les compositions utilisées selon l'invention,
- majoritairement fourni par les compositions utilisées selon l'invention,
- partiellement fourni par les compositions utilisées selon l'invention.
Par totalement , on désigne le fait que l'alimentation du patient est
restreinte
aux compositions utilisées selon l'invention. Aucun aliment autre que les
compositions
de l'invention n'entrent dans le régime alimentaire du patient. Lors de cette
phase, la
déplétion en polyamines est maximale.
Par majoritairement , on désigne la possibilité d'introduite dans le régime
alimentaire du patient un petit déjeuner comprenant des aliments à teneur
appauvrie en
polyamines. Le reste de la ration alimentaire journalière est apportée par les
compositions de l'invention.
Par partiellement , on désigne la possibilité d'introduite dans le régime
alimentaire du patient un petit déjeuner et au moins un repas solide
comprenant des
aliments à teneur appauvrie en polyamines. Le reste de la ration alimentaire
journalière
est apportée par les compositions de l'invention.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la
présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une
première
période de temps, et consécutivement,
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(ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une
seconde
période de temps, la seconde dose n'excédant pas la première dose, et
consécutivement,
(iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une
troisième
période de temps, la troisième dose n'excédant pas la seconde dose.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions utilisées
selon la
présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une
première
période de temps, et consécutivement,
(ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une
seconde
période de temps, la seconde dose excédant la première dose, et
consécutivement,
(iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant
une troisième
période de temps, la troisième dose excédant la seconde dose.
Selon un encore un autre mode de réalisation particulier, les compositions
utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le
schéma
suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une
première
période de temps, et consécutivement,
(ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une
seconde
période de temps, la seconde dose étant égale à la première dose, et
consécutivement,
(iii) administration d'une troisième dose de ladite composition pendant
une troisième
période de temps, la troisième dose étant égale à la seconde dose.
Selon un encore un autre mode de réalisation particulier, les compositions
utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le
schéma
suivant:
(i) administration d'une première dose de ladite composition pendant une
première
période de temps, et consécutivement,
(ii) administration d'une seconde dose de ladite composition pendant une
seconde
période de temps, la seconde dose étant ajustée en fonction de la réaction du
patient à la
première dose, et consécutivement,
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(iii)
administration d'une troisième dose de ladite composition pendant une
troisième
période de temps, la troisième dose étant ajustée en fonction de la réaction
du patient à
la seconde dose.
5 Par
réaction du patient , on désigne sa capacité physiologique à tirer bénéfice
d'un régime appauvri en polyamines. Deux cas de figures sont envisageables :
soit le
grade des mucites reste inchangé après administration d'une première dose de
la
composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition est réévaluée à
la hausse,
soit le grade des mucites diminue après administration d'une première dose de
la
10
composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition peut être
réévaluée à la
baisse. Le même type de raisonnement s'applique pour l'administration de la
troisième
dose. Ainsi, le praticien dispose d'une grande latitude dans le schéma
d'administration
des compositions de l'invention.
15 Lorsque
les trois doses sont identiques, cela revient à administrer une dose
unique au patient pendant une durée déterminée par le praticien.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la première période
de
temps varie de 7 à 14 jours, notamment 7 jours.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la seconde période de
temps varie de 14 à 21 jours, notamment 14 jours.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la troisième période
de
temps varie de 28 à 63 jours, notamment 63 jours.
Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la première
période
de temps correspond à la phase précédant le traitement du patient par
radiothérapie.
Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la seconde
période
de temps correspond aux deux premières semaines du traitement du patient par
radiothérapie.
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Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la troisième
période
de temps correspond à la période s'étendant de la troisième semaine jusqu'à la
fin du
traitement du patient par radiothérapie, la susdite troisième période pouvant
être
majorée de 4 semaines après l'arrêt dudit traitement par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, les
compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au
patient selon le
schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de la composition de l'invention
pendant la
phase précédant le traitement du patient par radiothérapie et,
(ii) administration d'une seconde dose de la composition de l'invention
pendant les
deux premières semaines du traitement du patient par radiothérapie et,
(iii) administration d'une troisième dose de la composition de l'invention
sur une
période de temps allant de la troisième semaine jusqu'à la fin du traitement
du patient
par radiothérapie, la susdite troisième période pouvant être majorée de 4
semaines après
l'arrêt dudit traitement par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, les
compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au
patient selon le
schéma suivant:
(i) administration d'une première dose de la composition de l'invention
pendant les
7 à 14 jours, notamment 7 jours, précédant le traitement du patient par
radiothérapie et,
(ii) administration d'une seconde dose de la composition de l'invention
pendant les
14 à 21 premiers jours, notamment les 14 premiers jours, du traitement du
patient par
radiothérapie et,
(iii) administration d'une troisième dose de la composition de l'invention
sur une
période de temps variant de 28 à 63 jours, notamment 63 jours jusqu'à la fin
du
traitement du patient par radiothérapie, la susdite troisième période pouvant
être
majorée de 4 semaines après l'arrêt dudit traitement par radiothérapie.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la première dose de
polyamines varie de 40 itg à 160 itg de polyamines/j.
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Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la seconde dose de
polyamines varie de 30 itg à 120 itg de polyamines/j.
Selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, la troisième
dose de
polyamines varie de 10 itg à 80 itg de polyamines/j.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention :
- la première dose de polyamines varie de 10 itg à 80 itg de polyamines/j,
- la seconde dose de polyamines varie de 30 itg à 120 itg de polyamines/j,
et
- la troisième dose de polyamines varie de 40 itg à 160 itg de polyamines/j.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention :
- la première dose de polyamines varie de 10 itg à 160 itg de polyamines/j,
- la seconde dose de polyamines varie de 10 itg à 160 itg de polyamines/j,
et
- la troisième dose de polyamines varie de 10 itg à 160 itg de polyamines/j.
La déplétion en polyamines peut considérablement potentialiser les effets anti-
prolifératifs des drogues antitumorales conventionnelles (méthotrexate,
cyclophosphamide, vindésine, ...) tout en allongeant le temps de survie des
patients et
peut permettre de réduire les quantités de drogues administrées tout en
conservant le
même effet antitumoral (Quemener et al., Anticancer Research, 1992, 12,1447-
1454).
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon
l'invention contiennent par gramme de composition moins de 600 picomoles de
polyamines biologiquement actives et éventuellement au moins un agent anti-
tumoral
comme préparation de combinaison pour son utilisation simultanée, séparée ou
étalée
dans le temps dans la prévention ou le traitement chez un patient de
pathologies de la
peau et des muqueuses induites par la radiothérapie.
L'agent anti-tumoral peut être choisi parmi les suivants, sans être limité à:
l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine,
l'allopurinol,
l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase,
l'azacitidine, le
bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le
busulfan
intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le
carboplatin, la
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carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la
clofarabine, le
cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la
daltéparine
sodium, le dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la
dénileukine
diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone
propionate,
l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide
phosphate,
l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la
floxuridine, la
fludarabine, le 5-fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine,
le gemtuzumab
ozogamicine, la gosereline acetate, l'histrelin acetate, l'ibritumomab
tiuxetan,
l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a,
l'irinotecan, le
lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le
leuprolide acetate, le
levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acetate, le
melphalan, la
mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane,
mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab,
l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la
pegaspargase, le
pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la
plicamycine,
le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la
streptozocine,
le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la
temozolomide, le
teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le
topotecan, le
toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, le tykerb, l'uracil
moutarde, la
valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat, et
le zoledronate.
Partie Expérimentale:
Exemples de résultats obtenus en clinique sur des patients:
Indication :
Patients ayant une néoplasie ORL (Oto-Rhino-Laryngologie) devant bénéficier
d'une radiothérapie exclusive ou d'une radiochimiothérapie en concomitance.
Patient N 1:
Carcinome épidermoïde bien différencié kératinisant infiltrant développé au
dépend du sillon amygdalo-glosse classé T3 voire T4 N2c MO (lésion intéressant
le tiers
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postérieur de la langue mobile, le sillon amygdalo-glosse remontant sur la
totalité de la
loge amygdalienne, le pilier antérieur, le pilier postérieur sous forme ulcéro
bourgeonnante et se poursuivant sous forme serpigineuse en regard de la
totalité du
voile mou du palais et de la luette, NO clinique, adénopathie bilatérale sur
le PET
scanner).
Protocole utilisé:
CastaseTM et radiochimiothérapie :
CastaseTM, commercialisé par la société Nutrialys, est un produit sous forme
de
boisson ou de crème à très faible teneur en polyamines. CastaseTM est un
exemple de
composition alimentaire appauvrie en polyamines biologiquement actives telle
que
définie dans cette invention. CastaseTM permet de réduire considérablement la
consommation de polyamines, jusqu'à 8 000 fois la consommation journalière la
plus
importante de ces molécules, facteur de croissance tumorale. CastaseTM
favorise ainsi
une meilleure prise en charge du patient sous traitement anticancéreux, en
améliorant sa
qualité de vie et en complétant l'action de la chimiothérapie.
Classé parmi les Aliments Diététiques Destinés à des Fins Médicales Spéciales
(ADDFMS) selon la réglementation européenne (directive 1999/21/CE), CastaseTM,
mis
au point par Nutrialys (Nutrialys Medical Nutrition, Parc EDONIA, Bâtiment C,
rue de
la Terre Victoria, 35760 St Grégoire, France), se présente sous forme de
boisson ou
crème, hypercaloriques ou normocaloriques et hyperprotéiques ou
normoprotéiques, à
très faible teneur en polyamines. Ils sont destinés aux adultes, hors
grossesse et
allaitement.
Les caractéristiques de CastaseTM : ADDFMS à faible teneur en polyamines,
riche en acides gras Oméga 3, sans gluten, sans lactose. Ils sont disponibles
en boites de
200 ml ou en pots de 200 g, avec des arômes différents.
Il est préconisé d'administrer CastaseTM selon un programme. Le programme
nutritionnel correspond à un régime pendant lequel le patient remplace son
alimentation
habituelle par une alimentation à très faible teneur en polyamines, CastaseTM,
puis la
complète.
Le programme se déroule en plusieurs phases, pouvant atteindre une durée
totale
de 10 à 14 semaines :
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1- Une première période (régime "intensif') de 7-14 jours pendant laquelle le
patient
consomme uniquement les produits CastaseTM. Seul, son petit déjeuner peut être
composé de thé, café, pain blanc, biscotte, beurre, pétales de maïs, riz
soufflé. Cette
première période permet d'abaisser le taux de polyamines présents dans
l'organisme.
5 2 - Une seconde période (régime "standard") de deux à trois semaines
pendant laquelle
le patient consomme à la fois des produits CastaseTM, un petit déjeuner (comme
proposé
ci-dessus) et un repas composé d'aliments à teneur réduite en polyamines, à
partir d'un
Guide des aliments NutrialysTM. Cette seconde période permet de prolonger le
programme nutritionnel à très faible teneur en polyamines, en reprenant une
10 alimentation solide et choisie en complément des produits CastaseTM
(pauvres en
polyamines).
3 - Une troisième période (régime "entretien") de 7 à 9 semaines pendant
laquelle le
patient consomme à la fois des produits CastaseTM, un petit déjeuner (comme
proposé
ci-dessus) et deux repas composés d'aliments à teneur réduite en polyamines, à
partir
15 d'un Guide des aliments NutrialysTM. Cette troisième période permet de
prolonger le
programme nutritionnel à très faible teneur en polyamines, en reprenant une
alimentation solide et choisie en complément des produits CastaseTM (pauvres
en
polyamines).
20 Schéma de traitement :
Phase pré-radiothérapie :
Première semaine en régime intensif : 5 produits CastaseTM hyper caloriques
hyperprotéiques par jour : 4 boissons CastaseTM de 200 ml + 1 crème CastaseTM
de 200
g + un petit déjeuner* pauvre en polyamines (suivant le guide des aliments
25 NutrialysTm). Le régime intensif apporte au moins 52 itg de
polyamines/jour au
patient par les compositions de l'invention et 1,2 mg de polyamines/jour au
patient par
l'alimentation pauvre en polyamines.
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. Alimentation
Produits CASTASE boisson et crème
standard
Régime Régime Régime
/
"intensif" "standard" "entretien"
Nombre de produits
4 3 /
conseillés par jour
Apport calorique des
produits CASTASE 1500 1200 900 /
(kcal/jour)
Apport en polyamines
des produits CASTASE 357 286 214 /
(nmol/jour)
Apport en polyamines
des produits CASTASE 52 42 31 /
(lig/jour)
Apport calorique des
aliments 500 800 1100 2000
(kcal/jour)
Apport en polyamines
des aliments 8 29 39 500
(urnol/jour)
Apport en polyamines
des aliments 1,2 4,2 5,7 72,6
(mg/jour)
A faible teneur A faible teneur A faible teneur
Spécificité de Classique
en polyamines en polyamines en polyamines
l'alimentation 250 nmol/kcal
16 nmol/kcal 35,5 nmol/kcal 35,5 nmol/kcal
Comparaison par
rapport au / x 3,5 x 4,8 x 60,5
programme" intensif"
Phase de radiothérapie ou de radiochimiothérapie :
5 Deuxième et troisième semaines en régime standard : 4 produits
CastaseTM
par jour (3 boissons CastaseTM de 200 ml + une crème CastaseTM de 200 g) + un
petit
déjeuner* + un repas* pauvres en polyamines (suivant le Guide des aliments
NutrialysTm). Le régime standard apporte au moins 42 itg de
polyamines/jour au
patient par les compositions de l'invention et 4,2 mg de polyamines/jour au
patient par
l'alimentation pauvre en polyamines.
Régime entretien jusqu'à la fin de la radiothérapie ou de la
radiochimiothérapie puis en continuant 1 mois après la fin de la radiothérapie
ou
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radiochimiothérapie: 3 produits CastaseTM par jour (2 boissons CastaseTM de
200 ml +
une crème CastaseTM de 200 g) + un petit déjeuner* + un ou deux repas* pauvres
en
polyamines (suivant le guide des aliments NutrialysTm). Le régime entretien
apporte
au moins 31 tg de polyamines/jour au patient par les compositions de
l'invention et 5,7
mg de polyamines/jour au patient par l'alimentation pauvre en polyamines.
Il est considéré qu'une alimentation standard contient en moyenne environ 500
iumol par jour de polyamines, soit une quantité de 73 mg.
* à ajuster en fonction des besoins nutritionnels du patient.
Protocole de radiochimiothérapie avec Patient N 1 :
Le patient est traité par radiochimiothérapie concomitante en délivrant sur le
volume tumoral 70 Gy en 35 fractions et 7 semaines assortie d'une irradiation
ganglionnaire en radiothérapie de conformation 3D après scanner dosimétrique
dédié et
fusion des images avec le PET scan (Tomographie par émissions de positrons).
La
radiothérapie est potentialisée par une injection par semaine de CISPLATINE à
la dose
de 40 mg/m2 pendant 7 semaines.
Patient N 2:
Carcinome épidermoïde des cordes vocales classé pT1bNOMO (Scoazec et al.,
2010, Annales de pathologie, 30, 2-6).
Protocole utilisé:
CastaseTM et radiochimiothérapie (cf. Patient N 1).
Schéma de traitement :
Phase pré-radiothérapie : idem Patient N 1
Phase de radiothérapie ou de radiochimiothérapie : idem Patient N 1
Protocole de radiothérapie avec Patient N 2:
Le patient est traité par radiothérapie exclusive du volume tumoral : 70 Gy
sur le
larynx et 50 Gy sur les aires ganglionnaires.
Evaluation des effets thérapeutiques sur les différents patients :
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Évaluation nutritionnelle : poids + albuminémie
Marqueur de l'inflammation : C-Reactive Protein
Évaluation qualité de vie: score EORTC QLQ-C30 et H&N35
Évaluation de la mucite :
Grade 0 : Absence.
Grade 1 : Douleurs dans la bouche, érythème.
Grade 2 : Érythème buccal, ulcérations, le patient peut ingérer des aliments
solides.
Grade 3 : Ulcérations buccales, le patient peut ingérer uniquement des
aliments
liquides.
Grade 4 : L'alimentation par voie orale n'est pas possible.
Évaluation de la douleur : EVN et consommation d'antalgiques
Évaluation de la dysphagie, anorexie, asthénie
Évaluation de la tolérance : nausées vomissements, diarrhées
Évaluation biologique standard
Évaluation du déroulement de la radiothérapie : doses, report de séances, etc.
Recherche de toxicité dermique
Résultats obtenus :
Observations sur les 2 patients cités :
Patient n 1 :
Bonne tolérance de la radio et de la chimiothérapie et du programme CastaseTM
pendant tout le protocole.
L'alimentation est normale, pas de nécessité de passer à une alimentation
entérale. Il n'y a pas de dysphagie.
Le patient développe peu de mucite (grade 2) au cours et après son traitement
anti-cancéreux.
Le patient développe très peu de dermatite (grade 1).
Patient n 2:
Très bonne tolérance de la radiothérapie et du programme CastaseTM.
L'alimentation est normale, pas de nécessité de passer à une alimentation
entérale. Le poids du patient est stable.
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Le patient ne développe pas de mucite (grade 0 ¨ 1) au cours et après son
traitement anti-cancéreux.
Une surveillance sur 10 mois montre qu'il n'y a pas de récidive
(Nasofibroscopie).
(Ganglion = 0).
Le patient ne développe pas de dermatite (grade 0) au cours et après le
traitement anti-cancéreux.
